NO326212B1 - Fremgangsmate for fremstilling og rensing av et N-alkylert aspartamderivat - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling og rensing av et N-alkylert aspartamderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO326212B1 NO326212B1 NO19993676A NO993676A NO326212B1 NO 326212 B1 NO326212 B1 NO 326212B1 NO 19993676 A NO19993676 A NO 19993676A NO 993676 A NO993676 A NO 993676A NO 326212 B1 NO326212 B1 NO 326212B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- organic solvent
- aqueous
- methanol
- solution
- phenylalanine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical class OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 72
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 15
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 14
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HLIAVLHNDJUHFG-UHFFFAOYSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCNC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- -1 3,3-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling og rensing av et N-alkylert aspartamderivat som er spesielt nyttig som et søtningsstoff.
Beslektet teknikk
Det er kjent at ulike N-substituerte derivater av aspartam, som beskrevet i U.S. patent nr. 5 480 668 er nyttige som søtningsstoffer. I særdeleshet er det N-alkylerte asper-tamderivat N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylala-nin-l-metylester, kjent som et ekstremt potent søtningsstoff siden dets søtningsstyrke, på vektbasis er blitt rapportert å være minst 50 ganger den av aspartam på ca. 10000 ganger den av sukrose.
Siden søtningsstoffer i hovedsak anvendes i mat for human konsumpsjon, er det særlig viktig at slike søtnings-stoffer fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som frem-bringer høyt rensede produkt. Slike fremgangsmåter må også
være kommersielt praktiserbare, dvs. må kunne anvendes i en industriell skala og kostnadseffektivt.
U.S. patent nr. 5 510 508 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester med formelen
omfattende behandling av en vandig eddiksyre/alkoholløsning av
aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd, ved romtemperatur med hydrogen ved et trykk lavere enn eller likt 1 bar (0,1 MPa) i nærvær av en katalysator basert på platina eller palladium. Produktet renses ved presipitering og filtrering etter alkoholen er fjernet fra løsningsmiddelet under vakuum.
Imidlertid er det et behov for å fremstille N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester med enda større renhet enn tidligere kjent innen teknikken, i særdeleshet for anvendelse som et søtningsstoff for human konsumpsjon.
Oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å frembringe et høyt renset N-alkylert aspartamderivat som kan anvendes som et søtningsstoff. Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for rensing av N-[N-(3,3-dimetyl-butyl) -L-a-aspartyl] -L-f enylalanin-l-metylester med formelen
kjennetegnet ved at den omfatter trinnene:
(i) fremstilling av en organisk løsningsmiddelløsning av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester og (ii) deretter dannelse av en vandig/organisk løsningsmiddel-løsning fra den organiske løsningsmiddelløsning for å presipi-tere N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester fra den vandige/organiske løsningsmiddelløsning, der den vandige/organiske løsningsmiddelløsning har en mengde organisk løsningsmiddel på 17 til 30 vekt% av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning, og der nevnte organiske løsningsmiddel er metanol, tetrahydrofuran eller etylacetat. I en annen utførelsesform omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl] -L-fenylalanin-l-metylester med formelen
kjennetegnet ved at den omfatter trinnet (i) behandling av en blanding av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd i et organisk løsningsmiddel med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved en temperatur og et trykk som effektivt danner en organisk løsningsmiddelløsning av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl] -L-f enylalanin-l-metylester; (ii) filtrering av den organiske løsningsmiddelløsning for å fjerne hydrogeneringskatalysatoren; og (iii) dannelse av en vandig/organisk løs-ningsmiddelløsning fra den organiske løsningsmiddelløsning for presipitering av N-[NH (3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester fra den vandige/organisk løsnings-middelløsningen, der den vandige/organiske løsningsmiddel-løsning inneholder en mengde av organisk løsningsmiddel på 17 til 30 vekt% av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning, og der nevnte organiske løsningsmiddel er metanol, tetrahydrofuran eller etylacetat. Presipitatet gjenvinnes ved hjelp av standard filtreringsteknikker for å frembringe høyt renset
N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester .
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse er rettet mot en forbedret fremgangsmåte for fremstilling og rensing av et N-alkylert aspartamderivat, nemlig N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester. Dette N-alkylerte aspartamderivat er et meget potent søtningsstoff.
N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester fremstilles ved først å behandle en blanding av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd i et organisk løsnings-middel med hydrogen i nærvær av en hydrogenerende katalysator. Aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd er lett tilgjengelige utgangsmaterialer, som vanligvis kombineres i et hovedsakelig ekvivalent molart forhold, f.eks. ca. 1:1. Høyere molare mengder av aldehydet antas å føre til dannelsen av forurens-ninger, mens overskudd av molare mengder av aspartam ikke foretrekkes på grunn av svinn og kostnader.
Hydrogeneringsreaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol og helst metanol. Om ønskelig kan vann være til stede i reaksjonsblandingen så lenge det organiske løsningsmiddel er til stede i en mengde større enn ca. 30 vekt% av den totale vekt av vann og organisk løsningsmiddel. Essensielt er at konsentrasjonen av organisk løsningsmiddel må være stor nok til å løse N-[N-(3,3-dimetyl-butyl) -L-a-aspartyl] -L-f enylalanin-l-metylester for å unngå aggregering med katalysatoren som fjernes via filtrering. Andre eksempler på organiske løsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, etylacetat og lignende.
Hydrogeneringskatalysatoren må utvelges fra kataly-satorer basert på palladium eller platina slik som f.eks. platina-på-aktivert karbon, palladium-på-aktivert karbon, platinasvart eller palladiumsvart. Andre hydrogeneringskatalysatorer omfatter uten begrensning nikkel-på-silisiumoksid, nikkel-på-silisiumoksid og aluminiumoksid, raney-nikkel, rutheniumsvart, ruthenium-på-karbon, palladiumhydroksid-på-karbon, palladiumoksid, rhodiumsvart, rhodium-på-karbon og rhodium-på-aluminiumoksid. Hydrogeneringskatalysatorer basert på palladium eller platina foretrekkes helst. Katalysatoren er til stede i en mengde effektiv for å danne det N-alkylerte aspartamderivat ved et akseptabelt utbytte. Vanligvis er vektforholdet av katalysator og aspartam ca. 0,01:1 til ca. 0,25:1, helst ca. 0,02:1.
pH i reaksjonsblandingen er vanligvis mellom ca. 4,0 til ca. 6,5, helst ca. 5,0 til ca. 5,5. Hvis ønskelig kan pH i reaksjonsblandingen justeres ved tilsetning av vanlige syrer eller baser.
Bestanddelene i reaksjonsblandingen hydrogeneres i nærvær av hydrogeneringskatalysatoren under en hydrogenatmos-fære. Vanligvis holdes trykket av hydrogen på ca. 0,034 til ca. 0,69 MPa, helst ca. 0,19 til 0,23 MPa.
Hydrogeneringsreaksjonen utføres ved først å blande aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd, organisk løsningsmiddel og katalysatoren for å danne en oppslemming, som deretter hydrogeneres ved en temperatur på ca. 20 til ca. 30 °C, helst ca. 22 til ca. 26 °C i ca. 2 til 48 timer, og helst fra 12 til 16 timer.
Den dannede organiske løsningsmiddelløsning inneholdende N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester filtreres deretter for å fjerne den hydrogenerende katalysator. Standard filtreririgsteknikker kan anvendes. Fortrinnsvis tilsettes et filtreringshjelpestoff, slik som celitt, og løsningen filtreres med et "sparkle"-filter.
Etter filtrering dannes en vandig/organisk løsnings-middelløsning der det organiske løsningsmiddel er til stede i en mengde på ca. 17 til 30 vekt% av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning. Den vandige/organiske løsningsmiddel-løsning kan dannes på en hvilken som helst måte som medfører en løsning som har de ovenfor beskrevne mengder av organisk løsningsmiddel. F.eks. kan det organiske løsningsmiddel fra den organiske løsningsmiddelløsning inneholdende N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester først reduseres ved f.eks. rotasjonsfordampning eller destillasjon, og deretter erstattes med vann for å oppnå det ønskede organiske løsningsmiddelinnhold. Eller mer foretrukket, etter vannet er tilsatt reduseres det organiske løsningsmiddel ytterligere ved destillering for å oppnå det ønskede organiske løsningsmiddelinnhold. Det er også mulig å tilsette vann til den organiske løsningsmiddelløsning som deretter reduseres for å oppnå et organisk løsningsmiddelinnhold på ca. 17 til ca. 30 %, helst ca. 17 til ca. 25 vekt% av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning. Enda en annen mulighet, hvis ønskelig, er å tilsette vann og fjerne det organiske løsningsmiddel samtidig. Dersom det organiske løsningsmiddel reduseres til mindre enn 17 %, er det også mulig å tilsette tilbake organisk løsningsmiddel for å danne en organisk løsningsmiddelløsning som har et organisk løsningsmiddelinnhold mellom ca. 17 og ca. 30 %.
