BG64562B1 - Метод за получаване и пречистване на n- алкилирано аспарагиново производно - Google Patents
Метод за получаване и пречистване на n- алкилирано аспарагиново производно Download PDFInfo
- Publication number
- BG64562B1 BG64562B1 BG103694A BG10369499A BG64562B1 BG 64562 B1 BG64562 B1 BG 64562B1 BG 103694 A BG103694 A BG 103694A BG 10369499 A BG10369499 A BG 10369499A BG 64562 B1 BG64562 B1 BG 64562B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- solution
- aqueous
- methanol
- organic solvent
- organic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Arrangements For Transmission Of Measured Signals (AREA)
Abstract
По метода се получава и пречиства 1-метилов естер на N-[N- (3,3-диметилбутил)-L-алфа- аспарагил]-L- фенилаланин от аспарагин и 3,3-диметилбутиралдехид чрез хидриране в органичен разтворител, последвано от получаване на водно-органичен разтвор със съдържание на органичен разтворител от около 17 до около 30% тегл. по отношение на водно-органичния разтвор. а
Description
(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ И ПРЕЧИСТВАНЕ НА N-АЛКИЛИРАНО АСПАРАГИНОВО ПРОИЗВОДНО
Област на техниката
Изобретението се отнася до подобрен метод за получаване и пречистване на N-алкилирано аспарагиново производно, което е особено ценно като подслаждащо средство.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че различни N-заместени производни на аспарагин, описани в US 5 480 668, са приложими като подслаждащи средства. По-специално N-алкилираното аспарагиново производно 1-метилов естер на!4-[М-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин е известно като много силно подслаждащо средство, тъй като е докладвано, че подслаждащата му сила на тегловна база е най-малко 50 пъти по голяма от тази на аспарагина и около 10 000 пъти по-голяма от тази на захарозата.
Тъй като подслаждащите средства се използват главно в храни за консумация от хора, то е особено важно такива подслаждащи средства да се получават, като се използват методи, които осигуряват продукти с висока чистота. Тези методи трябва да са и търговски приложими, т.е. да е възможно индустриалното им приложение и да са икономически ефективни.
В US 5 510 508 е описан метод за получаване на 1-метилов естер наМ-[Ь1-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина с формула
СООСНз
СНз CO—NH·—ф—Н ι ί ι?
СНз О соон включващ въздействие на водно оцетнокисел/алкохолен разтвор на аспарагин и 3,3диметилбутиралдехид при стайна температура с водород при налягане по-малко или равно на 100 kN/m2 (1 bar) в присъствието на катализатор на базата на платина или паладий.
Продуктът се пречиства чрез утаяване и филтруване, след като се отстрани алкохола от разтворителя под вакуум.
Съществува обаче нуждата от получаване на 1-метилов естер на Т4-[М-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина с дори по-голяма чистота от известната от нивото на техниката, особено при използването му като подслаждащо средство за консумация от хора.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за получаване на високо пречистено N-алкилирано аспарагиново производно, което се използва за подслаждащо средство. По-специално изобретението се отнася до метод за получаване на 1-метилов естер на 1Ч-[Ь1-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина с формула
СООСН
СН3 CO—NH—φ —Н
СН3-С—CHj-CHj-NH·—4—- н сн2 сиз ц А COOH включващо етапите на (I) въздействие на смес от аспарагин и 3,3-диметилбутиралдехид в органичен разтворител с водород в присъствието на хидриращ катализатор при температура и налягане, ефективни, за да образуват разтвор в органичен разтворител на 1 -метилов естер на М-[1Ч-(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспарагил]-Ь-фенилаланин; (II) филтруване на разтвора в органичен разтворител за отстраняване на хидриращия катализатор и (III) образуване на воден/органичен разтвор от разтвора в органичния разтворител, за да се утаи 1-метиловият естер на №|ТЧ-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина от водно/органичния разтвор. От значение е водно/ органичният разтвор да съдържа органичен разтворител от около 17 тегловни % до около 30 % тегловни по отношение на водно/органичния разтвор. Особено предпочитан органичен разтворител за използване при този метод е метанола. Утайката се отделя чрез използване на стандартна техника на филтруване, за да се осигури високо пречистен 1 -метилов естер на N-[N-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил] L-фенилаланина.
