DE60115106T2

DE60115106T2 - Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-l-Alpha-Aspartyl]-l-Phenylalanin-1-Methylester durch Verwendung vom l-Alpha-Aspartyl-l-Phenylalanin-1-Methylester als Vorläufer

Info

Publication number: DE60115106T2
Application number: DE60115106T
Authority: DE
Inventors: Indra Hoffman Estates Prakash; Zhi San Diego Guo; Steve Belvidere Schroeder; Kurt L. Elgin Wachholder
Original assignee: Nutrasweet Co
Current assignee: Nutrasweet Property Holdings Inc (n D Ges Us
Priority date: 2000-05-18
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-05-19
Also published as: ES2253626T3; WO2001087927A2; ATE288445T1; EP1280818B1; ES2233644T3; DE60108739D1; ATE310013T1; EP1280818A2; DE60115106D1; AU2001263267A1; US6642406B2; WO2001087927A3; US20020019557A1; DE60108739T2

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf die Synthese von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Neotam) unter Verwendung von L-α-Rspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Aspartam)-Vorläufern. Dieses Verfahren zum Herstellen von Neotam führt zu hoher Reinheit und ist einfacher und ökonomischer als die konventionelle Herstellung von Neotam.
Verwandter Stand der Technik
N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Neotam) ist ein hochpotenter Dipeptidsüßstoff (etwa 8.000 mal süßer als Saccharose), der die Formel
aufweist. Die chemische Synthese von Neotam ist in den US-Patenten Nrn. 5,480,668, 5,510,508, 5,728,862 und WO 00/15656 offenbart, deren Offenbarung hier als Referenz inkorporiert wird.
Die US-Patente Nrn. 5,510,508 und 5,728,862 beschreiben die Synthese von Neotam durch Hydrogenierung einer Mischung von Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd mit einem Katalysator wie etwa Pd auf Kohlenstoff. Diese Synthese wird durch die folgende Gleichung repräsentiert.
Das bei dieser Synthese verwendete Aspartam wird durch seine Vorläufer hergestellt. Beispielsweise kann Aspartam durch Neutralisierung von Aspartamhydrochlorid, gefolgt von einer Kristallisierung, hergestellt werden, wie in US-Patent Nr. 5,266,719 beschrieben, dessen Offenbarung hier als Referenz inkorporiert wird. Solch ein Neotam-Verfahren erfordert die Reaktion von reinem isoliertem Aspartam mit dem Aldehyd, um Neotam zu erzeugen. Daher würde es ökonomisch vorteilhaft sein, Aspartam-Vorläufer direkt in der Neotam-Synthese zu verwenden, ohne vorher Aspartam isolieren zu müssen.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/15656 versucht, einige dieser komplizierten Prozessschritte zu eliminieren. WO 00/15656 beschreibt die Bildung von Neotam durch Hydrierung einer Mischung von 3,3-Dimethylbutyraldehyd und Z-Aspartam (N-Benzyloxycarbonyl-L-α-aspartyl-L- phenylalanin-1-methylester) in einem methanolischen Lösungsmittel.
WO 00/15656 offenbart, dass das durch dieses Verfahren erhaltene Neotam eine Reinheit von nur 87% mit signifikanten Mengen an bekannten und unbekannten Verunreinigungen hat.
Da Neotam hauptsächlich in Nahrungsmitteln für menschlichen Verzehr verwendet wird, ist es extrem wichtig, dass Neotam in einem hochgereinigten Zustand vorliegt. Jegliche Verunreinigung >0,1% muss strukturell charakterisiert und Sicherheitsstudien unterworfen werden. In dieser Hinsicht ist klar, dass das durch das Verfahren der WO 00/15656 hergestellte Neotam in Bezug auf seine Reinheit nicht akzeptabel ist.
