CN1299372A - 新的天冬甜素衍生物晶体及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
在使N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰基]－ L－苯基丙氨酸甲酯从其水溶液中析出时,将起晶温度控制在25℃以下,然后根据需要或根据希望将其进一步冷却,最后对析出的晶体(B型晶体)进行固液分离并将其干燥。经过如此干燥处理的晶体是上述酯化合物的一种新型晶体(D型晶体),其溶解速度快,当用粉末X射线衍射法对该晶体进行分析时,它至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°的衍射角(2θ,CuKα线)处显示衍射X射线特征峰。
Description
领域技术
本发明涉及一种溶解性能改善的高甜度甜味物质N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯的新型晶体及其制造方法。另外，L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(APM)是公知的并已达到商业化的氨基酸类高甜度甜味剂之一，人们将其简称为APM或天冬甜素。因此，在本发明中所说的甜味物质可以认为是APM或天冬甜素的衍生物，因此在下文中将其简称为N-(3,3-二甲基丁基)-APM。
背景技术
N-(3,3-二甲基丁基)-APM的甜效按重量比计至少相当于天冬甜素的50倍，相当于蔗糖(食用糖)的约10,000倍，可以构成非常强的甜味剂。
甜味剂的主要目的是用于食品中供人们消费，因此，必须使用能够获得实际上不含杂质或分解物的高纯产品的制造方法。另外，为了能按工业规模生产，所用的方法必须具有再现性并且具有较低的成本。
关于N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶体结构，在WO95/30689中记载了它的红外光谱数据。另外，本发明者们用粉末X射线衍射法对该化合物的晶体进行了单晶结构分析，结果表明，其为1水合物，至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的衍射角(2θ，CuKα线)处显示出衍射X射线特征峰。本发明者们为了方便起见将该晶体称为A型晶体。
然而，上述的A型晶体在水中的溶解速度慢，因此，制品的质量就成为商业上和工业上的问题。
鉴于上述现有技术的背景，本发明的目的是提供一种能够改善溶解性能的高甜度甜味物质N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体。
发明内容
本发明者们针对上述问题进行了深入的研究，结果发现，只要在使含有N-(3,3-二甲基丁基)-APM的水性溶液进行析晶时，对开始析出晶体的温度(起晶温度)加以控制，进而对析出的晶体进行固液分离和干燥，即能获得溶解性能改善了的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体，由于这一发现，至此便完成了本发明。本文将这种新型的晶体称为D型晶体。
也就是说，本发明涉及N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体(D型晶体)及其制造方法，其特征在于，当以利用CuKα线的粉末X射线衍射法进行测定时，在不同于A型晶体的衍射角处，也就是至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°的衍射角(2θ,CuKα线)处显示衍射X射线特征峰。
为了制备本发明的D型晶体，例如可以按照下述步骤进行。也就是说，在对N-(3,3-二甲基丁基)-APM的水性溶液进行析晶处理时，将起晶温度控制在25℃以下，优选在20℃以下，更优选在10℃以下，接着对析出的晶体进行固液分离和干燥，从而获得所需的D型晶体。
作为N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制造方法，已知的有各种各样的合成法，而不管是使用通过哪一种制造方法获得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM都可以获得本发明的晶体。
作为N-(3,3-二甲基丁基)-APM的析晶溶剂，可以使用水性溶剂(单独地用水或者水与乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂按任意比例形成的混合物)，其中优选是水。
为了控制起晶点(起晶温度)，技术人员可以通过控制析晶开始前的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的浓度、冷却速度、搅拌速度等条件而很容易达到。
在晶体析出之后，可以通过将其进一步冷却到更低的温度下、搅拌等来确保析晶的收率。
在析晶之后，对析出的晶体进行固液分离。对如此获得的湿晶体用粉末X射线衍射法分析时发现，至少在其衍射角(2θ,CuKα线)为5.1°、21.1 °、21.3°和8.3°处显示出特征峰。为了方便起见，本文将其称为B型晶体。作为固液分离的方法，可以举出过滤法和离心分离法等，但不限于这两种方法。
只需使该B型晶体干燥，即能制得所需的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶体。
对用于通过干燥来使B型晶体转变成D型晶体的干燥装置没有特别限制，可以使用通风干燥机、流化床干燥机、真空干燥器、喷雾干燥器、微粉干燥机等，但优选是真空干燥器。
关于通过干燥来使B型晶体转变成D型晶体时的干燥程度，优选是使其水分含量降低至3～6重量％为止。
如此获得的晶体可以直接作为制品使用，或者也可以根据需要，通过造粒处理将其转变成粒度较大的制品。对于在此情况下使用的造粒机也没有特别限制，优选使用滚压造粒机。
用于实施发明的最佳方案
下面通过参考例和实施例来更详细地描述本发明。
参考例1：N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制备
为了确保气态的氢能够十分顺利地转移入液相层中，可以使用一种装备有搅拌桨的反应器，一边搅拌，一边连续地将以下的原料投入反应器中，所说原料是：离子交换水700ml、乙酸4.21ml、10％的披钯碳20g、甲醇1300ml、天冬甜素56g和3,3-二甲基丁醛25ml。
在向反应器中充入氮气流之后，按照氢气流速200m1/分的条件在室温下使反应混合物进行氢化反应。通过对反应混合物取样并用高速液相色谱法(HPLC)分析其中的生成物来控制反应的进行。在6小时的氢化反应之后，通过向反应器中充入氮气流并用微孔过滤器(0.45μm)过滤除去催化剂来使该反应停止。
