KR101108256B1 - 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한Ｎ-[Ｎ-(3,3-디메틸부틸)-Ｌ-α-아스파르틸]-Ｌ-페닐알라닌1-메틸 에스테르의 합성 - Google Patents

Abstract

N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르는 L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르 및 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체의 가수분해 또는 분해에 의해 원위치에서 제조된 3,3-디메틸부티르알데히드의 수소화에 의해 제조된다. 제조방법은 통상적인 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르 합성과 비교하여 효율적이며 비용이 절감된다.

네오탐, 3,3-디메틸부티르알데히드, 감미료

Description

3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한 Ｎ-[Ｎ-(3,3-디메틸부틸)-Ｌ-α-아스파르틸]-Ｌ-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 합성{Synthesis of N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-Aspartyl]-L-Phenylalanine 1-Methyl Ester Using 3,3-Dimethylbutyraldehyde Precursors}

본 발명은 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르(네오탐)의 합성에 관한 것이다. 네오탐의 제조방법은 통상적인 네오탐의 제조보다 간단하고 경제적이다.

N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌-1-메틸 에스테르)(네오탐)은 다음 화학식을 갖는 높은 효능의 다이펩티트 감미료(수크로오스 보다 약 8000X 단맛이 있음)이다.

네오탐의 화학적 합성은 본 발명에 참고문헌으로 편입된 미국특허 제 5,480,668, 미국특허 제 5,510,508, 미국특허 제 5,728,862 및 WO 00/15656에 개시되어 있다.

미국특허 제 5,510,508 및 5,728,862호는 아스파르탐 및 3,3-디메틸부티르알데히드의 혼합물을 탄소 상의 Pd와 같은 촉매로 수소화하여 네오탐을 합성함을 개시하고 있다. 이 합성은 다음 식에 의해 나타내어진다.

이 합성에서 사용되는 3,3-디메틸부티르알데히드는 본 발명에 참고문헌으로 편입된, 미국특허 제 5,905,175호에 개시된 바와 같이, 일반적으로 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물을 염기로 처리한 다음, 증류하여 제조된다. 상기된 네오탐 공정은 순수 분리 아스파르탐과 순수 분리 알데히드를 반응시켜 네오탐을 합성하는 것이다. 그러나,순수한 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 경제적 및 효율적으로 제조하기 위해서 3,3-디메틸부티르알데히드를 먼저 분리하지 않고 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 사용하여 바로 네오탐으로 합성하는 것은 경제적으로 이로운 것이다.

본 발명은 효율적이며, 저비용 및 고순도의 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르 (네오탐)의 합성에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현에 따라, 촉매와의 수소화 조건하에서 용매 또는 용매의 혼합물에 용해된 아스파르탐 및 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈을 반응시켜 합성한다.

본 발명의 제 2구현에 있어서, 네오탐은 용매 또는 용매의 혼합물에서 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물을 먼저 염기로 가수분해한 다음 촉매를 이용한 수소화 조건하에서 아스파르탐을 첨가하여 네오탐을 합성한다.

본 발명의 제 3구현에 있어서, 네오탐은 용매 또는 용매의 혼합물에서 산성 가수분해 또는 산화 분해에 의해 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심으로부터 3,3-디메틸부티르알데히드를 제조하여 합성한다.

본 발명의 제 4구현에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물에서 3,3-디메틸부티르알데히드의 삼량체를 산으로 가수분해한 다음 촉매를 이용한 수소화 조건하에서 아스파르탐을 첨가하여 네오탐을 합성한다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.

본 발명은 L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르(아스파르탐) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체의 가수분해 또는 분해(cleavage)에 의해 원위치에서 제조된 3,3-디메틸부티르알데히드의 촉매화된 수소화에 의해 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르(네오탐)를 합성하는 것이다. 보다 상세하게, 네오탐을 제조하기 위해, 3,3-디메틸부티르알데히드의 전구체를 가수분해 또는 분해하여, 원위치에서(in situ) 사용되는 알데히드를 생성하며, 이에 따라 아스파르탐과 혼합하기 전에 3,3-디메틸부티르알데히드를 분리할 필요가 없다. 본 발명에서 사용하기 적합한 3,3-디메틸부티르알데히드의 전구체는 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈, 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술페이트 첨가물, 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심 및 3,3-디메틸부티르알데히드의 삼량체를 포함한다.

