CN100482681C - 使用3,3-二甲基丁醛前体合成N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法 - Google Patents

使用3,3-二甲基丁醛前体合成N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过氢化L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯和3，3-二甲基丁醛来合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，其中3，3-二甲基丁醛是通过3，3-二甲基丁醛前体的水解或裂解就地制备的。这种制备方法比合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的常规方法更有效且成本低。

Description

使用3，3-二甲基丁醛前体合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法
发明背景
发明领域
本发明涉及使用3，3-二甲基丁醛前体合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯.这种制备纽甜(neotame)的方法比制备纽甜的常规方法更简单且更经济。
相关的背景技术
N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(纽甜)是一种高效二肽甜味剂(约比蔗糖甜8000倍)，具有下式
Figure C200480012045D00031
纽甜的化学合成方法公开在美国专利5,480,668、5,510,508、5,728,862和WO00/15656中，将其公开内容引入本文供参考.
美国专利5，510,508和5,728,862描述了通过用催化剂例如披钯碳将天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的混合物进行氢化来合成纽甜。这种合成方法由下式表示：
Figure C200480012045D00041
在该合成方法中使用的3，3-二甲基丁醛通常如下制备：用碱处理3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，然后蒸馏，如美国专利5,905,175所述，将其公开内容引入本文供参考。上述纽甜的制备方法需要使用分离的纯天冬甜素与分离的纯醛反应以制备纽甜。但是，直接在新甜素的合成中使用3，3-二甲基丁醛前体且不需要先分离3，3-二甲基丁醛，从而经济有效地生产纯的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，这在经济上是十分有利的。
发明概述
本发明涉及有效、低成本并以高纯度合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(纽甜)。根据本发明的一个实施方案，纽甜是通过天冬甜素与3，3-二甲基丁醛二甲缩醛在溶剂或溶剂混合物中在氢化条件下在催化剂存在下反应来合成的。
在本发明的第二个实施方案中，纽甜是如下合成的：先在溶剂或溶剂混合物中用碱水解3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，然后在氢化条件下在催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜.
在本发明的第三个实施方案中，纽甜是如下合成的：在溶剂或溶剂混合物中通过酸性水解或通过氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜.
在本发明的第四个实施方案中，纽甜是如下合成的：在溶剂或溶剂混合物中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚体，然后在氢化条件下在催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜.
详细描述
本发明涉及通过L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(天冬甜素)和3，3-二甲基丁醛的催化氢化来合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，其中3，3-二甲基丁醛是通过3，3-二甲基丁醛前体的水解或裂解就地制备的.更具体地说，3，3-二甲基丁醛的前体进行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然后就地用于制备纽甜，从而不再需要在与天冬甜素混合之前分离出3，3-二甲基丁醛.适用于本发明的3，3-二甲基丁醛的前体包括3，3-二甲基丁醛二甲缩醛，3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟，以及3，3-二甲基丁醛的三聚体。
根据本发明的第一个实施方案，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通过天冬甜素与3，3-二甲基丁醛二甲缩醛(RR’＝(OCH3)2)在溶剂或溶剂混合物中在氢化条件下、即在氢气存在下，在催化剂存在下按照下式反应来合成的：
适用于本发明的3，3-二甲基丁醛二甲缩醛可以通过在“Protectionfor the Carbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，第4章，1991中列出的工艺获得.3，3-二甲基丁醛二甲缩醛可以按照任何公知的合成路线就地由其前体使用(见上).
在加入天冬甜素之前不需要水解3，3-二甲基丁醛二甲缩醛，但是，如果需要的话，本发明第一实施方案的方法可以按照单独的水解和氢化步骤进行.根据本发明，在加入天冬甜素之前不需要分离3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛就地与天冬甜素反应以生产纽甜。一般而言，在氢化混合物中，3，3-二甲基丁醛二甲缩醛的浓度，事实上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的浓度，优选是基于天冬甜素的等摩尔比计的约0.90-约1.1，更优选约0.98-约1.0。
根据本发明的第二个实施方案，纽甜是如下合成的：先在溶剂或溶剂混合物中用碱水解3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物以就地制备3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下该醛与天冬甜素反应，如下式所示：
Figure C200480012045D00061
适用于本发明的3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物(RR’＝OH(SO3Na))可以根据美国专利5,905,175中的工艺获得.在本发明方法中使用的3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物可以是湿饼、干饼或在水中的溶液.3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物可以按照任何已知的合成路线就地从其前体使用(见上).
重要的是，3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物必须在加入天冬甜素之前水解.但是，同样的是，根据本发明，在加入天冬甜素之前不需要分离3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物的水解产物就地与天冬甜素反应以生产纽甜.一般而言，所用亚硫酸氢盐加合物的浓度，事实上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的浓度，优选是基于天冬甜素的等摩尔比计的约0.90-约1.1，更优选约0.98-约1.0.
适用于本发明的碱包括、但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氧化锌、碳酸锌、氧化镁、氧化钙、氧化铝、碳酸镁、碳酸钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、正磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、正磷酸钠、磷酸铵、磷酸钙、磷酸镁、氨、叔胺、仲胺、吡啶衍生物，或它们的混合物.通常，碱的用量优选是基于亚硫酸氢盐加合物重量的约1-约10重量％，更优选约1-约2重量％.
根据本发明的第三个实施方案，纽甜是如下合成的：在溶剂或溶剂混合物中通过酸性水解或通过氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，从而就地制得3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下使该醛与天冬甜素反应，从而制备纽甜，如下式所示：
适用于本发明的3，3-二甲基丁醛的腙(RR’＝ROH)、缩氨基脲(RR’＝NNHCONH2)或肟(RR’＝NNHPh)可以通过在“Protection for theCarbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York，第4章，1991中列出的工艺获得.在本发明方法中使用的3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟可以是湿饼或干饼.3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟可以按照任何公知的合成路线就地由其前体使用(见上).
重要的是，3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟必须在加入天冬甜素之前水解或裂解。但是，同样的是，根据本发明，在加入天冬甜素之前不需要分离3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟的水解或裂解产物就地与天冬甜素反应以生产纽甜。一般而言，所用3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟的浓度，事实上，就地制得的3，3-二甲基丁醛的浓度，优选是基于天冬甜素的等摩尔比计的约0.90-约1.1，更优选约0.98-约1.0。
在本发明该实施方案的酸解中适用的酸包括、但不限于乙酸、柠檬酸、亚硝酸以及其组合.通常，在溶剂中酸的浓度优选是基于3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟的重量计的约1-5重量％，更优选约1-2重量％.
本发明该实施方案的氧化裂解中适用的氧化剂包括、但不限于间-氨过苯甲酸，臭氧，任何高价碘剂例如高碘酸钠，二乙酰氧基碘代苯和亚碘酰苯，以及其组合.通常，在溶剂中氧化剂的浓度优选是基于3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟的等摩尔比计的约0.5-约3，更优选约0.9-约1.1.
根据本发明的第四个实施方案，纽甜是如下合成的：在溶剂或溶剂混合物中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚体，从而就地制备3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下使该醛与天冬甜素反应，从而制备纽甜，如下式所示：
Figure C200480012045D00081
适用于本发明的3，3-二甲基丁醛的三聚体可以通过在下面实施例3中描述的工艺或通过任何已知的合成路线获得.所述三聚体可以按照任何公知的合成路线就地由其前体使用(见上)。
重要的是，3，3-二甲基丁醛的前体必须在加入天冬甜素之前水解.但是，同样的是，根据本发明，在加入天冬甜素之前不需要分离3，3-二甲基丁醛；3，3-二甲基丁醛的三聚体的水解产物就地与天冬甜素反应以生产纽甜.一般而言，所用3，3-二甲基丁醛的三聚体的浓度是基于天冬甜素的等摩尔比计的约0.3-约1.1，更优选约0.33-约0.35.
适用于本实施方案的酸包括、但不限于盐酸、乙酸、硫酸以及其组合.通常，在溶剂中酸的浓度优选是基于三聚体重量计的约1-约20重量％，更优选约1-约10重量％.
重要的是，注意到，在本发明第二、第三和第四实施方案中的醛前体的水解或裂解可以通过任何已知的方式完成.另外，对于这些实施方案，如果在水解或裂解步骤中使用酸或碱，则可以需要任选的中和步骤.具体地说，在加入用于氢化的天冬甜素之前，含有醛的溶剂的pH优选是约3-约7。如果含有醛的溶剂的pH不在上述范围内，则需要中和步骤；中和可以通过任何合适的公知方法完成.
对于合成纽甜中的参数的其他描述适用于上述每个实施方案。
适用于本发明的天冬甜素可以商购或按照任何已知的方法合成。此外，正在审查中的美国专利申请09/859,438(2001年5月18日递交)涉及在纽甜的合成中使用天冬甜素的前体；这些天冬甜素的前体也适用于本发明.
适用于本发明的溶剂包括、但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、异丙醇、异丁基甲基酮、四氢呋喃、环己烷、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、水以及它们的混合物.溶剂可以加入反应物即3，3-二甲基丁醛的前体或天冬甜素的干饼中.或者，溶剂可以在3，3-二甲基丁醛前体的形成中就地使用，或溶剂可以加入反应混合物中.
适用于本发明的催化剂可以选自基于钯或铂的催化剂，包括、但不限于载附在活性碳上的铂、载附在活性碳上的钯、铂黑或钯黑。其它催化剂包括、但不限于载附于二氧化硅上的镍、载附于氧化铝上的镍、阮内镍、钌黑、载附在碳上的钌，载附在碳上的氢氧化钯，氧化钯，氧化铂，铑黑，载附在碳上的铑，载附在氧化铝上的铑，以及在正在审查中的美国申请10/010，381中描述的混合催化剂(2002年5月28日递交)。基于钯或铂的催化剂是优选的.
催化剂以能以可接受的速率和产率有效制备纽甜的量存在。一般而言，催化剂(基于干重)与天冬甜素的重量比是约0.01∶1至约0.25：1，优选约0.10∶1.重要的是，注意到需要约10％的催化剂载荷来使不需要的二烷基化天冬甜素的产率尽可能小。
3，3-二甲基丁醛和天冬甜素通常以基本等摩尔比混合，即约1：0.95至1∶1.过量摩尔量的天冬甜素不是优选的，这是因为浪费和高成本.醛前体、实际上是醛的较高摩尔量易于导致产生杂质。
就地制得的3，3-二甲基丁醛和天冬甜素在足以制备纽甜的温度下反应足以制备新甜素的时间。一般而言，足以就地制备醛的时间是约0.5-约48小时.一般而言，足以制备纽甜的时间是约1-24小时，更优选约6-约24小时.一般而言，足以制备纽甜的温度是约20-约60℃，更优选约22-约40℃.
本发明的反应在氢气存在下进行。一般而言，氢气的压力是约5-约100psi，优选约30-约50psi.
本发明还可以包括额外的步骤。这些额外步骤包括、但不限于催化剂的去除、溶剂浓度的调节、保持、放入晶种、冷却(结晶)以及纽甜的分离.
催化剂可以通过各种固-液分离技术分离，这些技术包括、但不限于使用闪光物(sparkler)过滤器、交叉流过滤器、真空吸滤过滤器、篮式过滤器、带式过滤器、盘式过滤器、鼓式过滤器、卡盒式过滤器、烛式过滤器、叶式过滤器和袋式过滤器.此外，催化剂分离性能可以通过使用重力、压力、真空和/或离心力来提高。另外，催化剂分离速率和去除效率可以通过使用许多不同的过滤介质来提高，这些过滤介质包括、但不限于机织织物、机织金属织物、多孔金属基材和合成或天然的膜.分离设备和介质可以是永久的、可替换的或一次性的.催化剂固体本身可以分离，或者分离可以通过使用多孔纤维素纤维或硅藻土二氧化硅型过滤助剂来协助，其中这些助剂用作介质预涂层和/或直接使用催化剂浆液。分离设备可以按照自动或手动模式操作，用于固体介质洗涤、固体排放和/或固体和介质回流.催化剂可以使用气体、液体或机械方式从过滤介质中洗涤和排出。催化剂本身或者催化剂与过滤助剂一起可以部分或全部地循环用于随后的氢化反应。
如果存在水，反应混合物可以在足以将二烷基化咪唑啉酮水解成α-纽甜和3，3-二甲基丁醛的温度下保持足以将二烷基化咪唑啉酮水解成α-纽甜和3，3-二甲基丁醛的时间.反应混合物通常在约20-50℃保持约0.5-24小时.在本发明的优选实施方案中，反应混合物保持约2-4小时.
通常，纽甜的结晶是通过将混合物在约0.5-2小时、优选约1-2小时内冷却到约0-25℃、优选约5-10℃来完成.
根据本发明，在结晶之前或结晶过程中的放入晶种操作可以引发受控的晶体生长速率.因此，反应混合物可以任选地按照0.0001-10重量％的量放入晶种，基于溶液中N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量计，优选0.1-1％，最优选0.1-0.5％.放入晶种的操作通常在25-35℃进行，优选28-30℃.
含有纽甜的反应混合物或溶液可以根据本发明的任何实施方案进行搅拌或不搅拌。
结晶的纽甜可以通过多种使用离心力的固液分离技术从溶剂溶液中分离出来，包括、但不限于立式和卧式穿孔篮式离心、实心球式离心、滗析离心、剥离器式离心、推送式离心、Heinkel式离心、盘叠式离心和旋风式分离.另外，分离可以通过任何压力、真空和重力过滤方法改进，包括、但不限于使用带式、鼓式、真空过滤式、叶片式、板式、Rosenmund式、闪光物式和袋式过滤器和过滤压机.纽甜固液分离设备的操作可以是连续的、半连续的或间歇方式的.纽甜固体也可以在分离设备上使用各种液体溶剂洗涤，包括、但不限于水、甲醇及其混合物.纽甜固体也可以部分和全部地在分离设备上使用任何数目的气体干燥，包括、但不限于氮气和空气，从而蒸发残余的液体溶剂.纽甜固体可以自动或手动地使用液体、气体或机械方式通过溶解固体或保持固体形式而从分离设备中除去.
根据本发明合成的纽甜可以通过任何公知的方法提纯，包括、但不限于以下方法.美国专利5,728,862描述了一种将纽甜从水/有机溶剂溶液中沉淀出来的提纯方法，其中水/有机溶剂溶液含有约17-30重量％的有机溶剂.美国专利6,423,864涉及通过在各种有机溶剂/含水有机溶剂混合物中结晶来提纯纽甜的方法；这些方法都涉及使用有机溶剂和水的混合物以及溶剂蒸馏.正在审查中的美国专利申请09/449,314(1999年11月24日递交)涉及使用色谱提纯纽甜的方法.
根据本发明合成的纽甜是一元醛，可以干燥成无水形式。
结晶和分离的纽甜固体可以进一步通过各种干燥方法提纯.这些方法是本领域技术人员已知的，包括、但不限于使用旋转真空干燥器、流动床干燥器、旋转管道干燥器、板式干燥器、塔板式干燥器、Nauta型干燥器、喷雾干燥器、快速干燥器、气流干燥器、盘式干燥器、高速和低速桨式干燥器以及微波干燥器.
上述本发明方法与常规纽甜合成路线相比具有许多优点.特别是，省去了在与天冬甜素混合之前分离3，3-二甲基丁醛的复杂工艺步骤。在生产规模上，这节约了加工时间，也显著节约了成本.
下面的实施例用于说明本发明的某些优选实施方案，但是不限制本发明.
实施例1
将3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢钠加合物(4.0g)、碳酸氢钠(2.2g)和水(20ml)加入50ml圆底烧瓶中。将该混合物加热到沸腾并蒸馏，得到3，3-二甲基丁醛和水的共沸混合物(沸点82-85℃).向该共沸混合物中加入L-天冬甜素(4.0g，13.5mmol)、甲醇(50ml)和5％Pd/C(5％，0.16g).该混合物在30psi/室温下氢化12-16小时。该混合物通过Dicalite床过滤，并用甲醇(5ml)洗涤该床。甲醇在旋转蒸发器上在减压、室温下减少一半(25ml)，然后加入水(30ml).剩余的甲醇被蒸馏到15-30％的水平.该混合物在室温搅拌2-12小时.过滤出沉淀的固体，用水(50ml)洗涤，在40℃/室内真空/16小时下在真空烘箱中干燥，得到2.8g(56％)的白色固体(HPLC测得纯度>97％)。
实施例2
将L-天冬甜素(4.0g，13.5mmol)、3，3-二甲基丁醛的二甲缩醛(1.35g，13.5mmol)、甲醇(50ml)和5％Pd/C(5％，0.16g)在30psi/室温下氢化12-16小时.该混合物通过Dicalite床过滤，并用甲醇(5ml)洗涤该床.甲醇在旋转蒸发器上在减压、室温下减少一半(25ml)，然后加入水(30ml)。剩余的甲醇被蒸馏到15-30％的水平。该混合物在室温搅拌2-12小时.过滤出沉淀的固体，用水(50ml)洗涤，在40℃/室内真空/16小时下在真空烘箱中干燥，得到3.9g(73％)的白色固体(HPLC测得纯度>97％)。
实施例3
将3，3-二甲基丁醛(10.0g，0.1mol)冷却到0℃，并加入浓硫酸(0.1g).然后，将反应混合物冷却到-30℃(反应混合物在该温度下固化)，并在该温度下保持2小时。将该混合物加热到0℃，并加入二乙醚(30ml).该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 30ml)和水(2 x 30ml)洗涤.提取物用硫酸镁干燥，并减压蒸发(15mmHg，40℃水浴)，得到无色固体(8.8g).NMR分析显示所需的2，4，6-三新戊基-1，3，5-三噁烷具有95％纯度.粗产物溶解在甲醇(20ml)中，并过滤。将水(20ml)缓慢加入到该溶液中，并在1小时内冷却到20℃.分离出无色固体，用水洗涤，并真空干燥，得到纯产物(7.5g)。
将2，4，6-三新戊基-1，3，5-三噁烷(3.3g，约10.7mmol)溶解在甲苯(3ml)中，并加入0.5ml的20％盐酸水溶液。该混合物在氮气气氛下回流1小时(68-69℃).NMR分析显示仅仅有对应于3，3-二甲基丁醛和苯的信号。该混合物用碳酸氢钠中和到pH＝7，将有机层转移到处于氮气氛的、天冬甜素(9.4g，31.9mmol)和Pd/C(0.4g)在甲醇(150ml)中的搅拌悬浮液中。用氢气除去氮气，将反应混合物在小的氢气压力(<1psi)下剧烈搅拌14小时.然后，该混合物通过Celite过滤.Celite层用甲醇(25ml)洗涤，并在真空下蒸发到一半(约80-90ml)，过滤，并将水(约100ml)加入残余物中.该混合物在真空下温和地蒸发以除去甲醇(不需要加热以保持约0-5℃的低温)，然后在室温保持24小时。过滤出沉淀物，用水(30ml)洗涤，并在真空下干燥14小时，得到纽甜(6.88g，57％).
虽然已经通过优选实施方案和具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将会认识到通过常规实验可以在不偏离本发明精神和范围的情况下进行各种改变和改进。因此，应该理解的是，本发明不受上述具体描述的限制，而是通过所附权利要求及其等同形式来限定。

Claims (7)

1、一种合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，包括以下步骤：
使L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯与3，3-二甲基丁醛二甲缩醛的混合物在溶剂中在催化剂和氢气存在下、在20-60℃的温度下反应1-24小时的时间制备N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。
2、根据权利要求1的方法，其中3，3-二甲基丁醛二甲缩醛在混合物中的存在量是基于L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩尔比计的0.90-1.1。
3、根据权利要求2的方法，其中3，3-二甲基丁醛二甲缩醛在混合物中的存在量是基于L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的等摩尔比计的0.98-1.0。
4、根据权利要求1的方法，其中催化剂是选自载附在活性碳上的铂、载附在活性碳上的钯、铂黑、钯黑、载附于二氧化硅上的镍、载附于氧化铝上的镍、阮内镍、钌黑、载附在碳上的钌、载附在碳上的氢氧化钯、氧化钯、氧化铂、铑黑、载附在碳上的铑和载附在氧化铝上的铑。
5、根据权利要求1的方法，其中催化剂基于干重与L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的重量比是0.01：1至0.25：1。
6、根据权利要求1的方法，其中溶剂是选自乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、甲醇、异丙醇、异丁基甲基酮、四氢呋喃、环己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、水以及它们的混合物。
7、根据权利要求1的方法，其中氢气的压力是5-100psi。
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