JP2817255B2 - α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析法 - Google Patents
α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの晶析法に関するものである。
ンメチルエステルの晶析法に関するものである。
［従来の技術］ α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル（以下APMと略記する）は砂糖の約200倍の甘味
を有する有用なペプチド系甘味剤である。APMは種々の
方法により合成され得るが、いずれの方法においても最
終的には精製工程を経たのちに、熱水性溶液から冷却に
より結晶を析出せしめ、これを遠心分離器等の固液分離
装置により分離、脱水後、乾燥し製品とされる。このよ
うな冷却晶析は、通常冷却伝熱面を有する撹拌式晶析槽
や外部循環型熱交換器を有する晶析槽で行われるが、結
晶性状を改善する目的で考案された強制流動を与えるこ
とのない伝導伝熱のみで冷却を行う晶析槽によっても行
われる（特開昭58−177952）。
エステル（以下APMと略記する）は砂糖の約200倍の甘味
を有する有用なペプチド系甘味剤である。APMは種々の
方法により合成され得るが、いずれの方法においても最
終的には精製工程を経たのちに、熱水性溶液から冷却に
より結晶を析出せしめ、これを遠心分離器等の固液分離
装置により分離、脱水後、乾燥し製品とされる。このよ
うな冷却晶析は、通常冷却伝熱面を有する撹拌式晶析槽
や外部循環型熱交換器を有する晶析槽で行われるが、結
晶性状を改善する目的で考案された強制流動を与えるこ
とのない伝導伝熱のみで冷却を行う晶析槽によっても行
われる（特開昭58−177952）。
［発明が解決しようとする課題］ APMは通常、撹拌や外部循環等の強制的流動を伴う晶
析槽により冷却晶析を行うと、連続式や回分式を問わず
濾過性および脱水性の極めて悪い微細結晶を与える。こ
のような方法によれば、冷却伝熱面に結晶が容易に析出
して、いわゆるスケーリングを起こし、伝熱効率を急速
に悪化させるので、晶析操作を中断して頻繁にスケーリ
ングを除去する必要があった。このような問題を回避す
る方法として機械的撹拌等の強制的流動を与えることな
く伝導伝熱によりAPM水溶液を冷却し、疑似固相を形成
させ、その後さらに必要に応じて冷却する方法が提案さ
れている（特開昭58−177952）。この方法によれば固液
分離工程における濾過性、脱水性が改善された結晶を得
ることができるが、伝導伝熱による冷却を撹拌すること
なく、しかも疑似固相を形成したのちも行うことから、
冷却効率が極めて悪い。このことはAPMのように熱によ
り容易に分解し、甘味を有しない５−ベンジル−3,6−
ジオキソ−２−ピペラジン酢酸（以下DKPと略記する）
やα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（以下
APと略記する）を与えるような物質を晶析する場合には
極めて不利である。従って、この方法によれば槽型晶析
槽のように一般的に工業的に使用されている装置を使用
することができず、特開昭58−177952で提案されている
ように広い伝熱面を有し、且つ疑似固相の抜き出しが可
能な特殊な晶析槽しか用いることができない。このよう
な晶析槽は当然のことながら冷却効率が悪く、装置も効
果になり工業的な晶析方法として問題があった。
析槽により冷却晶析を行うと、連続式や回分式を問わず
濾過性および脱水性の極めて悪い微細結晶を与える。こ
のような方法によれば、冷却伝熱面に結晶が容易に析出
して、いわゆるスケーリングを起こし、伝熱効率を急速
に悪化させるので、晶析操作を中断して頻繁にスケーリ
ングを除去する必要があった。このような問題を回避す
る方法として機械的撹拌等の強制的流動を与えることな
く伝導伝熱によりAPM水溶液を冷却し、疑似固相を形成
させ、その後さらに必要に応じて冷却する方法が提案さ
れている（特開昭58−177952）。この方法によれば固液
分離工程における濾過性、脱水性が改善された結晶を得
ることができるが、伝導伝熱による冷却を撹拌すること
なく、しかも疑似固相を形成したのちも行うことから、
冷却効率が極めて悪い。このことはAPMのように熱によ
り容易に分解し、甘味を有しない５−ベンジル−3,6−
ジオキソ−２−ピペラジン酢酸（以下DKPと略記する）
