ES2253626T3 - Sintesis de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina 1-metil ester utilizando precursores de l-alfa-aspartil-l-fenilalanina 1-metil ester. - Google Patents
Sintesis de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina 1-metil ester utilizando precursores de l-alfa-aspartil-l-fenilalanina 1-metil ester.Info
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Abstract
Proceso para sintetizar N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ - aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester que comprende hacer reaccionar una mezcla de una sal ácida aislada de L ¿ - aspartil ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester y 3, 3 ¿ dimetilbutiraldehído en un disolvente en la presencia de un catalizador e hidrógeno durante un tiempo y una temperatura suficientes para obtener N ¿ [N ¿ (3, 3 ¿ dimetilbutil) ¿ L ¿ - aspartil] ¿ L ¿ fenilalanina 1 ¿ metil ester
Description
Síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester utilizando precursores de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester.
La presente invención se refiere a la síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) utilizando precursores de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester (aspartamo). Este método de obtención
de neotamo resulta de alta pureza y es más sencillo y más económico
que la preparación convencional de neotamo.
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) es un producto endulzador
de dipéptidos de alta potencia (aproximadamente 8000 veces más dulce
que la sucrosa) que tiene la fórmula
Neotamo
La síntesis química del neotamo se revela en las
patentes de los Estados Unidos Núm. 5.480.668, 5.510.508, 5.728.862
y el documento WO 00 / 15656, cuyo contenido está aquí incorporado
por referencia.
Las patentes de los Estados Unidos números
5.510.508 y 5.728.862 describen la síntesis de neotamo por
hidrogenación de una mezcla de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehido con un catalizador tal como
Pd sobre carbón. Esta síntesis se representa por la ecuación
siguiente.
El aspartamo utilizado en esta síntesis se
obtiene mediante sus precursores. Por ejemplo, el aspartamo puede
obtenerse por neutralización del hidrocloruro de aspartamo seguida
por la cristalización según se describe en la patente de los
Estados Unidos Núm. 5.266.719, cuya revelación se incorpora aquí por
referencia. Dicho proceso del neotamo requiere la reacción de
aspartamo aislado puro con el aldehído para obtener neotamo. Por lo
tanto, sería económicamente ventajoso utilizar precursores de
aspartamo directamente en la síntesis del neotamo sin tener que
aislar primero el aspartamo.
La publicación de patente internacional Núm. WO
00 / 15656 intenta eliminar algunas de estas etapas complicadas del
proceso. En el documento WO 00 / 156156 se describe la formación de
neotamo por hidrogenación de una mezcla de
3,3-dimetilbutiraldehido y
Z-aspartamo(N-benziloxicarbonil-L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina-1-metil
ester) en un disolvente metanólico.
El documento WO 00 / 15656 revela que el neotamo
obtenido por este método tiene una pureza tan baja como del 87% con
cantidades significativas de impurezas conocidas y desconocidas.
Puesto que el neotamo se utiliza principalmente
en alimentos para el consumo humano, es muy importante que el
neotamo exista en un estado muy purificado. Cualquier impureza >
0,1% debe estar estructuralmente caracterizada y sujeta a estudios
de seguridad. A este respecto, resulta evidente que el neotamo
obtenido por el método del documento WO 00 / 15656 no es admisible
con respecto a su pureza.
Por lo tanto, resulta evidente que existe
necesidad de obtener, de manera económica y eficiente,
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester puro.
La presente invención se refiere a la síntesis
eficiente, de bajo coste y de alta pureza de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo). Según la presente
invención, el neotamo se sintetiza haciendo reaccionar una sal
ácida aislada de aspartamo y
3,3-dimetilbutiraldehído en un disolvente o una
mezcla de disolventes bajo condiciones de hidrogenación con un
catalizador. La sal ácida de aspartamo puede ser un compuesto
aislado o su torta húmeda. En algunas realizaciones preferidas, se
emplea sales de ácido hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, cítrico,
acético o clorhídrico de aspartamo.
La presente invención se refiere a la síntesis de
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester (neotamo) mediante hidrogenación de
una mezcla de 3,3-dimetilbutiraldehído y un
precursor de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester (aspartamo) con un catalizador. Más
concretamente, una sal ácida aislada de aspartamo se usa para
obtener neotamo, eliminando así la necesidad de aislar el aspartamo
antes de su combinación con
3,3-dimetilbutiraldehído.
Según la presente invención, se sintetiza
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester haciendo reaccionar una sal ácida
aislada de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester y
3,3-dimetilbutiraldehído en un disolvente o una
mezcla de disolventes bajo condiciones de hidrogenación, es decir,
en la presencia de hidrógeno, con un catalizador. De forma
opcional, la sal ácida de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester es pretratada con una base; como
alternativa se incluye una base en la mezcla de la reacción.
Las sales ácidas adecuadas de aspartamo
comprenden, sin limitación, sales de ácido hidrobrómico, sulfúrico,
fosfórico, cítrico, acético y hidroclórico de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester. La sal ácida de aspartamo, utilizada
en el proceso de la presente invención, puede ser una torta húmeda o
una torta seca.
En general, la concentración de la sal ácida de
aspartamo en el disolvente varía desde aproximadamente 2% a 20% y
más preferentemente, del 7% al 15%.
La sal ácida de aspartamo es, de forma opcional,
pretratada con una base. Bases adecuadas comprenden, sin
limitación, carbonato sódico, carbonato potásico e hidróxido
amónico. Como alternativa, se puede incluir una base en la mezcla
de la reacción. La base puede usarse en una cantidad aproximada de
0,80 a 1,2 equivalentes del ácido en la sal ácida de
aspartamo.
Disolventes adecuados para su uso en la presente
invención comprenden, sin limitación, etanol, acetato de etilo,
acetonitrilo, dioxano, metanol, isopropanol, isobutil metil cetona,
tetrahidrofurano, ciclohexano, tolueno, dimetilformamida (DMF),
agua y sus mezclas. El disolvente se puede añadir a una torta seca
de una sal ácida de aspartamo.
El catalizador adecuado para su utilización en la
presente invención puede seleccionarse entre los catalizadores
basados en paladio o platino comprendiendo, sin limitación, platino
sobre carbón activado, paladio sobre carbón activado, negro de
platino o negro de paladio. Otros catalizadores comprenden, sin
limitación, níquel sobre sílice, níquel sobre alúmina, níquel de
Raney, negro de rutenio, rutenio sobre carbón, hidróxido de paladio
sobre carbón, óxido de paladio, óxido de platino, negro de rodio,
rodio sobre carbón, rodio sobre alúmina. Los catalizadores basados
en paladio o platino son preferidos.
El catalizador está presente en una cantidad
efectiva para obtener neotamo en una tasa de rendimiento aceptable.
En general, la relación en peso de catalizador (sobre una base seca)
a aspartamo es aproximadamente 0,01:1 a 0,25:1, preferentemente
0,10:1. Es importante hacer notar que aproximadamente se necesita
una carga de catalizador al 10% para reducir al mínimo el
rendimiento indeseable de aspartamo dialkilado.
3,3-dimetilbutiraldehído es un
compuesto de partida fácilmente disponible. Según la presente
invención, se puede añadir 3,3-dimetilbutiraldehído
lentamente o todo a la vez a la mezcla de la reacción. Cuando se
añade gradualmente el aldehído, normalmente se añade en el
transcurso de 2 a 8 horas, preferentemente, de 4 a 6 horas.
3,3-dimetilbutiraldehído y el
precursor del aspartamo se suelen combinar en una relación molar
sustancialmente equivalente, es decir, aproximadamente 1:1,095 a
1:1. Cantidades molares excesivas de aspartamo no son preferidas
debido al desperdicio y coste. Cantidades molares más altas del
aldehído probablemente den lugar a la generación de impurezas.
Además, el 3,3-dimetilbutiraldehído usado en el
presente proceso debe ser muy puro. Pequeñas impurezas en el
3,3-dimetilbutiraldehído puede producir olor. Más
altas relaciones molares de aldehído pueden causar la captación del
aldehído durante la subsiguiente cristalización de neotamo y
producir olor; como alternativa, aldehído en exceso puede oxidarse
al correspondiente ácido t-butil acético, que
también produce olor. El olor puede eliminarse lavando el producto
final con disolventes orgánicos (tales como heptano, acetato de
etilo, eter de t-butilmetilo, hexano, etc.) o
mediante la extrusión del producto final. El aldehído en exceso
puede reaccionar también con neotamo para obtener imidazolidinona
dialkilada. Esta puede ser también cristalizada junto con neotamo e
hidrolizarse para obtener neotamo y aldehído.
3,3-dimetilbutiraldehído y la sal
ácida de aspartamo se hacen reaccionar durante un tiempo y a una
temperatura suficientes para obtener neotamo. En general, los
intervalos de tiempo desde aproximadamente 1 a 24 horas,
preferentemente desde 2 a 4 horas después de la adición Decreto Ley
3,3-dimetilbutiraldehído es completo. Si el
3,3-dimetilbutiraldehído se añade a la mezcla de
reacción todo a la vez, entonces el tiempo suficiente para obtener
neotamo varía preferentemente desde 6 a 24 horas. En general, la
temperatura suficiente para obtener neotamo, según la presente
invención, varía desde 20ºC a 60ºC y preferentemente desde 22ºC a
40ºC.
Las reacciones de la presente invención se
realizan en la presencia de hidrógeno. En general, la presión del
hidrógeno varía desde aproximadamente 5 psi a 100 psi y
preferentemente desde 30 psi a 50 psi.
El proceso de la invención puede comprender
también etapas adicionales. Dichas etapas adicionales comprenden,
sin limitación, la extracción del catalizador, el ajuste de la
concentración de disolventes, la retención, la siembra, el
enfriamiento (cristalización) y el aislamiento de neotamo.
El catalizador se puede separar empleando una
amplia gama de técnicas de separación de sólido - líquido que
comprenden, sin limitación, el uso de aspersor, flujo cruzado,
filtro tipo Nutsche, cestilla, correa, disco, tambor, cartucho,
candela, filtros de bolsas y hojas. Asimismo, el rendimiento de
separación de los catalizadores se puede mejorar usando la
gravedad, la presión, el vacío y / o fuerza centrifuga. Además, la
tasa de separación del catalizador y el rendimiento de extracción
se pueden mejorar mediante la utilización de cualquier número de
diversos medios de filtro que comprenden, sin limitación, tejido de
tela, tejido metálico, sustratos de metales porosos y membranas
sintéticas o naturales. Los medios y el dispositivo de separación
pueden ser permanentes, sustituibles o desechables. El sólido
catalizador sólo puede separarse o dicha separación puede ayudarse
mediante el empleo de fibra celulósica porosa o ayudas de filtro de
tipo de sílice de diatomeas, que se usan como una precapa de
medios y / o directamente con un lodo de catalizador. El dispositivo
de separación se puede accionar, de un modo manual o automático,
para el lavado de medios sólidos, descarga de sólidos y / o lavado
por descarga de medios sólidos. El catalizador se puede lavar y
descargar desde el medio de filtro utilizando medios gaseosos,
líquidos o mecánicos. El catalizador solo o el catalizador con ayuda
de filtros se puede reciclar, de forma parcial o total, para
emplearse en posteriores reacciones de hidrogenación.
La mezcla de reacción, si está presente agua,
puede retenerse durante un tiempo y a temperatura suficiente para
hidrolizar la imidazolidinona dialkilada a
\alpha-neotamo y
3,3-dimetilbutiraldehído. La mezcla de reacción se
suele mantener a una temperatura aproximada de 0, 5 - 24 horas a una
temperatura de 20 - 50ºC. En una realización preferida de la
presente invención, la mezcla de la reacción se mantiene durante
aproximadamente 2 a 4 horas.
En condiciones normales, la cristalización del
neotamo se realiza enfriando la mezcla a 0 - 25ºC, preferentemente a
5 - 10ºC, durante el transcurso de 0,5 - 2 horas, preferentemente de
1 a 2 horas.
La siembra antes o durante la cristalización
puede iniciar una tasa de crecimiento de cristal controlada según
la presente invención. Por lo tanto, la mezcla de la reacción puede
sembrarse opcionalmente en una cantidad de 0,0001% a 10%, en peso,
del
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester en la solución, preferentemente del
0,1% al 1% y más preferentemente, del 0,1% al 0,5%. La siembra se
suele realizar a 25 - 35ºC y preferentemente a 28 - 30ºC.
La mezcla de la reacción o la solución que tiene
neotamo se puede agitar, o no, según cualquier realización de la
presente invención.
El neotamo cristalizado se puede separar de la
solución de disolventes mediante varias técnicas de separación
sólido-líquido que usan la fuerza centrífuga, que
comprende, sin limitación, una máquina centrífuga de cestilla
perforada vertical y horizontal, una máquina centrífuga de
recipiente sólido, una máquina centrífuga de decantación, una
máquina centrífuga del tipo de desprendimiento, una máquina
centrífuga empujadora, una máquina centrífuga tipo Heinkel o una
máquina centrífuga de discos apilados y separación ciclónica.
Además, la separación se puede perfeccionar mediante cualquiera de
los métodos de presión, vacío y filtración por gravedad que
comprenden, sin limitación, el empleo de correa, tambor, filtro
tipo Nutsche, hoja, placa, tipo Rosenmund, tipo aspersor y filtros
de bolsas y prensa de filtro. El funcionamiento del dispositivo de
separación sólido - líquido de neotamo puede ser continuo,
semicontinuo o en el modo por lotes. El sólido de neotamo puede
lavarse también en el dispositivo de separación utilizando varios
disolventes líquidos comprendiendo, sin limitación, agua, metanol y
sus mezclas. El sólido de neotamo puede ser también, parcial y
totalmente secado, en el dispositivo de separación utilizando
cualquier número de gases comprendiendo, sin limitación, nitrógeno y
aire, para evaporar el disolvente líquido residual. La forma sólida
del neotamo se puede extraer, de forma manual o automática, desde
el dispositivo de separación utilizando líquidos, gases o medios
mecánicos disolviendo el sólido o manteniendo la forma sólida.
El neotamo sintetizado según la presente
invención se puede purificar por cualquier método conocido
comprendiendo, sin limitación, los métodos siguientes. La patente
de los Estados Unidos nº 5.728.862 se refiere a un método de
purificación mediante el cual se precipita neotamo a partir de una
solución de disolvente acuoso / orgánico, donde dicha solución
tiene una cantidad de disolvente orgánico de aproximadamente 17% a
30% en peso. La solicitud de patente de los Estados Unidos
copendiente 09 / 448.671 presentada el 24 de noviembre de 1999, se
refiere a métodos de purificación de neotamo mediante cristalización
en una amplia gama de mezclas de disolventes orgánicos /
disolventes orgánicos acuosos, implicando cada uno de estos métodos el uso de una mezcla de agua y disolvente orgánico y destilación del disolvente. La solicitud de patente de los Estados Unidos copendiente, número de serie 09 / 449.314, presentada el 24 de noviembre de 1999, se refiere a métodos para la purificación de neotamo utilizando la cromatografía.
disolventes orgánicos acuosos, implicando cada uno de estos métodos el uso de una mezcla de agua y disolvente orgánico y destilación del disolvente. La solicitud de patente de los Estados Unidos copendiente, número de serie 09 / 449.314, presentada el 24 de noviembre de 1999, se refiere a métodos para la purificación de neotamo utilizando la cromatografía.
El neotamo sintetizado, según la presente
invención, es el monohidrato, que se puede secar para obtener una
forma anhidra.
El sólido de neotamo, cristalizado y aislado, se
puede purificar todavía más usando varios métodos de secado. Dichos
métodos se conocen para los expertos en esta técnica y comprenden,
sin limitación, el uso de un vacuosecador giratorio, un secador de
lecho fluido, un secador de túnel giratorio, un secador de placas,
un secador de bandejas, un secador tipo Nauta, un secador de
pulverización, un secador instantáneo, un secador micrónico, un
secador de cubeta, un secador de paletas de alta y baja velocidad y
un secador de microondas.
El proceso anteriormente descrito de la presente
invención consigue varias ventajas en comparación con los procesos
sintéticos de neotamo convencionales. En particular, se eliminan los
pasos de procesos complicados para aislar aspartamo antes de
combinarlo con 3,3-dimetilbutiraldehído. A escala de
fabricación, este proceso proporciona ahorros en el tiempo del
proceso así como importantes ahorros de costes.
Los ejemplos siguientes están previstos a modo de
ilustración de algunas realizaciones preferidas de la invención y no
significan una limitación implícita de la invención.
(No incluido dentro del ámbito de
la
invención)
Aspartamo (7,86 g) y metanol (100 ml) fueron
cargados en un recipiente de hidrogenación. El pH fue ajustado a
1,3 con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N, seguido por la adición de
3,3-dimetilbutiraldehído (2,60 g). El recipiente
fue purgado a presión con nitrógeno (4 x) y se añadió 0,34 g de
paladio al 4% sobre carbón (conteniendo 50% de agua). Después de la
purga a presión del reactor con nitrógeno (4 x), seguido por
hidrógeno (4 x), la mezcla fue hidrogenada a 50 psig durante 12
horas a la temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el
recipiente fue purgado a presión con nitrógeno (4 x). El catalizador
fue extraído de la mezcla de la reacción mediante filtración a
través de celulosa en polvo. Se utilizó metanol (20 ml) para
enjuagar el recipiente de la reacción y la torta de filtro. Se
combinaron el filtrado y el lavado y se evaporó metanol bajo presión
reducida. La solución fue reducida a 50 ml de volumen total y se
añadió 25 g de agua desionizada. El metanol fue de nuevo evaporado
desde la solución bajo presión reducida hasta que el contenido en
metanol fue del 25 - 30%. El sólido cristalizado fue aislado por
filtración y lavado con 20 ml de agua desionizada. El producto
húmedo fue secado bajo vacío a 40ºC para obtener 6,25 g de neotamo
(> 98% usando cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC)).
(No incluido dentro del ámbito de
la
invención)
Aspartamo (11,76 g), ácido tertbutilacético (4,64
g) y metanol (100 ml) se cargaron en un recipiente de hidrogenación.
Se añadió 3,3-dimetilbutiraldehído (4,0 g). El
recipiente fue purgado a presión con nitrógeno (4 x) y se añadió
0,48 g de paladio al 4% sobre carbón (conteniendo 50% de agua).
Después de la purga a presión del reactor con nitrógeno (4 x),
seguido por hidrógeno (4 x), la mezcla fue hidrogenada a 50 psig
durante 12 horas a la temperatura ambiente. Una vez terminada la
reacción, el recipiente fue purgado a presión con nitrógeno (4 x).
El catalizador fue extraído de la mezcla de la reacción mediante
filtración a través de celulosa en polvo. Se utilizó metanol (50
ml) para enjuagar el recipiente de la reacción y la torta de filtro.
Se combinaron el filtrado y el lavado y se evaporó el metanol bajo
presión reducida. La solución fue reducida a 75 ml de volumen total
y se añadió 75 g de agua desionizada. El metanol restante fue de
nuevo evaporado desde la solución bajo presión reducida. La
solución resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 12
horas. Se añadió hexano (75 ml) y la solución fue agitada durante 3
horas a la temperatura ambiente. El sólido cristalizado fue
aislado por filtración y lavado con 50 ml de agua desionizada y 50
ml de hexano. El producto húmedo fue secado en aire para obtener 8,1
g de neotamo (> 98% mediante cromatografía líquida de alta
resolución - HPLC).
(No incluido dentro del ámbito de
la
invención)
Aspartamo (5,88 g), ácido acético (1,20 g) y
metanol (100 ml) se cargaron en un recipiente de hidrogenación,
seguido por 3,3-dimetilbutiraldehído (2,00 g). El
recipiente fue purgado a presión y se añadió 0,24 g de paladio al
4% sobre carbón (conteniendo 50% de agua). Después de la purga a
presión del reactor con nitrógeno (4 x), seguido por hidrógeno (4
x), la mezcla fue hidrogenada a 50 psig durante 12 horas a la
temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción, el recipiente
fue purgado con nitrógeno (4 x). El catalizador fue extraído de la
mezcla de la reacción mediante filtración a través de celulosa en
polvo. Se utilizó metanol (20 ml) para enjuagar el recipiente de la
reacción y la torta de filtro. Se combinaron el filtrado y el lavado
y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo fue agitado con 50 ml
de agua desionizada y 50 ml de heptano durante 4 horas a
temperatura ambiente. El sólido cristalizado fue aislado por
filtración y lavado con 20 ml de heptano. El producto húmedo fue
secado bajo vacío a 40ºC para obtener 7,15 g de neotamo (> 97%
mediante cromatografía líquida de alta resolución - HPLC).
Hidrocloruro de aspartamo (15,0 g) conteniendo
27% de agua fue cargado a un recipiente de hidrogenación agitado.
El sólido fue agitado en metanol (80 g) y agua (30 g) hasta
disolverse y la solución fue calentada a 40ºC. Se añadió un
equivalente de NaHCO_{3} (2,7 g) con una adición de 10 g de
metanol y 30 g de agua. Una vez terminada la evolución de gas, el
recipiente fue purgado a presión con nitrógeno (4 x) y se cargó 3,94
g de paladio sobre carbón al 5% (conteniendo 62,5% de agua) al
recipiente. El recipiente fue purgado a presión con nitrógeno (4 x)
y luego con hidrógeno (4 x). Después de la purga final, el
recipiente fue presurizado a 50 psig con H_{2} y fue bombeado 3,2
g de 3,3-dimetilbutiraldehído en la reacción durante
50 minutos. La hidrogenación permaneció a 40ºC durante 22 horas
después de terminar la adición. La mezcla de la reacción fue
filtrada a través de celulosa en polvo para extraer el catalizador.
El recipiente de la reacción y la torta del catalizador se
enjuagaron con 10 g de metanol y dicha operación fue combinada con
el filtrado. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida
hasta obtener el metanol a un 27% en peso. La solución fue
calentada a 40ºC durante 2 horas y luego enfriada a 28ºC. A esta
temperatura de 28ºC, la solución se sembró con 0,02 g de cristales
de neotamo. La solución sembrada se enfrió a 5ºC durante 6 horas. El
neotamo cristalizado fue filtrado y lavado, dos veces, con 20 ml de
agua. El sólido seco fue secado al vacío para obtener 5,64 g de
neotamo seco.
Hidrocloruro de aspartamo (15,0 g) conteniendo
27% de agua y 3,9 g de catalizador de paladio sobre carbón al 5%
(conteniendo 62,5% de agua) fue cargado a un recipiente de
hidrogenación agitado. El reactor fue purgado a presión 4 veces con
nitrógeno. Se añadieron agua (75 g) y metanol (75 g) al reactor y el
sólido fue agitado a 25ºC hasta disolverse. El recipiente fue
purgado a presión con nitrógeno (4 x) y luego con hidrógeno (4 x).
Después de la purga final, el recipiente fue presurizado a 50 psig
con H_{2} y fue bombeado 3,2 g de 3,3 - dimetilbutiraldehído en
la reacción durante 60 minutos. La hidrogenación prosiguió a 25ºC
durante 22 horas después de terminar la adición. La mezcla de la
reacción fue filtrada a través de celulosa en polvo para extraer el
catalizador. El recipiente de la reacción y la torta del catalizador
se enjuagaron con 10 g de metanol y esta operación fue combinada
con el correspondiente filtrado. Se añadió un equivalente de
NaHCO_{3} (2,7 g) para metabolizar la sal de hidrocloruro.
Después de que se interrumpiera la producción de gas, el disolvente
fue evaporado bajo presión reducida hasta obtener el metanol a un
27% en peso. La solución fue calentada a 40ºC durante 2 horas y
luego enfriada a 28ºC. A esta temperatura de 28ºC, la solución fue
objeto de siembra con 0,02 g de cristales de neotamo. La solución
sembrada se enfrió a 5ºC durante 6 horas. El neotamo cristalizado
fue filtrado y lavado dos veces con 20 ml de agua. El sólido húmedo
fue secado en vacío para obtener 7,41 g de neotamo seco.
Sal de hidrocloruro de aspartamo (10 mmol) y
3,3-dimetilbutiraldehído (10 mmol) se disolvieron en
metanol (100 ml) en un recipiente de hidrogenación. Se añadieron
carbonato hidrógeno de sodio (NaHCO_{3} , 12 mmol) y paladio
sobre carbón al 5% (100 mg). La mezcla fue hidrogenada a una presión
de 30 - 40 psi durante dos días a la temperatura ambiente. Una vez
terminada la reacción, se extrajo el catalizador desde la mezcla de
reacción mediante filtración y lavado con metanol (3 x 20 ml). El
disolvente orgánico combinado fue extraído bajo presión reducida
por debajo de 40ºC y el residuo fue extraído usando cloruro de
metileno. El producto húmedo fue secado sobre sulfato sódico y el
disolvente fue extraído en vacío por debajo de 40ºC para obtener
neotamo con un rendimiento del 90%.
\newpage
Ejemplo comparativo 1 (WO 00 /
15656)
Z-aspartamo (4,28 g) fue
disuelto en 50 ml de metanol en un recipiente de reacción de
hidrogenación. 3,3-dimetilbutiraldehído (1,0 g) y
paladio sobre carbón al 5% (conteniendo 50% de agua) se añadieron al
recipiente. El reactor se hizo inerte con la ayuda de N_{2} y a
continuación, el conjunto fue calentado a 40ºC y el nitrógeno fue
sustituido mediante burbujeo de hidrógeno. Transcurridas 9 horas, se
interrumpió la reacción. El catalizador se extrajo mediante
filtración. La solución fue concentrada mediante evaporación
empleando el roto-evaporador a 40ºC a una presión
reducida de 10 ml, después de lo cual se añadió agua hasta que
comenzó a formarse un precipitado. La mezcla fue calentada a 50ºC,
lo que dio lugar a la formación de una solución transparente. La
solución fue posteriormente enfriada a 10ºC durante la noche,
después de lo cual el neotamo se cristalizó con un producto
cristalino blanco. El producto sólido fue separado mediante
filtración y lavado usando sucesivamente: 3 ml de agua, 4 x 5 ml de
heptano. El producto fue posteriormente secado en una estufa de
vacío a la temperatura ambiente. El producto obtenido contenía,
entre otras cosas, 87,6% de neotamo, 2,26% de aspartamo dialkilado
y 5,07% de imidazolidinona dialkilada.
Claims (19)
1. Proceso para sintetizar
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester que comprende hacer reaccionar una
mezcla de una sal ácida aislada de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester y
3,3-dimetilbutiraldehído en un disolvente en la
presencia de un catalizador e hidrógeno durante un tiempo y una
temperatura suficientes para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
2. Proceso según la reivindicación 1,
en el que la sal ácida de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester se selecciona del grupo constituido
por sales de ácido hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, cítrico,
acético y clorhídrico de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-etil ester.
3. Proceso según la reivindicación 2,
en el que la sal ácida de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester es la sal de ácido clorhídrico de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester.
4. Proceso según la reivindicación 1,
en el que el catalizador se selecciona entre el grupo constituido
por platino sobre carbón activado, paladio sobre carbón activado,
negro de platino, negro de paladio, níquel sobre sílice, níquel
sobre alúmina, níquel de Raney, negro de rutenio, rutenio sobre
carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, óxido de paladio, óxido
de platino, negro de rodio, rodio sobre carbón y rodio sobre
alúmina.
5. Proceso según la reivindicación 4,
en el que el catalizador es un catalizador de paladio o platino.
6. Proceso según la reivindicación 1,
en el que la relación en peso del catalizador, sobre una base seca,
al
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester es de aproximadamente 0,01:1 a
0,25:1.
7. Proceso según la reivindicación 6,
en el que la relación en peso del catalizador, sobre una base seca,
a
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester es aproximadamente 0,10:1.
8. Proceso según la reivindicación 1,
en el que el disolvente se selecciona entre el grupo constituido
por etanol, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, isopropanol,
metanol, isobutil metil cetona, tetrahidrofurano, ciclohexano,
tolueno, dimetilformamida, agua y sus mezclas.
9. Proceso según la reivindicación 1,
en el que se añade gradualmente el
3,3-dimetilbutiraldehído.
10. Proceso según la reivindicación 1 en el
que el 3,3-dimetilbutiraldehído se añade todo de una
vez.
11. Proceso según la reivindicación 1, en el
que la relación de
L-\alpha-aspartil-L-fenilalanina
1-metil ester a
3,3-dimetilbutiraldehído es de aproximadamente
1:0,95 a 1:1.
12. Proceso según la reivindicación 1, en el
que la mezcla se agita mientras cristaliza
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
13. Proceso según la reivindicación 1, en el
que la mezcla no se agita mientras se cristaliza
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester.
14. Proceso según la reivindicación 1, en el
que la temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es de aproximadamente 20ºC a
60ºC.
15. Proceso según la reivindicación 14, en
el que la temperatura suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es de 22ºC a 40ºC
aproximadamente.
16. Proceso según la reivindicación 1, en el
que el tiempo suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es de aproximadamente 1 a 24
horas.
17. Proceso según la reivindicación 16, en
el que tiempo suficiente para obtener
N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-\alpha-aspartil]-L-fenilalanina
1-metil ester es desde aproximadamente 2 a 4 horas
después de la adición del
3,3-dimetilbutiraldehído.
18. Proceso según la reivindicación 1, en el
que la presión del hidrógeno es desde aproximadamente 5 psi a 100
psi.
19. Proceso según la reivindicación 18, en
el que la presión del hidrógeno es desde aproximadamente 30 psi a 50
psi.
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