Etter at den vandige/organiske løsningsmiddelløsning med det spesifiserte organiske løsningsmiddelinnhold er dannet, oppbevares løsningen i ca. 2 til ca. 24 timer, helst minst ca. 12 timer og ved en temperatur på ca. 5 til ca. 25 °C, helst ca. 10 til 15 °C. Denne henstandsperiode tillater tilstrekkelig presipitering av N-[N-(3,3-dimetyl-butyl) -L-a-aspartyl] -L-f enylalanin-l-metylester som deretter fjernes ved hjelp av standard filtreringsteknikker.
Det dannede filtrat, som kan inneholde 10-15 % av det N-alkylerte aspartamderivat kan, hvis ønskelig, gjeninnføres i prosessen. Det gjenvunnete faste stoff, som fortrinnsvis vaskes med vann og deretter tørkes er høyt renset N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester.
Som bemerket tidligere er en annen utførelsesform av denne oppfinnelse rettet mot en fremgangsmåte for rensing av N-[N-(3, 3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metyl-ester uavhengig av fremstillingsmetoden. Ved denne rensemetode kan N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester dannes i en organisk løsningsmiddelløsning eller tilsettes organisk løsningsmiddel. Som bemerket tidligere kan den organiske løsningsmiddelløsning inneholde så lenge som N-[N--(3, 3-dimetylbutyl) -L-a-a"spartyl] -L-f enylalanin-l-metylester løses i den organiske løsningsmiddelløsning. Dannelsen av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning for denne rensemetode er den samme som tidligere beskrevet for fremgangsmåten for fremstilling av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester.
Eksemplene som følger har til hensikt å illustrere spesielle foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen, og skal ikke begrense oppfinnelsen.
Eksempel 1
En oppslemming av a-aspartam (29,43 g, 0,1 mol) og 3,3-diemtylbutyraldehyd (10 g, 0,1 mol) ble dannet i metanol (500 ml). Til oppslemmingen ble det tilsatt en palladiumkatalysator, Pd/C (4 %, 50 % våt, 1,2 g). Blandingen ble hydrolysert ved 0,19 MPa ved romtemperatur i ca. 12 til 16 timer. Den hydrogenerte blanding ble deretter filtrert gjennom et celittsjikt og sjiktet ble deretter vasket med metanol (50 ml). Metanolen ble redusert til ca. halve volumet (250 ml) på en rotasjonsfordamper under redusert trykk og deretter ble vann (250 ml) tilsatt. Den gjenværende metanol ble destillert til et nivå på ca. 17-25 % metanol i den dannede vann/metanol-oppløsning. Vann/metanolløsningen ble omrørt ved 10 til 15 °C i 2 til 12 timer. Det presipiterte faste stoff ble filtrert, vasket med vann (50 ml) og tørket i en vakuumovn ved 40 °C (husvakuum) i 16 timer for å gi 19,65 til 24,57 g N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester (52-65 %) som et hvitt fast stoff (>97 % rent ved HPLC).
Sammenligningseksempel 1
Aspartam (50-60 g/l), 3,3-dimetylbutyraldehyd (20-30 g/l), metanol (30 ml) og en 0,1 M vandig løsning av eddiksyre (60 ml) ble blandet med en palladiumkatalysator, Pd/C (10 %; 1
g). Blandingen ble hydrogenert ved 0,1 MPa ved romtemperatur i ca. 2 timer. Metanolen ble deretter fjernet ved fordampning og
et hvitt fast presipitat blir gjenvunnet. Reaksjonen var bare 60-70 % fullstendig. Etter at produktet ble filtrert fra, tørket og vasket med heksan, ble den dannede N-[N-(3,3-
dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester funnet ved hjelp av HPLC til å inneholde ca. 20 til 30 % (0 % metanol) aspartam, 1-2 % N,N-dineoheksylaspartam og 1-2 % av et sent eluat antatt å være dineoheksyllakton. Når metanolnivået ble destillert til et nivå på ca. 5-10 % metanol i den vandige/metanolløsning, gitt prosenten av aspartam i det endelig isolerte materiale ned til 3-5 %.
Eksempel 2
N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester ble fremstilt på en måte tilsvarende sammenligningseksempel 1 med unntak av at metanolen ikke ble fullstendig destillert av, men i stedet var igjen i 20-24 vekt% av den hydrogenerte vandige/metanolløsning. Presipitatet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Den dannede N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester hadde en renhet på >99 % ved HPLC.
Andre variasjoner og endringer av denne oppfinnelse vil være åpenbare til fagpersoner innen teknikken. Denne oppfinnelsen er ikke begrenset foruten av de følgende krav.
Claims (21)
1. Fremgangsmåte for rensing av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)- L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester med formelen
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (i) fremstilling av en organisk løsningsmiddelløsning av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester og (ii) deretter dannelse av en vandig/organisk løsningsmiddel-løsning fra den organiske løsningsmiddelløsning for å presipi-tere N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester fra den vandige/organiske løsningsmiddelløsning, der den vandige/organiske løsningsmiddelløsning har en mengde organisk løsningsmiddel på 17 til 30 vekt% av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning, og der nevnte organiske løsningsmiddel er metanol, tetrahydrofuran eller etylacetat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel er metanol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpHi den organiske løsningsmiddelløsning er 5,0 til 5,5.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
ytterligere karakterisert ved at trinnet for filtrering av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester-presipitatet fra den vandige/metanol-løsningen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at trinnet for filtrering av presipitatet utføres minst 12 timer etter tillaging av den vandige/metanolløsningen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den vandige metanol-løsningen oppbevares ved en temperatur i området fra 10 til 15 °C før trinnet med filtrering av presipitatet.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester med formelen
karakterisert ved at den omfatter trinnet (i) behandling av en blanding av aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd i et organisk løsningsmiddel med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved en temperatur og et trykk som effektivt danner en organisk løsningsmiddelløsning av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl] -L-f enylalanin-l-metylester; (ii) filtrering av den organiske løsningsmiddelløsning for å fjerne hydrogeneringskatalysatoren; og (iii) dannelse av en vandig/organisk løsningsmiddelløsning fra den organiske løsningsmiddelløsning for presipitering av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester fra den vandige/organisk løsningsmiddelløsningen, der den vandige/organiske løsningsmiddelløsning inneholder en mengde av organisk løsningsmiddel på 17 til 30 vekt% av den vandige/organiske løsningsmiddelløsning, og der nevnte organiske løsningsmiddel er metanol, tetrahydrofuran eller etylacetat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det organiske løsningsmiddel er metanol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved atpHi den organiske løsningsmiddelløsning er 5,0 til 5,5.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at aspartam og 3,3-dimetylbutyraldehyd er til stede i et vesentlig ekvivalent molart forhold.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den hydrogeneringskatalysatoren er en palladium- eller platinabasert katalysator.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at vektforholdene mellom den hydrogeneringskatalysatoren og aspartam er 0,02:1.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at hydrogentrykket holdes på 34,5 kPa - 689,5 kPa.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at temperaturen holdes mellom 20 og 30 °C.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den vandige/metanol-løsningen inneholder metanol i en mengde på mellom 17 - 25 vekt% av den vandige/metanolløsningen.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at trinnet for dannelse av den vandige/metanolløsningen omfatter en delvis redusering av metanolinnholdet i metanolløsningen, tilsetting av vann og ytterligere redusering av metanolinnholdet til 17-25 vekt% av den vandige/metanolløsningen.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at trinnet for dannelse av den vandige/metanolløsningen omfatter tilsetting av vann til metanolløsningen etterfulgt av redusering av metanolinnholdet til 17 - 25 vekt% av den vandige/metanolløsningen.
18. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 15, 16 eller 17,
karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnene for filtrering av N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanin-l-metylester fra den vandige/meta-nolløsningen .
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at trinnet for filtrering av presipitatet utføres minst 12 timer etter dannelse av den vandige/metanolløsningen.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at den vandige/metanol-løsningen oppbevares ved en temperatur i området fra 10 til 15 °C forut for trinnet før filtrering av presipitatet.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at presipitatet vaskes med vann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| PCT/US1998/001734 WO1998032767A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993676D0 NO993676D0 (no) | 1999-07-28 |
| NO993676L NO993676L (no) | 1999-09-28 |
| NO326212B1 true NO326212B1 (no) | 2008-10-20 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993676A NO326212B1 (no) | 1997-01-29 | 1999-07-28 | Fremgangsmate for fremstilling og rensing av et N-alkylert aspartamderivat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (no) |
| EP (1) | EP0973796B1 (no) |
| CN (1) | CN1136227C (no) |
| AR (1) | AR011782A1 (no) |
| AT (1) | ATE313555T1 (no) |
| AU (1) | AU723479B2 (no) |
| BG (1) | BG64562B1 (no) |
| BR (1) | BR9807020B1 (no) |
| CA (1) | CA2278608C (no) |
| CO (1) | CO5040054A1 (no) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (no) |
| DE (1) | DE69832870T2 (no) |
| DK (1) | DK0973796T3 (no) |
| EA (1) | EA001948B1 (no) |
| EE (1) | EE03928B1 (no) |
| ES (1) | ES2251765T3 (no) |
| HU (1) | HU228676B1 (no) |
| ID (1) | ID22966A (no) |
| IL (1) | IL131140A0 (no) |
| NO (1) | NO326212B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336893A (no) |
| PE (1) | PE71999A1 (no) |
| PL (1) | PL191750B1 (no) |
| SK (1) | SK285451B6 (no) |
| TR (1) | TR199901811T2 (no) |
| TW (1) | TW432074B (no) |
| UA (1) | UA57605C2 (no) |
| UY (1) | UY24864A1 (no) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (no) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| DK1083799T3 (da) * | 1998-06-05 | 2011-01-10 | Wrigley W M Jun Co | Fremgangsmåde til kontrol af frigørelse af N-substituerede derivater af aspartam i tyggegummi og tyggegummi produceret dermed |
| US6692778B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| CN1317012A (zh) | 1998-10-30 | 2001-10-10 | 味之素株式会社 | 稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法 |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| AU1628700A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Nutrasweet Company, The | Amorphous N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| WO2000032622A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-08 | The Nutrasweet Company | PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER VIA CRYSTALLIZATION |
| US20030008046A1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-01-09 | Paula A. Gerlat | Use of n-neohexyl-a-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester as a flavor modifier |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
| EP1164872A1 (en) | 1999-03-26 | 2002-01-02 | The NutraSweet Company | PARTICLES OF N- N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-$g(a)-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| WO2001025260A1 (fr) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production de derives esters aspartyldipeptidiques, nouveaux intermediaires correspondants et procede de production de ces intermediaires |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| EP1219633A4 (en) * | 1999-10-08 | 2004-10-20 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PRODUCING ASPARTAME DERIVATIVE, CRYSTALS THEREOF, PRODUCTION OF NEW ASSOCIATED INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING INTERMEDIATE |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| AU2001263267A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-26 | The Nutrasweet Company | Synthesis of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester using l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester precursors |
| ATE288446T1 (de) * | 2000-05-19 | 2005-02-15 | Nutrasweet Co | Herstellung von n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha- aspartyl)- l-phenylalaninmethylester mittels oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| EP1349829A4 (en) * | 2000-11-06 | 2005-11-09 | Nutrasweet Co | MODIFICATION OF A CATALYST TO ENHANCE NEOTAME PRODUCTION |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| CN101565449B (zh) * | 2003-05-06 | 2012-05-30 | 纽特拉斯威特公司 | N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯 |
| US20050196503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
| ATE214397T1 (de) * | 1995-06-30 | 2002-03-15 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-l-aspartyl-l- phenylalaninmethylester aus wässerigen lösungen |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/uk unknown
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326212B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling og rensing av et N-alkylert aspartamderivat | |
| CA2423691C (en) | Process for producing .gamma.-hydroxyamino acid derivatives and monatins | |
| JP3303921B2 (ja) | 甘味剤として有用なアスパルテーム誘導体化合物の改良された製造方法 | |
| CN101775066B (zh) | 一种合成纽甜的方法 | |
| CN110467648B (zh) | 一种去除纽甜异味的制备方法 | |
| EP1231215A1 (en) | Process for the production of aspartyldipeptide ester derivatives, novel intermediates therefor and process for the production of the intermediates | |
| US6465677B1 (en) | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| JP3627062B2 (ja) | 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法 | |
| MXPA99007031A (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| JPH0570638B2 (no) | ||
| CN101270092B (zh) | 一种合成纽甜的方法 | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| EP1283213A1 (en) | Process for producing aspartyl dipeptide ester derivatives | |
| HU191813B (en) | Process for preparing carnitine amide chloride | |
| CA2383137A1 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| KR19990082328A (ko) | 감미제로서 사용하기 위한 (N)-(S)-１-페닐-１-알칸아미드(N)-(３,３-디메틸부틸)-L-아스파틸-D-α아미노알칸산 | |
| JP4317326B2 (ja) | アスパルチルシクロへキシルアラニンアミドの製造方法 | |
| CN110590904A (zh) | 一种强力甜味剂纽甜的合成方法 | |
| JPS6163694A (ja) | α−アスバルチル−フエニルアラニンエステルの製法 | |
| JPS6165899A (ja) | アスパルチル−フエニルアラニンエステルの製法 | |
| JPH0873494A (ja) | Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノアルカンカルボン酸−（Ｓ）−Ｎ−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |