HU228676B1 - Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative - Google Patents
Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU228676B1 HU228676B1 HU0001453A HUP0001453A HU228676B1 HU 228676 B1 HU228676 B1 HU 228676B1 HU 0001453 A HU0001453 A HU 0001453A HU P0001453 A HUP0001453 A HU P0001453A HU 228676 B1 HU228676 B1 HU 228676B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- organic solvent
- aqueous
- solution
- methanolic
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical class OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 title claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 15
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 14
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- -1 3,3-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
A találmány édesítőszerként különösen alkalmazható N-alkílezett aszpartám-származék javított előállítási és tisztítási módszerével foglalkozik.
Ismert, hogy az aszpartám különféle N-szubszfltuált származékai édesítőszerként alkalmazhatók. Ilyen származékokkal foglalkozik az 5 480 688 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. Különösen az N-[N-(3,3-dimetíl~botii)-L-a-aszpartlII-L-fenii-alanín-l-metil-észter N-alkílezett aszpartám-származékról ismert, hogy rendkívülien hatásos édesítőszer, minthogy a tömegre vonatkoztatott édesítő hatása legalább SO-szerese az aszpartáménak és kb. 100000-szerese a szacharózénak.
Minthogy édesítőszereket főként emberi fogyasztásra szánt élelmiszereknél használnak, rendkívül fontos, hogy az Ilyen édesítőszereket olyan módszerekkel állítsak elő, ami nagy tisztaságú termékeket eredményez. Ugyanakkor ezeknek az eljárásoknak a kereskedelmi szempontokból ís meg kell feleljenek, azaz ipari méretekben megvalősithatóknak és gazdaságosnak kell lenniük.
Az 5 510 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leír egy eljárást az (I) képletű N-|N~(3!3-dimetil-butíl)-L-a~aszpartilj~L~feníl-aianin~1-metíl-észier előállítására, ami abból áll, hogy az aszpartám és a 3,3-dimetíl-botir-aldehld vizes ecetsevas/alkoholos oldatát szobahőmérsékleten és platina- vagy palládium alapú katalizátor jelenlétében 1 bar (0,1 mPa) vagy az alatti nyomású hidrogénnel reagáltatok. Az alkoholnak csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a terméket lecsapással és szűréssel tisztítjuk.
Különösen emberi fogyasztásra használt édesítőszereknél azonban szükség van rá, hogy az eddig elértnél még nagyobb tisztaságú N-(N-(3,3-dimetil~butliyL-a-aszpartüj-L-fenli-aíanín-l -metii-észtert állítsunk elő.
A találmány édesítőszerként használható, nagy tisztaságú N-alkllezett aszpartám-származékot eredményező előállítási módszerrel szolgál. Közelebbről, a találmány eljárást nyújt az (I) képletű Ν4Ν^3,3-όίΓηβΙί}-όυΙΗ>·ί-α-3βζρδΐ1Ι!1-fenií~aíanín~1-metii-észter előállításra, mely az alábbi lépésekből áll (i) aszpartám és 3,3-dlmefil-butÍraídehid szerves oldószerben készült oldatát hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjük olyan hőmérsékleten és nyomáson, ami N~[N~(3,3-dímetil-Potii)“L-o~aszparti1j-L-feníl-alanin~1-metii-észter szerves oldószeres oldatát: eredményezi; (ii) a szerves oldószeres oldatból kiszűrjük a hidrogénező katalizátort; (iii) a szerves oldószeres oldatból vizes/szerves oldatot készítve, kicsapjuk az N-íN-(3;3“dimetií~butil)-L-«-aszpartiíj-L-íenil~alanin~1-metií-észtert Lényeges, hogy a vízes/szerves oldószeres oldat 17-30 tömegűé szerves oldószert tartalmaz. Erre a célra különösen alkalmas szerves oldószer a metanol, A szokásos szűrési technikákkal kinyerve a csapadékot, nagy tisztaságú 1M~(N~(3,3-dimefi1~butH)~L-a~aszpartíÍj-L-feníl~alanin~1 -metil-észterhez jutunk,
A találmánynak az H-(K-(3,3-dlmetif-botíi)-L-a-aszpartllj-L~fenil-aíanin-1-metil-észter tisztítására irányuló egy másik megvalósítási módjánál az N-(N-(3,3-dimetíí-butll)-L~a-a szpartíij-L-fení l-aian in-1 -metii-észter szerves oldószeres oldatát készítjük el, majd ebbői az oldatból vizes/szerves oldószeres oldatot készítve, kicsapjuk az N-[N~(3, Ó-dimetil-butil j-L-a-aszpartilj-L-fenil-aianin-l -metil-észtert. A szerves oldószer itt ugyancsak a vizes/szerves oldószeres oldat tömegének 17-30 %-át teszi ki. A találmány szerinti tisztítási módszer lehetővé teszi, hogy a csapadék kiszűrésével nagy tisztaságú H-(N-(3,3-dimetil”bufil}~L-a-aszpadilj-L-fenil-alanin-1-metli-észterhez jussunk, míg a szennyezések a vizes/szerves oldószeres oldatban maradnak.
