JP3627062B2

JP3627062B2 - 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法

Info

Publication number: JP3627062B2
Application number: JP52872595A
Authority: JP
Inventors: クロードノーフル; ジャン・マリーテンティ
Original assignee: クロードノーフル; ジャン・マリーテンティ
Priority date: 1994-05-09
Filing date: 1995-05-05
Publication date: 2005-03-09
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: JPH10500403A; CN1147818A; RU2138511C1; DK0759030T3; ES2123984T3; FR2719591B1; BR9507628A; CA2189558A1; HK1012407A1; AU2528495A; ATE170872T1; DE69504651D1; WO1995030688A1; FR2719591A1; US5773640A; DE69504651T2; EP0759030B1; EP0759030A1

Description

本発明は、甘味剤として有用な新規化合物、及び、その製造方法に関する。
この新規化合物は、種々の製品、特に飲料類、食物類、菓子類、ケーキ類、チューインガム類、衛生材類及び化粧品類、並びに、化粧料用、医薬用及び獣医用製品を甘味とするのに特に有用である。
工業的規模で使用可能とするために、甘味剤は、まず第一に極めて強い甘味効力により使用コストを低減させるようにし、そして第二に充分な安定性即ち使用時の状態に対応できる安定性を有する必要があることは周知である。
近年の市場にある甘味剤のうちでは、アスパルテームという名として、また下記式：

を有する化合物として知られているジペプチド誘導体、Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが、現在最も広く使用されている（US 3,492,131）。アスパルテームの甘味効力は、比較的低く、重量比でシュークロースの200倍よりも低い。その極めて良好な感覚器官に対する特性にもかかわらず、この化合物の主要な不利性は、その比較的低い甘味効力に対して高価であること、及び、甘味剤として使用する条件、特に中性状態における比較的低い安定性により工業的利用分野が制限されていることである。
従って、食品工業界においては、そのコストを下げるための高い甘味力を有し、少なくともアスパルテームと同様の安定性と中性状態においてアスパルテームより高い安定性を有する新しい甘味剤の必要性が認められている。
第一の形態において、本発明は、新規甘味剤、下記式：

を有するＮ−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステルに関する。
上記新規甘味化合物は、アスパルテームの四水素化化合物（ヘキサヒドロアスパルテーム）のＮ−アルキル化誘導体である。
下記式：