본 발명의 제 1구현에 따라서, N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르는 다음 반응 스킴에 따라서 수소화 조건, 즉, 촉매와의 수소의 존재하에서 용매 또는 용매의 혼합물에서 아스파르탐 및 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈(RR'=(OCH3)2)를 반응시켜 합성된다.

본 발명에서 사용하기 적합한 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈은 Protective Groups in Organic Synthesis, 2ded., John Wiley & Sons, New York, Chapter 4, 1991, T.W. Greene, et al, "Protection for the Carbonyl Group"에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 얻어질 수 있다. 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈은 어떠한 알려진 합성경로로 그 전구체로부터 원위치에서 사용될 수 있다.

아스파르탐을 첨가하기 전에 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈을 가수분해할 필요가 없으나; 필요에 따라, 본 발명의 제 1구현의 방법은 독립적으로 가수분해 및 수소화 단계를 수행할 수 있다. 본 발명에 따라서, 3,3-디메틸부티르알데히드는 아스파르탐의 첨가 전에 분리되지 않으며; 대신에, 네오탐의 제조를 위해 아스파르탐과 원위치에서 반응된다. 일반적으로, 수소화 혼합물에서 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈의 농도 및 원위치에서 제조된 3,3-디메틸부티르알데히드의 실질적인 농도는 바람직하게, 아스파르탐과 동등한 몰비율을 기준으로 약 0.90 내지 약 1.1이며, 보다 바람직하게는 약 0.98 내지 약 1.0이다.

본 발명의 제 2구현에 따라서, 다음 반응 스킴에 따라, 용매 또는 용매 혼합물에서 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물을 염기로 가수분해하여 3,3-디메틸부티르알데히드를 원위치에서 생성한 다음, 촉매와의 수소화 조건하에서 아스파르탐과 알데히드를 반응시켜 네오탐을 합성한다.

본 발명에서 사용하기 적합한 3,3-디메틸부티르알데히드(RR'=OH(SO3Na))의 바이술파이트 첨가물은 미국특허 제 5,905,175에 개시된 방법에 따라 얻을 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물은 습윤 케이크, 건조 케이크 또는 물내의 용액일 수 있다. 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물은 어떠한 알려진 합성 경로(상기 참고)로 그 전구체로부터 원위치에서 사용될 수 있다.

중요하게, 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물은 아스파르탐의 첨가 전에 가수분해되어야 한다. 그러나, 본 발명에 따라서, 3,3-디메틸부티르알데히드는 아스파르탐의 첨가 전에 분리되지 않으며; 대신에, 3,3-디메틸부티르알데히드의 바이술파이트 첨가물의 가수분해 생성물은 아스파르탐과 원위치에서 반응되어 네오탐을 생성한다. 일반적으로, 사용되는 바이술파이트 첨가물의 농도 및 원위치에서 제조되는 3,3-디메틸부티르알데히드의 실질적인 농도는 아스파르탐과 동등한 몰비율을 기준으로 약 0.90~1.1, 보다 바람직하게, 약 0.98~1.0이다.

본 발명에서 사용하기 적합한 염기로는 이에 제한하는 것은 아니나, 소디움 바이카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 소디움 카보네이트, 포타슘, 카보네이트, 징크 옥사이드, 징크 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 일염기의 포타슘 포스페이트, 이염기의 포타슘 포스페이트, 삼염기의 포타슘 포스페이트, 일염기의 소디움 포스페이트, 이염기의 소디움 포스페이트, 삼염기의 소디움 포스페이트, 암모늄 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 포스페이트, 암모니아, 3차 아민, 2차 아민, 피리딘 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로 사용되는 염기의 양은 바이술파이트 첨가물의 양을 기준으로 약 1~10%, 보다 바람직하게는 약 1~2%이다.

본 발명의 제 3구현에 따라, 다음 반응 스킴에 따라서, 용매 또는 용매 혼합물에서 산성 가수분해 또는 산화 분해에 의해 3,3-디메틸부틸알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심으로부터 3,3-디메틸부티르알데히드를 형성시켜 3,3-디메틸부티르알데히드를 원위치에서 제조한 다음 촉매를 이용한 수소화 조건하에서 아스파르탐과 알데히드를 반응시켜 네오탐을 합성한다.