对所获滤液(1494g)分析的结果表明，收率为81％。接着将该滤液浓缩至281g以除去甲醇，然后在10℃下连续搅拌一夜以使其析出晶体。最终获得了高纯度(99％以上，HPLC)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM白色湿晶体87g(收率77％)。
参考例2：B型晶体的制造(之一)
使用在参考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM中的一部分，将其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的浓度为2.5重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后将此溶液一边搅拌，一边在5分钟内使其从原来的60℃冷却至25℃。当液温降低到25℃时就开始析出白色的晶体。将该液体进一步冷却至20℃，使其熟化一夜，然后过滤收集析出的晶体。
使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对上述获得的湿晶体进行X射线衍射分析。将所获的粉末X射线衍射图示于图1中。
从图1可以看出，该湿晶体至少在5.1 °、21.1°、21.3°和8.3°处显示特征衍射峰。如上所述，该晶体为B型晶体。
实施例1：D型晶体的制造(之一)
将上述湿的B型晶体置于一个真空托架干燥器中，在50℃下干燥至其水分含量降低到5重量％为止。
使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对所获的干燥晶体进行X射线衍射分析。将所获的粉末X射线衍射图示于图2中。
从图2可以看出，该干燥晶体至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°处显示特征衍射峰。如上所述，该晶体为D型晶体。
参考例3：B型晶体的制造(之二)
使用在参考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM中的一部分，将其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的浓度为2重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后将此溶液一边搅拌，一边在5分钟内使其从原来的60℃冷却至10℃。当液温降到10℃时就开始析出白色的晶体。在保持液温10℃的条件下熟化一夜，然后过滤收集析出的晶体。
使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对上述获得的湿晶体进行X射线衍射分析，结果确定了该晶体为B型晶体。
实施例2：D型晶体的制造(之二)
将上述湿的B型晶体置于一个真空托架干燥器中，在50℃下干燥至其水分含量降低到5重量％为止。
使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对获得的干晶体进行X射线衍射分析，结果确定了该晶体为D型晶体。
参考例4：A型晶体的制造
使用在参考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM，将其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的浓度为3重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后将此溶液一边搅拌，一边在5分钟内使其从原来的60℃冷却至30℃。当液温降到30℃时就开始析出白色的晶体。在保持液温30℃的条件下熟化一夜，然后过滤收集析出的晶体。
(a)使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对上述获得的湿晶体进行X射线衍射分析。所获的粉末X衍射图示于图3中。
从图3可以看出，该湿晶体至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°处显示A型晶体的特征衍射峰。
(b)将该湿晶体置于一个真空托架干燥架中在50℃下进行干燥，获得了水分含量为5重量％的干燥晶体。使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对所获的干燥晶体进行分析，结果表明它仍为A型晶体。
另外，使用红外光谱(KBr)测得的结果与WO95/30689中记载的数值相一致。
试验例1：干燥晶体的溶解速度测定
A型晶体(参考例4的(b))和D型晶体(实施例1)的溶解速度按照下面示出的方法进行测定。使用的装置是富山产业株式会社制的“溶解测定仪(NTR-6100)”。将A型晶体和D型晶体各0.5g分别投入保存于20℃下的900ml离子交换水中，按照100rpm的转速进行搅拌，测定晶体完全溶解时的时间。
结果，A型晶体完全溶解约需35分钟，而D型晶体完全溶解仅需约5分钟。
从上述试验结果可以看出，与A型晶体相比，本发明的D型晶体是一种溶解性能显著地改善了的晶体。
对附图的简单说明
图1是B型晶体的粉末X射线衍射图。
图2是D型晶体的粉末X射线衍射图。
图3是A型晶体的粉末X射线衍射图。
工业实用性
本发明可以提供一种溶解度提高的作为高甜度甜味物质的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体，它可以作为食用甜味剂、饮料生产用甜味剂及其他甜味剂使用。
Claims (3)
1、N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基1-L-苯基丙氨酸甲酯的新型晶体，其特征在于，它至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°的衍射角(2θ，CuKα线)处显示衍射X射线特征峰。
2、如权利要求1所述的新型晶体的制造方法，其特征在于，在使N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯从N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯的水性溶液中析出时，将其起晶温度控制在25℃以下，然后根据需要或根据希望将其进一步冷却，最后对析出的晶体进行固液分离并将其干燥。
3、如权利要求2所述的新型晶体的制造方法，其特征在于，对上述析出晶体的干燥步骤进行到其水分含量降低至3～6重量％为止。
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