やα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（以下
APと略記する）を与えるような物質を晶析する場合には
極めて不利である。従って、この方法によれば槽型晶析
槽のように一般的に工業的に使用されている装置を使用
することができず、特開昭58−177952で提案されている
ように広い伝熱面を有し、且つ疑似固相の抜き出しが可
能な特殊な晶析槽しか用いることができない。このよう
な晶析槽は当然のことながら冷却効率が悪く、装置も効
果になり工業的な晶析方法として問題があった。
［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、APMの晶析において前述の課題を解決
するため鋭意検討を重ねた結果、APMは高温水性溶液中
で分解し従来知られていたDKP、AP以外にα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルおよびβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下前
者をα−A2PM、後者をβ−A2PMと略記し、両者をA2PMと
総称する）を生成することを見出だし、さらにこれらA2
PMがいわゆる晶析阻害を起こしAPMの晶析挙動に極めて
悪い影響を与えていることをつきとめた。この知見にも
とずいてさらに検討を進めた結果、A2PMの含量をある一
定レベル以下に保って冷却により連続的に晶析を行う
と、機械的撹拌等の強制的流動下においてさえも、濾過
性、脱水性にすぐれた結晶を与え、さらに晶析槽の壁面
や冷却伝熱面等にもほとんどスケーリングをおこすこと
なく晶析を行うことができることを見出だした。
するため鋭意検討を重ねた結果、APMは高温水性溶液中
で分解し従来知られていたDKP、AP以外にα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルおよびβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下前
者をα−A2PM、後者をβ−A2PMと略記し、両者をA2PMと
総称する）を生成することを見出だし、さらにこれらA2
PMがいわゆる晶析阻害を起こしAPMの晶析挙動に極めて
悪い影響を与えていることをつきとめた。この知見にも
とずいてさらに検討を進めた結果、A2PMの含量をある一
定レベル以下に保って冷却により連続的に晶析を行う
と、機械的撹拌等の強制的流動下においてさえも、濾過
性、脱水性にすぐれた結晶を与え、さらに晶析槽の壁面
や冷却伝熱面等にもほとんどスケーリングをおこすこと
なく晶析を行うことができることを見出だした。
即ち本発明はα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルを含む熱水性溶液から、冷却によ
りα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを晶析する方法において、該溶液中のＬ−アス
パルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの含量が150ppm以下であるα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含む熱
水性溶液を、強制流動下でα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルの溶解度以下になるよ
うな温度に冷却された晶析槽に連続的に供給すると同時
に生成したスラリーを連続的に晶析槽から抜き出すこと
を特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの晶析方法を提供するものである。
ラニンメチルエステルを含む熱水性溶液から、冷却によ
りα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルを晶析する方法において、該溶液中のＬ−アス
パルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの含量が150ppm以下であるα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含む熱