Друго изпълнение на настоящото изобретение се отнася до метод за пречистване на 1-метиловия естер на Ь1-[М-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина, включващ етапите на получаване на разтвор в органичен разтворител на 1 -метиловия естер на N[ЬГ-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина и след това получаване на водно/ органичен разтвор от разтвора в органичен разтворител, за да се утаи 1-метиловия естер на Ь1-[М-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]L-фенилаланина от този водно/органичен разтвор. Отново водно/органичният разтвор съдържа органичен разтворител в количество от около 17 до около 30% тегл. по отношение на водния/органичен разтвор. Методът на пречистване на изобретението позволява получаването на 1-метилов естер на Ν-[Ν-(3,3-ΛΗΜβтилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин с висока чистота чрез филтруване на утайката, докато онечистванията остават във водно/органичния разтвор.
Изобретението е насочено към подобрен метод за получаване и пречистване на N-алкилирано аспарагиново производно, а именно 1-метилов естер на М-[М-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин. Това алкилирано аспарагиново производно е много силно подслаждащо средство.
1-метиловият естер на М-[Ь1-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланинасе получава, като първоначално се въздейства на смес от аспарагин и 3,3-диметилбутиралдехид в органичен разтворител с водород в присъствието на хидриращ катализатор. Аспарагин и
3,3-диметилбутиралдехид са леснодостъпни изходни вещества, които обикновено взаимодействат в практически еквимоларни съотношения, например 1:1. По-големи молни количества от алдехида е много вероятно да доведат до образуването на онечиствания, докато излишък от аспарагина не се предпочита поради загуби и излишни разноски.
Реакцията на хидриране се провежда в органичен разтворител, за предпочитане алкохол и най-добре метанол. При желание може да присъства вода в реакционната смес, доколкото органичният разтворител присъства в количество по-голямо от около 30% тегл. от общото тегло на вода и органичен разтвори тел. Съществено е концентрацията на органичния разтворител да е достатъчно висока, за да солюбилизира 1-метиловия естер на N-[N-(3,3диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина, така че да се избегне агрегиране с катализатора, който се отстранява чрез филтруване. Други примерни органични разтворители включват тетрахидрофуран, етилацетат и подобни.
Катализаторът при хидрирането може да се подбере от катализатори на базата на паладий или платина като например платина върху активен въглен, паладий върху активен въглен, платиново черно или паладиево черно. Други хидриращи катализатори, без да се ограничава до тях, са никел върху силициев диоксид, никел върху силициев диоксид и двуалуминиев триоксид, Реней-никел, рутениево черно, рутений върху въглен, паладиев хидроксид върху въглен, паладиев оксид, родиево черно, родий върху въглен и родий върху двуалуминиев триоксид. Предпочитат се катализаторите на база паладий или платина. Катализаторът присъства в количество, което е ефективно да даде N-алкилираното аспарагиново производно с приемлив добив. Най-общо тегловното съотношение на катализатора към аспарагина е около 0.01:1 до около 0.25:1, най-добре около
0.02:1.
pH на реакционната смес е обикновено между около 4.0 до около 6.5, най-добре около 5.0 до около 5.5. При желание pH на реакционната смес може да се нагласи чрез прибавяне на обикновени киселини или основи.
Съставките на реакционната смес се хидрират в присъствието на хидриращ катализатор във водородна атмосфера. Обикновено налягането на водорода се поддържа при около 34,475 kN/m2 до около 689,5 kN/m2, по-добре
206,85 kN/m2 до около 241,325 kN/m2 .
Реакцията на хидриране се провежда, като първо се смесват аспарагинът и 3,3-диметилбутиралдехидът, органичният разтворител и катализаторът, за да образуват суспензия, която след това се хидрира при температура около 20°С до около 30°С, за предпочитане около 22°С до около 26°С за приблизително 2 до 48 h и най-добре 12 до 16 h.
Полученият в резултат на това органичен разтвор, съдържащ 1-метилов естер на N[N-(3,3 -диметилбутил )-Ь-а-аспарагил ] -L-фенилаланина, се филтрува, за да се отстрани хидриращия катализатор. Могат да се използват обичайни техники на филтруване. Предпочита се използването на филтърна добавка като прибавянето на целит и разтворът се филтрува с sparkle филтър.
След филтруването се образува водно/ органичен разтвор със съдържание на органичен разтворител в количество от около 17 до около 30% тегл. по отношение на водно/органичния разтвор по всякакъв начин, което осигурява разтвор, притежаващ по-горе цитираното количество органичен разтворител. Например органичният разтворител от органичния разтвор, съдържащ 1-метилов естер на N-[N(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина, може първоначално да се намали примерно чрез ротационно изпаряване или дестилиране и след това да се замести с вода, за да се постигне желаното съдържание на органичен разтворител. Или още по-добре е, след като се прибави водата, органичният разтворител да се намали чрез отдестилиране, за да се постигне желаното съдържание от него. Възможно е също така да се прибави вода към органичния разтвор, който след това се намалява, за да се постигне съдържанието на органичния разтворител да е в границите от около 17% тегл. до около 30% тегл., по-добре около 17% тегл. до около 25% тегл. от водно/органичния разтвор. Още една възможност е при желание да се прибави вода и същевременно да се отстранява органичният разтворител. Ако органичният разтворител се намали до по-малко от 17 %, тогава е възможно отново да се добави органичен разтворител, за да се получи разтвор със съдържание на органичен разтворител между около 17 до около 30 %.
След като се получи водно/органичния разтвор със специфичното съдържание на органичен разтворител, разтворът се държи за около 2 до около 24 h, най-добре най-малко 12 h при температура около 5-25°С, най-добре около 10-15°С. Този период на престояване позволява значително утаяване на 1-метиловия естер на К-[К-(3,3-диметилбутил)-Ьчх-аспарагил]-Ь-фенилаланина, който след това се отделя, като се използват обичайни техники на филтруване.
Полученият филтрат, който съдържа 1 ΟΙ 5 % от N-алкилираното аспарагиново производно, може при желание да се рециклира в процеса. Отделената утайка, която се промива с предпочитание с вода и след това се суши, представлява високо пречистен 1-метилов естер на М-[Ь1-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенил аланин.
Както е отбелязано, друго изпълнение на това изобретение е насочено към метод за пречистване на 1-метиловия естер на Ν-[Ν(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланина, независимо как е получен последния. При този метод на пречистване 1-метиловият естер на 14-[М-(3,3-диметилбутил)-Ьа-аспарагил]-Ь-фенилаланин се разтваря в органичен разтворител или се прибавя към органичен разтворител. Както е отбелязано, органичният разтвор може да съдържа вода дотолкова, доколкото 1 -метиловият естер на Ν[М-(3,3-диметилбутил)-Ьчх-аспарагил]-Е-фенилаланина е солюбилизиран в разтвора на органичния разтворител. Образуването на водния/органичен разтвор при този метод на пречистване е същият, както по-рано описания за получаване на 1-метилов естер на N-[N-(3,3диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин,
Следващите примери имат за цел да илюстрират някои предпочитани изпълнения на изобретението, без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Получава се суспензия от а-аспарагин (29.43 g, 0.1 mol) и 3,3-диметилбутиралдехид (10 g, 0.1 mol) в метанол (500 ml). Към суспензията се прибавя паладиев катализатор Pd/C (4 %, 50% тегл., 1.2 g). Сместа се хидрира при 206,85 kN/m2 при стайна температура в продължение на около 12 до 16 h. Хидрираната смес след това се филтрува през целитов тампон и тампонът се промива с метанол (50 ml). Метанолът се намалява до около половината от обема си (250 ml) на ротационен изпарител под вакуум и към него се прибавя вода (250 ml). Останалият метанол се отдестилирва до ниво около 17-25 % метанол в получения водно/метанолов разтвор. Воднометанолният разтвор се бърка при 10°С до 15°С за 2 до 12 h. Получената утайка се отфилтрува, промива се с вода (50 ml) и се суши във вакуумна сушилня при 40°С в продължение на 16 h, за да се получи 19.65-24.57 g 1-метилов естер на№[№(3,3-диметилбутил)4
Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин (52-65%) като бяло твърдо вещество (> 97 % чист чрез ВЕТХ - високоефективна течна хроматография).
Сравнителен пример 1. 5
Аспарагин (50-60 g/Ι), 3,3-диметилбутиралдехид (20-30 g/Ι), метанол (30 ml) и 0.1 М воден разтвор на оцетна киселина (60 ml) се смесват с паладиев катализатор Pd/C (10 %, 1 g). Сместа се хидрира при 99.98 kN/m2npn стай- 10 на температура за около 2 h. След това метанолът се отстранява чрез изпаряване и бялата твърда утайка се изолира. Реакцията протича само 60-70 %. След отфилтруването на продукта той се суши и промива с хексан. Полу- 15 ченият 1-метилов естер наМ-[К-(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспарагил]-Е-фенилаланин се установява чрез ВЕТХ, че съдържа около 20 до 30 % (0 % метанол) аспарагин, 1 до 2 % Ν,Νдинеоксил аспарагин и 1-2 % от по-късните 20 елуати, за които се смята, че са динеоксил лактон. Когато съдържанието на метанол се намали до количество около 5-10 % метанол в получения воден/метанолен разтвор, процентът на аспарагин в крайния изолиран продукт се 25 намалява до 3-5 %.
Пример 2.
1-метилов естер на М-[Ь1-(3,3-диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Е-фенилаланинът се получава по подобен на метода от пример 2 на- 30 чин с изключение на това, че метанолът не се отдестилира цялостно, а се остава в количество 20-24% тегл. по отношение на хидрирания воден/метанолен разтвор. Утайката се изолира чрез филтруване, промива се с вода и се 35 суши. Полученият 1-метилов естер на Ν-[Ν(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспарагил]-Е-фенилаланин има чистота > 99 %, установена чрез ВЕТХ.
Други вариации и модификации на изоб- 40 ретението ще са очевидни за специалистите от областта. Изобретението се ограничава единствено от следващите претенции.
Claims (21)
- Патентни претенции1. Метод за пречистване на 1-метилов естер на Ь1-[1Ч-(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин с формулаСООСНзСН3 CO-NH-— С—·ΗI ICH3-C-CH2-CH2-NH·—C— H сн3 CHzCOOH включващ етапите:(i) получаване на разтвор в органичен разтворител на 1-метилов естер на N-[N-(3,3диметилбутил)-Е-а-аспарагил]-Е-фенилаланин и (ii) след това получаване на разтвор вода/ органичен разтворител от органичния разтвор, за да се утаи 1-метиловия естер на N-[N-(3,3диметилбутил)-Е-а-аспартил]-Е-фенилаланин от разтвора вода/органичен разтворител, характеризиращ се с това, че разтворът вода/органичен разтворител има съдържание на органичен разтворител от около 17% тегл. до около 30% тегл. по отношение на разтвора вода/ органичен разтворител, и където органичният разтворител е метанол, тетрахидрофуран или етилов ацетат.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е метанол.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че pH на органичния разтвор е около 5.0 до около 5.5.
- 4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва след това етап на филтруване на утайката от 1 -метиловия естер на №[№(3,3-диметилбутил)-Е-а-аспарагил]-Е-фенилаланин от водно/метаноловия разтвор.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че етапът на филтруване се провежда най-малко 12 h след образуването на водно-метаноловия разтвор.
- 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че водно-метаноловият разтвор се държи при температура в граници от 10 до 15°С преди етапа на филтруване на утайката.
- 7. Метод за получаване на 1-метилов естер на N-[N-(3,3-flHMeTHn6yTHn)-L-a-acnapaгил]-Ь-фенилаланин с формулаСООСНзCO—NHСООН включващ етапите на ю (i) въздействие върху смес от аспарагин и 3,3-диметилбутиралдехид в органичен разтворител с водород в присъствието на хидриращ катализатор при температура и налягане, ефективни да се получи разтвор в органичен 15 разтворител на 1-метилов естер на N-[N-(3,3диметилбутил)-Ь-а-аспарагил]-Ь-фенилаланин, (й) филтруване на органичния разтвор, за да се отстрани хидриращия катализатор и (iii) получаване на водно/органичен раз- 20 твор от органичния разтвор, за да се утаи 1метилов естер на К-[К-(3,3-диметилбутил)-Ьа-аспарагил]-Ь-фенилаланина от водно/органичния разтвор, характеризиращ се с това, че водно/органичният разтвор има съдържание на 25 органичен разтворител от около 17% тегл. до около 30% тегл. по отношение на водно/органичния разтвор.
- 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че органичният разтвори- зо тел е метанол.
- 9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че pH на органичния разтвор е около 5.0 до около 5.5.
- 10. Метод съгласно претенция 8, харак- 35 теризиращ се с това, че аспарагинът и 3,3-диметилбутиралдехидът са в практически еквивалентно моларно съотношение.
- 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че хидриращият катали- 40 затор е на база паладий или платина.
- 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение на хидриращия катализатор по отношение на аспарагина е около 0.02:1. 45
- 13. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че налягането на водорода се поддържа при около 34,475 kN/m2 (5 psi) до около 689,5 kN/m2 (100 psi).
- 14. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че температурата се поддържа между около 20°С до около 30°С.
- 15. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че водно/метаноловият разтвор съдържа метанол в количество между около 17% тегл. до около 25% тегл. по отношение на водно/метаноловия разтвор.
- 16. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатия етап на образуване на водно/метаноловия разтвор включва частично намаляване на съдържанието на метанол в метаноловия разтвор, прибавяне на вода и по-нататъшно намаляване метаноловото съдържание на около 17% тегл. до около 25% тегл. във водно/метаноловия разтвор.
- 17. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатия етап на образуване на водно/метаноловия разтвор включва прибавяне на вода към метаноловия разтвор и след това намаляване на метаноловото съдържание на около 17% тегл. до около 25% тегл. във водно/метаноловия разтвор.
- 18. Метод съгласно всяка от претенциите 15, 16 или 17, характеризиращ се с това, че включва още етап на филтруване на 1-метилов естер на №ПЧ-(3,3-диметилбутил)-Ь-ааспарагил]-Ь-фенилаланина от водно/метаноловия разтвор.
- 19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че етапът на филтруване на утайката се провежда най-малко 12 h след образуването на водно/метаноловия разтвор.
- 20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че водно/метаноловият разтвор се държи при температура в граници от 10 до 15°С преди етапа на филтруване на утайката.
- 21. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че споменатата утайка се промива с вода.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/790,113 US5728862A (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for preparing and purifying an N-alkylated aspartame derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103694A BG103694A (bg) | 2000-07-31 |
| BG64562B1 true BG64562B1 (bg) | 2005-07-29 |
Family
ID=25149681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103694A BG64562B1 (bg) | 1997-01-29 | 1999-08-27 | Метод за получаване и пречистване на n- алкилирано аспарагиново производно |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728862A (bg) |
| EP (1) | EP0973796B1 (bg) |
| CN (1) | CN1136227C (bg) |
| AR (1) | AR011782A1 (bg) |
| AT (1) | ATE313555T1 (bg) |
| AU (1) | AU723479B2 (bg) |
| BG (1) | BG64562B1 (bg) |
| BR (1) | BR9807020B1 (bg) |
| CA (1) | CA2278608C (bg) |
| CO (1) | CO5040054A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ296888B6 (bg) |
| DE (1) | DE69832870T2 (bg) |
| DK (1) | DK0973796T3 (bg) |
| EA (1) | EA001948B1 (bg) |
| EE (1) | EE03928B1 (bg) |
| ES (1) | ES2251765T3 (bg) |
| HU (1) | HU228676B1 (bg) |
| ID (1) | ID22966A (bg) |
| IL (1) | IL131140A0 (bg) |
| NO (1) | NO326212B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ336893A (bg) |
| PE (1) | PE71999A1 (bg) |
| PL (1) | PL191750B1 (bg) |
| SK (1) | SK285451B6 (bg) |
| TR (1) | TR199901811T2 (bg) |
| TW (1) | TW432074B (bg) |
| UA (1) | UA57605C2 (bg) |
| UY (1) | UY24864A1 (bg) |
| WO (1) | WO1998032767A1 (bg) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
| JPH1180108A (ja) | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
| JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
| JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
| JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
| PL194958B1 (pl) * | 1998-06-05 | 2007-07-31 | Wrigley W M Jun Co | Sposób wytwarzania gumy do żucia zawierającej fizycznie zmodyfikowaną N-podstawioną pochodną aspartamu o kontrolowanej szybkości uwalniania |
| US6692778B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
| US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
| NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
| US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
| US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
| US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
| CA2348021A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative |
| US6465677B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
| WO2000031118A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | The Nutrasweet Company | AMORPHOUS N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| WO2000032622A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-08 | The Nutrasweet Company | PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER VIA CRYSTALLIZATION |
| AU3122700A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Nutrasweet Company, The | Use of n-neohexyl-alpha-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester as a flavor modifier |
| US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
| US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
| US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
| AU4449100A (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-21 | Nutrasweet Company, The | Novel crystallization products of neotame and methods for producing same |
| WO2000057725A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | The Nutrasweet Company | PARTICLES OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6573409B1 (en) * | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
| WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
| US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
| US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
| EP1231215A4 (en) * | 1999-10-07 | 2004-07-14 | Ajinomoto Kk | PROCESS FOR PRODUCING ASPARTYLDIPEPTIDE ESTER DERIVATIVES, NOVEL MATCHING INTERMEDIATES AND PROCESS FOR PRODUCING SUCH INTERMEDIATES |
| CN1378556A (zh) * | 1999-10-08 | 2002-11-06 | 味之素株式会社 | 天冬甜素衍生物的制造方法、其结晶体、及其新型制造中间体和该中间体的制造方法 |
| US6627431B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
| ES2253626T3 (es) * | 2000-05-18 | 2006-06-01 | The Nutrasweet Company | Sintesis de n-(n-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina 1-metil ester utilizando precursores de l-alfa-aspartil-l-fenilalanina 1-metil ester. |
| US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
| ATE288446T1 (de) | 2000-05-19 | 2005-02-15 | Nutrasweet Co | Herstellung von n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha- aspartyl)- l-phenylalaninmethylester mittels oxazolidinonderivate |
| US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
| US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
| EP1349829A4 (en) * | 2000-11-06 | 2005-11-09 | Nutrasweet Co | MODIFICATION OF A CATALYST TO ENHANCE NEOTAME PRODUCTION |
| US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
| US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
| US7288670B2 (en) * | 2003-05-06 | 2007-10-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester using 3,3-dimethylbutyraldehyde precursors |
| CA2558683A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
| US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
| CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
| FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5480668A (en) * | 1992-11-12 | 1996-01-02 | Nofre; Claude | N-substituted derivatives of aspartame useful as sweetening agents |
| US5510508A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-23 | Claude; Nofre | Method of preparing a compound derived from aspartame, useful as a sweetening agent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
| US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
| DE69525839T2 (de) * | 1995-06-30 | 2002-10-31 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus wässerigen Lösungen |
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,113 patent/US5728862A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 TW TW087101110A patent/TW432074B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 AR ARP980100388A patent/AR011782A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-29 ES ES98906040T patent/ES2251765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 NZ NZ336893A patent/NZ336893A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 BR BRPI9807020-7A patent/BR9807020B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 UY UY24864A patent/UY24864A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 IL IL13114098A patent/IL131140A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 EE EEP199900329A patent/EE03928B1/xx unknown
- 1998-01-29 DK DK98906040T patent/DK0973796T3/da active
- 1998-01-29 PE PE1998000066A patent/PE71999A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 CA CA002278608A patent/CA2278608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 DE DE69832870T patent/DE69832870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 EP EP98906040A patent/EP0973796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 WO PCT/US1998/001734 patent/WO1998032767A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-29 EA EA199900690A patent/EA001948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 PL PL334882A patent/PL191750B1/pl unknown
- 1998-01-29 ID IDW990777A patent/ID22966A/id unknown
- 1998-01-29 CO CO98004324A patent/CO5040054A1/es unknown
- 1998-01-29 AU AU61375/98A patent/AU723479B2/en not_active Expired
- 1998-01-29 CN CNB988035219A patent/CN1136227C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-29 CZ CZ0261299A patent/CZ296888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-29 TR TR1999/01811T patent/TR199901811T2/xx unknown
- 1998-01-29 UA UA99084829A patent/UA57605C2/uk unknown
- 1998-01-29 AT AT98906040T patent/ATE313555T1/de active
- 1998-01-29 SK SK1010-99A patent/SK285451B6/sk unknown
- 1998-01-29 HU HU0001453A patent/HU228676B1/hu unknown
-
1999
- 1999-07-28 NO NO19993676A patent/NO326212B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-27 BG BG103694A patent/BG64562B1/bg unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5480668A (en) * | 1992-11-12 | 1996-01-02 | Nofre; Claude | N-substituted derivatives of aspartame useful as sweetening agents |
| US5510508A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-23 | Claude; Nofre | Method of preparing a compound derived from aspartame, useful as a sweetening agent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64562B1 (bg) | Метод за получаване и пречистване на n- алкилирано аспарагиново производно | |
| CA2423691C (en) | Process for producing .gamma.-hydroxyamino acid derivatives and monatins | |
| US20050175755A1 (en) | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof | |
| US5371237A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
| EP1133518B1 (en) | A method for the preparation of n-neohexyl-(a)-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates | |
| DE60108739T2 (de) | Herstellung von n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]-l-phenylalanin-1-methylester durch verwendung vom l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin-1-methylester als vorläufer | |
| US6822111B2 (en) | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivatives | |
| US4730076A (en) | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| MXPA99007031A (en) | Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative | |
| US6784309B2 (en) | Method for the purification of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| US4709086A (en) | Process for the preparation of 4-benzyl aspartate | |
| CA2383137A1 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| HU214581B (hu) | N2-(1S)-(1-/Etoxi-karbonil/-3-fenil-propil)-N6-(trifluor-acetil)-(L)-lizil-(L)-prolin-benzil-észter és eljárás előállítására | |
| US20040176472A1 (en) | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |