CZ296888B6 - Zlepsení zpusobu prípravy a purifikace Nalkylovaných derivátu aspartamu - Google Patents
Zlepsení zpusobu prípravy a purifikace Nalkylovaných derivátu aspartamu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296888B6 CZ296888B6 CZ0261299A CZ261299A CZ296888B6 CZ 296888 B6 CZ296888 B6 CZ 296888B6 CZ 0261299 A CZ0261299 A CZ 0261299A CZ 261299 A CZ261299 A CZ 261299A CZ 296888 B6 CZ296888 B6 CZ 296888B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- organic solvent
- aqueous
- solution
- methanol
- dimethylbutyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
Abstract
Je uveden zpusob prípravy a purifikace 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-.alfa.-aspartyl)-L-fenylalaninu pripraveného z aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu hydrogenací v organickém rozpoustedle s následným vytvorením roztoku vodne/organického rozpoustedla, kde obsah organického rozpoustedla je v rozmezí 17 % az 30 % hmotn. roztoku vodne/organického rozpoustedla.
Description
Je uveden způsob přípravy a purifikace 1 -methylesteru N-(N(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu připraveného z aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu hydrogenací v organickém rozpouštědle s následným vytvořením roztoku vodně/organického rozpouštědla, kde obsah organického rozpouštědla je v rozmezí 17 % až 30 % hmotn. roztoku vodně/organického rozpouštědla.
Zlepšení způsobu přípravy a purifikace N-alkylovaných derivátů aspartamu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšení způsobu přípravy a purifikace N-alkylovaných aspartamových derivátů, které jsou využívány zvláště jako sladící činidla.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že různé N-alkylované deriváty aspartamu, jak je ukázáno v US patentu č. 5 480 668, jsou využitelné jako sladící látky. Zvláště N-alkylovaný derivát aspartamu N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanin 1-methylester, je známý jako extrémně silné sladící činidlo, na základě srovnání hmotnosti se ukázalo, že jeho sladící potenciál je minimálně 50 krát větší než aspartam a přibližně 10 000 krát větší než sacharóza. Protože se sladící činidla často používají v potravinách určených pro lidskou spotřebu, je velice důležité, aby takové sladící činidlo bylo vyráběno způsobem, který poskytne vysoce purifíkovaný produkt. Takový způsob musí být zároveň komerčně přijatelný, to znamená vhodný pro průmyslovou výrobu a ekonomicky rentabilní.
US patent č. 5 510 508 popisuje metodu přípravy N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalanin 1-methyl esteru následujícího vzorce:
QOOCH3 ch3
—c —ch2
Íh3 —CH2 —NH
zahrnující působení vodného roztoku kyseliny octové a alkoholu na aspartam a 3,3-dimethylbutyraldehyd při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku menším nebo rovném 0,1 MPa (1 bar) v přítomnosti katalyzátoru založeném na platině a palladiu. Produkt se dále purifíkuje precipitací a srážením po odstranění alkoholu z rozpouštědla za sníženého tlaku.
Je ale potřeba připravit 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu s ještě větší čistotou, než je dosud známo, zvláště pro použití jako sladícího činidla určeného pro lidskou spotřebu.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje způsob přípravy vysoce purifíkovaného N-alkylovaného derivátu aspartamu, kteiý může být využit jako sladící činidlo. Zvláště se vynález týká způsobu přípravy 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu následujícího vzorce:
-1 CZ 296888 B6
COOCH3 ch3
Tento způsob zahrnuje tyto kroky: (i) reakci směsi aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu v organickém rozpouštědle s vodíkem v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů při teplotě a tlaku účinném pro tvorbu roztoku 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle; (ii) filtraci roztoku organického rozpouštědla za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru; a (iii) tvorbu roztoku vodně/organického rozpouštědla z roztoku organického rozpouštědla za účelem precipitace 1-methylesteru N-(N-(3,3dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu z roztoku vodně/organického rozpouštědla. Je důležité, aby vodně/organické rozpouštědlo roztoku obsahovalo 17 až 30 hmotn. % organického rozpouštědla ve vodně/organickém rozpouštědle. Zvláště výhodné organické rozpouštědlo pro použití_v. tomto způsobu je.methanol..Sraženina se odstraňuje standardními-filtračními-teehnikami, aby se tak získal vysoce purifikovaný 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanin.