水性溶液を、強制流動下でα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルの溶解度以下になるよ
うな温度に冷却された晶析槽に連続的に供給すると同時
に生成したスラリーを連続的に晶析槽から抜き出すこと
を特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの晶析方法を提供するものである。
本発明の方法では、機械的撹拌等の強制的流動下にお
いてさえも、濾過性、脱水性にすぐれた結晶が得られ
る。このことは、撹拌等の強制的流動条件下ではいかな
る条件操作も結晶の性状の改善をもたらすことはできな
いとされていた（キシモト、ナルセ、”ケミストリー
アンド インダストリー"1987年２月16日号頁127−128;
“ジャーナル オブ ケミカルテクノロジー アンド
バイオテクノロジー",1988年43巻頁71−82）APMの特異
な晶析挙動に照らし合わせるとき、まことに驚くべきこ
とである。
いてさえも、濾過性、脱水性にすぐれた結晶が得られ
る。このことは、撹拌等の強制的流動条件下ではいかな
る条件操作も結晶の性状の改善をもたらすことはできな
いとされていた（キシモト、ナルセ、”ケミストリー
アンド インダストリー"1987年２月16日号頁127−128;
“ジャーナル オブ ケミカルテクノロジー アンド
バイオテクノロジー",1988年43巻頁71−82）APMの特異
な晶析挙動に照らし合わせるとき、まことに驚くべきこ
とである。
本発明においてAPMの晶析阻害を起こすことが明らか
になった化合物であるA2PMは、APM水性溶液を長時間高
温にさらすと生成する。通常A2PMはα−A2PMおよびβ−
A2PMの3:1ないし5:1の混合物として生成し、下記の条件
における高速クロマトグラフィー分析において、保持時
間40分と36分とにそれぞれピークを与える。これらピー
クをそれぞれ分取して、質量分析、プロトンNMR,C13NMR
等により同定すると共に、それぞれ別途化学的にこれら
を合成することによりこれら化合物の確認を行った。
になった化合物であるA2PMは、APM水性溶液を長時間高
温にさらすと生成する。通常A2PMはα−A2PMおよびβ−
A2PMの3:1ないし5:1の混合物として生成し、下記の条件
における高速クロマトグラフィー分析において、保持時
間40分と36分とにそれぞれピークを与える。これらピー
クをそれぞれ分取して、質量分析、プロトンNMR,C13NMR
等により同定すると共に、それぞれ別途化学的にこれら
を合成することによりこれら化合物の確認を行った。
高速液体クロマトグラフィー分析条件 装置 ：高速液体クロマトグラフィー CCPM（東ソー株式会社製） カラム:TSKゲル G2000SW（東ソー株式会社製） 7.5mmID x 600mm 移動相:CH3CN/H2O＝8/2＋5mM＋KH2PO4（pH6.1） 流速 :1.6ml/min 圧力 :32kg/cm2 検出器:UV−8000（東ソー株式会社製） A2PMのAPM晶析に及ぼす影響について種々検討した結
果（実施例１−５）、図１に示されるような結果を得
た。図１より本発明においてA2PMは存在しないことが最
も好ましいことは言うまでもないが、その量はα、βを
合わせてAPM液の全体量に対して150ppm以下、好ましく
は100ppm以下である。A2PMはAPMの水性溶液を加熱する
ことにより通常生成するが、その生成速度は高温になる
ほど早く、またその生成量は高温にさらされている時間
に比例する（図３、参考例参照）。従って、A2PMの含量
が少ないAPMの水性溶液からAPMを晶析するためには、長
時間にわたって高温にさらされないようにすることが望
ましい。また、一旦生成したとしても、APMの水性溶液
からA2PMを効果的に除去することできればよい。
果（実施例１−５）、図１に示されるような結果を得
た。図１より本発明においてA2PMは存在しないことが最
も好ましいことは言うまでもないが、その量はα、βを
合わせてAPM液の全体量に対して150ppm以下、好ましく
は100ppm以下である。A2PMはAPMの水性溶液を加熱する
ことにより通常生成するが、その生成速度は高温になる
ほど早く、またその生成量は高温にさらされている時間
に比例する（図３、参考例参照）。従って、A2PMの含量
が少ないAPMの水性溶液からAPMを晶析するためには、長
時間にわたって高温にさらされないようにすることが望
