CN1299371A - 新的天冬甜素衍生物晶体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

把例如至少在60°、24.8°、8.2°和16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)处显示衍射X射线特征峰的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酞基]－ L－苯基丙氨酸甲酯(A型晶体)干燥至其水分含量降低到3重量%以下。经过如此干燥处理的晶体是一种溶解速度快的N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸甲酯的新型晶体(C型晶体),当对其进行粉末X射线衍射分析时,它至少在7.1°、19.8°、17.3°和17.7°的衍射角(2θ,CuKα线)处显示衍射X射线特征峰。将C型晶体制成颗粒可以进一步改善其溶解性能。

Description

新的天冬甜素衍生物晶体及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种溶解性能改善的高甜度甜味物质N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯的新型晶体及其制造方法并涉及溶解性能优良的上述晶体颗粒。另外，L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯是公知的并已达到商业化的氨基酸类高甜度甜味剂之一，人们将其简称为APM或天冬甜素。因此，在本发明中所说的甜味物质可以认为是APM或天冬甜素(Aspartame)的衍生物，因此在下文中将其简称为N-(3,3-二甲基丁基)-APM。另外，这种甜味物质有时也被文献称为NM(Neotame)。
背景技术
N-(3,3-二甲基丁基)-APM的甜效按重量比计至少相当于天冬甜素的50倍，相当于蔗糖(食用糖)的约10,000倍，可以构成非常强的甜味剂。
甜味剂的主要目的是用于食品中供人们消费，因此，必须使用能够获得实际上不含杂质或分解物的高纯产品的制造方法。另外，为了能按工业规模生产，所用的方法必须具有再现性并且具有较低的成本。
关于N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶体结构，在WO95/30689中记载了它的红外光谱数据。另外，本发明者们用粉末X射线衍射法对该化合物的晶体进行了单晶结构分析，结果表明，其为1水合物，至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的衍射角(2θ，CuKα线)处显示出衍射X射线特征峰。本发明者们为了方便起见将该晶体称为A型晶体。
然而，上述的A型晶体在水中的溶解速度慢，因此，制品的质量就成为商业上和工业上的问题。
鉴于上述现有技术的背景，本发明的目的是提供一种能够改善溶解性能的高甜度甜味物质N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体及其制造方法以及溶解性能改善了的上述晶体的颗粒。
发明内容
本发明者们针对上述问题进行了深入的研究，结果发现，干燥的A型晶体的水分含量通常为3～6重量％(含晶体水)，但是，通过将该A型晶体进一步干燥以使其水分含量降低至3％以下，就能够获得一种脱除了晶体水的，其溶解性能改善了的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体，另外，通过将这种新型晶体制成颗粒状，可以进一步地改善其溶解性能，基于这些发现而完成了本发明。顺便说明，本发明将这种新型晶体称为C晶体。
也就是说，本发明涉及N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体(C型晶体)及其制造方法以及上述新型晶体的颗粒，其特征在于，当以利用CuKα线的粉末X射线衍射法进行测定时，在不同于A型晶体的衍射角，也就是至少在7.1°、19.8°、17.3°和17.7°的衍射角(2θ)处显示衍射X射线特征峰。
如上所述，本发明的C型晶体可以通过例如将A型晶体干燥以使其水分含量降低至3重量％来制得。
作为N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制造方法，已知的有各种各样的合成法，而不管是使用通过哪一种制造方法获得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM都可以获得本发明的晶体。
对用于通过干燥A型晶体以获得本发明的C型晶体的干燥装置没有特别限制，可以使用通风干燥机、流化床干燥机、真空干燥器、喷雾干燥器、微粉干燥机等，但优选是真空干燥器。
用于把由本发明人的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶体即C型晶体制成颗粒的方法没有特别限制，可以适宜地根据在该领域中使用的传统的制粒方法来进行。例如，可以采用干式造粒法或湿式造粒法。具体地说，作为制粒法，可以采用混合造粒、滚压造粒、挤出造粒、流化床造粒、滚筒造粒、粉碎造粒、喷涂造粒、压片造粒等方法中的任一种方法，但是为了减少热负荷和避免制造流程的复杂化，优选使用在工业上有利的滚压造粒法等干式造粒法。
根据不同的用途和为了便于使用或改善甜味的质量，可以在不妨碍本发明对溶解性能改善的范围内与传统高甜度甜味剂组合物的情况同样地向本发明的N-(3,3-二甲基丁基)-APM颗粒中配入糖醇、低聚糖、食物纤维等稀释剂或赋形剂，或者配入例如Alitame、糖精等高甜度合成甜味剂。在此情况下的稀释剂或赋形剂也包含蔗糖、葡萄糖等低甜度的甜味剂。
另外还可按照传统的公知方法将上述制得的颗粒进行筛分，以便使其具有预定粒径范围的颗粒。
与具有原始粒径的N-(3,3-二甲基丁基)-APM相比，通过将其制成粒径在100～1400μm，优选在100～500μm范围内的颗粒，可以进一步改善其溶解性能，这一点可以从下文举出的试验例2看出。当粒径小于上述范围时，其抗胶凝化的能力减弱，另一方面，如果粒径超过上述范围，则其比表面积变小，同时其溶解性能改善的效果降低。
用于实施发明的最佳方案
下面通过参考例和实施例来更详细地描述本发明。
参考例1：N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制备