A találmány tárgya, javított eljárás N-aíkitezett aszpartám-származék, nevezetesen az hi~(N-(3t3~dimetil~butil)-L-a-aszpartill-L-fenihalanin~1~metil-észter előállítására és tisztítására. Ez az N-alkilezett aszpartám-származék nagy hatású édesítőszer.
Az N-(N-(3,3-dimetií“butil)-L-a~aszpartil]-L“fenil~aianin-1-metrt-észtert úgy állítjuk elő, hogy aszpartám és 3,3-dimetli-butiraiedehid szerves oldószerben készült oldatát hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatonk. Az aszpartám és a 3,3-dimetlí-butiraldehid könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok, melyeket általában ekvivalens mólarányban, azaz 1:1 móiarányban hozunk őszsze. A nagyobb mólmennyiségben alkalmazott aldehid nagyobb valószínűséggel vezet szennyezések termelődéséhez, mig a feleslegben alkalmazott aszpartám gazdasági szempontból előnytelen,
A hidrogénezést szerves oldószerben, előnyösen egy alkoholban, legelőnyösebben metanolban végezzük. Ha szükséges, víz lehet a reakcióelegyben, de csak annyi, hogy a szerves oldószer, a víz és a szerves oldószer össztomegének 30 %-ánál nagyobb arányban szerepeljen. Lényeges tehát, hogy a szerves oldószer koncentrációja elég magas legyen az N-{N-(3,3-dimetil-butll)4 * ♦
L-a-aszpartílj-L-feníl-aianin-l-metii-éssáer oldatban tartásához, és az ne aggregálódjon a szűréssel eltávolított katalizátorral Szerves oldószerként alkalmazhatunk még például tetrahidrofuránt, etil-acetátot, stb.
A hidrogénező katalizátorhoz egy palládium- vagy platina alapú katalizátort választhatunk, például aktív szénen lévő platinát, aktív szénen lévő palládiumot, platlnakormot vagy palládíumkormot További katalizátor lehet még a szílikagéien lévő nikkel, szílikagéien és alumfníum-oxídon lévő nikkel, Raney-níkkel, ruténiumkorom, szénen lévő ruléníum, szénen lévő palládium-híd-roxid, palládium-cxíd, ródium-korom, szénen lévő ródium, aíumínium-oxidon lévő ródíum anélkül, hogy a katalizátort a felsoroltakra korlátoznánk. Legelőnyösebbek a palládium- vagy platina alapú hidrogénező katalizátorok. A katalizátor olyan mennyiségben van jelen a rendszerben, ami elfogadható hozammal eredményezi az N~aíkíiálf aszpartám-származék termelődését. A katalizátor/aszpartám arány általában 0,01:1 és 0,25:1 között van, legelőnyösebben ez az arány 0,02:1.
A reakoíóelegy kémhatása általában pH ~ 4,0-6,5, legelőnyösebben 5,0-5,5. Ha szükséges, a reakoíóelegy pH értékét a szokásos savak vagy bázisok valamelyikének hozzáadásával állíthatjuk be, A reakció komponenseit hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogéngáz alatt hidrogénezzük, A hidrogéngáz nyomása általában 5-100 psi, legelőnyösebben 30-36 psí.
A hidrögénezési reakciónál először összekeverjük az aszpartámof, a 3,3-bimetil-butíraldehidet, a szerves oldószert és a katalizátort egy zagyot képezve, amit azután 2O~3GÖC, előnyösen 22~26°C hőmérsékleten hidrogénezünk 2-48 órán, legelőnyösebben 12-16 órán keresztül.