ましい。また、一旦生成したとしても、APMの水性溶液
からA2PMを効果的に除去することできればよい。
このような除去法として本発明者等はアニオン交換基
を有するイオン交換樹脂やイオン交換膜によりAPMの水
性溶液からA2PMが効果的に除去できることを見出だして
いる。
を有するイオン交換樹脂やイオン交換膜によりAPMの水
性溶液からA2PMが効果的に除去できることを見出だして
いる。
本発明における晶析はAPMを含む熱水性溶液を晶析槽
中に連続的に供給して冷却することによって行われる。
このAPMを含む水性溶液の温度は通常30℃以上100℃以下
であるが、高温でAPMが分解しやすいことを考慮にいれ
ると好ましくは30℃以上80℃以下である。
中に連続的に供給して冷却することによって行われる。
このAPMを含む水性溶液の温度は通常30℃以上100℃以下
であるが、高温でAPMが分解しやすいことを考慮にいれ
ると好ましくは30℃以上80℃以下である。
本発明では晶析槽へのAPMを含む熱水性溶液の供給及
び晶析槽からの析出したAPM結晶を含むスラリーの抜出
しによる流動のほかに晶析槽内での強制流動を行うこと
ができる．この強制的流動は晶析槽内に設けた撹拌機に
よって行ってもよいし、外部熱交換器へポンプにより循
環することによっても行うことができるが、本発明によ
って析出したAPM結晶は束状の集合晶であり、強制的流
動等の外部応力により比較的容易にこわれやすいことか
ら、後者の方法よりはむしろ前者の方法のほうが好まし
く、また前者の方法においても、できるだけおだやかな
撹拌が好ましい。しかしながら、撹拌があまりにもおだ
やかすぎると、冷却伝熱面でのAPM結晶の析出が顕著に
なることから、適度の撹拌速度を選択することが必要で
ある。従って、撹拌機の回転速度は撹拌翼の先端速度が
好ましくは0.5m/sec乃至5m/sec、より好ましくは1.0m/s
ec乃至4.0m/secの範囲内であるように選ばれる。
び晶析槽からの析出したAPM結晶を含むスラリーの抜出
しによる流動のほかに晶析槽内での強制流動を行うこと
ができる．この強制的流動は晶析槽内に設けた撹拌機に
よって行ってもよいし、外部熱交換器へポンプにより循
環することによっても行うことができるが、本発明によ
って析出したAPM結晶は束状の集合晶であり、強制的流
動等の外部応力により比較的容易にこわれやすいことか
ら、後者の方法よりはむしろ前者の方法のほうが好まし
く、また前者の方法においても、できるだけおだやかな
撹拌が好ましい。しかしながら、撹拌があまりにもおだ
やかすぎると、冷却伝熱面でのAPM結晶の析出が顕著に
なることから、適度の撹拌速度を選択することが必要で
ある。従って、撹拌機の回転速度は撹拌翼の先端速度が
好ましくは0.5m/sec乃至5m/sec、より好ましくは1.0m/s
ec乃至4.0m/secの範囲内であるように選ばれる。
本発明による連続的晶析方法は、冷媒を通ずることに
より冷却された、外部ジャケットもしくは外部循環型熱
交換器を有する晶析槽へ、APMを含む熱水性溶液を連続
的に供給し、一方冷却されたAPMスラリーを連続的に抜
き出すことにより行われる。晶析槽の温度は、供給液の
温度にもよるが、一般的には０℃以上40℃以下、好まし
くは０℃以上30℃以下、より好ましくは０℃以上20℃以
下である。
より冷却された、外部ジャケットもしくは外部循環型熱
交換器を有する晶析槽へ、APMを含む熱水性溶液を連続
的に供給し、一方冷却されたAPMスラリーを連続的に抜
き出すことにより行われる。晶析槽の温度は、供給液の
温度にもよるが、一般的には０℃以上40℃以下、好まし
くは０℃以上30℃以下、より好ましくは０℃以上20℃以
下である。
晶析槽での滞在時間はAPMの過飽和が解消されるに十
分な時間があればよい。晶析槽内は既に冷却されAPMの
結晶も多量存在することから、過飽和は比較的すみやか
に解消されるので、晶析槽内の滞在時間はあまり長時間
を要しない。従って、滞在時間は専ら晶析槽の冷却能力
により決まることが多い。また本発明の方法において析
出した結晶は、先にも述べたように外部応力により比較
的こわれやすいことから、あまり長時間の滞在は好まし
くない。通常の滞在時間は数分から15時間であり、好ま
しくは10時間以内、さらに好ましくは５時間以内であ
る。
分な時間があればよい。晶析槽内は既に冷却されAPMの
結晶も多量存在することから、過飽和は比較的すみやか
に解消されるので、晶析槽内の滞在時間はあまり長時間
を要しない。従って、滞在時間は専ら晶析槽の冷却能力
により決まることが多い。また本発明の方法において析
出した結晶は、先にも述べたように外部応力により比較
的こわれやすいことから、あまり長時間の滞在は好まし
くない。通常の滞在時間は数分から15時間であり、好ま
しくは10時間以内、さらに好ましくは５時間以内であ
る。
晶析槽から出てきたAPMスラリーは、必要に応じてさ
らに冷却したのち、固液分離機により結晶を母液から分
離し、さらに乾燥して製品とされる。ここで使用される
固液分離機は通常工業的に用いられるものであれば、特
に種類を問わない。例えば、遠心分離機、真空濾過機、
加圧濾過機等の濾過機が使用できる。
らに冷却したのち、固液分離機により結晶を母液から分
離し、さらに乾燥して製品とされる。ここで使用される
固液分離機は通常工業的に用いられるものであれば、特
に種類を問わない。例えば、遠心分離機、真空濾過機、
加圧濾過機等の濾過機が使用できる。
本発明においてAPMを含む熱水性溶液は溶媒として水
単独でもよいし、他の有機溶媒を含んでいてもよい。AP
Mを含む水性溶液中のAPM濃度はその温度におけるAPMの
溶解度以下であり、冷却後の溶液の温度における溶解度
以上である。従って、APMを含む水性溶液の温度にもよ
るが、溶媒として水単独の場合には、一般的には1.5％
以上５％以下である。
単独でもよいし、他の有機溶媒を含んでいてもよい。AP
Mを含む水性溶液中のAPM濃度はその温度におけるAPMの
溶解度以下であり、冷却後の溶液の温度における溶解度
以上である。従って、APMを含む水性溶液の温度にもよ
るが、溶媒として水単独の場合には、一般的には1.5％
以上５％以下である。
以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものでないことは言う
までもない。
発明はこれら実施例に限定されるものでないことは言う
までもない。
なお、以下の実施例において、スラリーの濾過速度は
次のような方法によって測定した。
次のような方法によって測定した。
生成した結晶を含むスラリー500mlを計り取り、通気
量5ml/cm2.sec（12mm H2O）のポリプロピレン製濾布を
装着した吸引濾過器（リーフテスター）を用いて、濾布
上で液切れを起こさないようにスラリーを注ぎながら−
400mmHgで濾過した。濾過開始から全量を注ぎ終わって
濾布上にもはや液が存在しなくなるまでの時間とその時
の濾液量から、濾過速度を計算した。
量5ml/cm2.sec（12mm H2O）のポリプロピレン製濾布を
装着した吸引濾過器（リーフテスター）を用いて、濾布
上で液切れを起こさないようにスラリーを注ぎながら−
400mmHgで濾過した。濾過開始から全量を注ぎ終わって
濾布上にもはや液が存在しなくなるまでの時間とその時
の濾液量から、濾過速度を計算した。
実施例１ A2PM30ppmとAPM3.5％を含む60℃の水溶液2000mlを外
部冷却ジャケットと撹拌機を有する内容積250mlのガラ
ス製晶析槽に入れ、撹拌翼の先端速度が2.3m/secの速度
で溶液を撹拌しながらジャケットに外部水浴から冷媒を
通し、10分あたり５℃の速度で晶析槽内の温度を低下さ
せた。晶析槽内の温度が10℃になったのち、以下の方法
で連続晶析を行った。即ち先に調製したA2PMを30ppm含
むAPM水溶液を60℃に設定された外部恒温槽内に保持
し、このAPM液を冷媒により10℃に保たれた晶析槽内に
晶析槽内での滞在時間が２時間になるような速度でポン
プにより連続的に送入し、同時に生成したスラリーも抜
き出した。
部冷却ジャケットと撹拌機を有する内容積250mlのガラ
ス製晶析槽に入れ、撹拌翼の先端速度が2.3m/secの速度
で溶液を撹拌しながらジャケットに外部水浴から冷媒を
通し、10分あたり５℃の速度で晶析槽内の温度を低下さ
せた。晶析槽内の温度が10℃になったのち、以下の方法
で連続晶析を行った。即ち先に調製したA2PMを30ppm含
むAPM水溶液を60℃に設定された外部恒温槽内に保持
し、このAPM液を冷媒により10℃に保たれた晶析槽内に
晶析槽内での滞在時間が２時間になるような速度でポン
プにより連続的に送入し、同時に生成したスラリーも抜
き出した。
抜き出したスラリーの濾過速度をリーフテスターによ
り測定したところ、晶析槽内の液が約６回以上置換され
たところで、はぼ定常の値を示した。その後さらに連続
晶析を継続し、晶析槽内の液が10回置換された時点で濾
過速度を測定した。その時の値は260/m2・minであっ
た。
り測定したところ、晶析槽内の液が約６回以上置換され
たところで、はぼ定常の値を示した。その後さらに連続
晶析を継続し、晶析槽内の液が10回置換された時点で濾
過速度を測定した。その時の値は260/m2・minであっ
た。
以後の実施例においても晶析槽内の液が10回置換され
た時点での測定値もってその液の濾過速度とした。
た時点での測定値もってその液の濾過速度とした。
実施例２−５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルチル酸
無水物１モルとAPM1モルとを酢酸300g中で24時間室温で
反応させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル（Ｚ−A2PM）を290g得た（α：β＝4:1）。
無水物１モルとAPM1モルとを酢酸300g中で24時間室温で
反応させ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル（Ｚ−A2PM）を290g得た（α：β＝4:1）。
このようにして得たＺ−A2PMを常法によりパラジウム
／炭素触媒の存在下、メタノール中接触的に還元した。
触媒を濾過により除いた後、メタノールを留去してA2PM
（α：β＝4:1）210gを得た。
／炭素触媒の存在下、メタノール中接触的に還元した。
触媒を濾過により除いた後、メタノールを留去してA2PM
（α：β＝4:1）210gを得た。
かくして得られたA2PMを3.5％のAPMを含む熱水溶液に
加え、異なった量のA2PMを含むAPM熱水溶液を調製し
た。これらの液を用いて、実施例１と同様にして連続晶
析を行い、得られたスラリーの濾過速度を測定した。そ
れらの結果を実施例１の結果と合わせて図１に示した。
加え、異なった量のA2PMを含むAPM熱水溶液を調製し
た。これらの液を用いて、実施例１と同様にして連続晶
析を行い、得られたスラリーの濾過速度を測定した。そ
れらの結果を実施例１の結果と合わせて図１に示した。
実施例６ 外部ジャケットを有する内径8cmのガラス製円筒容器
にCl-型の強塩基性アニオン交換樹脂（アンバーライトI
RA−411）5000mlを充填した。外部ジャケットに60℃の
温水を循環させながら円筒容器上部より、参考例の結果
に基ずいて調製したA2PMを250ppm、APMを3.6％、DKPを
0.20％,APを0.06％を含む60℃の水溶液25を空間速度
2.5hr-で貫流させ、APMを3.5％、DKPを0.05％、APを0.0
3％、A2PMを60ppmの濃度で含む貫流液を得た。
にCl-型の強塩基性アニオン交換樹脂（アンバーライトI
RA−411）5000mlを充填した。外部ジャケットに60℃の
温水を循環させながら円筒容器上部より、参考例の結果
に基ずいて調製したA2PMを250ppm、APMを3.6％、DKPを
0.20％,APを0.06％を含む60℃の水溶液25を空間速度
2.5hr-で貫流させ、APMを3.5％、DKPを0.05％、APを0.0
3％、A2PMを60ppmの濃度で含む貫流液を得た。
この液を用いて、実施例１と同様にして連続晶析を行
った。得られたスラリーの濾過速度は220/m2・minで
あった。一方、イオン交換樹脂処理を行わずそのまま連
続晶析を行った時の濾過速度は150/m2・minであっ
た。
った。得られたスラリーの濾過速度は220/m2・minで
あった。一方、イオン交換樹脂処理を行わずそのまま連
続晶析を行った時の濾過速度は150/m2・minであっ
た。
実施例７ 図２に示すようにカチオン交換膜およびアニオン交換
膜により４しつに仕切られた電解槽を用いてAPM水溶液
よりA2PMを除去した。陰極としてはTiのエクスパンド基
材上に貴金属酸化物を被覆した電極を、陽極としては白
金電極を使用し、カチオン交換膜としてはフッ素系カチ
オン交換膜（ナフィオン324、デュポン社商標）、アニ
オン交換膜としてはフッ素系アニオン交換膜（SF17,東
ソー社商標）を使用した。中間室および陽極室には
0.5N−NaCl水溶液を、陰極室には0.2N−HCl水溶液を
通じ、中間室には参考例の結果にもとずいて調製した
APMを3.7％、DKPを0.12％、APを0.05％、A2PMを200ppm
含む60℃の水溶液2.5をポンプで２時間循環させた。
膜により４しつに仕切られた電解槽を用いてAPM水溶液
よりA2PMを除去した。陰極としてはTiのエクスパンド基
材上に貴金属酸化物を被覆した電極を、陽極としては白
金電極を使用し、カチオン交換膜としてはフッ素系カチ
オン交換膜（ナフィオン324、デュポン社商標）、アニ
オン交換膜としてはフッ素系アニオン交換膜（SF17,東
ソー社商標）を使用した。中間室および陽極室には
0.5N−NaCl水溶液を、陰極室には0.2N−HCl水溶液を
通じ、中間室には参考例の結果にもとずいて調製した
APMを3.7％、DKPを0.12％、APを0.05％、A2PMを200ppm
含む60℃の水溶液2.5をポンプで２時間循環させた。
同操作を10回繰り返して行いそれぞれの液を合わせAP
Mを3.5％,DKPを0.08％、APを0.03％、A2PMを40ppm含む
約25の処理液を得た。この液を用いて、実施例１と同
様にして連続晶析を行った。得られたスラリーの濾過速
度は260/m2・minであった。一方、イオン交換膜処理
を行わずそのまま連続晶析を行った時の濾過速度は150
/m2・minであった。
Mを3.5％,DKPを0.08％、APを0.03％、A2PMを40ppm含む
約25の処理液を得た。この液を用いて、実施例１と同
様にして連続晶析を行った。得られたスラリーの濾過速
度は260/m2・minであった。一方、イオン交換膜処理
を行わずそのまま連続晶析を行った時の濾過速度は150
/m2・minであった。
参考例 3.5％のAPM水溶液を50℃、60℃及び70℃の恒温槽中に
保持し、各経過時間におけるA2PMの生成量を測定した。
結果を図３に示す。
保持し、各経過時間におけるA2PMの生成量を測定した。
結果を図３に示す。
［発明の効果］ 本発明によれば、濾過性、脱水性の良好な結晶を得る
ことができるので、晶析工程以降の工程において経済的
に有利な工業的プロセスを提供する。すなわち、固液分
離工程において、濾過性の向上による設備の合理化が図
れ、また、付着母液中のDKP等の不純物の洗浄効果も著
しく向上する。
ことができるので、晶析工程以降の工程において経済的
に有利な工業的プロセスを提供する。すなわち、固液分
離工程において、濾過性の向上による設備の合理化が図
れ、また、付着母液中のDKP等の不純物の洗浄効果も著
しく向上する。
また、脱水性の向上により、乾燥工程における乾燥負
荷の低減が可能になる。
荷の低減が可能になる。
また、本発明によれば、あらかじめ冷却された晶析槽
で瞬時に冷却されるので、APMの分解が著しく押さえら
れ、高純度の製品を得ることができる。
で瞬時に冷却されるので、APMの分解が著しく押さえら
れ、高純度の製品を得ることができる。
更にまた、強制流動を伴わない伝導伝熱による冷却に
比べて、装置が簡単であり、また冷却効率も著しく向上
する。
比べて、装置が簡単であり、また冷却効率も著しく向上
する。
その上、本発明によれば、伝熱冷却面での結晶の析出
が少なく、晶析槽にスケーリングをほとんど生じないこ
とから、冷却効率の低下が少なく、スケーリングの除去
等の煩雑な操作の頻度も著しく低減される。
が少なく、晶析槽にスケーリングをほとんど生じないこ
とから、冷却効率の低下が少なく、スケーリングの除去
等の煩雑な操作の頻度も著しく低減される。
以上から明らかなように、本発明は、強制的流動を伴
う冷却晶析における微細結晶や、強制的流動を伴わず疑
似固相の形成を経由する晶析方法における種々の問題点
を改善し、濾過性、脱水性のすぐれた結晶を与える工業
的に極めて有用な晶析方法を提供するものである。
う冷却晶析における微細結晶や、強制的流動を伴わず疑
似固相の形成を経由する晶析方法における種々の問題点
を改善し、濾過性、脱水性のすぐれた結晶を与える工業
的に極めて有用な晶析方法を提供するものである。
図１はAPM水溶液中のA2PMの存在量と濾過速度の関係を
説明する図であり、図２はAPM水溶液中からA2PMを除去
するためのイオン交換膜を用いる電解装置を説明する図
であり、図３は熱によるAPM水溶液からのA2PMの生成を
説明する図である。
説明する図であり、図２はAPM水溶液中からA2PMを除去
するためのイオン交換膜を用いる電解装置を説明する図
であり、図３は熱によるAPM水溶液からのA2PMの生成を
説明する図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 1/00 - 5/078
Claims (2)
- 【請求項１】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを含む熱水性溶液から、冷却により
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを晶析する方法において、該溶液中のＬ−アスパ
ルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの含量が150ppm以下であるα−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含む熱水
性溶液を、強制流動下でα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの溶解度以下になるよう
な温度に冷却された晶析槽に連続的に供給すると同時に
生成したスラリーを連続的に晶析槽から抜き出すことを
特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの晶析法。 - 【請求項２】不純物としてＬ−アスパルチル−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含む
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル水性溶液からＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを除去してそ
の含量を150ppm以下とし、これを請求項第１項の晶析に
付することを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの晶析法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24081989A JP2817255B2 (ja) | 1989-09-19 | 1989-09-19 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24081989A JP2817255B2 (ja) | 1989-09-19 | 1989-09-19 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03106899A JPH03106899A (ja) | 1991-05-07 |
| JP2817255B2 true JP2817255B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=17065168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24081989A Expired - Lifetime JP2817255B2 (ja) | 1989-09-19 | 1989-09-19 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの晶析法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2817255B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3239431B2 (ja) * | 1991-05-31 | 2001-12-17 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 |
| JPH11322788A (ja) * | 1998-05-08 | 1999-11-24 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造方法 |
| JP4926465B2 (ja) * | 2005-12-01 | 2012-05-09 | 株式会社リコー | 原稿搬送装置および画像形成装置 |
-
1989
- 1989-09-19 JP JP24081989A patent/JP2817255B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03106899A (ja) | 1991-05-07 |
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