CZ285612B6 - Způsob přípravy derivátu aspartamu, použitelného jako sladidlo - Google Patents
Způsob přípravy derivátu aspartamu, použitelného jako sladidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285612B6 CZ285612B6 CZ963299A CZ329996A CZ285612B6 CZ 285612 B6 CZ285612 B6 CZ 285612B6 CZ 963299 A CZ963299 A CZ 963299A CZ 329996 A CZ329996 A CZ 329996A CZ 285612 B6 CZ285612 B6 CZ 285612B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aspartame
- palladium
- platinum
- activated carbon
- hydrogenation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 1-methylesteru N-|N-(3,3-dimethylbutyl)-L-.alfa.-aspartyl|-L-fenylalaninu vzorce I, který je vhodně použitelný jako sladidlo, při kterém se hydrogenuje vhodně alkoholický roztok aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu o hodnotě pH v rozmezí od 4,5 do 5 za teploty okolí při tlaku nižším nebo rovném 0,1 MPa za přítomnosti katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující platinu nebo palládium na aktivním uhlí, nebo ve formě platinové nebo paladiové černí. Vyrobený produkt se čistí srážením a filtrací po odstranění alkoholického podílu rozpouštědla ve vakuu.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 1-methylesteru N-/N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl/L-fenylalaninu vzorce I
CH,
I
CH, C—CH
I
CH}
COOCH, i J
CO—NH*-Č-«Η i i
(I) který je velmi silným sladidlem. Tato sloučenina má při stejné hmotnosti asi padesátkrát větší sladivost než aspartam a asi desettisíckrát větší sladivost než sacharóza (řepný cukr).
Dosavadní stav techniky
Vzhledem ktomu, že sladidla jsou především určena pro lidskou výživu, je nezbytné mít pro jejich přípravu k dispozici preparativní postupy, které umožňují získání produktů o vysoké čistotě, prakticky prosté nečistot a rozkladných produktů.
Aby tyto postupy byly vedle toho použitelné v průmyslovém měřítku, musejí být dokonale zvládnuté tak, aby byly reprodukovatelné a aby byly relativně levné.
Protože sloučenina, jejíž postup přípravy je cílem tohoto vynálezu, je derivátem aspartamu, zdá se výhodné hledat způsob syntézy, používající aspartam jako výchozí sloučeninu nebo jako meziprodukt.
Aspartam je dnes nejvíce používané syntetické sladidlo, přičemž odpovídá normám, předepsaným pro potravinářské účely a navíc je jeho průmyslová výroba dokonale zvládnutá s relativně nízkými náklady i přes jeho dipeptidickou strukturu.
Nicméně je známo, že použití aspartamu jako výchozí látky nebo meziproduktu pro průmyslové syntézy je relativně problematické.
Aspartam má totiž relativně nízkou rozpustnost ve většině organických rozpouštědel a to obvykle nižší než několik gramů na litr.
Ostatně, je-li rozpustnost aspartamu vyšší ve vodném prostředí, je naproti tomu jeho stabilita v tomto prostředí nižší.
Navíc všechny pokusy o zvýšení teploty s cílem zlepšit rozpustnost aspartamu spíše posilují náchylnost k degradaci této látky.
-1 CZ 285612 B6
Za těchto okolností je cílem vynálezu vyřešit technický problém spočívající v poskytnutí zlepšeného způsobu přípravy výše uvedeného derivátu aspartamu, který by mohl být snadněji a reprodukovatelně realizován v průmyslovém měřítku při nižších výrobních nákladech a který by využíval aspartam jako výchozí produkt nebo jako meziprodukt.
Nyní bylo zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že je možné získat N-alkylovaný derivát aspartamu, který je uveden výše, přímo z aspartamu v jediném reakčním stupni a v extrémně zvýšeném výtěžku, jako i v čistotě, která je slučitelná s použitím této sloučeniny v potravinářské oblasti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 1-methylesteru N-/N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alfaaspartyl/-L-fenylalaninu vzorce I
COOCH,
CH,
I
CH,-C—
I ch3
CHj--CH,--NH
(I) jehož podstata spočívá vtom, že se hydrogenuje roztok aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu při teplotě místnosti a tlaku nejvýše rovném atmosférickému tlaku v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo palladia, načež se získaný produkt případně přečistí.
Výhodně se katalyzátor zvolí z množiny zahrnující platinu na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlí, platinovou čerň a palladiovou čerň.
Výhodně se hydrogenace provádí v přítomnosti aktivního uhlí s 5% obsahem platiny při atmosférickém tlaku.
Výhodně se hydrogenace provádí v přítomnosti aktivního uhlí s 10% obsahem palladia za atmosférického tlaku.
Výhodně se hydrogenace provádí v přítomnosti platinové černi nebo palladiové černi za atmosférického tlaku.
Výhodně se jako roztok aspartamu s 3,3-dimethylbutyraldehydu použije vodně-alkoholický roztok mající hodnotu pH v rozmezí od 4,5 do 5, získaný použitím 0,lM roztoku kyseliny octové a methanolu.
Výhodně je koncentrace aspartamu ve vodně-alkoholickém roztoku rovna 50 až 60 g/1 a koncentrace 3,3-dimethylbutyraldehydu rovna 20 až 30 g/1.
Výhodně se získaný produkt přečistí vyloučením produktu po odehnání alkoholického podílu z roztoku za vakua a filtrací.
-2CZ 285612 B6
Způsobem podle vynálezu je možné redukční N-alkylací aspartamu získat 1-methylester N-/N(3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl/-L-fenylalanin ve vysokém výtěžku a s velmi vysokou čistotou.
V literatuře podle dosavadního stavu techniky je popsána řada příkladů redukční N-alkylace, které používají vodík spolu s katalyzátory (viz. například publikace: P. N. Rylander Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Academie Press, San Diego, str. 165-174). Aplikace této obecné metody na postup, popsaný v tomto vynálezu, se mohla uskutečnit pouze volbou katalyzátoru a vytvořením velmi specifických podmínek postupu, které jediné vedly k vysoké analytické čistotě, nezbytné pro potravinářské použití sloučeniny, která je předmětem postupu podle tohoto vynálezu.
Podle vynálezu bylo zjištěno, že požadovaná kvalita produktu velmi úzce závisí na provozních podmínkách, použitých při provádění tohoto postupu. Základními parametry se ukázaly být povahy katalyzátoru, povaha reakčního prostředí a jeho pH a v menší míře i trvání hydrogenace a tlak použitý při této hydrogenaci.
Je třeba poznamenat, že v případech hydrogenačních reakcí v průmyslovém měřítku jsou zejména zkoumány podmínky, které umožňují značně snížit reakční dobu až na řádově několik hodin při zachování uspokojivé výtěžnosti a při ponechání tlaků nižších nebo rovných 0,1 MPa. Použití vysokých tlaků obecně není žádoucí z důvodů bezpečnosti a materiálových nákladů, i když obvykle reakci urychlují.
Hydrogenační katalyzátory, použité v rámci tohoto vynálezu, působí neočekávaným způsobem v tom, že umožňují jednak použití relativně nízkých tlaků, to znamená tlaků 0,1 MPa nebo tlaků nižších, a jednak reakční doby nižší nebo rovné 24 hodinám.
Sledování průběhu reakce odběrem vzorků a vyhodnocováním vytvořeného produktu vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) umožňuje odborníkům snadno určit nejvhodnější dobu trvání hydrogenace při použitých podmínkách.
Jako zvláště výhodné se z možných katalyzátorů ukázaly být katalyzátory na bázi platiny nebo palladia, které jsou dispergovány na aktivním uhlí, nebo které jsou ve formě platinové nebo palladiové černi.
Podle vynálezu bylo zjištěno, že přípravu sloučeniny postupem podle tohoto vynálezu rovněž umožňují i jiné katalyzátory, jako jsou například nikl na silice (to znamená na oxidu křemičitém) (Aldrich č. 20,878-7), nikl na silice a alumině (to znamená na oxidu křemičitém a oxidu hlinitém) (Aldrich č. 20,877—9), Raneyův nikl (Aldrich č. 20, 167-8), rutheniová čerň (Aldrich č. 32,671-2), ruthenium na aktivním uhlí (Aldrich č. 28,147-6), hydroxid palladnatý na aktivním uhlí (Aldrich č. 21,291-1), oxid palladnatý (Aldrich č. 20,397-1)., rhodiová čerň (Aldrich č. 26,734-1), rhodium na aktivním uhlí (Aldrich č. 33,017-5), nebo rhodium na alumině (Fluka č. 83720). Tyto katalyzátory se ovšem ukázaly být méně aktivní, protože vyžadovaly zejména vyšší tlaky vodíku, nebo se ukázaly rovněž i jako méně selektivní, neboť při jejich použití docházelo k redukci aromatického kruhu v aspartamu, nebo v jeho požadovaném N-alkylovaném derivátu.
Rovněž bylo podle vynálezu pozorováno, že vyšší tlaky při hydrogenaci nebo delší doby hydrogenace, než jsou použity v postupu podle vynálezu, též mohou ovlivnit výtěžnost a kvalitu konečného produktu. Stejně je tomu tak u množství použitého katalyzátoru, které rovněž značně ovlivňuje dobu hydrogenace.
Katalyzátory, vybrané v rámci tohoto vynálezu se ukázaly být zvláště účinné při koncentracích v mezích 5 % a 20 % vzhledem k aspartamu.
-3 CZ 285612 B6
Vodně alkoholický roztok o pH v rozmezí od 4,5 do 5, použitý při postupu podle vynálezu, se ukázal jako zvláště výhodný v tom, že umožňuje rychlé rozpuštění činidel, a dále v tom, že v průběhu provádění postupu podporuje oddělení žádaného produktu ve velmi čistém stavu. Použití pouze vodného prostředí totiž vyvolává srážení produktu a jeho agregaci s katalyzátorem. 5 Reakční doby jsou rovněž delší a oddělení katalyzátoru obtížné.
Navíc bylo podle vynálezu zjištěno, že hodnoty pH blízké 4,5 až 5 v reakčním prostředí reakci zrychluje a přitom značně zmírňuje rozkladné procesy aspartamu.
ίο V souhrnu lze uvést, že volba velmi specifických katalyzátorů při nízkých tlacích vodíku, při často velmi krátkých dobách, při teplotě místnosti a ve vodně alkoholickém prostředí o pH v rozmezí od 4,5 do 5 umožňuje respektovat omezení, spojená se stabilitou a rozpustností, které jsou aspartamu vlastní.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle vynálezu bude v dalším podrobně popsán v následujících příkladech, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Podle tohoto postupu bylo do reaktoru, vybaveného míchadlem, které umožňovalo zajistit velmi 25 dobrý přenos plynného vodíku do kapalné fáze, za míchání vneseno: 60 cm3 vodného roztoku kyseliny octové o koncentraci 0,1 Μ, 1 gram aktivního uhlí s 5 % platiny (výrobek Aldrich č. 33,015-9: platina na aktivním uhlí, vlhká, typ Degussa F101 RA/W Pt 5 %), 2,55 gramu 3,3dimethylbutyraldehydu, 30 cm3 methanolu a 5 gramů aspartamu.
Po propláchnutí reaktoru proudem dusíku se směs podrobila hydrogenaci při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Průběh reakce byl kontrolován odběrem vzorků a stanovením vytvořeného produktu pomocí vysoce účinné kapalinové chromatogafie (HPLC). Koncentrace požadovaného produktu byla stanovena pomocí předem pořízené kalibrační křivky. Po 2 hodinách hydrogenace bylo zjištěno, že tvorba požadovaného produktu byla 100%.
Reakce byla potom přerušena propláchnutím reaktoru proudem dusíku a oddělením katalyzátoru filtrací přes jemný filtr (0,5 pm). Pokud to byla třeba, byla hodnota pH roztoku upravena na pH 5 přidáním několika kapek roztoku hydroxidu sodného 1 N. Potom byl odstraněn methanol odpařením ve vakuu, při kterém se teplota udržovala pod 40 °C. Přitom se rychle vytvořila bílá 40 sraženina. Směs se potom ještě několik hodin míchala za teploty okolí aby se dokončilo srážení.
Získaný produkt byl potom oddělen filtrací, usušen a promýván asi 50 cm3 hexanu. Podle tohoto postupu bylo získáno 4,4 gramu 1-methylesteru N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu (výtěžek 69 %) ve formě bílého prášku o vysoké čistotě (nad 98 %, zjištěno pomocí HPLC).
Příklad 2
Při použití stejných přístrojů, stejného rozpouštědla a stejných činidel o stejných koncentracích, 50 které byly popsány v příkladu 1, avšak za použití 1 gramu aktivního uhlí se 10 % palládia jako katalyzátoru (výrobek Fluka č. 75990: palládium na aktivním uhlí; 10 % Pd) byla podle tohoto příkladu provedena hydrogenace při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti a reakce se zastavila po 2 hodinách (vzniklo 96 % produktu). Po vyčištění srážením postupem popsaným
-4CZ 285612 B6 v příkladu 1, se získalo 4,3 gramu požadovaného produktu (výtěžek 68 %) ve formě bílého prášku s velmi vysokou čistotou (nad 98 %, zjištěno pomocí HPLC).
Příklad 3
Při použití stejných přístrojů, stejného rozpouštědla a stejných činidel o stejných koncentracích, které byly popsány v příkladu 1, avšak za použití 1 gramu aktivního uhlí s 10 % palládia jako katalyzátoru (výrobek Fluka č. 75990: palládium na aktivním uhlí; 10 % Pd) byla podle tohoto příkladu provedena hydrogenace při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti a reakce se zastavila po 24 hodinách (vzniklo 97 % produktu). Po vyčištění srážením postupem popsaným v příkladu 1, bylo získáno 4,3 gramu požadovaného produktu (výtěžek 68 %) ve formě bílého prášku s velmi vysokou čistotou (nad 98 %, zjištěno pomocí HPLC).
Příklad 4
Při použití stejných přístrojů, stejného rozpouštědla a stejných činidel o stejných koncentracích, které byly popsány v případu 1, avšak za použití 1 gramu platinové černi jako katalyzátoru (výrobek Aldrich č. 20,591-5: platinová čerň), byla podle tohoto provedení hydrogenace prováděna při atmosférickém tlaku za teploty místnosti a reakce se zastavila po 1 hodině (vzniklo 96 % produktu). Po vyčištění srážením postupem popsaným v příkladu 1, bylo získáno 4,4 gramu požadovaného produktu (výtěžek 69 %) ve formě bílého prášku s velmi vysokou čistotou (nad 98 %, zjištěno pomocí HPLC).
Příklad 5
Při použití stejných přístrojů, stejného rozpouštědla a stejných činidel o stejných koncentracích, které byly popsány v příkladu 1, avšak za použití 1 gramu palladiové černi jako katalyzátoru (výrobek Aldrich č. 20,583-4: palladiová čerň), byla podle tohoto provedení uskutečněna hydrogenace při atmosférickém tlaku za teploty místnosti a reakce se zastavila po 16 hodinách (vzniklo 98 % produktu). Po vyčištění srážením postupem popsaným v příkladu 1, bylo získáno 4,4 gramu požadovaného produktu (výtěžek 69 %) ve formě bílého prášku s velmi vysokou čistotou (nad 98 %, zjištěno pomocí HPLC).
Čistota sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se kontrolovala klasickými metodami chromatografíe na tenké vrstvě, infračervené spektrometrie, ultrafialové spektrometrie, vysoce účinné kapalinové chromatografíe (HPLC), tepelné analýzy, optické otáčivosti, magnetické nukleární resonance a elementární analýzy.
Hodnoty získané v příkladě sloučeniny připravené postupem podle vynálezu jsou uvedeny níže:
Bílý amorfní prášek bez pachu, nehygroskopický.
Molekulový vzorec: C20H30N2O5
Molekulová hmotnost: 378,4
Obsah vody (metodou podle Karla Fischera): 3 až 6 %
Chromatografíe na tenké vrstvě:
Silikagel 60 F254 na hliníkové fólii (Měrek č. 5554),
-5CZ 285612 B6 eluční činidlo: butanol-kyselina octová-voda (v poměru 8:2:2), vyvolání ninhydrinem: Rf: 0,54
Infračervené spektrum (KBr) cm'1:
3587 (HOH), 3444, 3319 (NH), 3028 (CH), 2957, 2867 (CH), 1733 (COOCH3), 1690 (CONH), 1594 (COO ), 1565, 1541, 1440, 1414, 1390, 1368, 1278, 1245, 1218, 1173, 1119, 999, 758, 701 (CH).
Ultrafialové spektrum: maxima při 214 nm a 257 nm.
Vysoce účinná kapalinová chromatografie na koloně Měrek typu Lichrospher 100 RP-18 encapped, délka 244 mm, průměr 4 mm, eluování: octan amonný 65 mM - acetonitril (v poměru 65 : 15), průtok: 1 mililitr/minutu, detektor: refraktometr, doba zadržení 7,7 minuty.
Diferenciální tepelná analýzy od 40 do 350 °C při 10 °C/min: teplota tání 84 °C, při teplotě pod 200 °C nedocházelo k žádnému rozkladu.
Optická otáčivost: [a]D 20 = —46,5° ± 1,5 (c = 2, methanol).
Spektrum magnetické nukleární resonance (H, 200 MHz, DMSO-d6):
0,81 (s, 9 H), 1,28 (m, 2 H), 2,38 (m, 4 H), 2,9 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 4,55 (m, 1 H), 7,22 (m, 5 H), 8,54 (d, 1 H).
Elementární analýza nalezeno: (teoretické hodnoty pro 4,5 % vody)
60,51 (60,73), H 7,86 (8,12), N 7,07 (7,08), 0 23,6(24,04)
Sloučenina připravená způsobem, který byl shora popsán a znázorněn, je vhodně použitelná zejména pro slazení různých výrobků, zvláště nápojů, potravin, cukrářských výrobků, jemného pečivá, žvýkací gumy, hygienických a toaletních přípravků, jakož i výrobků kosmetických, farmaceutických a veterinárních.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Způsob přípravy 1-methylesteru N-/N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alfa-aspartyl/-L-fenylalaninu vzorce I
COOCH, i * i
(I)
-6CZ 285612 B6 vyznačený tím, že se hydrogenuje roztok aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu při teplotě místnosti a tlaku nejvýše rovném atmosférickému tlaku v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo palladia, načež se získaný produkt případně přečistí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se katalyzátor zvolí z množiny zahrnující platinu na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlí, platinovou čerň a palladiovou čerň.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti aktivního uhlí s 5% obsahem platiny při atmosférickém tlaku.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti aktivního uhlí s 10% obsahem palladia za atmosférického tlaku.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti platinové černi nebo palladiové černi za atmosférického tlaku.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako roztok aspartamu a 3,3dimethylbutyraldehydu použije vodně-alkoholický roztok mající hodnotu pH v rozmezí od 4,5 do 5, získaný použitím O,1M roztoku kyseliny octové a methanolu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že koncentrace aspartamu ve vodněalkoholickém roztoku je rovna 50 až 60 g/1 a koncentrace 3,3-dimethylbutyraldehydu je rovna 20 až 30 g/1.
8. Způsob podle nároků laž7, vyznačený tím, že se získaný produkt přečistí vyloučením produktu po odehnání alkoholického podílu z roztoku za vakua a filtrací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405674A FR2719590B1 (fr) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ329996A3 CZ329996A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ285612B6 true CZ285612B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=9463024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963299A CZ285612B6 (cs) | 1994-05-09 | 1995-05-05 | Způsob přípravy derivátu aspartamu, použitelného jako sladidlo |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510508A (cs) |
| EP (1) | EP0759031B1 (cs) |
| JP (1) | JP3303921B2 (cs) |
| KR (1) | KR100304320B1 (cs) |
| CN (1) | CN1114615C (cs) |
| AT (1) | ATE169636T1 (cs) |
| AU (1) | AU681523B2 (cs) |
| BG (1) | BG62813B1 (cs) |
| BR (1) | BR9507635A (cs) |
| CA (1) | CA2187901C (cs) |
| CZ (1) | CZ285612B6 (cs) |
| DE (1) | DE69504059T2 (cs) |
| DK (1) | DK0759031T3 (cs) |
| EE (1) | EE03402B1 (cs) |
| ES (1) | ES2122610T3 (cs) |
| FI (1) | FI114313B (cs) |
| FR (1) | FR2719590B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991647B (cs) |
| HK (1) | HK1012406A1 (cs) |
| HU (1) | HU219829B (cs) |
| MD (1) | MD1175G2 (cs) |
| NO (1) | NO313832B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ285777A (cs) |
| OA (1) | OA10334A (cs) |
| PL (1) | PL180471B1 (cs) |
| RO (1) | RO115732B1 (cs) |
| RU (1) | RU2138510C1 (cs) |
| SK (1) | SK280376B6 (cs) |
| UA (1) | UA41403C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995030689A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2719591B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Nouveau composé utile comme agent édulcorant, son procédé de préparation. |
| FR2744454B1 (fr) * | 1996-02-07 | 1998-04-24 | Nofre Claude | Acide n-(3,3-dimethylbutyl)-l-aspartyl-d-alpha- aminoalcanoique n-(s)-1-phenyl-1-alcanamide utile comme agent edulcorant |
| US5728862A (en) * | 1997-01-29 | 1998-03-17 | The Nutrasweet Company | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| US5770775A (en) * | 1997-02-10 | 1998-06-23 | The Nutrasweet Company | Method for preparing 3,3-dimethylbutyraldehyde |
| US5973209A (en) * | 1997-07-11 | 1999-10-26 | The Nutrasweet Company | Method for preparing 3, 3-dimethybutyraldehyde |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| JPH11169133A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム及びアスパルテーム誘導体を含有する甘味料組成物 |
| AU1936499A (en) * | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Nutrasweet Company, The | Use of n-{n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl}-l-phenylalanine 1-methyl esterin dairy and dairy analogue products |
| AR014129A1 (es) * | 1997-12-17 | 2001-02-07 | Nutrasweet Co | Bebida que comprende fundamentalmente un ester n-[n-(3,3-dimetilbutil)-l- alfa-aspartil]-l-fenilamina 1 - metilico, bebida sin alcohol carbonatada,bebida de jugo, bebida envasada caliente y bebida deportiva de bajas calorias. |
| AR015498A1 (es) * | 1997-12-17 | 2001-05-02 | Nutrasweet Co | Composiciones de edulcorante de mesa. |
| JPH11322788A (ja) * | 1998-05-08 | 1999-11-24 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造方法 |
| JP2000026496A (ja) | 1998-05-08 | 2000-01-25 | Ajinomoto Co Inc | 新規アスパルテーム誘導体結晶及びその製造法 |
| US5905175A (en) * | 1998-05-20 | 1999-05-18 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide |
| US6692778B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| PL194958B1 (pl) * | 1998-06-05 | 2007-07-31 | Wrigley W M Jun Co | Sposób wytwarzania gumy do żucia zawierającej fizycznie zmodyfikowaną N-podstawioną pochodną aspartamu o kontrolowanej szybkości uwalniania |
| RU2192430C2 (ru) * | 1998-06-26 | 2002-11-10 | Адзиномото Ко., Инк. | Новые производные аспартилового дипептидного эфира и подсластители |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| CA2348162A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing crystal of aspartame derivative excellent in stability |
| CA2348021A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative |
| US6844465B2 (en) | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| WO2000031118A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | The Nutrasweet Company | AMORPHOUS N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| WO2000032622A1 (en) | 1998-11-25 | 2000-06-08 | The Nutrasweet Company | PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER VIA CRYSTALLIZATION |
| EP1139776A1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-10-10 | The NutraSweet Company | N-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine 1- methyl ester as a sweetener in chewing gum |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000057725A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | The Nutrasweet Company | PARTICLES OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6726922B1 (en) | 1999-06-28 | 2004-04-27 | Minu, L.L.C. | Process and composition for temporarily suppressing pain |
| US6573409B1 (en) * | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| WO2001010236A1 (en) * | 1999-08-11 | 2001-02-15 | The Nutrasweet Company | CONFECTIONERY FOOD PRODUCTS SWEETENED WITH N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-1-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER |
| CA2383137A1 (en) * | 1999-09-07 | 2001-03-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same |
| CN1378556A (zh) * | 1999-10-08 | 2002-11-06 | 味之素株式会社 | 天冬甜素衍生物的制造方法、其结晶体、及其新型制造中间体和该中间体的制造方法 |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| EP1403276B1 (en) * | 2000-05-18 | 2005-11-16 | The NutraSweet Company | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester precursors |
| ES2253626T3 (es) * | 2000-05-18 | 2006-06-01 | The Nutrasweet Company | Sintesis de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina 1-metil ester utilizando precursores de l-alfa-aspartil-l-fenilalanina 1-metil ester. |
| ATE288446T1 (de) * | 2000-05-19 | 2005-02-15 | Nutrasweet Co | Herstellung von n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha- aspartyl)- l-phenylalaninmethylester mittels oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| EP1349829A4 (en) * | 2000-11-06 | 2005-11-09 | Nutrasweet Co | MODIFICATION OF A CATALYST TO ENHANCE NEOTAME PRODUCTION |
| US7288670B2 (en) * | 2003-05-06 | 2007-10-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using 3,3-dimethylbutyraldehyde precursors |
| CA2558683A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| TW200735790A (en) * | 2005-12-02 | 2007-10-01 | Coca Cola Co | Reduced calorie frozen beverage |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| US20100125146A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for making pharmaceutical compounds |
| CN105131081A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-09 | 南京工业大学 | 一种廉价高效的纽甜制备方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2533210A1 (fr) * | 1982-09-17 | 1984-03-23 | Lyon I Universite Claude | Edulcorants de synthese |
| FR2630304B1 (fr) * | 1988-04-22 | 1990-08-31 | Bernard Lyon I Universite Clau | Derives n-hydrocarbones des acides aspartique et glutamique alpha-monoamides utiles comme agents edulcorants |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
-
1994
- 1994-05-09 FR FR9405674A patent/FR2719590B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-05 ES ES95919484T patent/ES2122610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 BR BR9507635A patent/BR9507635A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-05-05 MD MD96-0387A patent/MD1175G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 UA UA96114348A patent/UA41403C2/uk unknown
- 1995-05-05 SK SK1449-96A patent/SK280376B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 PL PL95317053A patent/PL180471B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 HU HU9602990A patent/HU219829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 EP EP95919484A patent/EP0759031B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 WO PCT/FR1995/000589 patent/WO1995030689A1/fr active IP Right Grant
- 1995-05-05 JP JP52872695A patent/JP3303921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 NZ NZ285777A patent/NZ285777A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 DE DE69504059T patent/DE69504059T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 EE EE9600179A patent/EE03402B1/xx unknown
- 1995-05-05 AU AU25285/95A patent/AU681523B2/en not_active Expired
- 1995-05-05 CN CN95192973A patent/CN1114615C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 CZ CZ963299A patent/CZ285612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 DK DK95919484T patent/DK0759031T3/da active
- 1995-05-05 RU RU96123230A patent/RU2138510C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 CA CA002187901A patent/CA2187901C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 GE GEAP19953483A patent/GEP19991647B/en unknown
- 1995-05-05 AT AT95919484T patent/ATE169636T1/de active
- 1995-05-05 RO RO96-02111A patent/RO115732B1/ro unknown
- 1995-05-05 KR KR1019960706255A patent/KR100304320B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 US US08/436,576 patent/US5510508A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-14 FI FI964106A patent/FI114313B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-29 OA OA60912A patent/OA10334A/fr unknown
- 1996-11-08 NO NO19964745A patent/NO313832B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-11-08 BG BG100967A patent/BG62813B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113669A patent/HK1012406A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285612B6 (cs) | Způsob přípravy derivátu aspartamu, použitelného jako sladidlo | |
| CN101775066B (zh) | 一种合成纽甜的方法 | |
| JP3627062B2 (ja) | 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法 | |
| EP1076064A1 (en) | Novel aspartame derivative crystal and process for producing the same | |
| MXPA96005244A (en) | Improved procedure for the preparation of a compact derived from aspartame, which is useful as a edulcorative agent | |
| RU2174983C2 (ru) | N-(S)-1-ФЕНИЛ-1-АЛКАНАМИД N-(3,3-ДИМЕТИЛБУТИЛ)-L-АСПАРТИЛ-D-α-АМИНОАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПОДСЛАСТИТЕЛЯ | |
| TW387897B (en) | N-(3,3-dimethylbutyl)-l-aspartyl-d-<alpha>-aminoalkanoic acid n-(s)-1-phenyl-alkanamide useful as a sweetening agent | |
| WO1999029713A1 (fr) | Separation et purification de l'aspartame et d'un derive d'aspartame | |
| CN1282222A (zh) | 含天冬甜素和天冬甜素衍生物的甜味剂组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140505 |