Somit ist klar, dass ein Bedarf an ökonomischer und effizienter Herstellung von reinem N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartylJ-L-phenylalanin-1-methylester besteht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die effiziente, billige und hochreine Synthese von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Neotam). Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Neotam durch Reagieren lassen eines isolierten Säuresalzes von Aspartam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln unter Hydrogenisierungsbedingungen mit einem Katalysator synthetisiert. Das Säuresalz von Aspartam kann eine isolierte Verbindung oder deren Nasskuchen sein. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen werden Bromsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Citronensäure-, Essigsäure- oder Salzsäure-Salze von Aspartam verwendet.
Detaillierte Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Neotam) durch Hydrieren einer Mischung von 3,3-Dimethylbutyraldehyd und einem Vorläufer von L-α-Aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester (Aspartam) mit einem Katalysator. Spezifischer wird ein Säuresalz von Aspartam verwendet, um Neotam herzustellen, wodurch die Notwendigkeit eliminiert wird, Aspartam vor seiner Kombination mit 3,3-Dimethylbutyraldehyd zu isolieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester durch Reagieren lassen eines isolierten Säuresalzes von L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-Methylester und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln unter Hydrogenisierungsbedingungen synthetisiert, d.h. in Anwesenheit von Wasserstoff, mit einem Katalysator. Optional wird das Säuresalz von L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-Methylester mit einer Base vorbehandelt; alternativ wird eine Base in der Reaktionsmischung eingeschlossen.
Geeignete Säuresalze von Aspartam beinhalten ohne Beschränkung Bromsäure-, Schwefelsäure-, Phosphorsäure-, Citronensäure-, Essigsäure- und Salzsäuresalze von L-α- Aspartyl-L-Phenylalanin-1-Methylester. Das Säuresalz von Aspartam, das in dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann ein Nasskuchen oder ein Trockenkuchen sein.
Allgemein ist die Konzentration des Säuresalzes von Aspartam im Lösungsmittel im Bereich von etwa 2% bis etwa 20%, bevorzugtererweise etwa 7% bis etwa 15%.
Das Säuresalz von Aspartam wird optional mit einer Base vorbehandelt. Geeignete Basen beinhalten ohne Beschränkung Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Ammoniumhydroxid. Alternativ kann eine Base in der Reaktionsmischung enthalten sein. Die Base kann in einer Menge von etwa 0,80 bis etwa 1,2 Äquivalenten der Säure im Säuresalz von Aspartam verwendet werden.
Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Lösungsmittel beinhalten, ohne Beschränkung, Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril, Dioxan, Methanol, Isopropanol, Isobutylmethylketon, Tetrahydrofuran, Cyclohexan, Toluol, Dimethylformamid (DMF), Wasser und Mischungen derselben. Das Lösungsmittel kann einem Trockenkuchen eines Säuresalzes von Aspartams zugegeben werden.
Der zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Katalysator kann ausgewählt werden aus Katalysatoren, die auf Palladium oder Platin basieren, einschließlich, ohne Beschränkung, Platin auf aktiviertem Kohlenstoff, Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff, Platin-Schwarz oder Palladium-Schwarz. Andere Katalysatoren beinhalten, ohne Beschränkung, Nickel auf Siliciumdioxid, Nickel auf Alumiumoxid, Raney-Nickel, Ruthenium-Schwarz, Ruthenium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumoxid, Platinoxid, Rhodium-Schwarz, Rhodium auf Kohlenstoff und Rhodium auf Aluminiumoxid. Die auf Palladium oder Platin basierenden Katalysatoren werden bevorzugt.
Der Katalysator ist in einer Menge vorhanden, die zum Herstellen von Neotam bei einer akzeptablen Rate und Ausbeute effektiv ist. Allgemein ist das Gewichtsverhältnis von Katalysator (auf Trockenbasis) zu Aspartam etwa 0,01:1 bis etwa 0,25:1, bevorzugter Weise etwa 0,10:1. Es ist wichtig anzumerken, dass etwa 10% Katalysatorbeladung notwendig ist, um die unerwünschte Ausbeute an dialkyliertem Aspartam zu minimieren.