を有するヘキサヒドロアスパルテームは、既に文献に記載されており、例えば、フランス特許（FR 2 013 158）に記載されている。その甘味効力はアスパルテームに極めて似ており、重量比でシュークロースの約225倍である。
全く予期せぬことには、本発明の化合物は、重量比で、アスパルテームの約50倍も甘いこと、そしてシュークロース（食卓砂糖）の約12000倍も甘いことが発見された。
更に、本発明の化合物の安定性は、食品として使用する通常の条件下において、アスパルテームよりもはるかに高いことが判った。この有利性は、極めて重要なことである。なぜなら、アスパルテームの使用が限定的であった理由は、中性付近の状態でのその極めて低い安定性であるからである。当該中性付近の状態とは、約pH7であり、それはしばしば、乳製品、ケーキ類その他の高い調理温度を必要とする食品、チューインガム類、練り歯磨き類において計測されている。
本発明の化合物はアスパルテームから直接得られながら、Ｌ−フェニルアラニンのフェニル基は、本発明の化合物中においてはシクロヘキシル基に還元されており、従って、Ｌ−フェニルアラニンを含有していないという利点を有している。更に、本発明の化合物の極めて高い甘味効力により、食品中でのその使用は、アスパルテームの濃度より60倍も低い濃度で有効である。従って、食品中においては、しばしば論争されるように、ある種のアスパルテームの構成要素の存在、即ちメタノール又はＬ−フェニルアラニンの存在は、それぞれ極めて大きく減少され又は抑制されるであろう。
本特許出願の目的は、本発明の化合物を甘味剤として保護することにあり、そしてまた、本発明の化合物を甘味剤として含有する甘味組成物を保護することにあり、また、この化合物をここに開示する種々の製品を甘くするために用いることを保護することにある。
本発明の甘味剤は、望む甘味のレベルに達するに充分な量が添加されるという条件の下で、甘味を加えようと望むあらゆる食品に加えることができる。本発明の甘味剤の最適の使用濃度は、種々の要素、例えば、貯蔵条件、製品の使用条件、製品に特有の要素、及び、望む甘味レベル等によって定められる。有資格者であれば、通常行われている官能分析を実行することにより食品を製造するために必要な甘味剤の最適量を決めることはたやすくできる。本発明の甘味剤は、通常は、食品1kg又は1l当たり、0.5mg〜50mg加えられる。濃縮された製品は、明らかに甘味剤をより多く含有しているであろうし、その後の使用時には希釈されるであろう。
本発明の甘味剤は、製品を甘くするために、純粋な形で加えられるであろうが、その甘味効力が高いので、適切な担体又は賦形剤と混合されてもよい。
好ましくは、適切な担体又は賦形剤は、ポリデキストロース、スターチ、マルトデキストリン類、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ガム類、ラクトース、マルトース、グルコース、ロイシン、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、ビカルボン酸ナトリウム、リン酸類、クエン酸類、酒石酸類、フマール酸類、安息香酸類、ソルビン酸類、プロピオン酸類並びにこれらのナトリウム塩、カリウム塩並びにカルシウム塩並びにこれらの同等物からなる群から選択されるものである。
本発明の甘味剤は、食品中で、単に甘味剤として使用されるほか、その他の甘味剤、例えば、シュークロース、コーンシロップ、フルクトース、甘味ジペプチド変換体又は誘導体（アスパルテーム、アリテイム）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、水素化イソマルチュロース、ステビオサイド、Ｌシュガー類、グリチルリチン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アセサルフエイム、サッカリン並びにそのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩及びカルシウム塩、サイクラミン酸並びにそのナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩、シュクラロース、モネリン、タウマチン並びにそれらの同等物等と共に使用されてもよい。
第二の形態においては、本発明は、上記化合物の製造方法に関するもので、当該製造方法は、アスパルテームと3,3−ジメチルブチルアルデヒドとの溶液を、室温で、３バール（0.3MPa）の相対圧力で、白金系触媒の存在下に水素処理することよりなるものである。
この方法の一つの好ましい態様においては、上記触媒は、白金黒及び酸化白金からなる群から選択される。
サンプルをとり生成する生成物を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により評価することにより、反応状況をモニターして、当業者が、実行条件として適切な水素化時間を容易に定めることができる。
本発明の一つの好ましい方法においては、アスパルテームと3,3−ジメチルブチルアルデヒドとの溶液は、0.1M酢酸溶液とメタノールを混合することにより得られるpHが4.5〜５の水性／アルコール性溶液であって、当該水性／アルコール性溶媒中のアスパルテームの濃度は、50〜60g/lであり、3,3−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、20〜30g/lである。
本発明の好ましい形態においては、生成物は、溶媒のアルコール部分の減圧蒸発後の沈殿及び濾過により精製される。
本発明の化合物はまた、他の方法によっても取得することができる。Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステルを、特に、ナトリウムシアノボロハイドライド又は水素の働きの下に、触媒の存在下で3,3−ジメチルブチルアルデヒドによる還元的Ｎ−アルキル化反応に付して得ることができる（例えば、Ohfuneら,Chem.Letters,1984,pp.441−444.及びP.N.Rylanderの総説，“Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis",Academic Press,San Diego,1993,pp.165−174.等を参照）。
しかしながら、本発明の方法は、新規甘味化合物を、アスパルテームから直接、そして一段階で取得することができる点に極めて有用性がある。この方法は、3,3−ジメチルブチルアルデヒドによる還元的Ｎ−アルキル化反応と、アスパルテームのフェニル基の水素化反応とを同時に実行することによりシクロヘキシル基を得るところに有用性がある。
しかしながら、還元的Ｎ−アルキル化反応とフェニル基の水素化反応とを同時に行うことは、食品分野での使用のために必要とされ、本発明の対象である化合物を高い分析上の純度で得られることを可能とするような限定された数の触媒と、極めて特殊な実験条件とによってのみ可能であることが明らかとなった。
アスパルテームの本発明の化合物の製造のための出発物質としての使用は、アスパルテームの特質に関するある種の困難性を解消する必要性を生じたことは銘記されるべきことである。
事実、アスパルテームは多くの有機溶媒中において比較的低い溶解性を有している。その溶解性は通常は、数グラム/lより低い。
もしアスパルテームの溶解性が水性媒体中でより大きくても、その溶解性はこれらの媒体中で比較的低いものである。
更に、アスパルテームの溶解性を改善する目的で温度を上げる試みは、分解過程を伴う悪い結果となる。
本発明による方法は、食品への使用が主要目的である化合物に要求される純度規制を充足させつつ、アスパルテームの出発物質としての使用を可能とする。
本発明の生成物の品質は、この方法が実行される実験条件に極めて強く依存していることに、事実、注目された。かくして、触媒の性質及びそれに次ぐものとして時間条件と水素化圧力、反応媒体の性質とそのpHは、本質的なパラメーターであることが明らかになった。
要約すれば、本発明は、アスパルテームに比較して、60倍も強い甘味効力を有しており、中性媒体でも酸性媒体でも極めて強い安定性を有している新規化合物を開示するものである。更に、この新規化合物は、直接そして一段階でアスパルテームから得られ、しかも高い収率と高い純度とを有しているものである。
本発明は、より完全に以下の実施例により示されるが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
ガス状の水素を液体層へ極めて良好に移行することが確実にできるようなスターラーを装備した反応器の中へ、攪拌しながら、0.1M酢酸水溶液60cm³、白金黒（アルドリッチNo.20,591−5:白金黒）1g、3,3−ジメチルブチルアルデヒド2.55g、メタノール30cm³、及び、アスパルテーム5gをこの順序で入れた。
反応器を窒素ガス気流で充填した後、反応混合物を室温で３バール（0.3MPa）の圧力下で水素化した。反応の進行を、反応混合物をサンプリングすることにより監視しつつ、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で生成物が生じたのを確認した。所望する生成物の濃度は、既に得られている検量線と比較することにより決定した。上記水素化を72時間行った後、目的の生成物が97％生成するのが観られた。
窒素ガス気流で反応器を満たすこと、及び、触媒を微細孔フィルター（0.5μｍ）で濾過することにより分離して、この反応を停止した。必要であれば、当該濾液は、1M水酸化ナトリウム溶液を数滴添加してpH5に調整した。メタノールは、温度を40℃未満に設定して減圧下に蒸発させた。白色固形物が瞬時に沈殿した。反応混合物は更に室温にて数時間攪拌して沈殿を完結させた。生成物は、濾過により分離して、乾燥、ヘキサン約50cm³で洗浄した。最終的に、4.5gのＮ−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステルを、高純度（98％以上、HPLC）の白色粉末として得た（収率69％）。
実施例２
触媒として酸化白金（アルドリッチ製品No.20,603−2:Platinum（IV）oxide,Adams' catalyst）1gを用いたこと以外は、実施例１と同じ装置を用いて、実施例１と同じ溶液と同じ反応剤を同じ濃度で用いて、３バール（0.3MPa）の圧力下で水素化を行い、常に室温に保ち、反応を72時間後に停止させた（生成物、96％）。実施例１と同様の方法で沈殿により精製した後、生成物4.5gを極めて高純度（98％超過、HPLC）の白色粉末として得た（収率69％）。