본 발명에서 사용하기 적합한 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존(RR'=NOH), 세미카바존(RR'=NNHCONH2) 또는 옥심(RR'=NNHPh)은 Protective Groups in Organic Synthesis, 2ded., John Wiley & Sons, New York, Chapter 4, 1991, T.W. Greene, et al, "Protection for the Carbonyl Group"에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명에서 사용되는 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심은 습윤 또는 건조 케이크일 수 있다. 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심은 어떠한 알려진 합성경로(상기 참고)로 그 전구체로부터 원위치에서 사용될 수 있다.

중요하게, 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심은 아스파르탐의 첨가 전에 가수분해 또는 분해되어야 한다. 그러나, 본 발명에 따라서, 3,3-디메틸부티르알데히드는 아스파르탐의 첨가 전에 분해되지 않으며; 대신에, 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심의 가수분해 또는 분해 생성물은 아스파르탐과 원위치에서 반응되어 네오탐을 생성한다. 일반적으로, 사용되는 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심의 농도 및 원위치에서 제조되는 3,3-디메틸부티르알데히드의 실질적인 농도는 아스파르탐과 동등한 몰비율을 기준으로 약 0.90~1.1, 보다 바람직하게, 약 0.98~1.0이다.

본 발명의 이러한 구현의 산 가수분해에 적합한 산으로는 이에 제한하는 것은 아니나, 아세트산, 시트르산, 아질산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 용매에서 산의 농도는 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥심의 양의 약 1~5%, 보다 바람직하게는 약 1~2%이다.

본 발명의 이러한 구현의 산화성 분해에 사용하기 적합한 산화제로는 이에 제한하는 것은 아니나, m-클로로퍼벤조산, 오존, 소디움 퍼아이오데이트, 디아세톡시아이오도벤젠 및 아이오도소벤젠과 같은 어떠한 하이퍼베일런트(hypervalent) 요오딘 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 용매내의 산화제 농도는 3,3-디메틸부티르알데히드의 하이드라존, 세미카바존 또는 옥신과 동등한 몰비율을 기준으로 약 0.5~3, 바람직하게는 0.9~1.1이다.

본 발명의 제 4구현에 따라서, 다음 반응 스킴에 따라서, 용매 또는 용매의 혼합물에서 3,3-디메틸부티르알데히드의 삼량체를 산으로 가수분해하여 3,3-디메틸부티르알데히드를 원위치에서 생성한 다음, 촉매와의 수소화 조건하에서 알데히드와 아스파르탐을 반응시켜 네오탐을 합성한다.

본 발명에서 사용하기 적합한 3,3-디메틸알데히드의 삼량체는 다음 실시예 3에 개시된 방법 또는 어떠한 알려진 합성경로에 의해 얻어질 수 있다. 삼량체는 어떠한 알려진 합성 경로(상기 참고)로 그 전구체로부터 원위치에서 사용될 수 있다.

중요하게, 3,3-디메틸부티르알데히드의 삼량체는 아스파르탐의 첨가 전에 가수분해되어야 한다. 그러나, 본 발명에 따라서, 3,3-디메틸부티르알데히드는 아스파르탐의 첨가 전에 분해되지 않으며; 대신에, 3,3-디메틸부티르알데히드의 삼량체의 가수분해 생성물은 아스파르탐과 원위치에서 반응되어 네오탐을 생성한다. 일반적으로, 사용되는 3,3-디메틸부티르알데히드의 삼량체의 농도는 아스파르탐과 동등한 몰비율을 기준으로 약 0.3~1.1, 보다 바람직하게, 약 0.33~0.35이다.

본 발명의 이러한 구현에 사용하기 적합한 산으로는 이에 제한하는 것은 아니나, 염산, 아세트산, 황산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로 용매내의 산 농도는 삼량체 양의 약 1~20%, 보다 바람직하게는 1~10%이다.