3,3-Dimethylbutyraldehyd ist ein einfach erhältliches Ausgangsmaterial. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3,3-Dimethylbutyraldehyd langsam oder alles auf einmal der Reaktionsmischung zugegeben werden. Wenn das Aldehyd graduell zugegeben wird, wird es typischerweise über einen Verlauf von etwa 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise von etwa 4 bis 6 Stunden, zugegeben.
3,3-Dimethylbutyraldehyd und der Aspartam-Vorläufer werden typischerweise in einem im Wesentlichen äquivalenten Molverhältnis kombiniert, d.h. etwa 1:0,95 bis 1:1. Übermäßige molare Mengen von Aspartam werden aufgrund von Abfall und Kosten nicht bevorzugt. Höhere molare Mengen des Aldehyds führen wahrscheinlich zur Erzeugung von Verunreinigungen. Weiterhin sollte das im vorliegenden Verfahren verwendete 3,3-Dimethylbutyraldehyd hochrein sein. Kleine Verunreinigungen im 3,3-Dimethylbutyraldehyd können Geruch erzeugen. Höhere molare Verhältnisse von Aldehyd können das Einschließen von Aldehyd während der nachfolgenden Kristallisation von Neotam verursachen und Geruch erzeugen; alternativ kann exzessives Aldehyd zur entsprechenden t-Butylessigsäure oxidiert werden, was auch Geruch erzeugt. Der Geruch kann durch Waschen des Endproduktes mit organischem Lösungsmittel (etwa Heptan, Ethylacetat, t-Butylmethylether, Hexan etc.) oder Extrudieren des Endproduktes entfernt werden. Das überschüssige Aldehyd kann auch mit Neotam reagieren, um dialkyliertes Imidazolidinon zu ergeben. Dies kann auch schlussendlich gemeinsam mit Neotam kristallisiert werden und hydrolysiert, um Neotam und Aldehyd zu ergeben.
3,3-Dimethylbutyraldehyd und das Säuresalz von Aspartam reagieren über eine Zeit und bei einer Temperatur, die hinreichen, um Neotam herzustellen. Allgemein beläuft sich diese Zeit auf etwa 1 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 Stunden, nachdem die Zugabe des 3,3-Dimethylbutyraldehyds abgeschlossen ist. Falls das 3,3-Dimethylbutyraldehyd alles auf einmal der Reaktionsmischung zugegeben wird, reicht die zum Herstellen von Neotam ausreichende Zeit vorzugsweise von etwa 6 bis etwa 24 Stunden. Allgemein reicht die zum Herstellen von Neotam gemäß der vorliegenden Erfindung ausreichende Temperatur von etwa 20°C bis etwa 60°C, vorzugsweise von etwa 22°C bis etwa 40°C.
Die Reaktionen der vorliegenden Erfindung werden in Anwesenheit von Wasserstoff ausgeführt. Allgemein reicht der Druck des Wasserstoffs von etwa 5 psi bis etwa 100 psi, vorzugsweise von etwa 30 psi bis etwa 50 psi.
Das Verfahren der Erfindung kann auch zusätzliche Schritte beinhalten. Solche zusätzlichen Schritte beinhalten, ohne Beschränkung, Katalysatorentfernung, Lösungsmittelkonzentrationseinstellung, Halten, Animpfen, Abkühlen (Kristallisation) und Neotamisolierung.