本発明の方法に従って調製した化合物の純度は、古典的手法である薄層クロマトグラフィー、IRスペクトロスコピー、UVスペクトロスコピー、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、熱分析、旋光度、NMR及び元素分析により監視して行った。
本発明により調製された化合物の物理的評価は、以下のとおりであった。
実験式:C₂₀H₃₆N₂O₅
分子量:384.51
水分含量（カールフィッシャー法）:3〜５％
薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60 F254、アルミニウムシート上（メルクNo.5554）、溶出液：ブタノール／酢酸／水（8:2:2）、ニンヒドリンによる検知、Rf:0.62。
IRスペクル（KBr）cm^-1:3514（HOH）、3367,3195（NH）、2957,2920,2850（CH）、1755（COOCH₃）、1659（CONH）、1620−1593（COO^-）、1450,1388,1199,1177,773。
UVスペクトル:222nmにおいて最大値
メルク社製カラム“Lichrospher 100 RP−18 endcapped"型による高速液体クロマトグラフィー、長さ244mm、径4mm、溶出液:65mM酢酸アンモニウム／アセトニトリル（50:50）、流量:1ml/分、検知器：リフラクトメーター、溶出時間:4.9分。
示差熱分析40〜350℃、10℃／分：融点88℃、200℃未満の分解なし。
旋光度：［α］^D ₂₀＝−40゜±1.25（ｃ＝２、メタノール）。
NMRスペクトル：（H,200MHz,DMSO−d₆）0.86（s,9H）、1.12〜1.62（m,12H）、2.3〜2.45（m,5H）、2.9（m,2H）、3.55（m,1H）、3.61（s,3H）、4.4（m,1H）、8.5（d,1H）
元素分析値：実測値（4.5％水の理論値）:C59.63（59.78）、H9.15（9.51）、N6.66（6.97）、O23.35（23.72）
本発明の化合物の甘味効力は、８人の被実験者群により評価した。このため、種々の濃度の本発明化合物の水溶液を、味についてシュークロースの２、５又は10％濃度のコントロール溶液と比較した。シュークロースと比較された被検化合物の甘味効力は、等しい甘味力、即ち大部分の被実験者群により、被検化合物溶液とシュークロースのコントロール溶液の甘味が同じ甘味力を持つと判定されたときのシュークロースと被検化合物との間の重量比に対応づけた。
本発明化合物の甘味効力は、概略、重量比で、２％シュークロース溶液に比較して12000倍であり、５％シュークロース溶液に比較して10000倍であり、10％シュークロース溶液に比較して5000倍であった。
本発明化合物とアスパルテームの安定性は、高速液体クロマトグラフィーを使用して、中性媒体（pH7のリン酸緩衝液）中又は酸性媒体（pH3のリン酸緩衝液）中において、70℃長期加熱により、溶液の促進試験で測定された。本発明化合物の安定性は、その半減期によって評価された（50％分解の時間）。
添付図１に、酸性媒体（pH3）中におけるアスパルテームの安定性曲線（カーブａ）と本発明化合物の安定性曲線（カーブｂ）を比較して示した。半減期、約60時間を本発明化合物が有しているのに比較して、同じ条件下でのアスパルテームの半減期は僅かに24時間であったので、本発明化合物の安定性は、アスパルテームのそれより2.5倍より大きいことが判った。
添付図２に、pH7におけるアスパルテームの安定性曲線（カーブａ）と本発明化合物の安定性曲線（カーブｂ）を比較して示した。半減期、約11時間を本発明化合物が有しているのに比較して、同じ条件下でのアスパルテームの半減期は僅かに10分間であったので、本発明化合物の安定性は、アスパルテームのそれより66倍より大きいことが判った。

Claims

下記式：

で表されるＮ−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステルであることを特徴とする甘味化合物。
室温におけるアスパルテーム及び3,3−ジメチルブチルアルデヒドからなる溶液を白金系触媒の存在下に、３バールの相対圧力下に水素で処理することを特徴とする下記式：

で表されるＮ−［Ｎ−（3,3−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステルの製造方法。
触媒が、白金黒又は酸化白金である請求の範囲第２項記載の方法。
アスパルテーム及び3,3−ジメチルブチルアルデヒドからなる溶液が、0.1M酢酸とメタノールの混合により得られるpH4.5〜５の水性／アルコール性溶液である請求の範囲第２項及び第３項記載の方法。
水性／アルコール性溶液中におけるアスパルテームの濃度が、50〜60g/lであり、3,3−ジメチルブチルアルデヒドの濃度が、20〜30g/lである請求の範囲第２〜４項記載の方法。
生成物が、溶媒のアルコール部分の減圧蒸発の後に、沈殿及び濾過により精製されるものである請求の範囲第２〜５項記載の方法。