본 발명의 제 2, 3, 및 4구현에서 알데히드 전구체의 가수분해 또는 분해는 어떠한 알려진 수단에 의해 이루어질 수 있는 것이다. 또한, 이러한 각각의 구현의 경우에, 산 또는 염기가 가수분해 또는 분해 단계에서 사용되는 경우에 임의의 중화 단계가 요구될 수 있다. 특히, 알데히드를 함유하는 용매의 pH는 수소화를 위한 아스파르탐의 첨가 전에 약 3 내지 7이다. 알데히드 함유 용매의 pH가 이러한 범위내에 있지 않은 경우에는, 중화 단계가 요구되며; 중화는 어떠한 알려진 적합한 수단에 의해 수행될 수 있다.

네오탐의 합성을 위한 나머지 매개변수의 설명은 본 발명의 상기된 구현에 적용가능한 것이다.

본 발명에서 사용하기 적합한 아스파르탐은 상업적으로 이용가능하며, 알려진 방법에 따라 합성할 수 있다. 추가로, 2001년 5월 18일자 출원된 계류중인 미국특허출원 제 09/859,438호는 네오탐의 합성에 아스파르탐 전구체를 사용하는 것에 관한 것이며; 이러한 아스파르탐 전구체는 본 발명에서 사용하기 적합한 것이다.

본 발명에서 사용하기 적합한 용매로는 이에 제한하는 것은 아니나, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 메탄올, 이소프로판올, 이소부틸메틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 사이클로헥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용매는 반응물, 즉, 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체 또는 아스파르탐의 건조 케이크에 첨가될 수 있다. 선택적으로 용매는 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체의 형성시 원위치에서 사용될 수 있거나 또는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.

본 발명에 사용하기 적합한 촉매는 이에 제한하는 것은 아니나, 활성탄 상의 백금, 활성탄 상의 팔라듐, 플래티늄 블랙 또는 팔라듐 블랙을 포함하는 팔라듐 또는 백금 기초 촉매로부터 선택될 수 있다. 다른 촉매로는 이에 제한하는 것은 아니나, 2002년 3월 28일자 출원된 계류중인 미국출원 번호 제 10/010,381호에 개시된 바와 같이, 실리카 상의 니켈, 알루미나 상의 니켈, 레이니 니켈, 루테늄 블랙, 탄소상의 루테늄, 탄소상의 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 옥사이드, 플래티늄 옥사이드, 로듐 블랙, 탄소상의 로듐, 알루미나 상의 로듐 및 혼합 촉매를 포함한다. 팔라듐 또는 백금 기초 촉매가 바람직하다.

촉매는 수용가능한 비율 및 수득율로 네오탐을 제조하기 위해 효과적인 양으로 존재한다. 일반적으로 촉매(건조기준) 대 아스파르탐의 중량 비율은 약 0.01:1 내지 0.25:1, 바람직하게는 약 0.10:1이다. 약 10%의 촉매를 장입하는 것이 디알킬화된 아스파르탐의 바람직하지 않은 수득율을 최소화하는데 요구됨을 숙지해야 한다.

일반적으로, 3,3-디메틸부티르알데히드 및 아스파르탐은 실질적으로 동일한 몰비율, 즉 약 1:0.95 내지 1:1로 합해진다. 과량의 아스파르탐 몰비율은 폐기 및 비용으로 인해 바람직하지 않다. 보다 많은 양의 알데히드 전구체 및 실질적인 알데히드로 인해 불순물이 발생한다.

원위치에서 제조되는 3,3-디메틸부티르알데히드 및 아스파르탐은 네오탐의 제조를 위해 충분한 시간 및 온도에서 반응된다. 일반적으로, 원위치에서 알데히드를 제조하기 위한 충분한 시간은 약 0.5 내지 48시간이다. 일반적으로, 네오탐의 제조에 충분한 시간은 약 1 내지 24시간이며, 보다 바람직하게는 약 6 내지 24시간이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 네오탐의 제조에 충분한 온도는 약 20 내지 60℃, 보다 바람직하게는 22 내지 40℃이다.

본 발명의 반응은 수소의 존재하에서 수행된다. 일반적으로, 수소의 압력은 약 5 내지 100psi이며, 바람직하게는 약 30 내지 50psi이다.

본 발명은 추가의 단계를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 단계로는 이에 제한하는 것은 아니나, 촉매 제거, 용매농도 조절, 홀딩, 시딩(seeding), 냉각(결정화) 및 네오탐 분리를 포함한다.

촉매는 이에 제한하는 것은 아니나, 스파클러, 크로스 플로우, 너트체(nutsche) 배스킷, 벨트, 디스크, 드럼, 카트리지, 캔들, 리프 및 백필터의 사용을 포함하는 다양한 고액분리 기술에 의해 분리될 수 있다. 또한, 촉매 분리 수행성은 중력, 압력, 진공 및/또는 원심력의 사용에 의해 증가될 수 있다. 추가로, 촉매 분리 속도 및 제거 효율성은 이에 제한하는 것은 아니나, 직물 클로스 패브릭, 직물 금속 패브릭, 다공성 금속 물질 및 합성 또는 천연 막을 포함하는 다양한 필터 매질을 사용하여 증가될 수 있다. 분리 장치 및 매질은 영구적, 교체가능 또는 폐기가능할 수 있다. 촉매 고체는 단독으로 분리될 수 있거나 또는 분리는 매질 프리코트로 사용되거나 및/또는 촉매 슬러리와 함께 바로 사용되는, 다공성 셀룰로오스 섬유 또는 규조토 실리카 타입 필터 에이드의 사용에 의해 보조될 수 있다. 분리 장치는 고체 매질 세척, 고체 방출 및/또는 고체 및 매질 백 플러싱을 위한 자동 또는 수동 모드로 조작될 수 있다. 촉매는 가스, 액체 또는 기계적 수단을 사용하는 필터 매질로부터 세척 및 방출될 수 있다. 단독의 촉매 또는 필터 에이드를 갖는 촉매는 연속적인 수소화 반응에 사용하기 위해 부분적으로 또는 전체적으로 재순환될 수 있다.

물이 존재하는 경우, 반응 혼합물은 디알킬화된 이미다졸리디논을 α-네오탐 및 3,3-디메틸부티르알데히드로 가수분해시키기에 충분한 시간 및 온도로 유지될 수 있다. 반응 혼합물은 일반적으로 약 20~50℃의 온도에서 약 0.5 내지 24시간동안 유지된다. 본 발명의 바람직한 구현에 있어서, 반응 혼합물은 약 2~4시간동안 유지된다.

일반적으로, 네오탐의 결정화는 혼합물을 약 0.5~2시간, 바람직하게는 약 1~2시간동안 약 0~25℃, 바람직하게는 약 5~10℃로 냉각하여 수행된다.

결정화 전에 또는 도중에 시딩(seeding)은 본 발명에 따른 조절된 결정 성장속도를 개시할 수 있다. 따라서, 반응 혼합물은 임의로, 용액내에 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 0.0001~10중량%의 양으로 시드될 수 있으며, 바람직하게는 0.1~1%, 가장 바람직하게는 0.1~0.5%이다. 시딩은 일반적으로 25~35℃, 바람직하게는 28~30℃로 수행된다.

반응 혼합물 또는 네오탐 함유 용액은 본 발명의 어떠한 구현에 따라 비교반 또는 교반될 수 있다.

결정화된 네오탐은 이에 제한하는 것은 아니나, 수직 및 수평 다공성 배스킷 원심기, 솔리드 보울 원심기, 디캔터 원심기, 필러(peeler) 형 원심기, 추진형 원심기, 헨켈형 원심기, 디스크 적층 원심기 및 사이클론 분리를 포함하는, 원심력을 이용한 다양한 고액분리 기술에 의해 용매 용액으로부터 분리될 수 있다. 추가로, 분리는 이에 제한하는 것은 아니나, 벨트, 드럼, 너트체형, 리프, 플레이트, 로스먼드형, 스파클러형 및 백필러 및 필터 프레스의 사용을 포함하는, 어떠한 압력, 진공 및 중력 여과방법에 의해 증진될 수 있다. 네오탐 고액분리 장치의 조작은 연속, 반연속 또는 배치 모드일 수 있다. 네오탐 고체는 이에 제한하는 것은 아니나, 물, 메탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 액체 용매를 사용하는 분리 장치에서 세척될 수 있다. 또한, 네오탐 고체는 이에 제한하는 것은 아니나, 질소 및 공기를 포함하는 어떠한 가스를 사용하는 분리 장치에서 부분 및 전체적으로 건조하여 잔류 액체 용매를 증발시킬 수 있다. 네오탐 고체는 고체의 용해 또는 고체 형태의 유지에 의한 액체, 가스 또는 기계적 수단을 사용한 분리 장치로부터 자동 또는 수동적으로 제거될 수 있다.

본 발명에 따라 합성된 네오탐은 이에 제한하는 것은 아니나, 다음 방법을 포함하는 어떠한 알려진 방법에 의해 정제될 수 있다. 미국 특허 제 5,728,862호는네오탐이 수성/유기 용매 용액에 침전되는 정제 방법을 개시하고 있으며, 이 때, 수성/유기 용매 용액은 약 17 내지 30중량%의 유기 용매를 갖는다. 미국특허 제 6,423,864호는 다양한 유기 용매/수성 유기용매 혼합물에서 결정화하여 네오탐을 정제하는 방법에 관한 것이며; 각각의 방법은 유기 용매 및 물 혼합물의 사용 및 용매 증류에 관한 것이다. 1999년 11월 24일자 출원된 계류중인 미국특허 출원 제 09/449,314호는 크로마토그래피를 사용한 네오탐의 정제방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 합성된 네오탐은 건조하여 무수형으로 생성될 수 있는 모노하이드레이트이다.

결정화 및 분리된 네오탐 고체는 다양한 건조방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 이러한 방법은 이 기술분야의 당업자에게 알려진 것이며, 이에 제한하는 것은 아니나, 회전진공 건조기, 유체층 건조기, 회전 터널 건조기, 플레이트 건조기, 트레이 건조기, 나우타형 건조기, 분무 건조기, 플래시 건조기, 마이크론 건조기, 팬 건조기, 고 및 저속패들 건조기 및 전자파 건조기를 포함한다.

본 발명의 상기된 방법은 통상적인 네오탐 합성경로와 비교하여 이로운 것이다. 특히, 이를 아스파르탐과 합하기 전에 3,3-디메틸부티르알데히드를 분리하는 복잡한 공정단계가 제거된다. 제조 스케일에 있어서, 이는 처리 시간을 단축할 뿐만 아니라 비용이 상당히 절감된다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명하고자 하며, 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

3,3-디메틸부티르알데히드의 소디움 바이술파이트 첨가물(4.0g), 소디움 하이드로겐 카보네이트(2.2g) 및 물(20ml)를 50ml의 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 가열하여 끓이고 증류하여 3,3-디메틸부티르알데히드 및 물의 아조트로프 혼합물(b.p 82~85℃)을 얻었다. 이 아조트로프 혼합물에 L-아스파르탐(4.0g, 13.5mmol), 메탄올(50ml) 및 5% Pd/C(5%, 0.16g)을 장입하였다. 혼합물을 12~16시간동안 30psi/상온에서 수소화하였다. 혼합물을 디칼리트(Dicalite) 층을 통해 여과하고 층을 메탄올(5ml)로 세척하였다. 메탄올을 상온에서 감압하의 회전 증발기로 절반(25ml)으로 감소시킨 다음 물(30ml)를 여기에 첨가하였다. 나머지 메탄올을 15~30%의 수준으로 증류하였다. 혼합물을 2~12시간동안 상온에서 교반하였다. 침전된 고형분을 여과하고, 물(50ml)로 세척하고 40℃/하우스 백(vac)/16시간에서 진공오븐에서 건조하여 백색 고형분 2.8g(56%)으로 얻었다(HPLC에 의해 >97% 순수).

실시예 2

L-아스파르탐(4.0g, 13.5mmol), 3,3-디메틸부티르알데히드의 디메틸아세탈(1.35g, 13.5mmol), 메탄올(50ml) 및 5% Pd/C(5%, 0.16g)의 슬러리를 12~16시간동안 30psi/상온에서 수소화하였다. 혼합물을 디칼리트(Dicalite) 층을 통해 여과하고 층을 메탄올(5ml)로 세척하였다. 메탄올을 상온에서 감압하의 회전 증발기로 절반(25ml)으로 감소시킨 다음 물(30ml)를 여기에 첨가하였다. 나머지 메탄올을 15~30%의 수준으로 증류하였다. 혼합물을 2~12시간동안 상온에서 교반하였다. 침전된 고형분을 여과하고, 물(50ml)로 세척하고 40℃/하우스 백(vac)/16시간에서 진공오븐에서 건조하여 백색 고형분 3.9g(73%)으로 얻었다(HPLC에 의해 >97% 순수).

실시예 3

3,3-디메틸부탄올(10.0g, 0.1mol)을 0℃로 냉각시키고 농축된 황산(0.1g)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고(반응 혼합물은 이 온도에서 고형화됨) 동일한 온도에서 2시간동안 유지하였다. 혼합물을 0℃로 승온시키고 디에틸에테르(30ml)를 첨가하였다. 용액을 포화 수성 소디움 바이카보네이트(2X30ml) 및 물(2X30ml)로 세척하였다. 추출물을 마그네슘 술페이트로 건조하고 감압(15mmHg, 40℃ 수조)하에서 증발시켜 무색고체(8.8g)를 얻었다. NMR 분석은 원하는 95% 순도의 2,4,6-트리네오펜틸-1,3,5-트리옥산을 나타내었다. 조질 생성물을 메탄올(20ml)에 용해하고 여과하였다. 그 다음 물(20ml)를 이 용액에 가하고 1시간동안 20℃로 냉각시켰다. 무색 고체를 분리하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하여 순수한 생성물(7.5g)을 얻었다.

2,4,6-트리네오펜틸-1,3,5-트리옥산(3.3g, 약 10.7mmol)을 톨루엔(3ml)에 용해하고, 0.5ml의 20% 수성 염산을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 질소분위기(68~69℃)하에서 환류하였다. NMR 분석은 3,3-디메틸부티르알데히드 및 벤젠에 상응하는 시그날만을 보였다. 혼합물을 소디움 바이카보네이트로 pH=7로 중화하고 유기층을 질소하의 메탄올(150ml)에 용해된 아스파르탐(9.4g, 31.9mmol) 및 Pd/C(0.4g)의 교반되는 서스펜션으로 이동시켰다. 질소를 수소에 의해 제거하고 반응 혼합물을 가벼운 수소압력(<1psi)하에서 14시간동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트 층을 메탄올(25ml)로 세척하고 진공하에서 절반으로(약80~90ml)로 증발시키고 여과하고 물(약 100ml)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 진공하에서 온화하게 증발시켜 메탄올을 제거하고(약 0~5℃의 저온을 유지하기 위해 가열없이), 그 다음 상온으로 24시간동안 유지하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물(30ml)로 세척하고, 14시간동안 진공하에서 건조하여 네 오탐을 얻었다(6.88g, 57%).

본 발명의 특정한 구현에 대하여 기술한 상기한 바로부터, 다양한 변형, 조절 및 개선은 이 기술분야의 기술자에게 쉽게 이해될 수 있을 것이다. 이러한 변형, 조절 및 개선 모두는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기한 사항은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

Claims (49)

1. N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르의 제조를 위해 충분한 시간 및 온도로 촉매 및 수소의 존재하에서 용매에 용해된 L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르 및 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈의 혼합물을 반응시키는 단계를 포함하는 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르의 합성방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈은 L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르와 동등한 몰비율을 기준으로 0.90~1.1의 범위로 혼합물에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 3,3-디메틸부티르알데히드 디메틸 아세탈은 L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르와 동등한 몰비율을 기준으로 0.98~1.0의 범위로 혼합물에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 촉매는 활성탄상의 백금, 활성탄 상의 팔라듐, 플래 티늄 블랙, 팔라듐 블랙, 실리카 상의 니켈, 알루미나 상의 니켈, 레이니 니켈, 루테늄 블랙, 탄소상의 루테늄, 카본 상의 팔라듐 하이드록사이드, 팔라듐 옥사이드, 플래티늄 옥사이드, 로듐 블랙, 탄소상의 로듐 및 알루미나 상의 로듐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 건조 기준의 촉매 대 L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르의 중량비율은 0.01:1~0.25:1임을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 용매는 에탄올, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 이소프로판올, 메탄올, 이소부틸 메틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 시클로헥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 물 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 상기 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르의 제조에 충분한 온도는 20~60℃임을 특징으로 하는 방법.
8. 제 1항에 있어서, 상기 N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르의 제조에 충분한 시간은 1 내지 24시간임을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1항에 있어서, 상기 수소의 압력은 5 내지 100psi임을 특징으로 하는 방법.
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