Další provedení vynálezu je zaměřena přímo na způsob purifíkace 1-methylesteru N-(N-(3,3dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu zahrnující kroky přípravy roztoku organického rozpouštědla a 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu a následné tvorby roztoku vodně/organického rozpouštědla z roztoku s organickým rozpouštědlem za účelem vysrážení 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu z roztoku vodně/organického rozpouštědla. Dále, roztok vodně/organického rozpouštědla obsahuje množství organického rozpouštědla v rozmezí 17 až 30 hmotn. % roztoku vodně/organického rozpouštědla. Purifikační způsob podle vynálezu umožňuje získání vysoce přečištěného 1methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu filtrací precipitátu, zatímco nečistoty zůstanou v roztoku vodně/organického rozpouštědla.
Vynález je zaměřen na zlepšení způsobu přípravy a purifíkace N-alkylovaného derivátu aspartamu, jmenovitě 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenyialaninu. Tento N alkylovaný derivát aspartamu je vysoce silné sladící činidlo. _ _
1-Methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu se připravuje reakcí směsi aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu v organickém rozpouštědle s vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru. Aspartam a 3,3-dimethylbutyraldehyd jsou snadno dostupné výchozí materiály, které jsou obvykle míšeny v podstatě v ekvivalentních molámích poměrech, například okolo 1:1. Větší molární množství aldehydu zvyšuje pravděpodobnost vzniku nečistot, zatímco nadbytek molámího množství aspartamu není výhodný zhlediska odpadu a ceny.
Hydrogenační reakce se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v alkoholu a nejlépe v methanolu. Voda může být přítomna v reakční směsi v takové míře, aby množství organického rozpouštědla bylo větší než 30% celkové hmotnosti vody a organického rozpouštědla. Podstatné je, že koncentrace organického rozpouštědla musí být vysoká z důvodu solubilizace 1-methyl
-2CZ 296888 B6 esteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu a zabránění agregace s katalyzátorem, který se odstraní filtrací. Další příklady organických rozpouštědel zahrnují tetrahydrofuran, ethylacetát a podobně.
Hydrogenační katalyzátor může být vybrán z katalyzátorů založených na palladiu nebo platině, například platina na aktivním uhlí, palladium na aktivním uhlík, platinová čerň nebo palladiová čerň. Další hydrogenační katalyzátory zahrnují například: nikl na křemence, nikl na křemence a alumině, Raneyův nikl, rutheniovou čerň, ruthenium na uhlí, hydroxid palladia na uhlí, oxid palladia, rhodiovou čerň, rhodium na uhlí a rhodium na alumině. Nejvýhodnější hydrogenační 10 katalyzátory jsou založené na palladiu a platině. Katalyzátor je přítomný v množství, které je účinné pro tvorbu N-alkylovaného derivátu aspartamu v přijatelném výtěžku. Obecně, hmotnostní poměr katalyzátoru kaspartamu je v rozmezí 0,001 : 1 až 0,25 : 1, nejlépe 0,02 : 1.
pH reakční směsi je obvykle v rozmezí asi od 4 do 6,5, nejlépe asi od 5 do 5,5. Je požadováno, 15 aby pH reakční směsi mohlo být upraveno přídavkem běžných kyselin nebo bází.
Komponenty reakční směsi jsou hydrogenovány v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru ve vodíkové atmosféře. Obvykle se udržuje tlak vodíku v rozmezí 34,5 kPa až 689 kPa, nejlépe rozmezí 206,7 kPa až 241,2 kPa.
Hydrogenační reakce se provádí nejdříve smícháním aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu, organického rozpouštědla a katalyzátoru za vzniku suspenze, která se potom hydrogenuje při teplotě od 20 do 30 °C přibližně po dobu v rozmezí 2 až 48 hodin a nejlépe po dobu 12 až 16 hodin.
_ .25. . ...... _ ........... - - -
Vznikající roztok organického rozpouštědla obsahujícího 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutylj-L-a-aspartylj-L-fenylalaninu je pak filtrován, aby se odstranil hydrogenační katalyzátor. Mohou být použity standardní filtrační techniky. S výhodou se přidá do roztoku látka usnadňující filtraci, například celit, a roztok se filtruje přes perlový filtr.