>♦ X Φ
A ♦♦ X » » X ο ♦ .
Az Ν-(Η-(3,3“<ϋΓπβΜυ0Ι>Ι-α-3δζρ0Γΐί^Ι-ίβη!}-Βί3.ηΙη>1-ίηβ6Ι-ό8ζίβΗ tartalmazó kapott szerves oldószeres oldatot ezután leszűrjük, eltávoíítva a hidrogénező katalizátort. A szokásos szűrési technikákat alkalmazzuk. Előnyös szűrési segédanyagot, például cetet adni a keverékhez, majd szűrön szűrünk.
Szűrés után a szerves oldószert 17-30 tömeg%~ban tartalmazó vizes/szerves oldószeres oldatot készítünk. Ezt előállíthatjuk bármilyen módon, ami a szerves oldószert a fenti mennyiségben tartalmazó oídöszerelegyet eredményezi. Például az IM-(H-(3,3-dimetil-butll>L-a-aszpartíij-L-fenlí~alanín“1-metíl-észtert tartalmazó szerves oldószeres oldatból a szerves oldószert forgó bepárlóban vagy desztiliáoióval részben eltávolítjuk, majd vízzel helyettesítjük olyan mértékben, hogy a kívánt szerves oldószertartalmat elérjük. Még előnyösebb, ha a víz hozzáadása után a szerves oldószert további desztíHáoíóval annyira eltávolítjuk, hogy a kívánt szerves oldószertartalmat érjük el Ugyancsak lehetséges, hogy vizet adunk a szerves oldószeres oldathoz, majd a szerves oldószer menynyíségét annyira iecsökkentjük, hogy az a vizes/szerves oldószeres oldat tömegének 17-30, még előnyösebben 17-25 %-át tegye ki. Ha szükséges, egy további lehetőség lehet, hogy a víz adagolását és a szerves oldószer eltávolítását egyidejűleg hajtjuk végre. Ha a szerves oldószer a 17 % alá csökkenne, a szerves oldószer visszaadható, hogy mennyisége a 17-30 tömeg% tartományba essen.
Miután a kívánt szerves oidőszertartaimü vizes/szerves oldószeres oldatot elkészítettük 2-24 órán át, legelőnyösebben legalább 12 órán át 5-25’C, legelőnyösebben 10-15°C hőmérsékleten tartjuk. Ez alatt az idő alatt az N-(N-(3,3-dimetíl-bufip-L-a-aszpartiij-t-feníl-alanin-l -metli-észter kicsapódik, a csapadék azután a szokásos szűrési technikákkal kinyerhető.
A kapott szőhet, mely az N~aíkiíezetf aszpartám-származéknak még 10-15 %-át tartalmazza, ha szükséges visszavezethető az eljárási folyamatba. A kinyert szilárd anyag, melyet előnyösen vízzel mosunk, majd szárítunk, a nagy tisztaságú Ν-(Ν-(3,3-0!Γηβ^Ι-ΐ5ϋ1ίΙ)-ί-α-38ζρ3ίΐΐ1Η.4βηΗ~8ΐ3ηίη-1”Γηβί?Ι-0δζ1βΓ.
