PL180471B1

PL180471B1 - Sposób wytwarzania estru1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-aspartylo]-L-fenyloalaniny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180471B1
Application number: PL95317053A
Authority: PL
Inventors: Claude Nofre; Jeanmarie Tinti
Original assignee: Claude Nofre; Tinti Jean Marie
Priority date: 1994-05-09
Filing date: 1995-05-05
Publication date: 2001-02-28
Also published as: NO964745D0; ES2122610T3; FI114313B; HK1012406A1; FR2719590B1; DK0759031T3; BR9507635A; FI964106A; MD1175G2; AU681523B2; CA2187901C; NZ285777A; US5510508A; FI964106A0; HU9602990D0; EE03402B1; PL317053A1; OA10334A; BG100967A; WO1995030689A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L- a-asparty- lo]-L-fenyloalaniny o wzorze: znam ienny tym, ze na roztwór aspartamu i 3,3-dimetylobutyraldehydu dziala sie w tempera- turze pokojowej wodorem pod cisnieniem wzglednym równym lub nizszym od 0,1 MPa, w obecnosci katalizatora na bazie platyny lub palladu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Pezedmiotem wynalazku jest sposób wytwafzania estm 1 -metylowego N-[N-(3,3-dimetas lobutylo)-P-a-aspaetylo]-P-fenyloalaniny o wzoeze:

CH<

ęoocH₃ ł

CO — NH^C^H ch₃— c- ch₂- ch₂- NH*> C H

CH.

CH₉I ^zCOOH

180 471

Związek ten będący N-podstawioną pochodną aspartamu jest bardzo silnym środkiem słodzącym, ponieważ charakteryzuje się, w odniesieniu do masy, mocą słodzącą co najmniej 50 (pięćdziesiąt) razy wyższą od aspartamu i około 10000 (dziesięć tysięcy) razy wyższą od sacharozy (cukier stołowy).

Ponieważ środki słodzące sąprzeznaczone głównie do konsumpcji przez ludzki, konieczne jest dysponowanie dla ich wytworzenia procesami pozwalającymi na otrzymanie produktów o wysokiej czystości, praktycznie wolnych od zanieczyszczeń lub produktów rozkładu.

Ponadto, dla stosowania na skalę przemysłową procesy te muszą być doskonale opanowane, tak aby dały się odtworzyć i by ich koszt był stosunkowo niski.

Z uwagi na to, że związek, którego sposób wytwarzania stanowi przedmiot niniejszego wynalazku, jest pochodną aspartamu, wydawało się korzystne poszukiwanie drogi syntezy z wykorzystaniem aspartamu jako związku wyjściowego lub jako związku pośredniego.

Aspartam, będący obecnie najpowszechniej stosowanym syntetycznym środkiem słodzącym, odpowiada normom wymaganym dla produktów spożywczych; co więcej, jego wytwarzanie przemysłowe jest doskonale opanowane, przy stosunkowo niskim koszcie pomimo dipeptydowej struktury tego związku.

Jednakże wiadomo, że stosunkowo trudno jest stosować aspartam jako produkt wyjściowy lub jako produkt pośredni w syntezie przemysłowej.

W istocie, aspartam ma stosunkowo niską rozpuszczalność w większości rozpuszczalników organicznych, zazwyczaj niższą od kilku gramów na litr.

Ponadto, wprawdzie rozpuszczalność aspartamu jest wyższa w środowiskach wodnych, to jego trwałość w tych środowiskach jest stosunkowo mała.

Co więcej, wszelkie próby podwyższenia temperatury w celu poprawy rozpuszczalności aspartamu wzmagają procesy rozkładu.

W tej sytuacji, celem niniejszego wynalazku stało się rozwiązanie problemu technicznego polegające na dostarczeniu ulepszonego sposobu wytwarzania wymienionej wyżej pochodnej aspartamu, który będzie mógł być wdrożony w sposób łatwy i odtwarzalny w skali przemysłowej przy stosunkowo niskim koszcie własnym i przy wykorzystaniu aspartamu jako produktu wyjściowego lub produktu pośredniego.

Obecnie odkryto, i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku, że możliwe jest otrzymanie omówionej wyżej N-alkilowej pochodnej aspartamu z aspartamu, w jednym etapie, z bardzo wysoką wydajnością i bardzo wysoką czystością, dającą się pogodzić ze stosowaniem tego związku w przemyśle spożywczym.

Według niniejszego wynalazku, sposób wytwarzania estru 1 -metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny o wzorze:

CH,

CO ch₃— c-ch₂- ch₂- ΝΗ» C *3 H

CH,

I

CH,

I ²COOH pOOCH₃

NH»C-=>H

I

CH, charakteryzuje się tym, że na roztwór aspartamu i 3,3-dimetylobutyraldehydu działa się w temperaturze pokojowej wodorem pod ciśnieniem niższym lub równym 0,1 MPa (1 bar), w obecności katalizatora na bazie platyny lub palladu.

W korzystnej formie realizacji wynalazku katalizator ten wybiera się z grupy obejmującej platynę na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym czerń platynową i czerń palladową.

180 471

W szczególności korzystnej formie uwodornienie prowadzi się w obecności platyny o stężeniu 5% na węglu aktywnym pod ciśnieniem względnym 0,1 MPabądź w obecności palladu o stężeniu 10% na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa.

W aktualnie preferowanym rozwiązaniu, roztwór aspartamu i 3,3-dimetylobutyraldehydu jest roztworem wodnoalkoholowym o pH 4,5-5, otrzymanym przez zmieszanie 0,1 M roztworu kwasu octowego i metanolu, przy czym stężenie aspartamu w tym roztworze wynosi od 50 do 60 g/l a stężenie 3,3-dimetylobutyraldehydu od 20 do 30 g/l.

W korzystnym aspekcie wynalazku, utworzony produkt oczyszcza się przez wytrącenie i filtrację po usunięciu pod próżnią alkoholowej części rozpuszczalnika.

Tak więc, proces według wynalazku pozwala na otrzymanie, z wysoką wydajnością, bardzo czystego związku słodzącego przez redukcyjne N-alkilowanie aspartamu.

W literaturze opisano liczne przykłady redukcyjnego N-alkilowania z użyciem wodoru połączonego z katalizatorami (patrz np. przegląd P.N. Rylander, „Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses”, Academic Press, San Diego, 1993, str. 165-174). Zastosowanie tej ogólnej techniki do procesu opisanego w niniejszym wynalazku nie mogło by być zrealizowane bez doboru katalizatorów i dopasowania bardzo specyficznych warunków eksperymentalnych, które jako jedyne doprowadziły do wysokiej czystości analitycznej niezbędnej dla zastosowania spożywczego związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.

Istotnie, stwierdzono, że jakość pożądanego produktu zależała zasadniczo od warunków eksperymentalnych zastosowanych przy realizacji procesu. Rodzaj katalizatora oraz w mniejszym stopniu czas i ciśnienie uwodornienia, rodzaj środowiska reakcji i jego pH okazały się parametrami zasadniczymi.

Należy odnotować, że w przypadku reakcji uwodornienia w skali przemysłowej, warunki umożliwiające znaczne skrócenie czasu reakcji do około kilku godzin, przy zachowaniu zadowalającej wydajności i utrzymaniu ciśnień niższych lub równych 0,1 MPa, są szeroko zbadane. Wprawdzie wysokie ciśnienia zazwyczaj przyspieszająreakcję, to przeważnie są niepożądane z uwagi na bezpieczeństwo i koszt tworzywa.

Katalizatory uwodornienia zastosowane w ramach niniejszego wynalazku działają, w sposób nieoczekiwany, z jednej strony przy ciśnieniu względnym niższym lub równym 0,1 MPa, a z drugiej strony w czasie krótszym lub różnym 24 godzinom.

Śledzenie postępu reakcji przez pobieranie i ocenę utworzonego produktu za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) pozwala specjaliście łatwo określić czas uwodornienia najwłaściwszy dla zastosowanych warunków.

Spośród możliwych katalizatorów, szczególnie korzystne okazały się katalizatory na bazie platyny lub palladu naniesionych na węgiel aktywny lub w formie czerni platynowej bądź palladowej.

Stwierdzono, że inne katalizatory, takie jak nikiel na krzemionce (Aldrich nr 20,878-7), nikiel na krzemionce i tlenku glinu (Aldrich nr 20,877-9), nikiel Raneya (Aldrich nr 22,167-8), czerń rutenowa (Aldrich nr 32,671 -2), ruten na węglu (Aldrich nr 28,147-6), wodorotlenek palladu na węglu (Aldrich nr 21,291-1), tlenek palladu (Aldrich nr 20,397-1), czerń rodowa (Aldrich nr 26,734-1), rod na węglu (Aldrich nr 33,017-5) lub rod na tlenku glinu (Fluka nr 83720) również pozwalają na wytworzenie związku z wynalazku. Katalizatory te okazały się jednakże bądź mniej aktywne, zwłaszcza wymagając wyższych ciśnień wodoru, bądź mniej selektywne, prowadząc przede wszystkim do redukcji pierścienia aromatycznego niesionego przez aspartam lub przez jego omawianą wyżej pochodną N-alkilową.

Stwierdzono również, że wyższe ciśnienia uwodornienia lub dłuższe czasy uwodornienia niż te, które zastosowano w procesie z wynalazku, także mogą wpływać niekorzystnie na

180 471 wydajność i jakość produktu końcowego. To samo dotyczy użytych ilości katalizatora, które również mają znaczny wpływ na czas uwodornienia.

Katalizatory wybrane w ramach niniejszego wynalazku okazały się szczególnie skuteczne w stężeniach od 5 do 20% w stosunku do aspartamu.

Roztwór wodnoalkoholowy o pH 4,5-5 stosowany w procesie z wynalazku okazał się szczególnie korzystny, umożliwiając szybkie rozpuszczenie reagentów i faworyzując wydzielenie pożądanego produktu w stanie wysokiej czystości. Zastosowanie wyłącznie wodnego środowiska reakcji powoduje wytrącanie się produktu i jego agregację z katalizatorem. Dłuższe są wówczas czasy reakcji, a oddzielenie katalizatora trudne.

Ponadto stwierdzono, że pH środowiska reakcji rzędu 4,5-5 przyspiesza reakcję, całkowicie eliminując procesy rozkładu aspartamu.

Podsumowując, wybór bardzo specyficznych katalizatorów pracujących przy niskich ciśnieniach wodoru, często w bardzo krótkim czasie, w temperaturze pokojowej i w środowisku wodnoalkoholowym o pH 4,5-5, pozwala respektować ograniczenia trwałości i rozpuszczalności związane z aspartamem. Uzyskiwane w tych warunkach wysokie wydajności brutto ułatwiają otrzymanie produktu o bardzo wysokiej jakości, który ponadto łatwo się odzyskuje przez zwykłe wytrącenie po usunięciu alkoholowej części rozpuszczalnika użytego do reakcji.

Niniejszy wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany za pomocą poniższych przykładów, które nie powinny być uważane za ograniczające go.

Przykład I. Do reaktora wyposażonego w mieszadło umożliwiające zapewnienie bardzo dobrego rozprowadzenia gazowego wodoru w fazie ciekłej wprowadza się przy mieszaniu, kolejno: 60 cm³ 0,1 M wodnego roztworu kwasu octowego, 1 g platyny o stężeniu 5% na węglu aktywnym (produkt Aldrich nr 33,015-9: Platinum on activated carbon, wet, Degussa type F 101 RA/W, Pt 5%), 2,55 g 3,3-dimetylobutyraldehydu, 30 cm³ metanolu i 5 g aspartamu.

Po przedmuchaniu reaktora strumieniem azotu mieszaninę poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa i w temperaturze pokojowej. Postęp reakacji kontroluje się przez pobranie surowej próbki i oznaczenie utworzonego produktu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Pożądane stężenie produktu określa się przez porównanie ze sporządzoną wcześniej krzywą wzorcową. Po 2 godzinach uwodorniania obserwuje się wytworzenie 100% oczekiwanego produktu.

Wówczas przerywa się reakcję, przedmuchując reaktor strumieniem azotu i oddzielając katalizator przez filtracje na drobnym filtrze (0,5 pm). W razie potrzeby, przesącz doprowadza się do pH 5 przez dodanie kilku kropli 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie usuwa się metanol przez odparowanie pod próżnią, utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Szybko wytrąca się biały osad. Dla pełnego wytrącenia, mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej. Produkt oddziela się przez filtracje, suszy i przemywa około 50 cm³ heksanu. Ostatecznie otrzymuje się 4,4 g estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-aspartylo]-L-fenyloalaniny (wydajność 69%) w postaci białego proszku o wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).

Przykład II. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g palladu o stężeniu 10% na węglu aktywnym (produkt Fluka nr 75990: Palladium on activated charcoal, 10% Pd). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 2 godzinach (96% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,3 g oczekiwanego produktu (wydajność 68%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).

Przykład III. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g pal6

180 471 ladu o stężeniu 10% na węglu aktywnym (produkt Fluka nr 75990: Palladium on activated charcoal, 10% Pd). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 24 godzinach (97% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,3 g oczekiwanego produktu (wydajność 68%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).

Przykład IV. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g czerni platynowej (produkt Aldrich nr 20,591-5: Palladium black). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 1 godzinie (96% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,4 g oczekiwanego produktu (wydajność 69%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).

Przykład V. Stosuje się taką samą aparaturę, taki sam rozpuszczalnik i takie same reagenty w takich samych stężeniach jak opisane w przykładzie I, lecz używając jako katalizator 1 g czerni palladowej (produkt Aldrich nr 20,583-4: Palladium black). Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, przez cały czas w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się po 16 godzinach (98% utworzonego produktu). Po oczyszczeniu przez wytrącenie według postępowania opisanego w przykładzie I, otrzymuje się 4,4 g oczekiwanego produktu (wydajność 69%) w postaci białego proszku o bardzo wysokiej czystości (powyżej 98% metodą HPLC).

Czystość związku wytworzonego sposobem według wynalazku kontrolowano klasycznymi metodami, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa, spektrometria w podczerwieni, spektrometria w nadfiolecie, wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC), analiza termiczna, zdolność skręcania, magnetyczny rezonans jądrowy i analiza elementarna.

Kryteria fizyczne uzyskane dla związku wytworzonego według wynalazku podano poniżej.

Proszek biały, bezpostaciowy, bezwonny, nie higroskopijny.

Wzór sumaryczny: C₂₀H3₀N₂O₅.

Ciężar cząsteczkowy: 378,4.

Zawartość wody (metodą Karla Fischera): 3 do 6%.

Chromatografia cienkowarstwowa: żel krzemionkowy 60F254 na płytkach aluminiowych (Marcknr 5554), eluent: butanol-kwas octowy-woda (8:2:2), wywoływanie ninhydryną: R_f= 0,54.

Widmo w podczerwieni (KBr) cm'¹: 3587 (HOH), 3444, 3319 (NH), 3028 (CH), 2957, 2867 (CH), 1733 (COOCH₃), 1690(CONH), 1594 (COO'), 1565,1541,1440, 1414, 1368,

1278, 1245, 1218, 1173, 1119, 999, 758, 701 (CH).

Widmo w nadfiolecie: maksima przy 214 nm i 257 nm.

Wysokospawna chromatografia cieczowa na kolumnie Merck typu „Lichrospher 100 RP-18 endcapped”, długość 244 mm, średnica 4 mm, eluent: octan amonu 65 mM -acetonitryl (65:35), przepływ: 1 ml/min, detektor: refraktometr, czas retencji 7,7 min.

Analiza termiczna różnicowa od 40 do 350°C przy 10°C/min: temperatura topnienia 84°C, brak rozkładu poniżej 200°C.

Zdolność skręcania: [aj_D ²⁰ = -46,5° ± 1,5 (c = 2, metanol).

Widmo magnetycznego rezonansujądrowego (H, 200 MHz, DMSO-d6), 0,81 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 2,38 (m,4H), 2,9 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 8,54 (d, 1H).

Analiza elementarna: znaleziono (teor. dla 4,5% wody): C 60,51 (60,73), H 7,86 (8,12), N 7,07 (7,08), O 23,62 (24,04).

Związek otrzymany w opisanym procesie i zilustrowany wyżej jest szczególnie użyteczny w słodzeniu różnych produktów, zwłaszcza napojów, żywności, słodyczy, ciast, gum do żucia, środków higieny i artykułów toaletowych, a także produktów kosmetycznych, farmaceutycznych i weterynaryjnych.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób PoSwawania estm 1 -rstety1owegoN-[Ao(3,3Nlimetylobutyk\)-I.47-aspai'tyloP-[.-te-nyloalaniny o wzoeze:

pOOCH₃ ę^H3 ęo CHo— C-CH₉- CH₉~ NH=- Ć H

I ' ch₃ ch₂

COOH

NH^C^H

I ćh₂ znamienny tym, że na eoztwóe aspaetamu i 3,3sdimetylobutyealdehydu działa się w tempeeatus eze pokojowej wodoeem pod ciśnieniem względnym równym lub niższym od 0,1 MPa, w obecności katalizatoea na bazie platyny lub palladu.
2. Sposób według zastez. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizatoe wybrany z geupy obejmującej platynę na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym, czero platynową i czeeń palladową.
3. Sposób według zastez. 1, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się w obecności platyny o stężeniu 5% na węglu aktywnym, pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa.
4. Sposób według zastez. 1, znamienny tym, że uwodornienie peowadzi się w obecności palladu o stężeniu 10%o na węglu aktywnym, pod ciśnieniem względnym 0,1 MPa lub pod ciśnieniem atmosferycznym.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornienie prowadzi się w obecności czerni platynowej lub czeeni palladowej, pod ciśnieniem atmosferycznam.
6. Sposób według zastez. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że jako roztwóe aspaetamu i 3,3sdimetylobutyealduhydu stosuje się eoztwóe wodnoalkoholowy o pH 4,5-5 otezys many pezez zmieszanie 0,1 M kwasu octowego i metanolu.
7. Sposób według zastez. 6, znamienny tym, że stosuje się stężenie aspaetamu w eozpuszczalniku wodnoalkoholowym wynoszące 50 do 60 g/l oeaz stężenie 3,3sdimutylobutyralduhydu wynoszące 20 do 30 g/l.
8. Sposób według zastez. 7, znamienny tym, że utwoezony peodukt oczyszcza się pezez wy^ącenie i filteację po usunięciu pod peóżnią alkoholowej części eozpuszczalnika.