Po filtraci se vytvoří roztok vodně/organického rozpouštědla, který obsahuje množství organického rozpouštědla v rozmezí od 17 do 30 hmotn.. % vodně/organického rozpouštědla. Roztok vodně/organického rozpouštědla může být vytvořen jakýmkoliv způsobem, který vyústí ke vzniku roztoku s výše uvedeným množstvím organického rozpouštědla. Například, množství organic35 kého rozpouštědla z roztoku obsahujícího 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle může být nejdříve redukováno, například, rotačním odpařováním nebo destilací a potom nahrazeno vodou tak, aby se daného požadovaného obsahu organického rozpouštědla. Nebo výhodněji, poté co se do roztoku přidá voda, množství organického rozpouštědla se dále redukuje destilací, aby se tak dosáhlo požadované koncentrace. 40 Je také možné přidat vodu do roztoku organického rozpouštědla a potom jeho množství redukovat tak, aby se dosáhlo obsahu organického rozpouštědla v roztoku v rozmezí od 17 do 30 hmotn. %, výhodněji od 17 do 25 hmotn. % roztoku vodně/organického rozpouštědla. Další možností, pokud je to požadováno, je simultánní přidávání vody a odstraňování organického rozpouštědla. Pokud je množství organického rozpouštědla redukováno pod hranici 17 hmotn. %, je možné při45 dat zpět organické rozpouštědlo, aby se tak vytvořil roztok organického rozpouštědla, který má obsah organického rozpouštědla v rozmezí mezi 17 a 30 hmotn. %.
Po vytvoření roztoku vodně/organického rozpouštědla o specifickém obsahu organického rozpouštědla se roztok ponechá stát po dobu v rozmezí od 2 do 24 hodin, lépe alespoň 12 hodin při 50 teplotě od 5 do 25 °C, nejlépe v rozmezí teplot 10 až 15 °C. Tato časová prodleva umožňuje podstatnou precipitaci 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu, který je potom získán standardními filtračními technikami.
Vznikající filtrát, který může obsahovat 10 až 15 % N-alkylovaného derivátu aspartamu, se 55 může, pokud je to požadováno, vrátit zpět do procesu. Získanou pevnou látkou, která je s výho
-3CZ 296888 B6 dou promyta vodou a pak sušena, je vysoce přečištěný 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu.
Jak je pozorováno výše, jiné provedení vynálezu se zaměřuje na způsob purifíkace 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-<x-aspartyl)-L-fenylalaninu připraveného jakýmkoliv způsobem. V tomto způsobu purifíkace může být 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-aaspartyl)-L-fenylalaninu ve formě roztoku s organickým rozpouštědlem nebo se k němu může organické rozpouštědlo přidat. Jak je poznamenáno výše, organické rozpouštědlo může obsahovat vodu do té míry, dokud je 1-methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-Lfenylalaninu rozpuštěn v roztoku organického rozpouštědla. Tvorba roztoku vodně/organického rozpouštědla pro tuto purifikační metodu je stejným, jako u dříve popsaného způsobu přípravy 1methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu.
Příklady, které následují, mají sloužit jako ilustrace některých výhodných provedení vynálezu a vynález na ně není omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vytvoří se suspenze α-aspartamu a (29,43 g, 0,1 mol) a 3,3-dimethylbutyraldehydu (10 g, 0,1 mol) v methanolu (500 ml). Do suspenze se přidá palladiový katalyzátor, Pd/C (4%, 50% za *mokra, l',2 g).“Směs'se hydrogehnjě^ri· 206,7 kPá-přiTéplotěTňíštňósti po dobu 12 až 16 hodin. Hydrogenovaná směs se potom filtruje přes celitovou vrstvu a tato vrstva se promyje methanolem (50 ml). Objem methanolu se potom zredukuje na polovinu původního objemu (250 ml) na rotační odparce za sníženého tlaku a přidá se k němu voda (250 ml). Zbývající methanol se potom oddestilovává na množství 17 až 25 % methanolu za vzniku vodně/methanolového roztoku. Tento vodně/methanolový roztok se míchá při teplotě 10 až 15 °C po dobu 2 až 12 hodin. Vysrážená pevná látka se filtruje, promývá vodou (50 ml) a suší ve vakuové peci při teplotě 40 °C (vakuum pícky) po dobu 16 hodin, vznikne tak 19,65 až 24,57 g 1-methylesteru N-(N-(3,3dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalamnu (52 -65 %) jako bílé pevné látky (čistota více než 97% pomocí HPLC).
Srovnávací příklad 1
Aspartam (50 až 60 g/1), 3,3-dimethylbutyraldehyd (20 až 30 g/1), methanol (30 ml) a 0,1 M vodný roztok kyseliny octové (60 ml) se smíchá s palladiovým katalyzátorem, Pd/C (10%, 1 g). Směs se hydrogenuje při 0,1 MPa při teplotě místnosti po dobu přibližně dvě hodiny. Methanol se poté odstraní odpařením a získá se bílá pevná sraženina. Reakce má výtěžnost pouze 60 až 70 %. Poté, co se produkt zfiltruje, vysuší a promyje hexanem, vzniklý 1-methylester N-(N(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanin se podrobí HPLC analýze. Bylo nalezeno, že obsahuje 20 až 30 % (0% methanolu) aspartamu, 1 až 2 % Ν,Ν-dineohexylu aspartamu a 1 až 2 % látky s pozdější elucí, o které se předpokládá, že je to dineohexyllakton. Pokud se methanol oddestiluje na úroveň 5 až 10 % methanolu ve vznikajícím vodně/organickém roztoku, procenta aspartamu v konečném izolovaném materiálu poklesnou na 3 až 5 %.
Příklad 2
1-Methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu v množství srovnatelném se srovnávacím příkladem 1 s tím rozdílem, že methanol se kompletně neoddestiluje, ale
-4CZ 296888 B6 jeho množství v roztoku se ponechá na úrovni 20 až 24 hmotn. % hydrogenovaného vodně/methanolového roztoku. Filtrací se získá sraženina, promyje se vodou a vysuší. Vznikající 1methylester N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu se podrobil HPLC analýze a měl čistotu větší než 99 %.
Další variace a modifikace podle vynálezu budou odborníkovi v této oblasti zřejmé. Vynález není omezen v rozsahu následujících patentových nároků.
Claims (14)
1. Způsob přípravy a purifikace 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-oc-aspartyl)-Lfenylalaninu vzorce
COOCH3
CO—NH'
CHg ioOH vyznačující se tí m , že zahrnuje reakci směsi aspartamu a 3,3-dimethylbutyraldehydu v organickém rozpouštědle s vodíkem v přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů při teplotě a tlaku účinných pro vznik roztoku 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)L-fenylalaninu v organickém rozpouštědle; dále pak filtraci roztoku organického rozpouštědla za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru; a tvorbu roztoku vodně/organického rozpouštědla z roztoku organického rozpouštědla za účelem precipitace 1-methylesteru N-(N-(3,3dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalanmu z roztoku vodně/organického rozpouštědla, kde roztok vodně/organického rozpouštědla obsahuje množství organického rozpouštědla v rozmezí 17 až 30 % hmotnosti roztoku vodně/organického rozpouštědla a kde organickým rozpouštědlem je methanol, tetrahydrofuran nebo ethylacetát.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že organickým rozpouštědlem je methanol.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že aspartam a 3,3-dimethylbutyraldehyd jsou přítomny v ekvivalentním molámím poměru.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující setím, že hydrogenační katalyzátor je katalyzátor založený na palladiu nebo platině.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydrogenovaného katalyzátoru k aspartamu je 0,02 : 1.
-5CZ 296888 B6
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že tlak vodíku je udržován v rozmezí 34,5 až 689 kPa.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že teplota je udržována v rozmezí asi
5 20 až 30 °C.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že roztok vodně/methanolového rozpouštědla obsahuje methanol v množství 17 až 25 % hmotn. vodně/methanolového roztoku.
10 9. Způsob podle nároku 2, vyznačujícísetím,že krok tvorby vodně/methanolového roztoku zahrnuje částečnou redukci obsahu methanolu v methanolovém roztoku, přidání vody a následnou redukci obsahu methanolu na 17 až 25 % hmotn. vodně/methanolového roztoku.
10. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že krok tvorby vodně/methanolového
15 roztoku zahrnuje přidání vody k methanolovému roztoku a následnou redukci obsahu methanolu na 17 až 25 % hmotn. vodně/methanolového roztoku.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,žepH roztoku sorganickým rozpouštědlem je v rozmezí 5,0 až 5,5.
12. Způsob podle nároků 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok filtrace 1-methylesteru N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-a-aspartyl)-L-fenylalaninu vysráženého z vodně/methanolového roztoku.
...25· ·
-
13.--Způsob-podle nár-eku-12, v y z-η a-ě-u-j-í c-í-s e -t-í myže krok fíiťraceprecipitátu se prová- dí minimálně 12 hodin po vytvoření vodně/methanolového roztoku.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že vodně/methanolový roztok je udržován při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C před krokem filtrace precipitátu.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že precipitát je promýván vodou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ261299A3 CZ261299A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ296888B6 true CZ296888B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0261299A CZ296888B6 (cs) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Zlepsení zpusobu prípravy a purifikace Nalkylovaných derivátu aspartamu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (cs) |
| EP (1) | EP0973796B1 (cs) |
| CN (1) | CN1136227C (cs) |
| AR (1) | AR011782A1 (cs) |
| AT (1) | ATE313555T1 (cs) |
| AU (1) | AU723479B2 (cs) |
| BG (1) | BG64562B1 (cs) |
| BR (1) | BR9807020B1 (cs) |
| CA (1) | CA2278608C (cs) |
| CO (1) | CO5040054A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (cs) |
| DE (1) | DE69832870T2 (cs) |
| DK (1) | DK0973796T3 (cs) |
| EA (1) | EA001948B1 (cs) |
| EE (1) | EE03928B1 (cs) |
| ES (1) | ES2251765T3 (cs) |
| HU (1) | HU228676B1 (cs) |
| ID (1) | ID22966A (cs) |
| IL (1) | IL131140A0 (cs) |
| NO (1) | NO326212B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336893A (cs) |
| PE (1) | PE71999A1 (cs) |
| PL (1) | PL191750B1 (cs) |
| SK (1) | SK285451B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901811T2 (cs) |
| TW (1) | TW432074B (cs) |
| UA (1) | UA57605C2 (cs) |
| UY (1) | UY24864A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| BR9815887A (pt) * | 1998-06-05 | 2001-10-23 | Wrigley W M Jun Co | Método de controle de liberação de derivados de aspartame n-substituìdos em goma de mascar e goma assim produzida |
| US6692778B2 (en) | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| WO2000026234A1 (fr) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de cristallisation pour la formation de cristaux stables de derive d'aspartame |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| AU1628700A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Nutrasweet Company, The | Amorphous N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| AU1832500A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-19 | Nutrasweet Company, The | Purification of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester via crystallization |
| WO2000036933A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | The Nutrasweet Company | USE OF N-NEOHEXYL-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER AS A FLAVOR MODIFIER |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
| AU4028300A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Nutrasweet Company, The | Particles of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| CN1253423C (zh) * | 1999-10-07 | 2006-04-26 | 味之素株式会社 | 天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法 |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| WO2001027142A1 (fr) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production d'un derive d'aspartame, cristaux de ce derive, production de nouveaux intermediaires associes et procede de production de l'intermediaire |
| US6627431B1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| WO2001087927A2 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | The Nutrasweet Company | gYNTHESIS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER USING L-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER PRECURSORS |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| DE60108745T2 (de) * | 2000-05-19 | 2005-07-07 | The Nutrasweet Co., Chicago | Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mittels Oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| AU2001297682A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-09-04 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| KR101108256B1 (ko) * | 2003-05-06 | 2012-01-31 | 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 | 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한Ｎ-[Ｎ-(3,3-디메틸부틸)-Ｌ-α-아스파르틸]-Ｌ-페닐알라닌1-메틸 에스테르의 합성 |
| CA2558683A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994605A (en) * | 1983-06-08 | 1991-02-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of separating alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester through crystallization |
| US5510508A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-23 | Claude; Nofre | Method of preparing a compound derived from aspartame, useful as a sweetening agent |
| EP0751146A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-02 | Holland Sweetener Company V.O.F. | Crystallization of alpha-L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from aqueous solution |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/uk unknown
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994605A (en) * | 1983-06-08 | 1991-02-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of separating alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester through crystallization |
| US5510508A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-23 | Claude; Nofre | Method of preparing a compound derived from aspartame, useful as a sweetening agent |
| EP0751146A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-02 | Holland Sweetener Company V.O.F. | Crystallization of alpha-L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from aqueous solution |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296888B6 (cs) | Zlepsení zpusobu prípravy a purifikace Nalkylovaných derivátu aspartamu | |
| JPH09512809A (ja) | 甘味剤として有用なアスパルテーム誘導体化合物の改良された製造方法 | |
| JP3792777B2 (ja) | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 | |
| EP1245573A1 (en) | Aspartame derivative crystals | |
| HU213524B (en) | Reductive amination of an amino acid or its derivative by means of an alpha-ketoic acid or its derivative | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| US6225493B1 (en) | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution | |
| EP1133518B1 (en) | A method for the preparation of n-neohexyl-(a)-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| EP1280818B1 (en) | Synthesis of n- [n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester using l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester precursors | |
| US6784309B2 (en) | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| MXPA99007031A (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| JPH0570638B2 (cs) | ||
| US5279946A (en) | Process for the preparation of N-benzyloxycarbonyl-alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| JP2508803B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 | |
| CA2383137A1 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| US6281380B1 (en) | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol | |
| KR970002911B1 (ko) | 팔라듐 촉매를 사용한 아스파탐의 제조방법 | |
| KR970002910B1 (ko) | 촉매환원 방법에 의한 아스파탐의 제조방법 | |
| EP1403276B1 (en) | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester precursors | |
| JP2001106697A (ja) | 高純度アスパルテーム誘導体の製造方法及びその結晶 | |
| JPS6163694A (ja) | α−アスバルチル−フエニルアラニンエステルの製法 | |
| JPS61197592A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPH07116228B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180129 |