DE69832870T2 - Verfahren zur herstellung und reinigung eines n-alkylierten aspartamderivates - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Herstellen und Reinigen eines N-alkylierten Aspartam-Derivats, das besonders als ein Süßungsmittel verwendbar ist.
- Einschlägiger Stand der Technik
- Es ist bekannt, dass zahlreiche N-substituierte Derivate von Aspartam, wie sie beispielsweise in der US-P-5 480 668 offenbart wurden, als Süßungsmittel verwendbar sind. Speziell ist der N-alkylierte Aspartam-Derivat, N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, das wegen seiner Süßkraft als ein außerordentlich starkes Süßungsmittel bekannt ist, nach Veröffentlichungen auf Gewichtsbasis mindestens 50 mal stärker als Aspartam und etwa 10.000 mal so stark wie Saccharose.
- Da Süßungsmittel hauptsächlich in Lebensmitteln für den Verbrauch durch den Menschen eingesetzt werden, ist es außerordentlich wichtig, dass derartige Süßungsmittel unter Anwendung von Methoden erzeugt werden, die stark gereinigtes Erzeugnis hervorbringen. Derartige Methoden müssen außerdem kommerziell praktikabel sein, d.h. sie müssen sich in einem großtechnischen Maßstab und wirtschaftlich effizient einsetzen lassen.
- Sie US-P-5.510.508 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester der Formel: welches Verfahren das Behandeln einer wässrigen Essigsäure/alkoholischen Lösung von Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem Druck von weniger als oder gleich 0,1 MPa (1 bar) in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Platin oder Palladium umfasst. Das Produkt wird durch Ausfällung und Filtration gereinigt, nachdem der Alkohol aus dem Lösemittel unter Vakuum abgetrieben wurde.
- Es besteht jedoch ein Bedarf zur Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mit noch größerer Reinheit als auf dem Fachgebiet bekannt ist und speziell für den Verbrauch durch den Menschen.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewährung eines stark gereinigten N-alkylierten Aspartam-Derivats, das als ein Süßungsmittel verwendet werden kann. Speziell betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Reinigen von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester, umfassend die Schritte: Herstellen einer organischen Lösemittellösung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester und anschließend Erzeugen einer wässrig/organischen Lösemittellösung aus dem organischen Lösemittel, um aus der wässrig/organischen Lösemittellösung das N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester auszufällen, wobei die wässrig/organische Lösemittellösung eine Menge an organischem Lösemittel von etwa 17% bis etwa 30 Gew.-% der wässrig/organischen Lösemittellösung hat und wobei das organische Lösemittel Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat ist. Das Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Gewinnung von stark gereinigtem N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester durch Filtration des Niederschlags, während die Verunreinigungen in der wässrig/organischen Lösemittellösung verbleiben. Eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Schritte des Herstellens des N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesters der Formel ein: umfassend: (i) Behandeln einer Mischung von Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in dem organischen Lösemittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur und einem Druck, die wirksam sind, um eine organische Lösemittellösung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester zu erzeugen; und (ii) Filtrieren der orga nischen Lösemittellösung, um den Hydrierungskatalysator zu entfernen. Ein besonders bevorzugtes organisches Lösemittel zur Verwendung in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist Methanol. Der Niederschlag wird unter Anwendung von Methoden der Standardfiltration gewonnen, um einen stark gereinigten N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester bereitzustellen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein verbessertes Verfahren zum Herstellen und Reinigen eines N-alkylierten Aspartam-Derivats, nämlich N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester. Dieses N-alkylierte Aspartam-Derivat ist ein äußerst starkes Süßungsmittel.
- Der N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester wird hergestellt, indem zuerst eine Mischung von Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in einem organischen Lösemittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators behandelt wird. Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd sind als Ausgangsmaterialien leicht verfügbar und werden im typischen Fall in einem im Wesentlichen äquimolaren Molverhältnis, z. B. von etwa 1:1, vereint. Höhere molare Mengen des Aldehyds führen eher zur Erzeugung von Verunreinigungen, während übermäßige molare Mengen an Aspartam wegen Abfall und Kosten nicht bevorzugt sind.
- Die Hydrierungsreaktion wird in einem organischen Lösemittel ausgeführt und bevorzugt in Methanol. Nach Erfordernis kann Wasser in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein, so lange das organische Lösemittel in einer größeren Menge als etwa 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht von Wasser und organischem Lösemittel vorhanden ist. Insbesondere muss die Konzentration des organischen Lösemittels groß genug sein, um den N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester zu solubilisieren und damit eine Aggregation mit dem Katalysator zu vermeiden, der auf dem Wege der Filtration entfernt wird. Andere exemplarische, organische Lösemittel schließen Tetrahydrofuran und Ethylacetat ein.
- Der Hydrierungskatalysator kann ausgewählt werden aus Katalysatoren auf der Basis von Palladium oder Platin, wie beispielsweise Platin-auf-Aktivkohle, Palladium-auf-Aktivkohle, Platin schwarz oder Palladium schwarz. Andere Hydrierungskatalysatoren schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Nickel-auf-Siliciumdioxid, Nickel-auf-Siliciumdioxid und Aluminiumoxid, Raney-Nickel, Ruthenium schwarz, Ruthenium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, Palladiumoxid, Rhodium schwarz, Rhodium-auf-Kohlenstoff und Rhodium-auf-Aluminiumoxid. Am Meisten bevorzugt sind die auf Palladium oder Platin basierenden Hydrierungskatalysatoren. Der Katalysator ist in einer Menge vorhanden, die zur Erzeugung des N-alkylierten Aspartam-Derivats in einer annehmbaren Ausbeute wirksam ist. Im Allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Aspartam etwa 0,01:1 bis etwa 0,25:1 und am Meisten bevorzugt etwa 0,02:1.
- Der pH-Wert des Reaktionsgemisches liegt im typischen Fall zwischen etwa 4,0 und etwa 6,5 und am Meisten bevorzugt etwa 5,0 und etwa 5,5. Nach Erfordernis lässt sich der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe üblicher Säure oder Basen einstellen.
- Die Komponenten des Reaktionsgemisches werden in Gegenwart des Hydrierungskatalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Im typischen Fall wird der Wasserstoffdruck bei etwa 0,03 bis 0,69 MPa (5 psi bis etwa 100 psi) und am Meisten bevorzugt etwa 0,21 bis 0,24 MPa (30 psi bis etwa 35 psi) gehalten.
- Die Hydrierungsreaktion. wird ausgeführt, indem zunächst das Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd, das organische Lösemittel und der Katalysator unter Erzeugung einer Aufschlämmung gemischt werden, die dann bei einer Temperatur von etwa 20° bis etwa 30°C, vorzugsweise bei etwa 22° bis etwa 26°C für näherungsweise 2 bis 48 Stunden und am Meisten bevorzugt für 12 bis 16 Stunden hydriert wird.
- Die resultierende organische Lösemittellösung, die den N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester enthält, wird sodann filtriert, um den Hydrierungskatalysator zu entfernen. Es können Methoden der Standardfiltration zum Einsatz gelangen. Vorzugsweise wird ein Filterhilfsstoff, wie beispielsweise Celite zugesetzt und die Lösung mit einem Perlfilter filtriert.
- Nach der Filtration wird eine wässrig/organische Lösemittellösung, die ein organisches Lösemittel in einer Menge von etwa 17% bis 30 Gew.-% der wässrig/organischen Lösemittellösung aufweist, erzeugt. Die wässrig/organische Lösemittellösung lässt sich in jeder beliebigen Weise erzeugen, die zu einer Lösung mit der vorstehend beschriebenen Menge an organischem Lösemittel resultiert. Beispielsweise kann das organische Lösemittel aus der organischen Lösemittellösung, die N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester enthält, zuerst beispielsweise durch Rotationsverdampfung oder Destillation eingeengt werden und anschließend durch Wasser verdrängt werden, um den gewünschten organischen Lösemittelgehalt zu erzielen. Oder das organische Lösemittel kann, was mehr bevorzugt ist, nach der Wasserzugabe weiter durch Destillation eingeengt werden, um den gewünschten organischen Lösemittelgehalt zu erzielen. Ebenfalls ist es möglich, der organischen Lösemittellösung Wasser zuzuge- ben, die anschließend eingeengt wird, um einen organischen Lösemittelgehalt von etwa 17% bis etwa 30 Gew.-% und mehr bevorzugt etwa 17% bis etwa 25 Gew.-% der wässrig/organischen Lösemittellösung zu erzielen. Eine nach andere Mög lichkeit besteht nach Erfordernis darin, dass Wasser zugegeben und gleichzeitig das organische Lösemittel entfernt wird. Wenn das organische Lösemittel bis auf weniger als 17% herabgesetzt ist, ist es außerdem möglich, organisches Lösemittel zurückzugeben, um eine organische Lösemittellösung zu erzeugen, die einen Gehalt an organischem Lösemittel zwischen etwa 17 bis etwa 30% hat.
- Nach Erzeugung der wässrig/organischen Lösemittellösung, die den vorgegebenen Gehalt an organischem Lösemittel aufweist, wir die Lösung für etwa 2 bis etwa 24 Stunden und am Meisten bevorzugt mindestens etwa 12 Stunden und bei einer Temperatur von etwa 5° bis 25°C und am Meisten bevorzugt etwa 10° bis 15°C gehalten. Diese Haltedauer ermöglicht eine wesentliche Ausfällung des N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesters, der anschließend unter Anwendung von Standardmethoden der Filtration entfernt wird.
- Das resultierende Filtrat, das 10% bis 15% des N-alkylierten Aspartam-Derivats enthalten kann, lässt sich nach Erfordernis in dem Prozess in den Kreislauf zurückführen. Der gewonnene Feststoff, der bevorzugt mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet wird, ist hoch reiner N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester. Wie vorstehend ausgeführt, richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Reinigen von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester unabhängig davon, wie er hergestellt wurde. Bei dieser Reinigungsmethode kann der N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester in einer organischen Lösemittellösung erzeugt werden oder zu einem organischen Lösemittel zugegeben werden. Wie bereits ausgeführt, kann die organische Lösemittellösung Wasser enthalten, solange der N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester in der organischen Lösemittellösung solubilisiert ist. Die Erzeugung der wässrig/organischen Lösemittellösung für dieses Reinigungsverfahren ist die Gleiche wie sie vorstehend für das Verfahren zum Herstellen von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester beschrieben wurde.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichen, ohne die Erfindung zu beschränken.
- Beispiel 1
- Es wurde eine Aufschlämmung von α-Aspartam (29,43 g, 0,1 Mol) und 3,3-Dimethylbutyraldehyd (10 g, 0,1 Mol) in Methanol (500 ml) erzeugt. Zu der Aufschlämmung wurde ein Palladium-Katalysator, Pd/C (4%, 50% feucht, 1,2 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für etwa 12 bis 16 Stunden bei 0,21 MPa (30 psi) hydriert. Die hydrierte Mischung wurde sodann durch ein Celite-Bett filtriert und das Bett mit Methanol (50 ml) gewaschen. Das Methanol wurde bis auf die Hälfte des Volumens (250 ml) auf einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend Wasser (250 ml) zugegeben. Das verbleibende Methanol wurde bis zu einer Menge von etwa 17 bis 25 Methanol in der resultierenden wässrig/methanolischen Lösung destilliert. Die wässrige/methanolische Lösung wurde für 2 bis 12 Stunden bei 10° bis 15°C gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C (Hausvakuum) für 16 Stunden getrocknet, um 19,65 bis 24,57 g N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (52 bis 65%) als einen weißen Feststoff zu ergeben (> 97% rein anhand der HPLC.
- Vergleichsbeispiel 1
- Es wurden Aspartam (50 bis 60 g/l), 3,3-Dimethylbutyraldehyd (20 bis 30 g/l), Methanol (30 ml) und eine 0,1 M wässrige Lösung von Essigsäure (60 ml) mit einem Palladium-Katalysator, Pd/C (10%, 1 g), gemischt. Die Mischung wurde bei 0,1 MPa (14,5 psi) bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden hydriert. Das Methanol wurde sodann durch Verdampfung entfernt und ein weißer, fester Niederschlag gewonnen. Die Reaktion war lediglich zu 60 bis 70% vollständig. Nachdem das Produkt abfiltriert, getrocknet und mit Hexan gewaschen war, wurde mit Hilfe der HPLC festgestellt, dass der N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester etwa 20 bis 30% (0% Methanol) Aspartam, 1 bis 2% N,N-Dineohexylaspartam und 1 bis 2% eines restlichen Eluierungsmittels enthielt, von dem angenommen wurde, dass es sich um Dineohexyllacton handelte. Sobald bis auf einen Methanolgehalt mit einer Menge von etwa 5 bis 10% Methanol in der resultierenden wässrig/methanolischen Lösung abdestilliert worden war, verringerte sich der prozentuale Anteil von Aspartam in dem zum Schluss abgetrennten Material auf 3 bis 5%.
- Beispiel 2
- Es wurde N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester in ähnlicher Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 mit der Ausnahme hergestellt, dass das Methanol nicht vollständig abdestilliert worden war und anstelle dessen 20% bis 24 Gew.-% der hydrierten wässrigen/methanolischen Lösung zurückgeblieben war. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der resultierende N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester hatte anhand der HPLC eine Reinheit von > 99%.
- Andere Variationen und Modifikationen der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich. Die Erfindung ist mit Ausnahme der beigefügten Ansprüche nicht beschränkt.
Claims (16)
- Verfahren zum Reinigen von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester der Formel: umfassend die Schritte: (i) Herstellen einer organischen Lösemittellösung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester und (ii) anschließend Erzeugen einer wässrig/organischen Lösemittellösung aus der organischen Lösemittellösung, um aus der wässrig/organischen Lösemittellösung das N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester auszufällen, wobei die wässrig/organische Lösemittellösung eine Menge an organischem Lösemittel von etwa 17% bis etwa 30 Gewichtsprozent der wässrig/organischen Lösemittellösung hat und wobei das organische Lösemittel Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das organische Lösemittel Methanol ist.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem der pH-Wert der organischen Lösemittellösung etwa 5,0 bis etwa 5,5 beträgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ferner umfassend den Schritt des Abfiltrierens des N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester-Niedersdchlages aus der wässrig/methanolischen Lösung.
- Verfahren nach Anspruch 4, bei welchem der Schritt des Abfiltrierens des Niederschlages mindestens 12 Stunden nach der Erzeugung der wässrig/methanolischen Lösung ausgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem die wässrig/methanolische Lösung vor dem Schritt des Abfiltrierens des Niederschlages bei einer Temperatur im Bereich von 10° bis 15°C gehalten wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei welchem der Niederschlag mit Wasser gewaschen wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welchem die organische Lösemittellösung erhalten wird durch: (i) Behandeln einer Mischung von Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in dem organischen Lösemittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei einer Temperatur und einem Druck, die wirksam sind, um eine organische Lösemittelösung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester zu erzeugen; und (ii) Filtrieren der organischen Lösemittellösung, um den Hydrierungskatalysator zu entfernen.
- Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in einem weitgehend äquivalenten Molverhältnis vorliegen.
- Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, bei welchem der Hydrierungskatalysator ein auf Palladium oder Platin basierender Katalysator ist.
- Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem ein Gewichtsverhältnis des Hydrierungskatalysators zu Aspartam 0,02:1 beträgt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, bei welchem der Druck des Wasserstoffes bei 0,03 bis 0,69 MPa (5 bis 100 psi) gehalten wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, bei welchem die Temperatur der Hydrierung zwischen 20° und 30°C gehalten wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei welchem die wässrig/methanolische Lösung Methanol in einer Menge zwischen 17% und 25 Gewichtsprozent der wässrig/methanolischen Lösung enthält.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei welchem der Schritt der Erzeugung wässrig/methanolischen Lösung das teilweise Reduzieren des Methanolgehalts der Methanol-Lösung umfasst, das Zusetzen von Wasser und das weitere Reduzieren des Methanolgehalts auf 17% bis 25 Gewichtsprozent der wässrig/methanolischen Lösung.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei welchem der Schritt der Erzeugung wässrig/methanolischen Lösung das Zusetzen von Wasser zu der Methanol-Lösung umfasst, gefolgt von einem Reduzieren des Gehaltes an Methanol auf 1,7% bis 25 Gewichtsprozent der wässrig/methanolischen Lösung.
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Families Citing this family (45)
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US6129942A (en) * | 1997-09-11 | 2000-10-10 | The Nutrasweet Company | Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
US6291004B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-09-18 | The Nutrasweet Company | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
US6146680A (en) * | 1997-09-11 | 2000-11-14 | The Nutrasweet Company | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
US6180156B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester |
JPH1180108A (ja) * | 1997-09-12 | 1999-03-26 | Ajinomoto Co Inc | 甘味料の精製法 |
JPH11130794A (ja) | 1997-10-23 | 1999-05-18 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテーム誘導体の精製方法 |
JPH11171895A (ja) * | 1997-12-11 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の分離精製方法 |
JPH11169132A (ja) * | 1997-12-15 | 1999-06-29 | Ajinomoto Co Inc | アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶及びその製造方法 |
BR9815887A (pt) * | 1998-06-05 | 2001-10-23 | Wrigley W M Jun Co | Método de controle de liberação de derivados de aspartame n-substituìdos em goma de mascar e goma assim produzida |
US6692778B2 (en) | 1998-06-05 | 2004-02-17 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum |
US5977415A (en) * | 1998-08-20 | 1999-11-02 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3, 3-dimethylbutyraldehyde from a tert-butyl cation precursor, vinyl chloride and an acidic catalyst |
NL1010063C2 (nl) * | 1998-09-10 | 2000-03-13 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van neotaam. |
US6214402B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-04-10 | The Nutrasweet Company | Co-crystallization of sugar and n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l αaspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester |
US5994593A (en) * | 1998-09-17 | 1999-11-30 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via hydrolysis of 1,1-dichloro-3,3-dimethylbutane or 1-bromo-1-chloro-3,3-dimethylbutane |
WO2000026234A1 (fr) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de cristallisation pour la formation de cristaux stables de derive d'aspartame |
US6844465B2 (en) * | 1998-10-30 | 2005-01-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for preparing highly stable crystals of aspartame derivative |
US6465677B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | The Nutrasweet Company | Method for the preparation of N-neohexyl-α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester from imidazolidin-4-one intermediates |
AU1628700A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Nutrasweet Company, The | Amorphous N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester |
AU1832500A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-19 | Nutrasweet Company, The | Purification of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methyl ester via crystallization |
WO2000036933A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | The Nutrasweet Company | USE OF N-NEOHEXYL-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER AS A FLAVOR MODIFIER |
US6077962A (en) * | 1998-12-24 | 2000-06-20 | The Nutrasweet Company | N-3, 3-dimethylbutyl-L-aspartic acid and esters thereof, the process of preparing the same, and the process for preparing N-(N-(3,3-dimethylbutyl) -α L-aspartyl)-L- phenylalanine 1-methyl ester therefrom |
US6048999A (en) * | 1999-01-25 | 2000-04-11 | The Nutrasweet Company | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester synergistic sweetener blends |
US6180157B1 (en) | 1999-02-18 | 2001-01-30 | The Nutrasweet Company | Process for preparing an N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate |
WO2000052019A2 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | The Nutrasweet Company | Crystallization products of neotame and methods for producing same |
AU4028300A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Nutrasweet Company, The | Particles of n-(n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl)-l-phenylalanine 1-methylester |
US6573409B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-06-03 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of 3,3-dimethylbutanal |
WO2001009168A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Nutrasweet Company | A METHOD FOR THE PURIFICATION OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
US6506434B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-01-14 | The Nutrasweet Company | Process for coating N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester onto a carrier |
CN1253423C (zh) * | 1999-10-07 | 2006-04-26 | 味之素株式会社 | 天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法 |
US20040176472A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-09-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of aspartyl dipeptide ester derivative, novel production intermediate therefor, and process for production thereof |
WO2001027142A1 (fr) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Procede de production d'un derive d'aspartame, cristaux de ce derive, production de nouveaux intermediaires associes et procede de production de l'intermediaire |
US6627431B1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-09-30 | The Nutrasweet Company | Chemoenzymatic synthesis of neotame |
WO2001087927A2 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | The Nutrasweet Company | gYNTHESIS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-α-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER USING L-α-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER PRECURSORS |
US6281380B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-08-28 | The Nutra Sweet Company | Synthesis of N-(N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl)L-phenylalanine1-methyl ester by reductive alkylation and crystallization/ isolation in aqueous methanol |
DE60108745T2 (de) * | 2000-05-19 | 2005-07-07 | The Nutrasweet Co., Chicago | Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester mittels Oxazolidinonderivate |
US7326430B2 (en) * | 2000-07-18 | 2008-02-05 | The Nutrasweet Company | Method of preparing liquid compositions for delivery of N-[N- (3,3-dimethylbutyl-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester in food and beverage systems |
US6225493B1 (en) * | 2000-08-21 | 2001-05-01 | The Nutrasweet Company | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution |
AU2001297682A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-09-04 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
US6720446B2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-04-13 | The Nutrasweet Company | Catalyst modification to enhance neotame production |
US6782048B2 (en) * | 2002-06-21 | 2004-08-24 | Pulse-Link, Inc. | Ultra-wideband communication through a wired network |
KR101108256B1 (ko) * | 2003-05-06 | 2012-01-31 | 뉴트라스위트 프라퍼티 홀딩스 인코포레이티드 | 3,3-디메틸부티르알데히드 전구체를 이용한N-[N-(3,3-디메틸부틸)-L-α-아스파르틸]-L-페닐알라닌1-메틸 에스테르의 합성 |
CA2558683A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Sunil Srivastava | High-intensity sweetener-polyol compositions |
US20060188629A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Greg Liesen | Method for the purification of sucralose |
CN101270092B (zh) * | 2008-04-30 | 2010-12-08 | 厦门大学 | 一种合成纽甜的方法 |
FR3102041A1 (fr) | 2019-10-22 | 2021-04-23 | Aroma Sens | Edulcorant pour liquides de cigarette électronique |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | L―α―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
FR2697844B1 (fr) * | 1992-11-12 | 1995-01-27 | Claude Nofre | Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation. |
FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
US5480688A (en) * | 1994-06-13 | 1996-01-02 | The Auld Company | Shaped flexible decorative articles and method for making same |
US5510805A (en) * | 1994-08-08 | 1996-04-23 | Prime View International Co. | Scanning circuit |
DE69525839T2 (de) * | 1995-06-30 | 2002-10-31 | Holland Sweetener Co | Kristallisierung von alpha-L-aspartyl-L-phenylalaninmethylester aus wässerigen Lösungen |
-
1997
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-
1998
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