CN105504006B - 一种提高纽甜质量的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种提高纽甜质量的合成方法，用3,3‑二甲基‑丁醛与N‑α‑L‑天冬氨酸‑L‑苯丙氨酸1‑甲酯反应形成中间体亚胺衍生物，无需提纯直接在催化剂Pd/C催化氢化下合成纽甜。本方法相对于现有技术，使用少量低成本的原料，高效率地定向除去产品中的杂质，同时达到明显提高转化率、提高收率、提高产品质量的目的，减少了产品重复结晶精制的过程，在提高产品质量的前提下综合成本明显降低。

Description

一种提高纽甜质量的合成方法
技术领域
本发明属于食品添加剂领域，涉及一种纽甜的合成方法，具体是用N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸1-甲酯与3,3-二甲基丁醛进行催化氢化，获得高质量纽甜的方法。
背景技术
纽甜(Neotame)是一种新型的非营养型高效甜味剂，其化学名为N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天门冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲酯，其结构式如下：
近年来人们致力于开发可以替代蔗糖的低热量或无热量的甜味剂，其中阿斯巴甜(N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯)作为一种甜度高且安全的甜味剂被广泛使用，但阿斯巴甜的热稳定性不好，其应用收到一定限制；美国专利US5480668中公布一种新的化合物—纽甜，其甜度是蔗糖的7000～13000倍，是阿斯巴甜的50倍，且纽甜具有类似于蔗糖的纯正甜味及较好的稳定性，广泛应用于饮料、面包、蛋糕、乳制品、冰激凌、果冻布丁、果酱和酱菜等加工食品中。纽甜亦可作为一种风味增强剂，可有效降低食品中香精及有机酸(柠檬酸、苹果酸)的使用量。纽甜作为非营养型甜味剂，不仅适用于包括肥胖、糖尿病患者及心血管病在内的人群，还适用于不能适用阿斯巴甜的苯酮尿症患者。
纽甜的合成方法已有多种，这些方法各有优点，但也存在不足，如成本高、产品纯度低、收率低、实验操作繁琐等。美国专利US5480668中给出一种用氰基硼氢化钠作还原剂将阿斯巴甜和3,3-二甲基丁醛的混合溶液还原制备纽甜的方法，反应中酸性较强时有产生氰化物的危险，不利于工业化生产；美国专利US5510508中给出用催化剂如铂碳或钯碳将3,3-二甲基丁醛前体和阿斯巴甜的混合物在甲醇中进行氢化来合成纽甜，反应体系中须加乙酸来调节溶液的pH。它在较低压力和较低温度时需较长的反应时间，从而导致杂质α和β纽甜甲酯的生成。
中国专利CN101270092B公开了用甲酸，将阿斯巴甜和3,3-二甲基丁醛进行N-烷基化合成反应，但是反应不彻底，同时也会产生难以分离的杂质，引入两个烷基的N，N-[二(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯，不适合于规模生产，在美国专利US7288640中描述了用催化剂，如铂碳或钯碳将3,3-二甲基丁醛前体和阿斯巴甜的混合物进行氢化来合成纽甜，但是收率不到60％，产品纯度也不高，只有97％左右，也不适用于工业生产。
中国专利CN101775066B中采用的铱基催化剂，虽然提高了对亚胺的选择性，但是没有对亚胺进行分离，同样会产生副反应，生成难分离的杂质。在研究中发现过量阿斯巴甜会与纽甜在高温条件下形成分子聚合，在后处理过程中导致物料粘度大，需要额外后处理工序乙酸乙酯溶剂进行纯化去除，严得影响了纽甜的最终质量，增加了后处理成本，不利于生产纯化及成本控制。中国专利CN103333085A提纯中间体亚胺后再合成，工序更加复杂，不利于生产成本控制，其提到的杂质一分子阿斯巴甜上的氨基反应上了两分子3,3－二甲基，为高压氢化过程中由过量的阿斯巴甜产生。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种提高纽甜质量的合成方法，所得纽甜质量较现有技术更高，且无醛/酸残留。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种提高纽甜质量的合成方法，用3,3-二甲基-丁醛与N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸1-甲酯反应形成中间体亚胺衍生物，无需提纯直接在催化剂Pd/C催化氢化下合成纽甜；反应式如下：
亚胺衍生物化学式如下：
具体包括以下步骤：
(1)将3,3-二甲基-丁醛，N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸1-甲酯、甲醇，在普通反应釜内混匀，25～36℃保温反应2～5小时，生成中间体亚胺衍生物，过滤得到滤液A；所述的3,3-二甲基-丁醛和N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸1-甲酯的摩尔比为1:1.09，3,3-二甲基-丁醛与甲醇重量比为1:10-1:12；
(2)将(1)的滤液A与催化剂Pd/C一起加入到高压釜中，加入催化氢化溶剂，所述氢气压力为0.2-0.7Mpa，在30-40℃下，氢化反应4-20h，加氢结束后放氢，得加氢反应液B；
(3)在氮气加压下向(2)中反应液，注入40％甲胺水溶液，闭釜保温反应6小时，过滤得反应液C；所述的40％甲胺水溶液和3，3-二甲基-丁醛质量比为0.072：1-0.078：1；
(4)将步骤(3)的反应液C加入硼氢化钠，保温继续反应搅拌40～60分钟；所述的反应液C与硼氢化钠质量比为1:0.012：-1:0.015；
(5)保温结束控温25～50℃浓缩后，加入去离子水和碳酸氢钠，调PH值为5.3-6.0；所述的反应液C、碳酸氢钠和水质量比1:0.33:1-1:0.4:0.8；
(6)以异丙醚、EDTA-2Na和去离子水搅拌泡洗40～60分钟后进行降温过滤操作，得到纽甜粗品；所述的反应液C、异丙醚和EDTA-2Na重量比为1:0.4:0.036-1:0.4:0.04；
(7)步骤(6)所得粗品湿品，直接用甲醇/水作为混合溶剂30-40℃溶解，保温反应2h；
(8)降温，加晶种缓慢析晶，离心甩料，真空干燥，得到纽甜成品。
所述步骤(5)采用旋转蒸发仪进行浓缩，浓缩至粘稠状。
所述步骤(7)溶解后，过滤得到滤液C，根据需要再打入30-40℃甲醇水溶液，保温反应30分钟后过滤。
所述的步骤(8)中，通循环水降温至25℃左右，加晶种缓慢析晶，搅拌转速为40～60转/分，降温速度为每小时以2～4℃；温度降至-2℃～-5℃，保温2-3h后离心甩料。
本发明的有益效果在于：
1、明显提高氢化效率和减少副反应发生，本方法可明显提高加氢反应液的纯度和转化率，可一次结晶获得高品质的产品，无需二次结晶处理。
2、采用甲胺与反应液中3,3-二甲基-丁醛和3,3-二甲基-丁酸氧化成盐去异味；本发明方法有针对性地将3，3-二甲基丁酸和残留的3，3-二甲基丁醛定向去除，可极大地改善产品的异味问题。
3、使用硼氢化钠共同催化，使原料反应完全彻底，并使用异丙醚和EDTA-2Na溶解去除纽甜氢化反应的其他杂质，大幅度提高加氢产品的收率，同时提高直接产品的质量；
4、本发明的方法制备得到的纽甜，粗品收率达90％，液相纯度达99.8％。
5、本发明的方法相对于现有技术中的合成方法，工艺原料简单，反应得到纽甜无异味，晶型流散性好，可直接应用于食品添加剂生产使用。