Mint az előzőekben már említettük, a találmány egy másik megvalósíatásí módja az N“(N-(3,3~dímetil-butií)~L~a-aszpartíO-L~fenil~alanin-1 -metíl-észter tisztitása, függetlenül attól, hogy hogyan készük. Ennél a tisztítási eljárásnál az N-IN-CS^-dímetii-butilAt-o-aszpartín-L-tenii-alanln-l-metíí-észter képezhető egy szerves oldószerben vagy hozzáadható egy szerves oldószerhez. Amint az előzőekben említettük, a szerves oldószer tartalmazhat vizet, mindaddig a mennyiségig , am íg az N-[N-(3,3-dimetil-butílK-a-aszpartíí pL-feníl-aíanín^l -melli-észter még oldódik a szerves oldószerben. A tisztítási eljáráshoz a vizes/szerves oldószeres oldat elkészítésének módja megegyezik az Ν-[Ν“(3,3“0ίΓη«<ΐΙ-όυΙί1)-1-α-aszpartiíj-L-feníbalanin-1 -metO-észter előállításánál előzőleg leírtakkal.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakba példákat adunk meg. A példák csak szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
29,43 g (0,1 mól) a~aszpertám és 10 g (0,1 mól) 3,3-dímetH-butiraídehid 500 ml metanolban készült zagyához hozzáadunk 1,2 g (4 %-os, 50 % nedvesség) paiíádlum/szén katalizátort. A keveréket 30 psi nyomású hidrogéngáz alatt hidrogénezzük szobahőmérsékleten 12-16 órán át A hidrogénezett keveréket ceíit rétegen szűrjük, és a kiszűrt anyagot 50 ml metanollal a rétegen mossuk, A metanolos szőhet térfogatát forgó bepárióban és csökkentett nyomáson fele térfogatra (250 mi) bepároljuk, és 250 ml vizet adunk hozzá. A még jelenlévő méta* 4 4>* ** * * * 4 * * ** * *Α * «4X4 *444 4 * * * 4 »4 * 44* nőiből annyit eípáflunk, hogy a vizes/metanölos oldatban a metanol az össztömeg 17-25 %-át tegye ki, A vizes/metanolos oldatot 10-15*0 hőmérsékleten kevertefjök 2-12 órán át A csapadékot kiszűrjük, 50 mi vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 40°C hőmérsékleten szárítjuk (vákuumszekrényben) 16 órán át. 13,6524,57 g (52-65 %) N-(H-(3,3“dimetii~bufii)-L-a-aszpartilj~L~fenii-alanin-1-metíl-észtert kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A HPLC analízis szerint > 37 %-os tisztaságú.
2, példa (Az f. pé/da őaszeóaaoo//fó pé/dá/aj
Keveréket készítünk, mely áll 50-60 g/l aszpartámból, 20-30 g/l 3,3-dimetil-butíraldéhídből, 30 ml metanolból és 60 ml 0,1 M vizes ecetsavból, A keverékhez hozzáadunk 1 g <10 %-os) paíládíum/szén katalizátort, A keveréket 14,5 psí (0,1 mPa) nyomású hidrogéngázban hidrogénezzük szobahőmérsékleten 2 órán át, A metanolt elpáholjuk, a fehér szilárd csapadékot kinyerjük. A reakció csak 60-70 lében ment végbe, A terméket kiszűrése után szárítjuk, hexánnal mossuk, a kapott N-(N-(3,3-dímetil-butíl)-L-a~aszpartilj-L-feni1“alanlR“1-metll·
-észter a HPLC analízis szerint 20-30 % aszpartámot, 1-2 % Ν,Ν-díneohexlt-aszpartámot és 1-2 % későn eluálódő, feltehetően dineohexil-lakfont tartalmaz (metanol 0 %), Amikor a metanol szintet 5-10 %-ra csökkentjük desztillálással, a végtermékben az aszpartám mennyisége 3-5 %-ra csökken.
Az 1. példában leírtak szerínt H-[H-(3;3-dimetli-butil)-L-a~aszpartííj-L-fenii-alanin-l-metll-észtert állítunk elő azzal a különbséggel, hogy a metanolt nem pároljuk el teljesen, hanem meghagyjuk a hidrogénezett vizes/metanolos oldat tö» * *# «**««« »* « '« > » * ♦ Φ < ♦ « · · * * · Λ *φο« »ϊί« « » a φ φ < ♦* * > ** megére számolt 20-24 %-ot A csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott Ν~ίΝ-(3,3-<1ΐΓη@ΟΕ0ώ!θ“1-α“88ζρθηί!Η-ίδηίί“Βΐύηΐη-νΓηο1ίί -észter a HPLC analízis szerint >99 %-os tisztaságú.
« ♦»»
ΧΧΦΦ ♦ * »
Claims (15)
- SZASADALM1. Eljárás az 0) képletö Ν”[Ν~(3!3~0ίΓηβ0ΐΑ3υΙ1Ι)~Ε-α~3δζρ3ΓΐΗ]”1-ίοηΠ8ΐ3ηΙΠ” ~1~metil~észter tisztítására, mely abból áll, hogy fi) eiállítjuk az ^-(^-(δ^-όίΓηβΐΗ-^οΰΟ-Ι-α-δδζροΑίΟ-Ι-ΐοηΗ-οΙδηίη-Ι -metilészter szerves oldószeres oldatát; ezután fii) a szerves oldószeres oldatból egy vízes/szerves oldószeres oldatot készítünk, kicsapva ezáltal az Ν-ΙΝ^ό,Β-ό^οΙίΙ-όοίΙΟ-ί-α-οεζρδΑίΙ^Ε-ίβηίΙ-οΙοηΙη-Ι-metil-észtert a vizes/'szerves oldószeres oldatból, ahol a nevezett vízes/szerves oldószeres oldat az össztőmegének 17-30 %-ában tartalmaz szerves oldószert és ahol a szerves oldószer metanol, tetrahidroforán vagy efíl-acetát
- 2, Az 1. Igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett szerves oldószer a metanol.
