WO1999058553A1 - Nouveau cristal de derive d'aspartame et son procede de fabrication - Google Patents

Nouveau cristal de derive d'aspartame et son procede de fabrication Download PDF

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WO1999058553A1
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dimethylbutyl
apm
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Akihiro Kishishita
Kazutaka Nagashima
Hirotoshi Ishida
Takeshi Nagai
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid

Definitions

  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM has a sweetness effect at least 50 times that of aspartame by weight and about 100,000 times that of sucrose (table sugar). Very strong sweeteners can be constructed.
  • sweeteners are primarily intended for use in foods and for human consumption, they are prepared in such a way that high-purity products that are virtually free of impurities and degradants can be obtained. It must be. Furthermore, such a method is reproducible in order to be usable on an industrial scale. It must be established to be relatively low cost.
  • this crystal is a monohydrate as a result of single crystal structure analysis, and when measured by powder X-ray diffraction, at least 6.0 °, 24.8 °, It was confirmed that diffraction X-rays had characteristic peaks at diffraction angles of 8.2 ° and 16.5 ° (20, Cu Ka line). The present inventors have referred to this crystal as an A-type crystal for convenience.
  • the above-mentioned type A crystal has a low dissolution rate in water, and has been a commercial and industrial problem in terms of product quality.
  • an object of the present invention is to provide a novel crystal of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM which is a high-intensity sweetener having improved solubility and its production. It is an object of the present invention to provide a method as well as granules of said crystals with improved solubility.
  • the moisture content of the dried A-type crystal is usually 3 to 6% by weight (including water of crystallization).
  • a new crystal of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM with improved solubility from which water of crystallization has been eliminated can be obtained.
  • the solubility of the novel crystal is further improved by forming it into the form of granules, and the present invention has been completed based on such findings.
  • this new crystal is called C-type crystal.
  • the present invention when measured by a powder X-ray diffraction method using Cu ⁇ rays, has a diffraction angle different from that of the ⁇ -type crystal, ie, at least 7. N— (3, 3) characterized by exhibiting a characteristic peak of diffraction X-rays at diffraction angles (20) of 1 °, 19.9.8 °, 17.3 °, and 17.7.7 °.
  • the present invention relates to a novel crystal of APM (C-type crystal), a method for producing such a crystal, and granules of the novel crystal.
  • N— (3,3-dimethylbutyl) —APM Various methods for producing N— (3,3-dimethylbutyl) —APM are known, including various synthetic methods. However, the crystals of the present invention are composed of N— (3,3-dimethylbutyl) -APM itself. Needless to say, it can be obtained regardless of the manufacturing method.
  • a drying apparatus for drying the A-type crystal to obtain the C-type crystal of the present invention there is no particular limitation on a drying apparatus for drying the A-type crystal to obtain the C-type crystal of the present invention, and a through-air dryer, a fluid dryer, a vacuum dryer, a spray dryer, a micron dryer, etc. Although it can be widely used, a vacuum dryer is preferable.
  • the N- (3,3-dimethylbutyl) -APM granules of the present invention may be used, depending on the application, in a range that does not impair the improved solubility according to the present invention for the purpose of improving usability or sweetness.
  • the conventional high sweetness As in the case of the flavoring composition, diluents and excipients such as sugar alcohols, oligosaccharides, and food fibers, or other high-intensity synthetic sweeteners such as aritame and sagarin Can be blended. Diluents / excipients in this case also include low-sweetness sweeteners such as sucrose and glucose.
  • Granules having a predetermined particle size range can be appropriately determined by a conventionally known method such as sieving the granules produced as described above.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM is more granular than the bulk powder, for example, with a particle size of 100- ⁇ ; 400 m, preferably 100-500 ⁇ m It is evident, for example, from Examination Example 2 below that the solubility is further improved by this. If the particle size is smaller than the above range, the suppression of lumping is weakened, while if it exceeds the above range, the specific surface area is reduced, and the effect of improving the solubility is reduced.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) -APM prepared in Reference Example 1, adjust the concentration of N- (3,3-dimethylbutyl) -APM to 3 wt%.
  • — (3,3-Dimethylbutyl) 100 g of APM aqueous solution was prepared (dissolved at 60 ° C). Next, the mixture was cooled from 60 ° C. to 30 ° C. with stirring for 5 minutes. When the liquid temperature reached 30 ° C, white crystals started to crystallize. The solution was kept at 30 ° C., aged overnight, and the crystals were collected by filtration.
  • FIG. 1 shows the obtained powder X-ray diffraction pattern.
  • the wet crystals are at least 6.0 °, 24.8 ° and 8.2. And a characteristic diffraction peak at 16.5 °.
  • the dried Form A crystals having a water content of 5% by weight were continuously dried in a vacuum dryer until the water content became 0.8% by weight.
  • the average particle size of the dried crystals (raw powder) was about 50 // m.
  • FIG. 2 shows the obtained powder X-ray diffraction pattern.
  • the dried crystals are at least 7.1 °, 19.8 °, 17.3. And a characteristic diffraction peak at 17.7 °. As mentioned earlier, this crystal is a C-type crystal.
  • the dissolution rates of the type III crystal ((b) of Reference Example 2) and the type C crystal (Example 1) were measured by the following method. That is, about 30 Omg of each crystal was placed in a tableting mouse having an inner diameter of 8 mm0 and a depth of 12 mm, and the weight was adjusted to 300 kg Zcm The tablet was pressed with G to prepare a sample for dissolution rate measurement. The dissolution rate was measured by using “DISSOLUTIONTESTER (NTR-6100)” manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd. And the intrinsic dissolution rate was measured at a stirring speed of 200 rpm.
  • type A crystal eluted 17 mg at 30 minutes, 34 mg at 60 minutes, and 69 mg at 120 minutes, while type C crystal eluted at 25 minutes at 30 minutes , Eluted 42 mg at 60 minutes and 86 mg at 120 minutes.
  • the C-type crystal of the present invention was found to be a useful crystal having significantly improved solubility compared to the A-type crystal.
  • Example 2 C-type crystal obtained in the same manner as in Example 1 (raw powder, average particle size 50 m) at a time into 300 mm tablet with an inner diameter of 8 mm0 and a depth of 12 mm at a time of about 300 mg, and then use an Iuchi Seieido “High Pressure Jack J-1” 300 kg. Dry compression molding by tableting at Z cm 2 G, crushing, sieving, and granulation within the specified particle size range (100 to 500 / zm and 500 to 140 m) The fraction was fractionated.
  • Inspection example 2 Measurement of dissolution rate of C-type crystal (raw powder) and its granules
  • Example 1 the C-type crystals obtained in Example 1 (raw powder, average particle size of about 50; zm) and the C-type crystals obtained in Example 2 above (particle size of 100 to 500) m and 500 to 140 ⁇ m), the dissolution time was measured by the above method.
  • the dissolution time of the bulk powder was 55 minutes, whereas the dissolution time of the granules was 16 minutes at a particle size of 100 to 500 m, and the particle size was 500 to 140/0. It was only 37 minutes in zm.
  • N- (3,3-dimethylbutyl) — APM a high-intensity sweetener
  • APM a high-intensity sweetener
  • Figure 1 Powder X-ray diffraction diagram of type A crystal.
  • Figure 2 Powder X-ray diffraction diagram of the C-type crystal.

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Description

明細書 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造法 (技術分野）
本発明は、 高甘味度甘味物質 N— [N- ( 3， 3—ジメチルブチル） 一 L一 α—ァスパルチル] — L一フヱニルァラニンメチルエステルの、 溶解性に優れる新規な結晶及びその製造方法並びに溶解性に優れる前記 結晶の顆粒に関する。 因みに、 L— ひ —ァスパルチル— Lーフヱニルァ ラニンメチルエステルは、 周知の通り、 既に商業化の確立されたァミ ノ 酸系高甘味度甘味料の一種で A P Mまたはアスパルテームと略称されて いる。 従って、 本発明に係わる前記甘味物質は、 APMまたはァスパル テーム （A s p a r t a m e ) の誘導体と考えることができ、 そこで以 下、 これを、 N— ( 3, 3—ジメチルブチル） — APMと略記する。 ま た、 この甘味物質は、 文献によつては NM (ネオテーム N e o t a m e ) と略称されていることもある。
(背景技術）
N— ( 3 , 3—ジメチルブチル） 一 A PMは、 甘味効力が、 重量比で アスパルテームの少なく とも 5 0倍であり、 シユークロース （食卓砂糖） の約 1 0， 0 0 0倍であるため、 非常に強力な甘味剤を構成することが できる。
甘味剤は、 主として、 食品中に使用して人によって消費されることを 目的とするものであるので、 不純物や分解物を事実上含まない高純度の ものを得ることができるような方法によって調製されなければならない。 更に、 このような方法は、 工業規模で使用可能とするために、 再現性が あり比較的低いコス卜であるように確立されていなければならない。 既に知られている N— ( 3， 3—ジメチルブチル） — A PMの結晶構 造は、 W09 5 / 3 0 6 8 9に I Rスぺク トルデータとして記載されて いる。 また、 本発明者等は、 この結晶は、 単結晶構造解析の結果、 1水 和物であり、 粉末 X線回折法で測定した場合に、 少なく とも 6. 0° 、 2 4. 8° 、 8. 2° 及び 1 6. 5° の回折角度 （ 2 0、 C u K a線） において回折 X線の特有のピークを示すことを確認した。 そして、 本発 明者等は、 便宜上この結晶を A型結晶と称することにした。
しかしながら、 上記の A型結晶は、 水に対する溶解速度が遅く、 製品 品質の面から商業上、 工業上問題となっていた。
このような従来技術の背景下に、 本発明の課題は、 溶解性の改善され た、 高甘味度甘味料である N— ( 3, 3—ジメチルブチル） — A PMの 新規な結晶及びその製造方法並びに溶解性の改善された前記結晶の顆粒 を提供することである。
(発明の開示）
本発明者等は、 上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 乾燥し ている A型結晶の水分含量は、 通常、 3〜6重量％ (結晶水を含む） で あるが、 この A型結晶を更に乾燥し、 水分含量を 3 %未満とすることに より、 結晶水が脱離した溶解性の改善された N - （ 3， 3—ジメチルブ チル） 一 A PMの新規な結晶が得られること、 またこの新規な結晶は顆 粒の形態にすることにより溶解性が更に改善されることを見いだし、 こ のような知見に基づいて本発明を完成するに至った。 因みに、 この新規 な結晶は、 C型結晶と称することにした。
すなわち、 本発明は、 C u Κ α線を用いる粉末 X線回折法で測定した 場合に、 Α型結晶とは異なる回折角度において、 即ち、 少なくとも 7. 1 ° 、 1 9. 8° 、 1 7. 3 ° 及び 1 7. 7 ° の回折角度 （ 2 0 ) にお いて回折 X線の特有のピークを示すことを特徴とする N— ( 3， 3—ジ メチルプチル） —APMの新規な結晶 （C型結晶） 及びそのような結晶 の製造法並びに前記新規な結晶の顆粒関するものである。
本発明の C型結晶は、 先に説明したように、 例えば、 A型結晶を水分 含量が 3重量％未満となるまで乾燥することにより得ることができる。
N— ( 3 , 3 -ジメチルブチル） — A P Mの製造方法は各種の合成法 など種々のものが知られているが、 本発明の結晶は N— （ 3， 3—ジメ チルブチル） 一 A PMそのものの製造方法に依らずに得られることは言 うまでもない。
A型結晶を乾燥して本発明の C型結晶を得るための乾燥装置には、 特 別の制限はなく、 通気乾燥機、 流動乾燥機、 真空乾燥器、 スプレー ドラ ィヤー、 ミ クロン ドライヤー等を広く用いることができるが、 好ましく は真空乾燥器である。
N— ( 3， 3—ジメチルブチル） _ A P Mの本発明者による新規な結 晶である C型結晶の顆粒の製造にも特別の制限はなく、 従来この分野で 採用されている公知の顆粒化方法に適宜準じて行うことができる。 例え ば、 乾式造粒法によることもできるし、 湿式造粒法によることもできる。 具体的には、 顆粒の製造法は、 混合造粒、 圧扁造粒、 押出造粒、 流動造 粒、 転動造粒、 解砕造粒、 スプレーコーティ ング、 タブレツティ ング、 その他のいずれの方法によってもよいが、 熱負荷が少なく、 また、 製造 プロセス等の複雑さを避けるためには、 圧扁造粒等の乾式造粒法による ことが、 工業上有利である。
本発明の N— ( 3， 3—ジメチルブチル） — APMの顆粒には、 用途 によっては、 使い勝手を良くする目的であるいは甘味質改善の目的で、 本発明による改善された溶解性を損なわない範囲で、 従来の高甘味度甘 味料組成物の場合と同じように、 糖アルコール類、 オリゴ糖類、 食物維 維などの希釈剤ゃ賦形剤、 あるいはまた他の例えば、 ァリテーム、 サッ 力リ ンなどの高甘味度合成甘味料を配合することができる。 この場合の 希釈剤ゃ賦形剤には、 スクロース、 ブドウ糖などの低甘味度甘味料も含 まれる。
所定の粒径範囲の顆粒は、 上のようにして製造された顆粒を篩分に付 するなど、 これまた従来公知の方法に適宜よることができる。
N— ( 3， 3—ジメチルブチル） —APMは、 原末より も例えば粒径 1 0 0〜〜； 4 0 0 m、 好ま しくは 1 0 0〜 5 0 0〃 mの範囲の顆粒 にすることにより溶解性が一段と改善されることは、 例えば後掲検査例 2から明らかである。 粒径が上記範囲より小さいとダマ化抑制が弱くな り、 一方上記範囲を超えると比表面積が小さくなり、 ともに溶解性改善 効果が低下する。
(発明を実施するための最良の形態）
以下、 参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明する。
参考例 1 ： N— （ 3， 3—ジメチルブチル） ― A P Mの調製
ガス状の水素を液体層へ極めて良好に移行することが確実にできるよ うな撹拌羽根を装備した反応器の中へ、 撹拌しながら連続的に以下のも のを投入した。 即ち、 イオン交換水 700m 1、 酢酸 4. 2 1 m 1、 1 0 %パラジウム炭素 2 0 g、 メタノール 1， 3 0 0 m 1、 ァスパルテーム 5 6 g、 および 3， 3—ジメチルブチルアルデヒ ド 2 5 m 1である。 反応器を窒素ガス気流で充填した後、 反応混合物を流速 2 0 0 m 1 Z 分で室温において水素化した。 反応の進行を、 反応混合物をサンプリ ン グし、 高速液体クロマトグラフィー （HP L C) で生成物を分析するこ とによりモニタ一した。 6時間の水素化反応の後、 この反応を窒素ガス 気流で反応器を満たし、 触媒を微細孔フィルター （ 0. 4 5 zm) で濾 過することにより停止した。
得られた濾過液 （ 1 , 4 9 4 g ) を分析した結果、 収率は 8 1 %であ つた。 続いてこの濾過液を 2 8 1 gまで濃縮し、 メタノールを除去し、 1 0 °Cで一晩撹拌しながら結晶を析出させた。 最終的に、 8 7 gの N— ( 3 , 3—ジメチルブチル） 一 A PM白色湿結晶 （収率 7 7 %) を、 高 純度 （ 9 9 %以上、 H P L C ) で得た。
参考例 2 ： A型結晶の製造
参考例 1において調製した N— ( 3， 3—ジメチルブチル） — APM の一部を使用して、 N— ( 3， 3—ジメチルブチル） — A PMの濃度が 3重量％となるように N— ( 3， 3—ジメチルブチル） — APM水溶液 1 0 0 gを調製した （ 6 0 °Cで溶解） 。 次に、 これを 6 0 °Cから 3 0 °C まで 5分間かけて撹拌しながら冷却した。 液温が 3 0 °Cに到達したとこ ろで白色結晶が起晶を開始した。 液温を 3 0 °Cに保持し、 一晩熟成させ た後に結晶を濾取した。
( a ) 上記で得られた湿結晶を C u Κ α線を用い、 粉末 X線回折法で 回折 X線を測定した。 得られた粉末 X線回折図を図 1に示す。
図から明らかなごとく、 この湿結晶は少なく とも 6. 0 ° 、 2 4. 8 ° 、 8. 2。 及び 1 6. 5 ° に特徴的な回折ピークを示し、 Α型結晶で あつ 7"こ o
また、 （ b ) この湿結晶を 5 0 °Cに設定された真空乾燥器内に設置し、 水分含量が 5重量％になるまで乾燥を行った。 このようにして得られた 乾燥結晶を C u Κ α線を用い、 粉末 X線回折法で測定した結果、 やはり Α型結晶であった。
更に、 I Rスぺク トノレ （KB r ) 測定の結果、 W09 5 Z 3 0 6 8 9 に記載の値と一致した。 実施例 1 ： C型結晶の製造
上述の水分含量が 5重量％の乾燥 A型結晶を真空乾燥器で、 継続して 水分含量が 0. 8重量％となるまで乾燥した。 乾燥結晶 （原末） の平均 粒径は約 5 0 // mであった。
この乾燥結晶を C u Κ α線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定 した。 得られた粉末 X線回折図を図 2に示す。
図から明らかなごとく、 乾燥結晶は少なくとも 7. 1 ° 、 1 9. 8 ° 、 1 7. 3。 及び 1 7. 7 ° において特徴的な回折ピークを示した。 先に 言及したように、 この結晶は、 C型結晶である。
検査例 1 ：乾燥結晶の溶解速度測定
Α型結晶 （参考例 2の （ b ) ) 及び C型結晶 （実施例 1 ) の溶解速度 を、 以下に示す方法で測定した。 すなわち、 各結晶約 3 0 O m gを内径 8 mm 0、 深さ 1 2 mmの打錠ウスに入れ、 井内盛栄堂製 「ハイプレツ シヤージャッキ J 一 1型」 を用いて 3 0 0 k g Z c m 2 Gで打錠し、 溶 解速度測定用試料を調製した。 溶解速度測定は、 富山産業株式会社製 「D I S S O L U T I O N T E S T E R ( N T R— 6 1 0 0 ) 」 を使 用し、 打錠面のみが露出した打錠ウスを 2 0 °Cに保たれた 3 0 0 m 1の イオン交換水に投入し、 撹拌回転数を 2 0 0 r p mとして固有溶解速度 を測定した。
その結果、 A型結晶は 3 0分で 1 7 m g、 6 0分で 3 4 m g、 そして 1 2 0分で 6 9 m gが溶出したのに対し、 C型結晶は 3 0分で 2 5 m g、 6 0分で 4 2 m g、 そして 1 2 0分で 8 6 m gも溶出した。
以上から明らかなように、 本発明の C型結晶は、 A型結晶に比べ、 溶 解性が著しく改善された有用な結晶であることが判明した。
実施例 2 ： C型結晶の顆粒の製造
実施例 1におけると同様にして得られた C型結晶 （原末、 平均粒径約 5 0 m) を 1回に約 3 0 0 m gずつ内径 8 mm0、 深さ 1 2 mmの打 錠ウスに入れ、 井内盛栄堂製 「ハイプレッシャージャッキ J — 1型」 を 用いて 3 0 0 k g Z c m 2 Gで打錠による乾式圧縮成型をし、 解砕後篩 分して所定の粒径範囲 （ 1 0 0〜 5 0 0 /zm及び 5 0 0〜 1 4 0 0 m) の顆粒画分を分画した。
検査例 2 ： C型結晶 （原末） とその顆粒の溶解速度測定
1 L溶出試験機 （日本薬局方、 パドル法、 1 0 0 r p m) により、 水 9 0 0 m l ( 2 0 °C ) を使用し、 これにサンプル 0. 5 gを投入して溶 解時間の測定を行った （終点は目視確認） 。
すなわち、 前記実施例 1で得られた C型結晶 （原末、 平均粒径約 5 0 ;zm) および上記実施例 2で得られた C型結晶の顆粒 （粒径 1 0 0〜 5 0 0 m及び 5 0 0〜 1 4 0 0〃m) のそれぞれについて、 上記方法に よる溶解時間の測定を行った。
結果は、 原末の溶解時間は 5 5分であったのに対し、 顆粒の溶解時間 は粒径 1 0 0〜 5 0 0 mで 1 6分、 粒径 5 0 0〜 1 4 0 0 /zmで 3 7 分に過ぎなかった。
上記検査例 1および 2の結果より、 高甘味度合成甘味料である N - ( 3， 3—ジメチルブチル） — APMは、 A型結晶を乾燥して C型結晶 に変換することにより溶解性が改善され、 また C型結晶は顆粒化するこ とにより溶解性が更に改善されることがわかる。
(図面の簡単な説明）
図 1 ： A型結晶の粉末 X線回折図である。
図 2 ： C型結晶の粉末 X線回折図である。
(産業上の利用の可能性） N— （ 3， 3—ジメチルブチル） 一 A P Mの溶解性が著しく改善され た有用な結晶を提供でき、 卓上甘味料、 飲料生産用甘味料その他での甘 味料として使用可能である

Claims

請求の範囲
1. 少なく とも 7. 1 ° 、 1 9. 8° 、 1 7. 3 ° 及び 1 7. 7° の回 折角度 （ 2 0、 C u K a線） において回折 X線の特有のピークを示すこ とを特徴とする N— [N - ( 3， 3—ジメチルブチル） 一 L— α—ァス パルチル] — Lーフヱ二ルァラニンメチルエステルの新規結晶。
2. 少なく とも 6. 0° 、 2 4. 8° 、 8. 2° 及び 1 6. 5 ° の回折 角度 （ 2 0、 C u K a線） において回折 X線の特有のピークを示す N—
[N - ( 3， 3—ジメチルブチル） — L— α—ァスパルチル] — L—フ ェニルァラニンメチルエステルを水分含量が 3重量％未満になるまで乾 燥することを特徴とする請求項 1に記載の新規結晶の製造方法。
3. 粒径が 1 0 0〜 1 4 0 0 // mの範囲にあることを特徴とする請求項 1に記載の N— [N - ( 3， 3—ジメチルブチル） 一 L— α—ァスパル チル] 一 L—フヱニルァラニンメチルエステルの新規結晶の顆粒。
PCT/JP1999/002199 1998-05-08 1999-04-26 Nouveau cristal de derive d'aspartame et son procede de fabrication WO1999058553A1 (fr)

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