KR100583549B1 - 신규한 아스파르탐 유도체 결정 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 아스파르탐 유도체 결정 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

예를 들면, 적어도 6.0°, 24.8°, 8.2° 및 16.5°의 회절 각도(2θ, CuKα 선)에서 회절 X-선의 특유한 피크를 나타내는 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(A형 결정)을 함수량이 3중량% 미만으로 될 때까지 건조시킨다. 이렇게 건조 처리된 결정은 용해 속도가 우수한 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 신규한 결정(C형 결정)이고, 이 결정은 분말 X선 회절법으로 측정하는 경우에 적어도 7.1°, 19.8°, 17.3° 및 17.7°의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타낸다. C형 결정은 과립의 형태이면 용해성이 또한 개선된다.
N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(C형 결정), 분말 X선 회절법, C형 결정 및 용해성

Description

신규한 아스파르탐 유도체 결정 및 이의 제조방법{Novel aspartame derivative crystal and process for producing the same}
본 발명은 고감미도 감미물질인 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의, 용해성이 우수한 신규 결정 및 이의 제조방법, 및 용해성이 우수한 상기한 결정의 과립에 관한 것이다. 이와 관련하여, L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르는, 공지되어 있는 바와 같이, 이미 상업화가 확립된 아미노산계 고감미도 감미료의 일종이며 "APM" 또는 "아스파르탐"이라고 약칭되고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 감미물질은 APM 또는 아스파르탐(Aspartame)의 유도체라고 생각할 수 있으며, 그래서 이하에서 이를 "N-(3,3-디메틸부틸)-APM"이라고 약칭한다. 또한, 이러한 감미물질은 문헌에 따라서는 "NM[네오탐(Neotame)]"이라고 약칭하는 경우도 있다.
N-(3,3-디메틸부틸)-APM은 감미 효력이 중량비로 아스파르탐의 50배 이상이며 슈크로스(식탁 설탕)의 약 10,000배이므로 대단히 강력한 감미제를 구성할 수 있다.
감미제는 주로 식품중에 사용하여 사람에 의해 소비되는 것을 목적으로 하는 것이므로 불순물이나 분해물을 사실상 함유하지 않는 고순도의 것을 수득할 수 있도록 하는 방법에 따라 제조하지 않으면 안된다. 또한, 이러한 방법은 공업적 규모로 사용할 수 있게 하기 위해 재현성이 있으며 비교적 낮은 원가로 되도록 확립되지 않으면 안된다.
이미 공지되어 있는 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 결정구조는 제WO 95/30689호에 IR 스펙트럼 데이터로서 기재되어 있다. 또한, 본 발명자들은 이러한 결정은 단결정 구조해석의 결과, 1수화물이며 분말 X선 회절법으로 측정하는 경우에 적어도 6.0o, 24.8o, 8.2o 및 16.5o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타내는 것을 확인했다. 그리고 본 발명자들은 편의상 이러한 결정을 "A형 결정"이라고 호칭하는 것으로 한다.
그러나 상기한 A형 결정은 물에 대한 용해속도가 느리며 제품 품질의 면에서 상업상이나 공업상의 문제로 되고 있다.
이러한 종래 기술의 배경하에, 본 발명의 목적은 용해성이 개선된 고감미도 감미료인 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 신규한 결정과 이의 제조방법 및 용해성이 개선된 상기한 결정의 과립을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 건조한 A형 결정의 함수량은 통상적으로 3 내지 6중량%(결정수를 포함한다)이지만, 이러한 A형 결정을 다시 건조하여 함수량을 3% 미만으로 함으로써 결정수가 탈리되어 용해성이 개선된 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 신규한 결정이 수득되며 또한 이러한 신규한 결정은 과립의 형태로 함으로써 용해성이 보다 개선되는 것을 밝혀내고 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이와 관련하여 당해 신규한 결정은 "C형 결정"이라고 호칭하는 것으로 한다.
즉, 본 발명은 CuKα선을 사용하는 분말 X선 회절법으로 측정하는 경우에 A형 결정과는 상이한 회절 각도에서, 즉 적어도 7.1o, 19.8o, 17.3o 및 17.7o의 회절 각도(2θ)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는, N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 신규한 결정(C형 결정) 및 이러한 결정의 제조방법 및 이러한 신규 결정의 과립에 관한 것이다.
본 발명의 C형 결정은 먼저 설명한 바와 같이 예를 들면, A형 결정을 함수량이 3중량% 미만으로 될 때까지 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 제조방법은 각종 합성법 등의 여러가지가 공지되어 있지만 본 발명의 결정은 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 그 자체의 제조방법에 따르지 않고 수득되는 것은 말할 필요도 없다.
A형 결정을 건조하여 본 발명의 C형 결정을 수득하기 위한 건조장치에는 특별한 제한은 없으며 통기 건조기, 유동 건조기, 진공 건조기, 스프레이 건조기, 미크론 건조기 등을 광범위하게 사용할 수 있으며, 바람직하게는 진공 건조기이다.
N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 본 발명자에 의한 신규한 결정인 C형 결정의 과립을 제조하는데 특별한 제한은 없으며, 종래부터 당해 분야에서 채용하고 있는 공지된 과립화 방법에 준하여 적절하게 실시할 수 있다. 예를 들면, 건식 제립법에 따르거나 습식 제립법에 따를 수 있다. 구체적으로는 과립의 제조방법은 혼합 제립, 압편(厭扁) 제립(roll press granulation), 압출 제립, 유동 제립, 전동(轉動) 제립(tumbling granulation), 해쇄(解碎) 제립(pulverizing granulation), 스프레이 코팅, 타정(打錠)화, 기타 어느 방법도 사용할 수 있지만, 열부하가 적으며 또한 제조공정 등의 복잡함을 피하기 위해서는 압편제립 등의 건식 제립법에 따르는 것이 공업상 유리하다.
본 발명의 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 과립에는 용도에 따라서는 사용 상황을 양호하게 할 목적으로 또는 감미질을 개선할 목적으로 본 발명에 따른 개선된 용해성을 손상하지 않는 범위에서 종래의 고감미도 감미료 조성물의 경우와 동일하도록 당알콜류, 올리고당류, 식용(飮用) 섬유 등의 희석제나 부형제 또는 또 다른 예를 들면, 알리탐, 사카린 등의 고감미도 합성 감미료를 배합할 수 있다. 이러한 경우의 희석제나 부형제에는 슈크로스, 포도당 등의 저감미도 감미료도 포함된다.
소정의 입자직경 범위의 과립은 상기와 같이 제조하는 과립을 체 분리로 처리하는 등의 방법 또한 종래부터 공지된 방법에 적절하게 따를 수 있다.
N-(3,3-디메틸부틸)-APM은 원료 분말로부터 예를 들면, 입자직경 100 내지 1400μm, 바람직하게는 100 내지 500μm 범위의 과립으로 함으로써 용해성이 한층 더 개선된다는 것은 예를 들면, 하기에 기재된 검사예 2로부터 명백하다. 입자직경이 상기한 범위보다 작으면 응집 형성을 억제하는 것이 약해지며, 한편 상기한 범위를 초과하면 비표면적이 작아지며 또한 용해성 개선효과가 저하된다.
하기에서 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
참고예 1: N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 제조
가스상의 수소를 액체층으로 매우 양호하게 이행하는 것이 확실하게 되도록 하는 교반 날개를 장비한 반응기 속으로 교반하면서 연속적으로 하기의 것을 투입한다. 즉, 이온교환수 700ml, 아세트산 4.21ml, 10% 팔라듐 탄소 20g, 메탄올 1,300ml, 아스파르탐 56g, 및 3,3-디메틸부틸알데히드 25ml이다.
반응기를 질소 가스 기류에서 충전한 다음, 반응 혼합물을 유속 200ml/분으로 실온에서 수소화한다. 반응의 진행을 반응 혼합물을 샘플링하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 생성물을 분석함으로써 모니터한다. 6시간 동안의 수소화 반응후에, 질소 가스 기류로 반응기를 채우고 촉매를 미세공 필터(0.45μm)로 여과함으로써 당해 반응을 정지한다.
수득된 여과액(1,494g)을 분석한 결과, 수율은 81%이다. 계속해서 이러한 여과액을 281g까지 농축하여 메탄올을 제거하고 10℃에서 밤새 교반하면서 결정을 석출시킨다. 최종적으로 87g의 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 백색 습(濕)결정(수율 77%)을 고순도(99% 이상, HPLC)로 수득한다.
참고예 2: A형 결정의 제조
참고예 1에서 제조한 N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 일부를 사용하여 3중량%의 농도로 N-(3,3-디메틸부틸)-APM 수용액 100g을 제조한다(60℃에서 용해). 다음에 이것을 60℃로부터 30℃까지 5분간에 걸쳐 교반하면서 냉각한다. 액체 온도가 30℃에 도달하는 시점에서 백색 결정이 결정화를 개시한다. 액체 온도를 30℃로 유지하여 밤새 숙성시킨 후에 결정을 여과하여 수거한다.
(a) 상기에서 수득한 습결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한다. 얻어진 분말 X선 회절도를 도 1에 도시한다.
도면에서 명백한 바와 같이 이러한 습결정은 적어도 6.0o, 24.8o, 8.2o 및 16.5o에서 특징적인 회절 피크를 나타내며 A형 결정이다.