- 3. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, ahol a szerves oldószeres oldat kémhatása 5,0-5,5.
- 4. A 2, igénypont szerinti eljárás egy további lépéssel kiegészítve, mely során az N-jNÁSG-dimetil-bistilj-L-a-aszpartiij-L-fenil-alanln-l-meth-észter csapadékot a vizes/metanolos oldatból kiszűrjük,
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a csapadék kiszűrését a vízes/metanölos oldat előállítása után legalább 12 órával hajtjuk végre.♦ ·»·»* » « « *♦ « *
- 6. Az 5, igénypont szerinti eljárás, ahol a csapadék kiszűrését megelőzően a vizes/metanolos oldatot 1Ö-15C hőmérsékleten
- 7, A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az említett csapadékot vízzel mossuk.
- 8. Az 1-7. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás ahol az említett szerves oldószeres oldatot az alábbiak szerint állítjuk elő: (i) szerves oldószerben lévő aszpartám és 353~dimetíl-buüraídehíd keverékét hidrogénnel reagáltatunk hidrogénező katalizátor jelenlétében olyan hőmérsékleten és nyomáson, melyen Ν-{Ν-(313-ά1.Γη«ίΙ-όυΙίί>Ι-α-
- 9δΖ;ρ3ΐΓ(Ι0-Ι4«ηΐΙ-Βΐ3.πίη~1~ΓπβίίΙ-08ΖίβΓ szerves oldószeres oldata keletkezik, és (ii) a szerves oldószeres oldatot leszűrjük, eitávolítva a hidrogénező katalizátort.aldehid lényegében ekvivalens mólarányban vannak jelen,
- 10. A 9. igénypont szerint? eljárás, ahol a hidrogénező katalizátor egy palládium vagy platina alapú katalizátor.
- 11, A W. igénypont szerinti eljárás, ahol a hidrogénező katalizátor/aszpartém tömegarány 0,02:1.«♦ « »·».* *
- 12, A 8-11., igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a hidrogéngáz nyomását 0,83-0,69 MPa nyomáson tartjuk.
- 13. A 8-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a hidrogénezésl hőmérsékletet 2ö°C és 3Ö°C között tartjuk.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a vlzes/metanolos oldat 17-25 iömeg%~nyi metanolt tartalmaz.
- 15. Az 1-14,igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a vizes/metanoios oldatot képező említett lépés során a metanolos oldat metanol tartalmát részben csökkentjük, vizet adunk hozzá, majd a metanol tartalmat 17-25 tÖmeg%-ra csök16. Az 1-14, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a vizes/metanoios oldatot képező említett eljárás során vizet adunk a metanolos oldathoz, majd a vizes/metanoios oldat metanoltartalmát 17-25 tömeg%-ra csökkentjük.H-U-iU S‘.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
| PCT/US1998/001734 WO1998032767A1 (en) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001453A2 HUP0001453A2 (hu) | 2000-08-28 |
| HUP0001453A3 HUP0001453A3 (en) | 2002-02-28 |
| HU228676B1 true HU228676B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001453A HU228676B1 (en) | 1997-01-29 | 1998-01-29 | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (hu) |
| EP (1) | EP0973796B1 (hu) |
| CN (1) | CN1136227C (hu) |
| AR (1) | AR011782A1 (hu) |
| AT (1) | ATE313555T1 (hu) |
| AU (1) | AU723479B2 (hu) |
| BG (1) | BG64562B1 (hu) |
| BR (1) | BR9807020B1 (hu) |
| CA (1) | CA2278608C (hu) |
| CO (1) | CO5040054A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (hu) |
| DE (1) | DE69832870T2 (hu) |
| DK (1) | DK0973796T3 (hu) |
| EA (1) | EA001948B1 (hu) |
| EE (1) | EE03928B1 (hu) |
| ES (1) | ES2251765T3 (hu) |
| HU (1) | HU228676B1 (hu) |
| ID (1) | ID22966A (hu) |
| IL (1) | IL131140A0 (hu) |
| NO (1) | NO326212B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ336893A (hu) |
| PE (1) | PE71999A1 (hu) |
| PL (1) | PL191750B1 (hu) |
| SK (1) | SK285451B6 (hu) |
| TR (1) | TR199901811T2 (hu) |
| TW (1) | TW432074B (hu) |
| UA (1) | UA57605C2 (hu) |
| UY (1) | UY24864A1 (hu) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) * | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| DK1083799T3 (da) * | 1998-06-05 | 2011-01-10 | Wrigley W M Jun Co | Fremgangsmåde til kontrol af frigørelse af N-substituerede derivater af aspartam i tyggegummi og tyggegummi produceret dermed |