Der Katalysator kann durch eine Vielzahl von Fest/Flüssig-Trenntechniken abgetrennt werden, die, ohne Beschränkung, die Verwendung von Sparkler-, Querfluss-, Nutschen-, Korb-, Band, Scheiben-, Trommel-, Kartuschen-, Kerzen-, Blatt- und Beutel-Filtern beinhalten. Weiterhin kann die Katalysatortrennleistung durch die Verwendung von Schwerkraft, Druck, Vakuum und/oder Zentrifugalkraft verbessert werden. Zusätzlich kann die Katalysatortrennrate und Entfernungseffizienz durch die Verwendung jeglicher Zahl verschiedener Filtermedien verstärkt werden, die ohne Beschränkung gewebte Stofftextur, gewebte Metalltextur, poröse Metallsubstrate und synthetisch oder natürlich vorkommende Membranen beinhalten. Die Trennvorrichtung und Medien können dauerhaft, austauschbar oder wegwerfbar sein. Der Katalysatorfeststoff alleine kann getrennt werden oder die Trennung kann durch die Verwendung von porösen Cellulosefasern oder Diatomeensiliziumdioxid-artigen Filterhilfen unterstützt werden, die als Medienvorbeschichtung und/oder direkt mit einer Katalysatoraufschlämmung verwendet werden. Die Trennvorrichtung kann in einem automatischen oder manuellen Modus für Festmedienwaschen, Feststoffabgabe und/oder Feststoff- und Medienrückschlag betrieben werden. Der Katalysator kann gewaschen und aus dem Filtermedium unter Verwendung von Gas, Flüssigkeit oder mechanischen Mitteln abgegeben werden. Der Katalysator allein oder der Katalysator mit Filterhilfe kann partiell oder insgesamt für eine Verwendung in nachfolgenden Hydrierungsreaktionen recycelt werden.
Die Reaktionsmischung kann, falls Wasser anwesend ist, über eine Zeit und bei einer Temperatur gehalten werden, die ausreicht, um dialkyliertes Imidazolidinon zu α-Neotam und 3,3-Dimethylbutyraldehyd zu hydrolysieren. Die Reaktionsmischung wird allgemein für etwa 0,5 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 bis 50°C gehalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Reaktionsmischung für 2 bis 4 Stunden gehalten.
Typischerweise wird die Kristallisierung von Neotam durch Abkühlen der Mischung auf etwa 0 bis 25°C, vorzugsweise auf etwa 5 bis 10°C, über den Verlauf von etwa 0,5 bis 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Stunden erreicht.
Ein Animpfen vor oder während der Kristallisation kann eine gesteuerte Kristallisationswachstumsrate gemäß der vorliegenden Erfindung initiieren. Daher kann die Reaktionsmischung optional in einer Menge von 0,0001 Gew.-% bis 10 Gew.-% des N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-Lphenylalanin-1-methylesters in der Lösung angeimpft werden, vorzugsweise von 0,1% bis 1% und am bevorzugtesten von 0,1 bis 0,5%. Das Animpfen wird typischerweise bei 25 bis 35°C und vorzugsweise bei 28 bis 30°C durchgeführt.
Die Reaktionsmischung oder die Neotam enthaltende Lösung kann gemäß irgendeiner Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ungerüht oder gerührt sein.
Kristallisiertes Neotam kann von der Lösungsmittelösung durch eine Anzahl von Fest/Flüssig-Trenntechniken abgetrennt werden, die Zentrifugalkraft verwenden, welche, ohne Beschränkung, vertikal und horizontal perforierte Trommelzentrifuge, eine Vollmantelzentrifuge, eine Dekantierzentrifuge, eine Zentrifuge vom Schäl-Typ, eine Zentrifuge vom Drücker-Typ, eine Zentrifuge vom Heinkel-Typ, eine Schreibenstapelzentrifuge oder Zyklontrennung beinhalten. Zusätzlich kann die Trennung durch Druck, Vakuum und/oder Gravitationsfiltrationsverfahren verbessert werden, die ohne Beschränkung die Verwendung von Band-, Trommel-, nutschenartigen, Blatt-, Platten-, Rosenmund-artigen, Sparkler-Typ und Beutelfiltern und eine Filterpresse beinhalten. Der Betrieb der Neotam-Fest/Flüssig-Trennvorrichtung kann kontinuierlich, halbkontinuierlich oder im Stapelbetrieb erfolgen. Der Neotamfeststoff kann auch auf der Trennvorrichtung unter Verwendung verschiedener flüssiger Lösungsmittel gewaschen werden, die ohne Beschränkung Wasser, Methanol und Mischungen derselben beinhalten. Der Neotamfeststoff kann auch auf der Trennvorrichtung unter Verwendung von irgendeiner Anzahl von Gasen partiell oder total getrocknet werden, die, ohne Beschränkung, Stickstoff und Luft beinhalten, um restliches Flüssiglösungsmittel zu verdampfen. Der Neotamfeststoff kann automatisch oder manuell aus der Trennvorrichtung entfernt werden, wobei Flüssigkeiten, Gase oder mechanische Mittel entweder durch Auflösen des Feststoffs oder unter Bewahrung der festen Form entfernt werden.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisierte Neotam kann durch jegliches bekannte Verfahren gereinigt werden, welches die folgenden Verfahren beinhaltet, aber nicht auf sie beschränkt ist. Das US-Patent Nr. 5,728,862 umreißt ein Aufreinigungsverfahren, bei dem Neotam aus einer wässrigen/organischen Lösungsmittellösung heraus präzipitiert wird, wobei die wässrige/organische Lösungsmittellösung eine Menge an organischem Lösungsmittel von etwa 17% bis etwa 30 Gew.-% aufweist. Die gemeinsam anhängige US-Patentanmeldung mit der Serien-Nummer 09/448,671, eingereicht am 24. November 1999, bezieht sich auf Verfahren zum Reinigen von Neotam durch Kristallisierung in verschiedenen organischen Lösungsmitteln/wässrigen organischen Lösungsmittelmischungen; jedes dieser Verfahren beinhaltet die Verwendung eines organischen Lösungsmittels und einer Wassermischung und Lösungsmittelsdestillation. Die gemeinsam anhängige US-Patentanmeldung Serien-Nummer 09/449,314, eingereicht am 24. November 1999, bezieht sich auf Verfahren zum Reinigen von Neotam unter Verwendung von Chromatographie.
Das gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisierte Neotam ist das Monohydrat, das getrocknet werden kann, um eine wasserfreie Form zu ergeben.
Der kristallisierte und isolierte Neotamfeststoff kann durch eine Vielzahl von Trocknungsverfahren weiter gereinigt werden. Solche Verfahren sind Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, die Verwendung eines Rotationsvakuumtrockners, eines Fließbetttrockners, eines Rotationstunneltrockners, eines Plattentrockners, eines Tabletttrockners, eines Trockners vom Nauta-Typ, eines Sprühtrockners, eines Blitztrockners, eines Mikrotrockners, eines Plantrockners, eines Hoch- und Niedriggeschwindigkeitsschaufeltrockners und eines Mikrowellentrockners.
Das oben beschriebene Verfahren der vorliegenden Erfindung erzielt eine Anzahl von Vorteilen im Vergleich zu konventionellen Neotamsynthesewegen. Insbesondere werden komplizierte Prozessschritte zur Isolierung von Aspartam vor seiner Kombination mit 3,3-Dimethylbutyraldehyd eliminiert.
Im Produktionsmaßstab führt dies zur Prozesszeiteinsparung wie auch zu einer signifikanten Kostenreduzierung.
Die folgenden Beispiele sollen als Illustration gewisser bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen und implizieren keine Beschränkung der Erfindung.
BEISPIEL 1 (nicht im Schutzumfang enthalten)
Aspartam (7,86g) und Methanol (100 ml) wurden in ein Hydrogenisierungsgefäß gegeben. Der pH wurde mittels 5 ml 1 N Salzsäure auf 1,3 eingestellt, gefolgt von der Zugabe von 3,3-Dimethylbutyraldehyd (2,60g). Das Gefäß wurde mit Stickstoff druckgespült (4x), und es wurden 0,34g 4 Palladium auf Kohlenstoff (das 50% Wasser enthält) zugegeben. Nach Druckspülung des Reaktors mit Stickstoffs (4x) gefolgt von Wasserstoff (4x) wurde die Mischung bei 50 psig für 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrogenisiert. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gefäß mit Stickstoff (4x) druckgespült. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung durch Filtrieren durch pulverisierte Cellulose entfernt. Methanol (20 ml) wurde verwendet, um das Reaktionsgefäß und den Filterkuchen zu spülen. Filtrat und Waschung wurden kombiniert und das Methanol wurde unter vermindertem Druck verdampft. Die Lösung wurde auf 50 ml Gesamtvolumen reduziert, und es wurden 25g deionisierten Wassers zugegeben. Wieder wurde Methanol aus der Lösung unter vermindertem Druck verdampft, bis der Methanolgehalt 25 bis 30% betrug. Der kristallisierte Feststoff wurde durch Filtration isoliert und mit 20 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Das nasse Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um 6,5g Neotam zu ergeben (>98% per HPLC).
BEISPIEL 2 (nicht im Schutzumfang enthalten)
Aspartam (11,76g), tert-Butylessigsäure (4,64g) und Methanol (100 ml) wurden in ein Hydrogenisierungsgefäß gegeben. 3,3-Dimethylbutyraldehyd (4,0g) wurden zugegeben. Das Gefäß wurde mit Stickstoff druckgespült (4x), und es wurden 0,48g 4% Palladium auf Kohlenstoff (mit 50 Wassergehalt) zugegeben. Nach Druckspülung des Reaktors mit Stickstoff (4x), gefolgt von Wasserstoff (4x) wurde die Mischung bei 50 psig für 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrogenisiert. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gefäß mit Stickstoff druckgespült (4x). Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung durch Filtrieren durch gepulverte Cellulose entfernt. Es wurde Methanol (50 ml) verwendet, um das Reaktionsgefäß und den Filterkuchen zu spülen. Das Filtrat und die Waschung wurden kombiniert und Methanol wurde unter vermindertem Druck verdampft. Die Lösung wurde auf 75 ml Gesamtvolumen eingeengt, und es wurden 75g deionisiertes Wasser zugegeben. Das verbleibende Methanol wurde aus der Lösung unter vermindertem Druck verdampft. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Es wurde Hexan (75 ml) zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Der kristallisierte Feststoff wurde durch Filtrierung isoliert und mit 50 ml deionisierten Wassers und 50 ml Hexan gewaschen. Das nasse Produkt wurde an der Luft getrocknet, um 8,1 g Neotam zu ergeben (>98% per HPLC).
BEISPIEL 3 (nicht im Schutzumfang enthalten)
Aspartam (5,88 g), Essigsäure (1,20 g) und Methanol (100 ml) wurden in ein Hydrogenisierungsgefäß gegeben, gefolgt von 3,3-Dimethylbutyraldehyd (2,00 g). Das Gefäß wurde mit Stickstoff druckgespült (4x), und es wurden 0,24 g 4 Palladium auf Kohlenstoff (mit 50% Wassergehalt) zugegeben. Nach Druckspülung des Reaktors mit Stickstoff (4x), gefolgt von Wasserstoff (4x) wurde die Mischung bei 50 psig für 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrogenisiert. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gefäß mit Stickstoff (4x) gespült. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung durch Filtrierung durch gepulverte Cellulose entfernt. Es wurde Methanol (20 ml) verwendet, um das Reaktionsgefäß und den Filterkuchen zu spülen. Das kombinierte Filtrat und die Waschung wurden bis zur Trocknung verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml deionisierten Wassers und 50 ml Heptan für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte Feststoff wurde durch Filtrierung isoliert und mit 20 ml Heptan gewaschen. Das nasse Produkt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um 7,15g Neotam zu ergeben (>97% per HPLC).
BEISPIEL 4
Aspartam-Hydrochlorid (15,0 g), das 27% Wasser enthielt, wurde in ein gerührtes Hydrogenisierungsgefäß gegeben. Der Feststoff wurde in Methanol (80g) und Wasser (30 g) bis zur Lösung gerührt und die Lösung wurde auf 40°C erhitzt. Ein Äquivalent NaHCO₃ (2,7 g) wurde mit zusätzlichen 10g Methanol und 30 g Wasser zugegeben. Nachdem die Gasbildung aufhörte, wurde das Gefäß mit Stickstoff druckgespült (4x), und es wurden 3,94 g 5% Palladium auf Kohlenstoff (mit 62,5 Wassergehalt) dem Gefäß zugegeben. Das Gefäß wurde mit Stickstoff druckgespült (4x), dann mit Wasserstoff (4x). Nach der abschließenden Spülung wurde das Gefäß auf 50 psig mit H₂ unter Druck gesetzt, und es wurden 3,2g 3,3-Dimethylbutyraldehyd über 50 min in die Reaktion gepumpt. Die Hydrogenisierung setzte sich bei 40°C für 22 Stunden fort, nachdem die Zugabe abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde durch gepulverte Cellulose gefiltert, um den Katalysator zu entfernen. Das Reaktionsgefäß und der Katalysatorkuchen wurden mit 10 g Methanol gespült und dies wurde mit dem Filtrat kombiniert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, bis das Methanol 27 Gew.betrug. Die Lösung wurde für 2 Stunden auf 40°C erhitzt und dann auf 28°C abgekühlt. Bei 28°C wurde die Lösung mit 0,02 g Neotamkristallen angeimpft. Die angeimpfte Lösung wurde über 6 Stunden auf 5°C abgekühlt. Das kristallisierte Neotam wurde gefiltert und 2x mit 20 ml Wasser gewaschen. Der nasse Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um 5,64 g trockenes Neotam zu ergeben.
BEISPIEL 5
Aspartam-Hydrochlorid (15,0 g), das 27% Wasser enthielt und 3,94 g 5% Palladium auf Kohlenstoffkatalysator (mit 62,5 Wassergehalt) wurden in ein gerührtes Hydrogenisierungsgefäß gegeben. Der Reaktor wurde 4x mit N₂ druckgespült. Es wurden Wasser (75 g) und Methanol (75 g) dem Reaktor zugegeben und der Feststoff wurde bei 25°C bis zur Lösung gerührt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff druckgespült (4x) und dann mit Wasserstoff (4x). Nach der abschließenden Spülung wurde das Gefäß auf 50 psig mit H₂ druckbeaufschlagt, und es wurde 3,2 g 3,3-Dimethylbutyraldehyd über 60 min in die Reaktion gepumpt. Die Hydrogenisierung wurde bei 25°C für 22 Stunden fortgesetzt, nachdem die Zugabe abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde durch gepulverte Cellulose gefiltert, um den Katalysator zu entfernen. Das Reaktionsgefäß und der Katalysatorkuchen wurden mit 10 g Methanol gespült, und dieses wurde mit dem Filtrat kombiniert. Ein Äquivalent NaHCO₃ (2,7 g) wurde zugegeben, um das Hydrochloridsalz zu neutralisieren. Nachdem die Gaserzeugung aufhörte, wurde Lösungsmittel unter einem verminderten Druck verdampft, bis das Methanol 27 Gew.-% ausmachte. Die Lösung wurde für 2 Stunden auf 40°C erhitzt und dann auf 28°C abgekühlt. Bei 28°C wurde die Lösung mit 0,02g Neotamkristallen angeimpft. Die angeimpfte Lösung wurde über 6 Stunden auf 5°C abgekühlt. Das kristallisierte Neotam wurde gefiltert und 2x mit 20 ml Wasser gewaschen. Der nasse Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um 7,41g trockenen Neotams zu ergeben.
BEISPIEL 6
Aspartam-Hydrochloridsalz (10 mmol) und 3,3-Dimethylbutyraldehyd (10 mmol) wurden in Methanol (100 ml) in einem Hydrogenisierungsgefäß gelöst. Es wurden Natriumhydrogencarbonat (NaHCO₃, 12 mmol) und 5% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) zugegeben. Die Mischung wurde bei 30 bis 40 psi für 2 Tage bei Raumtemperatur hydrogenisiert. Nach Abschluss der Reaktion wurde der Katalysator aus der Reaktionsmischung durch Filtrierung entfernt und mit Methanol gewaschen (3x 20 ml). Das kombinierte organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter 40°C entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung von Methylenchlorid extrahiert. Das nasse Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in Vakuum unterhalb von 40°C entfernt, um Neotam bei 90 Ausbeute zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 1 (WO 00/15656)
Z-Aspartam (4,28g) wurde in 50 ml Methanol in einem Hydrierungsreaktionsgefäß gelöst. 3,3-Dimethylbutyraldehyd (1,0 g) und 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (enthaltend 50 Wasser) wurden dem Gefäß zugesetzt. Der Reaktor wurde mit Hilfe von N₂ inert gemacht, wonach alles auf 40°C erhitzt wurde und der Stickstoff durch Einblubbern von Wasserstoff ersetzt wurde. Nach 9 Stunden wurde die Reaktion gestoppt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde durch Verdampfen unter Verwendung eines Rotationsverdampfers (Rotavaporator) bei 40°C unter einem verminderten Druck von 10 ml konzentriert, wonach Wasser zugegeben wurde, bis sich ein Präzipitat zu bilden begann. Die Mischung wurde auf 50°C erhitzt, was zur Bildung einer klaren Lösung führte. Die Lösung wurde nachfolgend über Nacht auf 10°C abgekühlt, wonach das Neotam als weißes kristallines Produkt kristallisierte. Das feste Produkt wurde über Filtration getrennt und gewaschen, wobei sukzessive verwendet wurden: 3 ml Wasser, 4 x 5 ml Heptan. Das Produkt wurde anschließend in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet. Das erhaltene Produkt enthielt u.a. 87,6 Neotam, 2,26% dialkyliertes Aspartam und 5,07 dialkyliertes Imidazolidinon.

Claims

Verfahren zur Synthese von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester, umfassend Reagierenlassen eines isolierten Säuresalzes von L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-Methylester und 3,3-Dimethylbutyraldehyd in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators und von Wasserstoff über einen Zeitraum und bei einer Temperatur, die ausreichen, um N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-Lphenylalanin-1-Methylester herzustellen.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Säuresalz von L-α-Aspartyl-Lphenylalanin-1-Methylester ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Citronen-, Essig- und Salzsäuresalzen von L-α-Aspartyl-Lphenylalanin-1-Methylester besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Säuresalz von L-α-Aspartyl-Lphenylalanin-1-Methylester das Salzsäuresalz von L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-Methylester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Platin auf aktiviertem Kohlenstoff, Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff, Platinschwarz, Palladiumschwarz, Nickel auf Siliziumdioxid, Nickel auf Aluminiumoxid, Raney-Nickel, Rutheniumschwarz, Ruthenium auf Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumoxid, Platinoxid, Rhodiumschwarz, Rhodium auf Kohlenstoff und Rhodium auf Aluminiumoxid besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei der Katalysator ein Palladium- oder Platinkatalysator ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Katalysator auf Trockenbasis zu L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-Methylester von etwa 0,01:1 bis etwa 0,25:1 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Gewichtsverhältnis von Katalysator auf Trockenbasis zu L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-Methylester etwa 0,10:1 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril, Dioxan, Isopropanol, Methanol, Isobutylmethylketon, Tetrahydrofuran, Cyclohexan, Toluol, Dimethylformamid, Wasser und Mischungen derselben besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das 3,3-Dimethylbutyraldehyd graduell zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das 3,3-Dimethylbutyraldehyd auf einmal zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verhältnis von L-α-Aspartyl-Lphenylalanin-1-Methylester zu 3,3-Dimethylbutyraldehyd von etwa 1:0,95 bis etwa 1:1 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Mischung gerührt wird, während N-[N(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester kristallisiert.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Mischung nicht gerührt wird, während N[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester kristallisiert.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die zur Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester ausreichende Temperatur von etwa 20°C bis etwa 60°C reicht.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die zur Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester ausreichende Temperatur von etwa 22°C bis etwa 40°C reicht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die zur Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester ausreichende Zeit etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die zur Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-Methylester ausreichende Zeit etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden nach Zugabe des 3,3-Dimethylbutyraldehyd beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Druck des Wasserstoffs von etwa 5 psi bis etwa 100 psi reicht.
Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei der Druck des Wasserstoffs von etwa 30 psi bis etwa 50 psi reicht.