또한, (b) 이러한 습결정을 50℃로 설정한 진공 건조기 내에 설치하여 함수량이 5중량%로 될 때까지 건조를 실시한다. 이와 같이 수득된 건조 결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 측정한 결과, 역시 A형 결정이다.
또한, IR 스펙트럼(KBr)으로 측정한 결과, 제WO 95/30689호에 기재된 값과 일치한다.
실시예 1: C형 결정의 제조
상기한 함수량이 5중량%인 건조 A형 결정을 진공 건조기로, 계속해서 함수량이 0.8중량%로 될 때까지 건조한다. 건조 결정(원료 분말)의 평균 입자직경은 약 50μm이다.
이러한 건조 결정을 CuKα선을 사용하여 분말 X선 회절법으로 회절 X선을 측정한다. 얻어진 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다.
도면에서 명백한 바와 같이, 건조 결정은 적어도 7.1o, 19.8o, 17.3o 및 17.7o에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 먼저 언급한 바와 같이 이러한 결정은 C형 결정이다.
검사예 1: 건조 결정의 용해속도 측정
A형 결정[참고예 2의 (b)] 및 C형 결정(실시예 1)의 용해속도를 하기에 기재된 방법으로 측정한다. 즉, 각 결정 약 300mg을 내부직경 8mmΦ, 깊이 12mm의 타정 절구에 투입하고 이우치모리히데도제 「하이프레셔 재크 J-1형」을 사용하여 300kg/cm 2G로 타정하여 용해속도 측정용 시료를 제조한다. 용해속도 측정은 도미야마산교가부시키가이샤제 「DISSOLUTION TESTER(NTR-6100)」을 사용하여, 타정면만이 노출된 타정 절구를 20℃로 유지한 300ml의 이온교환수에 투입하고 교반 회전수를 200rpm으로 하여 고유 용해속도를 측정한다.
그 결과, A형 결정은 30분동안 17mg, 60분동안 34mg, 그리고 120분동안 69mg이 용출되는 데 반하여, C형 결정은 30분동안 25mg, 60분동안 42mg, 그리고 120분동안 86mg이나 용출된다.
상기에서 명백한 바와 같이 본 발명의 C형 결정은 A형 결정과 비교하여 용해 성이 현저하게 개선된 유용한 결정인 것으로 판명됐다.
실시예 2: C형 결정의 과립 제조
실시예 1에서와 동일하게 하여 수득되는 C형 결정(원료 분말, 평균 입자직경 약 50μm)을 1회에 약 300mg씩 내부직경 8mmΦ, 깊이 12mm의 타정 절구에 투입하고 이우치모리히데도제 「하이프레셔 잭 J-1형」을 사용하여 300kg/cm 2G에서 타정에 의한 건식 압축성형을 하고, 해쇄후에 체로 분리하여 소정의 입자직경 범위(100 내지 500μm 및 500 내지 140Oμm)의 과립 분획을 분획한다.
검사예 2: C형 결정(원료 분말)과 이의 과립의 용해속도 측정
1L 용출 시험기(일본 약국방, 패들법, 100 rpm)중의 물 900ml(20℃)내로 샘플 0.5g을 투입하여 용해시간의 측정을 실시한다(종료점은 육안 확인).
즉, 실시예 1에서 수득한 C형 결정(원료 분말, 평균 입자직경 약 5Oμm) 및 상기 실시예 2에서 수득한 C형 결정의 과립(입자직경 100 내지 500μm 및 500 내지 1400μm)의 각각에 대해 상기한 방법에 따른 용해시간의 측정을 실시한다.
결과로는, 원료 분말의 용해시간은 55분인데 반하여, 과립의 용해시간은 입자직경 100 내지 500μm에서 16분, 입자직경 500 내지 140Oμm에서 37분에 불과한 것으로 나타났다.
검사예 1 및 2의 결과로부터 고감미도 합성 감미료인 N-(3,3-디메틸부틸)-APM은 A형 결정을 건조하여 C형 결정으로 변환함으로써 용해성이 개선되며 또한 C 형 결정은 과립화함으로써 용해성이 보다 개선되는 것을 알 수 있다.
도 1은 A형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 2는 C형 결정의 분말 X선 회절도이다.
N-(3,3-디메틸부틸)-APM의 용해성이 현저하게 개선된 유용한 결정을 제공할 수 있으며, 탁상 감미료, 음료 생산용 감미료, 기타에서의 감미료로서 사용할 수 있다.

Claims (3)

  1. 적어도 7.1o, 19.8o, 17.3o 및 17.7o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타냄을 특징으로 하는, N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 신규한 결정.
  2. 적어도 6.0o, 24.8o, 8.2o 및 16.5o의 회절 각도(2θ, CuKα선)에서 회절 X선의 특유한 피크를 나타내는 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 함수량이 3중량% 미만으로 될 때까지 건조시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 신규한 결정의 제조방법.
  3. 입자 직경의 범위가 100 내지 1400μm임을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 신규한 결정 과립.
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