为了确保气态的氢能够十分顺利地转移入液相层中，可以使用一种装备有搅拌桨的反应器，一边搅拌，一边连网地将以下的原料投入反应器中，所说原料是：离子交换水700ml、乙酸4.21ml、10％的披钯碳20g、甲醇1300ml、天冬甜素56g和3,3-二甲基丁醛25ml。
在向反应器中充入氮气流之后，按照氢气流速200ml/分的条件在室温下使反应混合物进行氢化反应。通过对反应混合物取样并用高速液相色谱法(HPLC)分析其中的生成物来控制反应的进行。在6小时的氢化反应之后，通过向反应器中充入氮气流并用微孔过滤器(0.45μm)过滤除去催化剂来使该反应停止。
对所获滤液(1494g)分析的结果表明，收率为81％。接着将该滤液浓缩至281g以除去甲醇，然后在10℃下连续搅拌一夜以使其析出晶体。最终获得了高纯度(99％以上，HPLC)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM白色湿晶体87g(收率77％)。
参考例2：A型晶体的制造
使用在参考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的一部分，将其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的浓度为3重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后将此溶液一边搅拌，一边在5分钟内使其从原来的60℃冷却至30℃。当液温降到30℃时就开始析出白色的晶体。在保持液温30℃的条件下熟化一夜，然后过滤收集析出的晶体。
(a)使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对上述获得的湿晶体进行X射线衍射分析。所获的粉末X衍射图示于图1中。
从图中可以看出，该湿晶体至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°处显示A型晶体的特征衍射峰。
(b)将该湿晶体置于一个真空干燥架中在50℃下进行干燥，获得了水分含量为5重量％的干燥晶体。使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对所获的干燥晶体进行分析，结果表明它仍为A型晶体。
另外，使用红外光谱(KBr)测得的结果与WO95/30689中记载的数值相一致。
实施例1：C型晶体的制造
将上述水分含量为5重量％的干燥A型晶体置于真空干燥器中继续干燥至其水分含量降低到0.8重量％为止。该干燥晶体(原始粉末)的平均粒径约50μm。
使用粉末X射线衍射法，利用CuKα线对上述获得的干燥晶体进行X射线衍射分析。所获的粉末X衍射图示于图2中。
从图2可以看出，该干燥晶体至少在7.1°、19.8°、17.3°和17.7°处显示特征衍射峰。如上所述，该晶体为C型晶体。
试验例1：干燥晶体的溶解速度测定
A型晶体(参考例2的(b))和C型晶体(实施例1)的溶解速度按照下面示出的方法测定。也就是说，将每种晶体各约300mg分别加入一个内径8mm，深12mm的压锭阴模中，使用井内盛堂制的“高压Jack J-1型”制锭机以300kg/cm2表压的压力制锭，将获得的锭粒作为测定溶解速度用的试样。在测定溶解速度时使用富山产业株式会社制的“溶解测定仪(NTR-6100)”，把仅仅暴露压锭面的压锭阴模投入保存于20℃下的300ml去离子水中，按照200rpm的搅拌转速来测定其固有的溶解速度。
其结果是，A型晶体在30分钟时溶出17mg，在60分钟时溶出34mg，最后在120分钟时溶出69mg。与此相对照，C型晶体在30分钟时溶出25mg，在60分钟时溶出42mg，最后在120分钟时溶出86mg。
从以上结果可以看出，与A型晶体相比，本发明的C型晶体是一种溶解性能显著地改善了的有用晶体。
实施例2：C型晶体颗粒的制造
把与实施例1同样地获得的C型晶体(原始粉末)平均粒径约50μm按照每次300mg的用量加入一个内径8mm，深12mm的压锭阴模中，使用井内盛荣堂制的“高压Jack J-1型”制锭机以300kg/cm2表压的压力制锭，将如此干式压缩成型获得的锭片粉碎，然后用过筛法将其筛分成具有预定粒径范围(100～500μm和500～1400μm)的颗粒。
试验例2：对C型晶体(原始粉末)及其颗粒的溶解速度测定
使用1升的溶出试验机(日本药典，Paddle法，100rpm)，加入900ml(20℃)水，向其中投入样品0.5g，进行溶解时间的测定(用目视法确定终点)。
也就是说，按照上述方法分别对上述实施例1中获得的C型晶体(原始粉末，平均粒径约50μm)和上述实施例2中获得的C型晶体的颗粒(粒径100～500μm和500～1400μm)进行溶解时间的测定。
结果，原始粉末的溶解时间为55分钟，与此相对照，在颗粒的溶解时间中，粒径100～500μm的颗粒为16分钟，而粒径500～1400μm的颗粒也只不过为37分钟。
从上述试验例1和2的结果可以看出，对于作为高甜度合成甜味剂的N-(3,3-二甲基丁基)-APM，通过将其A型晶体干燥来使其转变成C型晶体，可以改善其溶解性能，另外，通过将C型晶体制成颗粒，可以进一步改善其溶解性能。
对附图的简单说明
图1是A型晶体的粉末X射线衍射图。
图2是C型晶体的粉末X射线衍射图。
工业实用性
本发明可提供一种溶解性能显著地改善的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的有用晶体，该晶体可以作为食用甜味剂、饮料生产用甜味剂等的甜味剂使用。

Claims (3)

1、N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯的新型晶体，其特征在于，它至少在7.1°、19.8°、17.3°和17.7°的衍射角(2θ,CuKα线)处显示衍射X射线特征峰。
2、如权利要求1所述的新型晶体的制造方法，其特征在于，把至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的衍射角(2θ,CuKα线)处显示衍射X射线特征峰的N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯干燥至其水分含量降低到3重量％以下。
3、如权利要求1所述的N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯新型晶体的颗粒，其特征在于，其粒径在100～1400μm的范围内。
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