总之，本发明方法相对于现有技术，使用少量低成本的原料，高效率地定向除去产品中的杂质，同时达到明显提高转化率、提高收率、提高产品质量的目的，减少了产品重复结晶精制的过程，在提高产品质量的前提下综合成本明显降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
向5L四口瓶中加入2000ml甲醇，阿斯巴甜294克，3，3－二甲丁醛100克，35℃保温反应2小时，过滤滤液加入5L小高压釜内，并投入催化剂5％钯碳10克(湿基)，通入氢气压力至0.6Mpa，控温30～40℃反应4小时，氮气加压40％甲胺水溶液7.2g投入反应釜中，保温搅拌6小时，滤除催化剂，取滤液。
加入硼氢化钠25g，保温继续反应搅拌40～60分钟。反应液采用旋转蒸发仪进行浓缩，浓缩至粘稠状；加入去离子水367g和碳酸氢钠2.5g，调PH值为5.4；
以异丙醚68.6g、EDTA-2Na 367mg和去离子水5g搅拌泡洗40分钟后进行降温过滤操作，得到纽甜粗品396.7g；
按照质量比纽甜粗品：甲醇：水＝1:0.8:1进行投料，即将396.7g纽甜粗品溶于317.4g甲醇中，水浴40℃下溶清后加入396.7g去离子水，继续保温搅拌2h后降温析晶，降温至25℃左右，加2g晶种析晶，搅拌转速为40～60转/分，降温速度为每小时以2～4℃。温度降-4℃抽滤，40℃真空干燥，得到纽甜成品330.8g。液相纯度99.76％，3,3-二甲基丁醛和3,3-二甲基丁酸残留未检出，堆密度0.55g/cm3。
实施例2
向3L四口瓶中加入1000ml甲醇，阿斯巴甜147克，3，3－二甲丁醛50克，35℃保温反应2小时，过滤滤液加入2.5L小高压釜内，并投入催化剂5％钯碳5克(湿基)，通入氢气压力至0.6Mpa，控温30～40℃反应4小时，氮气加压加入40％甲胺水7.3g保温搅拌3小时，滤除催化剂，取滤液。
加入硼氢化钠12.5g，保温继续反应搅拌40～60分钟。反应液采用旋转蒸发仪进行浓缩，浓缩至粘稠状；加入去离子水183.5g和碳酸氢钠1.25g，调PH值为5.5；
以异丙醚34.3g、EDTA-2Na 183.5mg搅拌泡洗40～60分钟后进行降温过滤操作，得到纽甜粗品197g；
按照质量比纽甜：甲醇：水＝1:0.8:1进行投料，即将197g纽甜粗品溶于157.6g甲醇中，水浴40℃下溶清后加入197g去离子水，继续保温搅拌2h后降温析晶，降温至25℃左右，加1.5g晶种析晶，搅拌转速为40～60转/分，降温速度为每小时以2～4℃。温度降-2℃抽滤，40℃真空干燥，得到纽甜成品165.1g。液相纯度99.71％，3,3-二甲基丁醛和3,3-二甲基丁酸残留未检出堆密度0.52g/cm3。
实施例3
向5L四口瓶中加入2000ml甲醇，阿斯巴甜294克，3，3－二甲丁醛100克，35℃保温反应2小时，过滤滤液加入5L小高压釜内，并投入催化剂5％钯碳11克(湿基)，通入氢气压力至0.7Mpa，控温30～40℃反应4小时，氮气加压加入40％甲胺水7.5g保温搅拌3小时，滤除催化剂，取滤液。
加入硼氢化钠25g，保温继续反应搅拌40～60分钟。反应液采用旋转蒸发仪进行浓缩，浓缩至粘稠状；加入去离子水367g和碳酸氢钠2.6g，调PH值为5.9；
以异丙醚68.6g、EDTA-2Na 370mg和去离子水5g搅拌泡洗40～60分钟后进行降温过滤操作，得到纽甜粗品401.2g；
按照质量比纽甜：甲醇：水＝1:0.8:1进行投料，即将401.2g纽甜粗品溶于320g甲醇中，水浴39℃下溶清后加入401.2g去离子水，继续保温搅拌2h后降温析晶，降温至25℃左右，加2.5g晶种析晶，搅拌转速为40～60转/分，
降温速度为每小时以2～4℃。温度降-3℃抽滤，40℃真空干燥，得到纽甜成品333.2g。液相纯度99.79％，3,3-二甲基丁醛及酸残留未检出，堆密度0.54g/cm3。
对比试验
1、试验样品
市购样品1购自济南斯威特生物科技有限公司；
市购样品2购自武汉华甜生物科技有限公司；
市购样品3购自陕西天汉生物科技有限公司；
市购样品4购自山东奔月生物科技有限公司；
本发明实施例1、2、3制备的纽甜粉末样品。
2、试验方法
检测方法根据国家标准检测方法，在此不做特别说明。
3、试验结果
检测结果如表1所示：
表1本发明实施例产品与4种市购样品检测结果对比
注：A杂为N-[N-(3，3-二甲基丁基)]-L-α-天门冬氨-L-苯丙氨酸。堆密度越高结晶度越好。
可见，本发明方法合成的纽甜——实施例1、2、3的产品与现有市购样品1-4相比，其HPLC纯度高出至少3％以上；阿斯巴甜残留和A杂含量仅为样品的10％，3,3-二甲基丁醛及3,3-二甲基丁酸残留实例均未检出，得到的产品堆密度也好于4种样品。

Claims (5)

1.一种提高纽甜质量的合成方法，其特征是，用3,3-二甲基-丁醛与N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸-1-甲酯反应形成中间体亚胺衍生物，无需提纯直接在催化剂Pd/C催化氢化下合成纽甜；
具体包括以下步骤：
(1)将3,3-二甲基-丁醛，N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸-1-甲酯、甲醇，在普通反应釜内混匀，35℃保温反应2小时，生成中间体亚胺衍生物，过滤得到反应液A；所述的3,3-二甲基-丁醛和N-α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸-1-甲酯的摩尔比为1:1.09，3,3-二甲基-丁醛与甲醇重量比为1:15.8；
(2)将(1)的反应液A与催化氢化溶剂一起加入到高压釜中，所述氢气压力为0.6-0.7Mpa，在30-40℃下，氢化反应4h，加氢结束后放氢，得反应液B；所述催化氢化溶剂为5％钯碳；
(3)在氮气加压下向(2)中反应液B，注入40％甲胺水溶液，闭釜保温反应6小时，过滤得反应液C；所述的40％甲胺水溶液和3，3-二甲基-丁醛质量比为0.072：1-0.078：1；
(4)将步骤(3)的反应液C加入硼氢化钠，保温继续反应搅拌40～60分钟；所述硼氢化钠与3，3-二甲基-丁醛质量比为0.25:1；
(5)保温结束控温25～50℃浓缩后，加入0.7％碳酸氢钠溶液，调PH值为5.3-6.0；
(6)以异丙醚、EDTA-2Na和去离子水搅拌泡洗40～60分钟后进行降温过滤操作，得到纽甜粗品；所述异丙醚与3，3-二甲基-丁醛重量比为0.686:1，所述EDTA-2Na与3，3-二甲基-丁醛的重量比为0.37:100。
2.如权利要求1所述的一种提高纽甜质量的合成方法，其特征是，步骤(6)得到的纽甜粗品经过精制步骤得到纽甜成品：
(7)步骤(6)所得粗品湿品，用甲醇/水作为混合溶剂30-40℃溶解，保温反应2h；
(8)降温，加晶种缓慢析晶，离心甩料，真空干燥，得到纽甜成品。
3.如权利要求1所述的一种提高纽甜质量的合成方法，其特征是，所述步骤(5)采用旋转蒸发仪进行浓缩，浓缩至粘稠状。
4.如权利要求2所述的一种提高纽甜质量的合成方法，其特征是，所述步骤(7)溶解后，过滤得到滤液，根据需要再打入30-40℃甲醇水溶液，保温反应30分钟后过滤。
5.如权利要求2所述的一种提高纽甜质量的合成方法，其特征是，所述的步骤(8)中，通循环水降温至25℃，加晶种缓慢析晶，搅拌转速为40～60转/分，降温速度为每小时2～4℃；温度降至-2℃～-5℃，保温2-3h后离心甩料。
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