| US6692778B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| CN1317012A (zh) | 1998-10-30 | 2001-10-10 | 味之素株式会社 | 稳定性优良的天冬甜素衍生物晶体的结晶方法 |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| AU1628700A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Nutrasweet Company, The | Amorphous N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| WO2000032622A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-08 | The Nutrasweet Company | PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER VIA CRYSTALLIZATION |
| US20030008046A1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-01-09 | Paula A. Gerlat | Use of n-neohexyl-a-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester as a flavor modifier |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
| EP1164872A1 (en) | 1999-03-26 | 2002-01-02 | The NutraSweet Company | PARTICLES OF N- N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-$g(a)-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| WO2001025260A1 (fr) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production de derives esters aspartyldipeptidiques, nouveaux intermediaires correspondants et procede de production de ces intermediaires |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| EP1219633A4 (en) * | 1999-10-08 | 2004-10-20 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PRODUCING ASPARTAME DERIVATIVE, CRYSTALS THEREOF, PRODUCTION OF NEW ASSOCIATED INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING INTERMEDIATE |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| AU2001263267A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-26 | The Nutrasweet Company | Synthesis of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester using l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester precursors |
| ATE288446T1 (de) * | 2000-05-19 | 2005-02-15 | Nutrasweet Co | Herstellung von n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha- aspartyl)- l-phenylalaninmethylester mittels oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| EP1349829A4 (en) * | 2000-11-06 | 2005-11-09 | Nutrasweet Co | MODIFICATION OF A CATALYST TO ENHANCE NEOTAME PRODUCTION |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| CN101565449B (zh) * | 2003-05-06 | 2012-05-30 | 纽特拉斯威特公司 | N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯 |
| US20050196503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
| ATE214397T1 (de) * | 1995-06-30 | 2002-03-15 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-l-aspartyl-l- phenylalaninmethylester aus wässerigen lösungen |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/uk unknown
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228676B1 (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| JP3303921B2 (ja) | 甘味剤として有用なアスパルテーム誘導体化合物の改良された製造方法 | |
| EP1350791A1 (en) | Process for converting dihydroisoxazole derivatives to gamma-hydroxyamino acid derivatives, e.g. monatins | |
| DE3134807A1 (de) | "verfahren zur veresterung von (alpha)-l-asparagyl-l-phenylalanin" | |
| EP1133518B1 (en) | A method for the preparation of n-neohexyl-(a)-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| Waldmann et al. | 1, 3-Dithian-2-ylmethyl esters as two-step carboxy-protecting groups in the synthesis of N-glycopeptides | |
| CH659061A5 (it) | Sintesi dell'aspartame. | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| JPH10500403A (ja) | 甘味剤として有用なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルアラニン１−メチルエステル、その製造方法 | |
| DE3400746A1 (de) | Verfahren zur synthese von aspartam | |
| NL1005808C2 (nl) | Hexahydro-aspartaamamiden en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| MXPA99007031A (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| CA2383137A1 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| JP4290844B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| CA1326738C (en) | Method for producing .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine derivatives | |
| HU214581B (hu) | N2-(1S)-(1-/Etoxi-karbonil/-3-fenil-propil)-N6-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és eljárás előállítására | |
| HU207041B (en) | Process for producing captopril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: NUTRASWEET PROPERTY HOLDINGS, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): THE NUTRASWEET COMPANY, US |