DE69735667T2 - Verfahren zur herstellung von 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivaten - Google Patents

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Description

  • VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1-ALKOXYCARBONYL-3-PHENYLPROPYLDERIVATEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (nachstehend auch als „1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II)" bezeichnet) der Formel (II):
    Figure 00010001
    wobei R ein Alkylrest ist, X -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- oder -Hly- ist, wobei die ω-Aminogruppen von -Orn-, -Lys- und -Hly- mit einer Acylschutzgruppe geschützt werden, Y eine Hydroxylgruppe ist, welches katalytisches Reduzieren eines 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (nachstehend auch als „1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat (I)" bezeichnet) der Formel (I):
    Figure 00010002
    umfasst, wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind. Das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) hat einen geringen Gehalt an Verunreinigungen und kann einfach, effizient und bei guter Produktivität hergestellt und erhalten werden. Das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II), insbesondere eins mit 1S-Konfiguration, ist eine sehr nützliche Verbindung als Arzneistoff oder Zwischenprodukt davon, insbesondere verschiedene blutdrucksenkende Mittel, wie Enalapril und Lisinopril oder ein Zwischenprodukt davon.
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) durch katalytische Reduktion eines 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I) in einem Alkohol oder einem Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators wie Palladium, Nickel oder Platin als Reduktionskatalysator wird beispielsweise in der geprüften japanischen Patentschrift Nr. 22867/1991 und Nr. 4308/1992 und in der ungeprüften japanischen Patentschrift Nr. 336495/1994 beschrieben.
  • Als konkrete Beispiele des Palladiums des Reduktionskatalysators gibt es z. B. Pd-C, Pd-Schwarz und dergleichen. Als konkrete Beispiele des Nickels gibt es z. B. Raney-Ni, Ni-Borid und dergleichen. Und als konkrete Beispiele des Platins gibt es z. B. Pt-C, Pt-Schwarz und dergleichen.
  • Beispielsweise offenbart die ungeprüfte japanische Patentschrift Nr. 336495/1994 ein Beispiel, wobei die katalytische Reduktion unter Verwendung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin als Substrat in einem Wasser-Ethanol-Lösungsmittelgemisch (pH-Wert 1), das Chlorwasserstoff enthält, bei 20°C unter einem Druck von 10 kg/cm2 über 35 Stunden durchgeführt wird. Die Schrift offenbart, dass die katalytische Reduktion vorzugsweise im pH-Bereich von 0,5 bis 4, insbesondere bei einem pH-Wert von 1, durchgeführt wird. Im Übrigen wird ein Verfahren zur Abtrennung eines Produkts nicht offenbart.
  • Die geprüfte japanische Patentschrift Nr.4308/1992 offenbart ein Beispiel, wobei die katalytische Reduktion unter Verwendung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin als Substrat in einem wasserhaltigen Ethanol mit einer Chlorwasserstoffkonzentration von etwa 0,30 N bei 40°C unter atmosphärischem Druck durchgeführt wird und anschließend N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin durch Kristallisieren in einer wässrigen Lösung abgetrennt wird, gefolgt durch Umkristallisieren aus Wasser-Ethanol.
  • Außerdem offenbart die geprüfte japanische Patentschrift Nr. 22867/1991 ein Beispiel, wobei die katalytische Reduktion unter Verwendung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin((1S/1R) = 95/5) als Substrat in wasserfreiem Ethanol mit einer Schwefelsäurekonzentration von etwa 0,38 N bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck durchgeführt wird und anschließend N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin((1S/1R) = 99/1) durch Extraktion mit Dichlormethan und Kristallisation aus Ethylacetat abgetrennt wird.
  • In den vorstehenden Beispielen wird die oben genannte katalytische Reduktionsreaktion im Allgemeinen in einem Alkohol oder einem Lösungsmittel, das einen Alkohol enthält, der/das eine Säure, wie Ameisensäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in einer geringen Konzentration oder keine Säure enthält, unter Verwendung eines Substrats in einer geringen Konzentration von etwa 0,1 mol/l unter einem Druck im Bereich von atmosphärischem Druck bis z. B. höchstens 50 kg/cm2 durchgeführt.
  • Es wird angenommen, dass die vorstehende katalytische Reduktionsreaktion bei einer guten Ausbeute in einem Hydrierungsverfahren aus den folgenden Schritten behutsam abläuft:
    Erster Schritt: Die Carbonylgruppe, die direkt an den Benzolring bindet, wird hydriert, wodurch die Alkoholform (Hydroxylgruppe) gebildet wird;
    und
    Zweiter Schritt: Die Alkoholform (Hydroxylgruppe) wird weiter hydriert, wodurch die Methylengruppe gebildet wird.
  • Die Erfinder haben jedoch als Ergebnis ihrer Untersuchung festgestellt, dass die vorstehende katalytische Reduktionsreaktion die folgenden Probleme aufweist.
    • Das heißt, ➀ die Reaktion des ersten Schrittes läuft in der vorstehenden katalytischen Reduktionsreaktion relativ gut ab, aber die Reaktion des zweiten Schrittes ist erheblich langsamer als die des ersten Schrittes (der zweite Schritt ist ein geschwindigkeitsbestimmender Schritt und die für die Reaktion benötigte Zeit hängt weitgehend von der Reaktionszeit des zweiten Schrittes ab).
    • ➁ Während der katalytischen Reduktionsreaktion läuft eine Nebenreaktion (Bildung des Cyclohexanrings aufgrund der Hydrierung des Benzolrings) ab, wodurch ein 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivat (nachstehend auch als „1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivat (III)" oder „Cyclohexylform (III)" bezeichnet) der Formel (III):
      Figure 00040001
      wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind, als Nebenprodukt gebildet wird, wodurch ein starker schädlicher Einfluss auf die Qualität der gewünschten Verbindung ausgeübt wird. Außerdem ist es sehr schwierig, das Cyclohexylpropylderivat abzutrennen.
    • ➂ Wenn die Menge eines Katalysators verringert wird oder die Aktivität davon herabgesetzt wird, um die Bildung des vorstehenden 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt zu regulieren, läuft eine weitere Nebenreaktion (Umwandlung des Alkoxycarbonylrestes in den Carboxylrest) ab, wodurch ein 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (nachstehend auch als „1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV)" oder „Carboxyform (IV)" bezeichnet) der allgemeinen Formel (IV):
      Figure 00040002
      wobei X und Y wie vorstehend definiert sind, als Nebenprodukt gebildet wird. Als Ergebnis tritt ein ernstes Problem, wie das einer Verringerung einer Ausbeute der gewünschten Verbindung, auf.
    • ❺ Der schädliche Einfluss auf die Qualität und die Ausbeute der gewünschten Verbindung unterliegt bei einer höheren Substratkonzentration einer weiteren Verstärkung.
  • Als Ergebnis der Untersuchung der vorliegenden Erfinder, ist es offensichtlich geworden, dass die Bildung des vorstehenden 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (Carboxyform) (IV) als Nebenprodukt durch Hydrierung einer Lactonform, welche durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts (Alkoholform) gebildet wird, bewirkt wird, wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:
    Figure 00050001
    wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Die Bildung von Verunreinigungen, wie der vorstehenden Cyclohexylform (III) und Carboxyform (IV), übt einen schädlichen Einfluss auf die Qualität und Ausbeute aus. Der Einschluss dieser Verunreinigungen in das Produkt sollte bis zum Äußersten vermieden werden. Insbesondere wurde festgestellt, dass die vorstehende Cyclohexylform (III) eine dem 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) in der Struktur ähnliche Verbindung ist und dass die Cyclohexylform eine Verunreinigung ist, deren Entfernung sehr schwierig ist.
  • Um diese Verunreinigungen zu entfernen, werden weitere Schritte mit hervorragender Abtrennwirkung benötigt. Diese Schritte haben die Verwendung einer großen Menge an ungünstigem organischen Lösungsmittel, Verkomplizierung der Schritte (z. B. Extraktion und Kristallisation unter Verwendung des organischen Lösungsmittels, Entfernung des Lösungsmittels), Zeitverbrauch für das Vorstehende, Zunahme der Anzahl (teurer) Geräte und des Volumens davon, Herabsetzung der Ausbeute und dergleichen zur Folge.
  • Die vorstehend erwähnte geprüfte japanische Patentschrift Nr. 22867/1991 und Nr. 4308/1992 und ungeprüfte japanische Offenlegungsschrift Nr. 336495/1994 offenbaren nicht die Bildung der vorstehenden Cyclohexylform (III) und Carboxyform (IV) als Nebenprodukte bei der katalytischen Reduktionsreaktion, und weitere Schritte zur einfachen und wirksamen Entfernung werden in diesen Veröffentlichungen nicht offenbart.
  • Die geprüfte japanische. Patentschrift Nr. 22867/1991 offenbart einige Schritte, wobei N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin((1S/1R) = 95/5) katalytisch reduziert wird und anschließend N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin((1S/1R) = 99/1) durch Extraktion mit Dichlormethan und Kristallisation aus Ethylacetat isoliert wird. Diese Schritte sind jedoch unzureichend in der Wirkung der Entfernung von Verunreinigungen und besitzen mehrere Nachteile, wie Verwendung einer großen Menge eines ungünstigen organischen Lösungsmittels, Verkomplizierung der Schritte (z. B. Extraktion und Kristallisation unter Verwendung des organischen Lösungsmittels, Entzug des Lösungsmittels), Zeitverbrauch für das Vorstehende, Zunahme der Anzahl (teurer) Geräte und des Volumens davon.
  • JP-A-3 115 254 betrifft eine Verbindung, die durch Verwendung von (S)-Alanin-Alkalimetallsalz und trans-β-Benzoylacrylsäureethylester als Ausgangsstoffe, Unterziehen der Stoffe einer Additionsreaktion in einem Alkohol oder einem alkoholhaltigen Lösungsmittel bei z. B. 20–40°C und katalytisches Reduzieren des daraus resultierenden α-(1-Carboxyethyl)amino-γ-oxo-γ-phenylbuttersäureethylesters, reich an (αS,1S)-Isomer, hergestellt werden kann.
  • Deshalb ist es bei der Herstellung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats, wie der Herstellung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin durch katalytische Reduktion von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin, der Herstellung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch katalytische Reduktion von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin oder der Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) durch katalytische Reduktion des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I), sehr wichtig, ein Verfahren zur Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) mit guter Qualität, welches eine geringe Menge an Verunreinigungen, wie das 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivat (Cyclohexylform) (III) und das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (II), enthält, einfach, effizient und bei guter Produktivität, zu entwickeln.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein sehr einfaches, effizientes und hochproduktives Verfahren zur Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) mit guter Qualität durch katalytische Reduktion des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I), wobei der Gehalt an Verunreinigungen, wie dem 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl derivat (Cyclohexylform) (III) und dem 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV), gering ist, bereit zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein sehr einfaches, effizientes und hochproduktives Verfahren zur Herstellung von N-(1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin mit guter Qualität, wobei die Verunreinigung mit Fremdstoffen gering ist, aus N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, welches durch katalytische Reduktion von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin erhalten wird, bereit zu stellen.
  • Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
  • Die Erfinder haben ein Verfahren zur Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) durch katalytische Reduktion des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I) intensiv untersucht. Als Ergebnis hat sich ergeben, dass die Bildung des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt durch Durchführen der katalytischen Reduktionsreaktion unter stark sauren Bedingungen wirksam reguliert werden kann. Außerdem wurde festgestellt, dass nach Beendigung der Reaktion das als Nebenprodukt gebildete 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) durch Abtrennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) in Gegenwart von Wasser wirksam entfernt werden kann. Es wurde weiter festgestellt, dass es, um N-(1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch Abtrennung von als Nebenprodukt gebildetem N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin und koexistentem N-(1-(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, erhalten durch die katalytische Reduktion von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin, mit guter Qualität herzustellen, äußerst wirksam ist, in einer wässrigen Lösung zu kristallisieren.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf den neuen Kenntnissen, wie vorstehend dargestellt, und betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II):
    Figure 00080001
    wobei R ein Alkylrest ist, X -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- oder -Hly- ist, wobei die ω-Aminogruppen von -Orn-, -Lys- und -Hly- mit einer Acylschutzgruppe geschützt werden, Y eine Hydroxylgruppe ist, welches katalytisches Reduzieren eines 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats der Formel (I):
    Figure 00080002
    umfasst, wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind, die vorstehend erwähnte katalytische Reduktion in einem Alkohol oder einem Lösungsmittel, das einen Alkohol enthält, in Gegenwart einer starken Säure mit einer Konzentration von 0,4 bis 5 N durchgeführt wird, die Menge der starken Säure mindestens 3 Äquivalente, bezogen auf ein Äquivalent des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (1 mol) beträgt, um die Bildung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats der Formel (III):
    Figure 00080003
    zu steuern, wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden aus den angefügten Ansprüchen offensichtlich.
  • Ein Verfahren zur Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II) durch katalytisches Reduzieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung wird erläutert.
  • In der vorliegenden Erfindung wird das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat der Formel (II) durch katalytisches Reduzieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats der Formel (I) in einem Alkohol oder einem Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, in Gegenwart einer starken Säure mit einer Konzentration von 0,4 bis 5 N, wobei die Menge der starken Säure mindestens 3 Äquivalente, bezogen auf ein Äquivalent des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats der Formel (I) (1 mol) beträgt, hergestellt.
  • In dem 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat der Formel (I):
    Figure 00090001
    welches ein in der vorliegenden Erfindung verwendetes Substrat ist, ist R ein Alkylrest. Gewöhnlich wird ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein normalkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, im Hinblick auf die leichte Herstellung des vorstehenden Substrats oder die leichte Abtrennung bei Hydrolyse bevorzugt. Als konkrete Beispiele davon können z. B. eine Methylgruppe oder Ethylgruppe und dergleichen verwendet werden. Unter diesen wird eine Ethylgruppe bevorzugt, weil es im Allgemeinen als verschiedene blutdrucksenkende Mittel, wie Enalapril oder ein Zwischenprodukt davon, verwendet werden kann.
  • X in der Formel (I) ist -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- oder -Hly-, wobei die ω-Aminogruppen von -Orn-, -Lys- und -Hly- mit einer Acylschutzgruppe geschützt werden. Sie bedeuten einen Aminosäurerest, wobei jeweils ein Wasserstoffatom und die Hydroxygruppe aus der Aminogruppe und Carboxylgruppe jeweils von Alanin, Glycin, Leucin, Isoleucin, Valin, Ornithin, Lysin oder Homolysin entfernt wird, wobei die ω-Aminogruppen von Ornithin, Lysin und Homolysin mit einer Acylschutzgruppe geschützt werden.
  • Y in der Formel (I) ist eine Hydroxygruppe.
  • Das vorstehende X kann mit Y zusammengenommen werden, wodurch ein Rest gebildet wird.
  • Als Schutzgruppe der ω-Aminogruppe von -Orn-, -Lys- und -Hly- oder dergleichen von X kann vorzugsweise eine Acylschutzgruppe, wie eine Trifluoracetylgruppe, Formylgruppe oder Phthaloylgruppe, verwendet werden, weil die Acylschutzgruppe bei der katalytischen Reduktion nicht leicht abgespalten wird und keine nukleophile Eigenschaft ähnlich einem anderen Aminosäurerest zeigt, außerdem deren Einfluss auf die Konzentration und äquivalente Menge der starken Säure, die bei der katalytischen Reduktion zuzusetzen ist, gering ist. Die Trifluoracetylgruppe wird besonders bevorzugt.
  • Als Kombination von X und Y ist eine Kombination von -Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe; bevorzugt -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe; stärker bevorzugt -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Trifluoracetylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe; bei der Herstellung von Lisinopril verwendbar. Außerdem ist eine Kombination von -Ala- und Hydroxylgruppe, bevorzugt -L-Ala- und Hydroxylgruppe, als gewöhnliches Zwischenprodukt bei der Herstellung von verschiedenen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Enalapril, verwendbar.
  • In der Formel (I) ist das Derivat, wobei das Kohlenstoffatom in 1-Stellung, an welches ein Alkoxycarbonylrest gebunden ist, S-Konfiguration aufweist, X vom L-Typ ist (d. h. S-Konfiguration) oder eins, wobei, wenn X mit Y zusammengenommen wird, wodurch ein Rest gebildet wird, und das Kohlenstoffatom, an welches die Carboxylgruppe in dem Rest gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, das Kohlenstoffatom S-Konfiguration aufweist, im Allgemeinen bei der Herstellung eines blutdrucksenkenden Mittels oder eines Zwischenprodukts davon verwendbar ist (wenn das andere asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, können jene mit einer gewünschten Konfiguration in Bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom verwendet werden).
  • In der vorliegenden Erfindung kann jedes vorstehend beschriebene Substrat vorzugsweise verwendet werden. Insbesondere diejenigen der Formel (I), wobei eine Kombination von -Ala- und Hydroxylgruppe; bevorzugt -L-Ala- und Hydroxylgruppe; und eine Kombination von -Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe; bevorzugt -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe; stärker bevorzugt -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Trifluoracetylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe als Kombination von X und Y ausgewählt werden und eine Ethyl- oder Methylgruppe als R ausgewählt wird, werden bevorzugtes 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat der Formel (I). Als konkrete Beispiele davon können N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin und N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin verwendet werden. Unter diesen wird eine Verbindung mit 1 S-Konfiguration oder eine mit einem großen Anteil einer Verbindung mit 1 S-Konfiguration besonders bevorzugt.
  • Das vorstehende 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat (I) kann durch Unterziehen eines β-Benzoylacrylats und einer Aminosäure oder eines Derivats davon der Michael-Additionsreaktion in einem Alkohol oder einem Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, leicht synthetisiert werden, beispielsweise wie beschrieben in der geprüften japanischen Patentschrift Nr. 22867/1991 und Nr. 4308/1992 und in der ungeprüften japanischen Patentschrift Nr. 336495/1994.
  • Als Beispiel des vorstehenden β-Benzoylacrylats kann eins verwendet werden, wobei ein Ester so gebildet wird, dass der Esterrest das vorstehende R ist, wobei das bevorzugte R dasselbe wie das vorstehend erwähnte R ist.
  • Als β-Benzoylacrylat liegen zwei Arten von Isomeren, wie trans-Form und cis-Form, vor. Ein trans-β-Benzoylacrylat wird im Hinblick auf die leichte Herstellung des Substrats und die Steigerung der Ausbeute der bevorzugten Verbindung mit 1S-Konfiguration bevorzugt.
  • Als Aminosäure können Alanin, Glycin, Leucin, Isoleucin oder Valin verwendet werden. Als Derivat der Aminosäure können Ornithin, Lysin und Homolysin, deren ω-Aminogruppen mit einer Acylschutzgruppe geschützt sind, verwendet werden.
  • Unter den Aminosäuren oder Derivaten davon werden Alanin und Lysin, deren ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, stärker bevorzugt und -L-Alanin und -L-Lysin, deren ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, werden besonders bevorzugt.
  • Das bei der Michael-Additionsreaktion verwendete Lösungsmittel ist ein Alkohol oder ein Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, wie vorstehend beschrieben. Es wird die Verwendung des Alkohols als Lösungsmittel bevorzugt, weil die Reaktion schnell abläuft und die Ausbeute der bevorzugten Verbindung mit 1S-Konfiguration hoch ist. Als Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, kann insbesondere ein Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohol und Wasser verwendet werden. Es wird die Verwendung des Lösungsmittelgemisches aus einem Alkohol und Wasser im Hinblick auf die Verbesserung der Löslichkeit einer Base, insbesondere einer organischen Base, verwendet bei der Michael-Additionsreaktion, die Verbesserung der Einsatzkonzentration, die Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit und Steigerung der Ausbeute der Verbindung mit 1S-Konfiguration besonders bevorzugt.
  • Als Alkohol als das bei der Michael-Additionsreaktion verwendete Lösungsmittel kann im Allgemeinen ein normalkettiger oder verzweigtkettiger einwertiger Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verwendet werden. Es wird die Verwendung eines Alkohols entsprechend einem Esterrest des β-Benzoylacrylats bevorzugt, so dass ein Esterrest der gewünschten Verbindung derselbe wird wie der Esterrest, selbst wenn während der Michael-Additionsreaktion Umesterung durchgeführt wird. Der Alkohol entsprechend dem Esterrest bedeutet z. B. Methanol im Falle von Methylester und bedeutet Ethanol im Falle von Ethylester.
  • Wenn das Lösungsmittelgemisch aus dem Alkohol und Wasser verwendet wird, beträgt der Wassergehalt höchstens 50% (Gew./Gew.), bevorzugt höchstens 30% (Gew./Gew.). Der Wassergehalt liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 30% (Gew./Gew.), stärker bevorzugt von 5 bis 30% (Gew./Gew.), im Hinblick auf die Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit, Verbesserung der Ausbeute der bevorzugten Verbindung mit 1S-Konfiguration und Steigerung der Reaktionsausbeute bei Durchführung kontinuierlicher katalytischer Reduktion.
  • Als Base kann ein primäres Amin, ein sekundäres Amin, ein tertiäres Amin, ein quartäres Ammoniumhydroxid, ein Ionenaustauscherharz unter Verwendung dieser als Austauschgruppe, ein Alkalimetallhydroxid, ein Erdalkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat oder dergleichen verwendet werden. Unter diesen werden ein tertiäres Amin, ein quartäres Ammoniumhydroxid, ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat bevorzugt. Als Beispiel davon können Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tetramethylammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergleichen, bevorzugt Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, stärker bevorzugt eine Kaliumverbindung wie Kaliumhydroxid, eine Lithiumverbindung wie Lithiumhydroxid, verwendet werden.
  • In Bezug auf die Menge des β-Benzoylacrylats und der Aminosäure oder des Derivats davon und der zu verwendenden Base beträgt ein Äquivalentverhältnis dieser, bezogen auf die Base, etwa 1 zu 3:1:1, gewöhnlich etwa 1:1:1, wenn 1 mol von jedem von ihnen 1 Äquivalent entspricht.
  • Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa –20 bis 40°C. Sie liegt im Bereich von etwa –20 bis 20°C, bevorzugt im Bereich von –15 bis 10°C, im Hinblick auf die Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit und Verbesserung der Ausbeute der bevorzugten Verbindung mit 1S-Konfiguration.
  • Als Reaktionsverfahren kann in der Regel ein Verfahren verwendet werden, welches Zusetzen einer Base über mehrere Minuten bis 24 Stunden mit Rühren, so dass die Base in ein Gemisch, das das β-Benzoylacrylat und die Aminosäure oder das Derivat davon und Lösungsmittel enthält, ausreichend dispergiert werden kann, umfasst, oder ein Verfahren, welches Zusetzen der Aminosäure oder des Derivats davon und einer Base oder eines Gemisches davon über mehrere Minuten bis 24 Stunden mit Rühren, so dass sie in ein Gemisch, das das β-Benzoylacrylat und Lösungsmittel enthält, ausreichend dispergiert werden können, umfasst.
  • In Bezug auf die Reaktionskonzentration kann die Konzentration der Aminosäure oder des Derivats davon im Bereich von 50 bis 1500 mM, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 1000 mM, liegen.
  • Als 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat (I) können jene, die aus der Lösung der Michael-Additionsreaktion durch Extraktion und (oder) Kristallisation hergestellt werden, verwendet werden. Als einfaches Verfahren kann die Lösung der Michael-Addition auch kontinuierlich verwendet werden. Wenn sie kontinuierlich verwendet wird, werden jene, wobei eine Bildungsrate des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I) mindestens 70% beträgt, bevorzugt.
  • Als X, Y und R in dem 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat der Formel (II):
    Figure 00140001
    hergestellt durch Reduzieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats der Formel (I), können dieselben verwendet werden, wie jene in dem vorstehenden 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat beschriebenen. Es ist auch gleich einer Kombination von X und Y.
  • Entsprechend können als bevorzugte konkrete Beispiele des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II) N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin und N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin verwendet werden. Unter diesen werden eine Verbindung mit 1S-Konfiguration davon oder eine, welche einen großen Anteil einer Verbindung mit 1S-Konfiguration besitzt, besonders bevorzugt.
  • Ein Reduktionskatalysator wird bei der vorstehenden katalytischen Reduktion verwendet. Als Reduktionskatalysator können jene mit bevorzugter katalytischer Aktivität und Säurebeständigkeit verwendet werden, welche durch Unterziehen einer entsprechenden Behandlung bei der Herstellung des Katalysators hergestellt sind, um die gewünschte Hauptreaktion vorzugsweise unter den Bedingungen der vorliegenden Erfindung ablaufen zu lassen.
  • Als Reduktionskatalysator kann ein Reduktionskatalysator, der gewöhnlich verwendet werden kann, wie ein Palladiumkatalysator (Pd-Katalysator), ein Nickelkatalysator oder ein Platinkatalysator, verwendet werden. Als konkrete Beispiele des Palladiumkatalysators können z. B. Pd-C, Pd-Aluminiumoxid, Pd-Schwarz, Pd-BaSO4, Pd-Zeolith, Pd-Siliciumdioxid/Aluminiumoxid und dergleichen verwendet werden. Als konkrete Beispiele des Nickelkatalysators können z. B. Raney-Nickel, Ni-Borid und dergleichen verwendet werden. Als konkrete Beispiele des Platinkatalysators können z. B. Pt-C, Pt-Schwarz und dergleichen verwendet werden. Unter diesen wird der Palladiumkatalysator unter den Synthesegesichtspunkten der Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit, der Verbesserung der Reaktionsausbeute und der Regulierung von Nebenprodukten (wie einem 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivat der Formel (III) und einem 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat der Formel (IV), nachstehend beschrieben) bevorzugt. Außerdem werden Pd-C, Pd-Aluminiumoxid und Pd-Zeolith im Hinblick auf jene vorstehend beschriebenen bevorzugt. Pd-C wird am meisten bevorzugt. Als Beispiele des Pd-C, Pd-Aluminiumoxids oder Pd-Zeoliths können z. B. diejenigen mit einem Palladiumgehalt von 10%, 5%, 2% oder 2% (hohe Aktivität) verwendet werden. Der Reduktionskatalysator kann mit Regenerierung verwendet werden.
  • Die verwendete Menge des Reduktionskatalysators variiert in Abhängigkeit von der Art des Katalysators, der Transportgeschwindigkeit, dessen Aktivität, der Reaktionsbedingung und dergleichen und ist nicht speziell begrenzt. Im Falle des Palladiumkatalysators wird er in der Regel in einer Menge von höchstens 100% (Gew./Gew.) als Maß, bezogen auf das Substrat auf Trockenbasis, verwendet. Im Falle von Pd-C wird er gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 50% (Gew./Gew.) als Maß verwendet. Unter der stark sauren Bedingung in der vorliegenden Erfindung kann eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit sogar erhalten werden, wenn keine große Menge des Reduktionskatalysators verwendet wird.
  • Als Reaktionslösungsmittel bei der vorstehenden katalytischen Reduktionsreaktion wird ein Alkohol oder ein Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, wie vorstehend beschrieben, verwendet. Es wird die Verwendung des Alkohols als Lösungsmittel im Hinblick auf die Löslichkeit des Substrats und die Steigerung der Reaktionsausbeute und dergleichen bevorzugt. Als Lösungsmittel, das den Alkohol enthält, kann ein Lösungsmittelgemisch aus einem Alkohol und Wasser verwendet werden. Es wird die Verwendung des Lösungsmittelgemisches aus dem Alkohol und Wasser im Hinblick auf die Steigerung der Reaktionsausbeute bevorzugt.
  • Als Alkohol wird im Allgemeinen ein Alkylalkohol mit demselben Alkylrest wie das vorstehende R verwendet. Es wird die Verwendung eines normalkettigen oder verzweigtkettigen Alkohols mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Hinblick auf die Verbesserung der Löslichkeit des Substrats und die Steigerung der Reaktionsausbeute bevorzugt. Es wird die Verwendung eines normalkettigen oder verzweigtkettigen einwertigen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Hinblick auf niedrige Kosten, leichte Handhabung und leichte Entfernung bei der Abtrennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) nach der Beendigung der Reaktion stärker bevorzugt. Im Allgemeinen wird die Verwendung eines Alkohols entsprechend einem Alkoxyrest des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I) bevorzugt, so dass, selbst wenn der Alkoxyrest des Derivats (I) der Umesterung mit dem Alkohol unterzogen wird, der Alkoxyrest derselbe wie der vor der Umesterung ist. Der Alkohol entsprechend dem vorstehenden Alkoxyrest ist z. B. Methanol im Falle der Methoxygruppe und ist Ethanol im Falle der Ethoxygruppe. Im Falle von Ethanol kann ein Ethanol, das ein Vergällungsmittel, wie Toluol oder Methanol, enthält, welches zu einem geringen Preis erhältlich ist, verwendet werden. Beispielsweise kann Ethanol, das Toluol als Vergällungsmittel enthält, verwendet werden.
  • Wenn das Lösungsmittelgemisch aus dem Alkohol und Wasser verwendet wird, wird der Alkohol, dessen Wassergehalt höchstens 50% (Gew./Gew.), bevorzugt höchstens 30% (Gew./Gew.), beträgt, vorzugsweise verwendet. Unter diesen wird der Alkohol, dessen Wassergehalt im Bereich von 2 bis 30% (Gew./Gew.), ganz speziell im Bereich von 5 bis 30% (Gew./Gew.), liegt, vorzugsweise verwendet. In Abhängigkeit von der Reaktionsbedingung, im Allgemeinen, wenn der Wassergehalt höher oder niedriger als der vorstehende Bereich ist, gibt es die Tendenz des Auftretens einer Zunahme des Gehaltes an Verunreinigungen, wie des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats der Formel (III):
    Figure 00160001
    wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind, und des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats der Formel (IV):
    Figure 00160002
    wobei X und Y wie vorstehend definiert sind.
  • Das vorstehende Lösungsmittel kann das andere Lösungsmittel enthalten, soweit kein schädlicher Einfluss ausgeübt wird.
  • Die katalytische Reduktionsreaktion wird bei einer Konzentration einer starken Säure eines Bereichs von 0,4 bis 5 N, bevorzugt 0,4 bis 4 N, stärker bevorzugt 0,4 bis 3 N, am meisten bevorzugt 0,5 bis 3 N, durchgeführt. Wenn die Konzentration einer starken Säure geringer als der vorstehende Bereich ist, nimmt die Bildung von Verunreinigungen mit der Abnahme der Reaktionsgeschwindigkeit zu. Andererseits, wenn sie höher als der vorstehende Bereich ist, nimmt die Bildungsrate des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) ab.
  • Der Begriff „Normalität (N)", welcher der Konzentration der in der vorliegenden Erfindung verwendeten vorstehenden starken Säure entspricht, bedeutet die Grammäquivalentanzahl eines gelösten Stoffes (in diesem Fall starke Säure), die in 1 Liter einer Lösung enthalten ist, ähnlich dem Fall, dass „Normalität (N)" für Wasser, das eine Säure oder ein Alkali enthält, verwendet wird. Beispielsweise hat 1 Liter Ethanollösung, der 1 mol Schwefelsäure enthält, eine Konzentration von 2 N und hat 1 Liter Ethanollösung, der 1 mol Chlorwasserstoff enthält, eine Konzentration von 1 N.
  • Wenn die starke Säure in der Menge von mindestens 3 Äquivalenten, gewöhnlich in einem Bereich von etwa 3 bis 15 Äquivalenten, bevorzugt von 3 bis 12 Äquivalenten, stärker bevorzugt von 3 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf 1 mol Substrat für den Fall, dass 1 mol Substrat 1 Äquivalent entspricht, vorliegt, ist es möglich, die Bildung des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt zu regulieren und die Ausbeute des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) zu maximieren.
  • Als starke Säure können Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und dergleichen verwendet werden. Chlorwasserstoff wird als Gas oder Lösung von Salzsäure verwendet, vorzugsweise wird Salzsäure im Hinblick auf die sehr leichte Handhabung eingesetzt. Jedoch wird Schwefelsäure im Hinblick auf die Regulierung der Bildung des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt und die Steigerung der Reaktionsausbeute des gewünschten Produkts am meisten bevorzugt. Diese können allein oder in Kombination von 2 oder mehr starken Säuren davon verwendet werden.
  • Insbesondere, wenn 4 bis 10 Äquivalente Schwefelsäure, bevorzugt 5 bis 8 Äquivalente, verwendet werden, können im Allgemeinen eine Regulierung der Bildung des 1- Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt und eine hohe Ausbeute des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) erwartet werden, selbst wenn andere Bedingungen mehr oder weniger variieren.
  • Das Vorhandensein der vorstehenden starken Säure trägt zur Stabilisierung (Regulierung des Abbaus) eines instabilen Substrats, Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit der katalytischen Reduktionsreaktion, Verbesserung der Löslichkeit des Substrats und Produkts (Verringerung der Menge der Reaktionsflüssigkeit) und Regulierung von Verunreinigungen, insbesondere von 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivat (Cyclohexylform) (III), als Nebenprodukt, bei.
  • Da der Säuregrad unter der vorstehenden stark sauren Bedingung zu hoch ist, kann ein pH-Meter keinen korrekten Anzeigewert liefern. Die Reaktion unter solch einer stark sauren Bedingung durchzuführen, ist sehr wichtig für die Realisierung der Regulierung von Verunreinigungen als Nebenprodukte, der Verringerung der Menge der Reaktionsflüssigkeit und der Herabsetzung der Reaktionszeit und einer hohen Ausbeute des gewünschten Produkts.
  • Unter der vorstehenden stark sauren Bedingung werden die Verwendung eines Alkohols mit einem Wassergehalt von 2 bis 30% (Gew./Gew.) als Reaktionslösungsmittel und der Einsatz von Schwefelsäure als starke Säure besonders bevorzugt.
  • In Bezug auf eine Einsatzkonzentration bei der Reduktionsreaktion liegt die Konzentration des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I), bezogen auf das Reaktionslösungsmittel, in der Regel im Bereich von 0,1 bis 1 mol/l, bevorzugt von 0,1 bis 0,8 mol/l, stärker bevorzugt von 0,2 bis 0,7 mol/l. Wenn die Umsetzung in dem vorstehenden Konzentrationsbereich durchgeführt wird, können Vorteile der vorliegenden Erfindung, wie Liefern des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats mit hoher Qualität bei guter Ausbeute und hoher Produktivität, erreicht werden. Da sich die optimale stark saure Bedingung wenig mit der Substratkonzentration verändert, werden die Erhöhung der Konzentration der starken Säure und die Herabsetzung der Menge der starken Säure, bezogen auf das Substrat, mit Erhöhung der Einsatzkonzentration bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur bei der katalytischen Reduktionsreaktion liegt bevorzugt im Bereich von 0 bis 60°C, bevorzugt von 5 bis 50°C, stärker bevorzugt von 10 bis 35°C, am meisten bevorzugt von 15 bis 30°C. Wenn die Reaktionstemperatur höher als der vorstehende Bereich ist, steigt die Menge des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) und des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (Carboxyform) (IV). Andererseits, wenn die Reaktionstemperatur niedriger als der vorstehende Bereich ist, wird die Reaktionsgeschwindigkeit herabgesetzt.
  • Die katalytische Reduktionsreaktion wird bevorzugt bei einer Rührleistung von mindestens 0,2 kW/m3, stärker bevorzugt bei mindestens 0,4 kW/m3, am meisten bevorzugt bei mindestens 0,5 kW/m3, durchgeführt, um eine Abnahme der Reaktionsgeschwindigkeit und Zunahme der Bildung von Nebenprodukten, verursacht durch mangelnde Wasserstoffzufuhr (mangelnden Kontakt mit Wasserstoff), zu vermeiden. Die Obergrenze der Rührleistung ist nicht speziell festgelegt, und die Reaktion kann gewöhnlich bei 2 kW/m3 oder weniger durchgeführt werden, ohne ein Problem hervorzurufen.
  • Die vorstehende katalytische Reduktionsreaktion kann im Bereich von atmosphärischem Druck bis zur Anwendung von Druck z. B. von atmosphärischem Druck bis 196133 Pa Gauge (20 kg/cm2G) durchgeführt werden. Gemäß der stark sauren Bedingung in der vorliegenden Erfindung kann eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit erhalten werden, wenn der Wasserstoffdruck im Bereich von atmosphärischem Druck bis 98066 Pa Gauge (10 kg/cm2G), bevorzugt von atmosphärischem Druck bis 49033 Pa Gauge (5 kg/cm2G), stärker bevorzugt von atmosphärischem Druck bis 19613 Pa Gauge (2 kg/cm2G), liegt, und deshalb wird keine spezielle teure Ausrüstung für den Reaktionsanwendungsdruck benötigt. Die Reaktion bei niedrigem Wasserstoffdruck durchzuführen, fördert die Regulierung der Bildung des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt.
  • Bei der katalytischen Reduktionsreaktion wird das Stoppen der Reaktion vor dem Verschwinden des Reaktionszwischenprodukts (Alkoholform) der Formel:
    Figure 00190001
    wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind, bevorzugt. Wenn die Reaktion noch fortgesetzt wird, nachdem das Reaktionszwischenprodukt verschwunden ist, erhöht sich die Menge des 1- Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) erheblich, wodurch eine Zunahme der Nebenproduktmenge bewirkt wird. Die Reaktion wird gestoppt, wenn ein Restanteil des Reaktionszwischenprodukts im Bereich von 1 bis 15 %, bevorzugt 2 bis 10 %, liegt. Der Fortgang der Reaktion (Verbrauch des Reaktionszwischenprodukts) kann durch Überwachung des Fortgangs der Reaktion (Verbrauch des Reaktionszwischenprodukts) unter Verwendung von HPLC, GC und dergleichen erkannt werden. Es ist auch möglich, ein Verfahren zum Stoppen der Reaktion zu dem Zeitpunkt, wenn Wasserstoff in einem Umfang von der zur Beendigung der Reaktion benötigten Menge bis zu einer etwas geringeren Menge absorbiert ist, zu verwenden. In diesem Fall wird das Stoppen der Reaktion, wenn etwa 90% des Wasserstoffs absorbiert sind, bevorzugt.
  • Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren der katalytischen Reduktionsreaktion ist es möglich, eine hochkonzentrierte Reaktionslösung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) (mit einer Konzentration, die zur Abtrennung geeignet ist, die nach der Beendigung der Reaktion durchgeführt wird; gewöhnlich ein Bereich von etwa 0,1 bis 1 mol/l), die eine sehr kleine Menge des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) enthält, welche durch Reinigung nicht leicht entfernt werden kann, in einer kurzen Zeit, ohne Verwendung einer großen Menge eines teuren Reduktionskatalysators und einer speziellen teuren Ausrüstung für den Reaktionsanwendungsdruck zu erhalten.
  • Als Nächstes wird das Verfahren zur Abtrennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) aus der Reaktionslösung nach der Beendigung der katalytischen Reduktionsreaktion erläutert.
  • Nach der Beendigung der Reaktion wird zuerst der Reduktionskatalysator abfiltriert oder abgetrennt und die starke Säure in der Reaktionslösung wird neutralisiert oder entfernt (wenn die starke Säure z. B. Salzsäure ist, ist es auch möglich, sie unter vermindertem Druck zu einem gewissen Teil zu entziehen). Dann wird eine Säurekomponente, welche bei der Abtrennung des in der Reaktionslösung vorliegenden 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) nicht günstig ist (benötigt wird), entzogen, um den pH-Wert der Reaktionslösung auf einen Wert nahe des isoelektrischen Punktes des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) einzustellen. Der isoelektrische Punkt des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), der mehr oder weniger mit dessen Art variiert, liegt gewöhnlich im Bereich des pH-Wertes 4,6 ± 1,5, bevorzugt des pH- Wertes 4,6 ± 1,0. Im Falle des pH-Wertes im vorstehenden Bereich wird die Löslichkeit des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) in der wässrigen Lösung ein Minimum.
  • Die Verwendung einer anorganischen Base als Base zur pH-Wert-Einstellung wird bevorzugt, weil im Falle einer anorganischen Base die Behandlung des Abwassers leicht ist und ein Abgang des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) in das Abwasser durch den Aussalzeffekt verringert werden kann. Im Allgemeinen kann bevorzugt ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat und dergleichen verwendet werden. Unter diesen wird ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen, im Hinblick auf eine leichte Handhabung bevorzugt und Natriumhydroxid wird am meisten bevorzugt. Die Base wird vorzugsweise als wässrige Lösung, wie eine wässrige Natriumhydroxidlösung eines Bereichs von 2 bis 20 N, im Hinblick auf die Durchführbarkeit verwendet. Insbesondere eine wässrige Natriumhydroxidlösung (9 bis 10 N) wird bevorzugt verwendet. Die zu verwendende Base ist nicht zwangsläufig darauf beschränkt. Diese kann allein oder in Kombination davon eingesetzt werden.
  • Um das während der pH-Wert-Einstellung gebildete Salz zu lösen, werden gegebenenfalls die Entfernung des Alkohols in der Reaktionslösung und der Zusatz von Wasser vor oder nach der pH-Wert-Einstellung durchgeführt. Die Einstellung des Alkoholgehaltes in der wässrigen Lösung auf einen Bereich von etwa 0 bis 20% (Gew./Gew.), bevorzugt etwa 0 bis 10% (Gew./Gew.), zum Schluss wird bevorzugt. In der Regel wird sie bevorzugt nach der pH-Wert-Einstellung im Hinblick auf die Stabilität des Produkts durchgeführt.
  • Die Einstellung der Konzentration der vorstehenden wässrigen Lösung auf einen Wert nahe einer gesättigten Konzentration des Salzes wird im Allgemeinen bevorzugt, um die Löslichkeit des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) durch den Aussalzeffekt des gebildeten Salzes auf ein Mindestmaß zu verringern. Da das durch die Neutralisationsreaktion gebildete Salz enthalten ist, muss jedoch gewöhnlich kein zusätzliches Salz zugesetzt werden.
  • Bei der katalytischen Reduktionsreaktion wird das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) gewöhnlich als Nebenprodukt in dem Anteil von etwa 10% (Gew./Gew.) oder weniger, bezogen auf das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II), gebildet, obwohl der Gehalt in Abhängigkeit von der Reaktionsbedingung variiert. Das 1-Carboxy-3- phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) kann in der wässrigen Lösung, zusammen mit dem durch die Neutralisationsreaktion oder pH-Wert-Einstellung gebildeten Salz, wegen der relativ hohen Löslichkeit in der wässrigen Lösung im vorstehenden pH-Bereich zurückbleiben. Deshalb kann das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) von dem in der wässrigen Lösung zurückgebliebenen 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) durch Kristallisieren des durch die katalytische Reduktionsreaktion in der wässrigen Lösung gebildeten 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) oder durch dessen Verteilen oder Extrahieren in das organische Lösungsmittel aus der wässrigen Lösung abgetrennt werden.
  • Als Verfahren zum Kristallisieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) aus der wässrigen Lösung kann ein Verfahren der Anreicherungskristallisation nach der pH-Wert-Einstellung (einschließlich eines Verfahrenes der Lösungsmittelaustauschkristallisation mit Ersetzen einer Lösung des anderen Lösungsmittels (wie Reaktionslösung) durch Wasser), ein Verfahren der Kühlungskristallisation nach der pH-Wert-Einstellung, ein Verfahren der Neutralisationskristallisation durch Einstellung des pH-Wertes auf den vorstehenden pH-Bereich, ein Kombinationsverfahren davon oder dergleichen verwendet werden. Unter diesen Kristallisationsverfahren ist das Verfahren der Anreicherungskristallisation nach der pH-Wert-Einstellung im Hinblick auf die Durchführbarkeit, Qualität des so erhaltenen Kristalls, Filtrierfähigkeit, Trocknungsfähigkeit und dergleichen besonders bevorzugt.
  • Als Verfahren zum Extrahieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) aus der wässrigen Lösung kann ein diskontinuierliches Extraktionsverfahren, ein kontinuierliches Extraktionsverfahren und dergleichen verwendet werden.
  • Als für die Extraktion verwendetes Lösungsmittel kann z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Acetat, ein Ether, ein Keton und dergleichen verwendet werden. Gegebenenfalls kann das andere organische Lösungsmittel, wie Toluol, in Kombination verwendet werden.
  • Als halogenierter Kohlenwasserstoff kann z. B. Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen verwendet werden. Als Acetat wird beispielsweise ein normalkettiger oder verzweigtkettiger Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Hinblick auf die Verbesserung der Löslichkeit des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) bevorzugt. Insbesondere Ethylacetat wird am meisten bevorzugt. Das heißt, Ethylacetat ist ein Universallösungsmittel und lässt sich leicht handhaben und lässt sich außerdem wegen seines relativ niedrigen Siedepunkts leicht abtrennen. Als Ether wird z. B. Tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether oder dergleichen bevorzugt. Als Keton wird z. B. Methylethylketon, Methylisobutylketon, Aceton oder dergleichen bevorzugt. Unter diesen wird Methylenchlorid, Ethylacetat, ein Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Toluol oder ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Toluol im Hinblick auf gute Extraktionswirksamkeit, leichte Abtrennung und leichte Handhabung bevorzugt.
  • Für den Fall der Abtrennung können Verunreinigungen durch Extrahieren von Verunreinigungen nach vorheriger Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Lösung auf einen anderen pH-Bereich als den vorstehenden pH-Bereich, z. B. einen pH-Bereich weniger als 3,1 oder mehr als 6,1, entfernt werden oder die organische Schicht nach Extrahieren kann mit Wasser in dem vorstehenden pH-Bereich, vor dem Kristallisieren oder Extrahieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), gewaschen werden, um den Einschluss von Verunreinigungen beim Kristallisieren oder Extrahieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) zu vermeiden.
  • Das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) neigt zum Kristallisieren aus der wässrigen Lösung und deshalb wird ein Trennverfahren mit der vorstehenden Kristallisation bevorzugt verwendet. Insbesondere wird das Verfahren der Anreicherungskristallisation (einschließlich eines Verfahrens der Lösungsmittelaustauschkristallisation mit Ersetzen einer Lösung des anderen Lösungsmittels (wie Reaktionslösung) durch Wasser) bevorzugt verwendet.
  • Die Trennoperation wird bei einer Temperatur von höchstens 100°C, gewöhnlich eines Bereichs von 5 bis 90°C, bevorzugt von 10 bis 80°C, durchgeführt.
  • Die Kristallisation wird bei einer Temperatur von nicht weniger als 30°C gut durchgeführt, vorzugsweise bei einer hohen Temperatur eines Bereichs von 40 bis 70°C. Die Kristallisation bei einer hohen Temperatur in dem vorstehenden Bereich trägt zum Erhalten eines Kristalls mit hoher Reinheit und guter Trennfähigkeit bei.
  • Die wässrige Lösung in dem erfindungsgemäßen Trennverfahren bedeutet eine wässrige Lösung, die hauptsächlich Wasser als Lösungsmittel enthält (der Wassergehalt in dem Lösungsmittel beträgt mindestens 70%, bevorzugt mindestens 80%, stärker bevorzugt mindestens 90%).
  • Beispielsweise kann sie eine geringe Menge des anderen Lösungsmittels, wie Alkohol (z. B. bei der Reaktion verwendeten Alkohol), enthalten, soweit kein schädlicher Einfluss ausgeübt wird.
  • Nach dem vorstehenden Kristallisationsarbeitsgang wird der so erhaltene Kristall mit einem bekannten Verfahren, wie Zentrifugalabscheidung, Druckfiltration, Filtration unter vermindertem Druck, abgetrennt und gewaschen. Nach dem vorstehenden Extraktionsarbeitsgang wird die Extraktionslösung unter atmosphärischem Druck oder vermindertem Druck mit einem bekannten Verfahren eingeengt, wodurch das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) erhalten wird.
  • So kann das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) in hoher Ausbeute im Bereich von 70 bis 90% erhalten werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Bildung des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) als Nebenprodukt bei der katalytischen Reduktion reguliert und gleichzeitig wird das als Nebenprodukt gebildete 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) wirksam in die wässrige Lösung abgetrennt. Andererseits kann das gewünschte 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) in hoher Ausbeute aus der durch Neutralisation gebildeten wässrigen Salzlösung gewonnen werden. Ein weiterer Schritt zum Abtrennen des 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats (Cyclohexylform) (III) und des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (Carboxyform) (IV) durch Reinigung wird in der Regel nicht benötigt, aber die Reinigung kann durchgeführt werden, um ein Produkt hoher Reinheit zu erhalten.
  • Als bevorzugtes 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat (I), auf welches das vorstehende erfindungsgemäße Verfahren angewandt wird, können jene, wobei die Kombination von X und Y -L-Ala- und Hydroxylgruppe oder -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe ist, verwendet werden. In diesem Fall wird zur Abtrennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), wobei die Kombination von X und Y -L-Ala- und Hydroxylgruppe oder -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe ist, ein Verfahren zu dessen Kristallisieren aus der wässrigen Lösung und Abtrennen des so erhaltenen Kristalls, wie vorstehend beschrieben, bevorzugt verwendet. In diesem Fall können mehrere Vorteile erzielt werden, wie, dass eine große Kristallmenge aus durch Neutralisation gebildeter wässriger Salzlösung gewonnen wird, dass der Schritt einfach ist, dass ein organisches Lösungsmittel nicht zusätzlich verwendet wird und dass das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) wirksam entfernt werden kann. Die Abtrennung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, gebildet unter Verwendung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin, wird besonders bevorzugt.
  • Als Verfahren zum Kristallisieren des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), wobei die Kombination von X und Y -L-Ala- und Hydroxylgruppe oder -L-Lys-, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt ist, und Hydroxylgruppe ist, aus der wässrigen Lösung kann ein Verfahren der Anreicherungskristallisation (einschließlich eines Verfahrens der Lösungsmittelaustauschkristallisation mit Ersetzen einer Lösung des anderen Lösungsmittels (wie Reaktionslösung) durch Wasser) nach der pH-Wert-Einstellung, ein Verfahren der Kühlungskristallisation nach der pH-Wert-Einstellung, ein Verfahren der Neutralisationskristallisation durch Einstellung des pH-Wertes auf den vorstehenden pH-Bereich, ein Kombinationsverfahren davon oder dergleichen, wie vorstehend beschrieben, verwendet werden. Gewöhnlich wird das Verfahren der Anreicherungskristallisation (einschließlich eines Verfahrens der Lösungsmittelaustauschkristallisation mit Ersetzen einer Lösung des anderen Lösungsmittels (wie Reaktionslösung) durch Wasser) nach der pH-Wert-Einstellung bevorzugt. Bei der Kristallisation können Verunreinigungen durch Extrahieren von Verunreinigungen nach vorheriger Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Lösung auf einen anderen pH-Bereich als den vorstehenden pH-Bereich, z. B. einen pH-Bereich weniger als 3,1 oder mehr als 6,1, vor der Kristallisation entfernt werden, um den Einschluss von Verunreinigungen in den Kristall zu vermeiden.
  • Die Kristallisation kann bei einer Temperatur eines Bereichs von 0 bis 100°C, gewöhnlich 5 bis 90°C, bevorzugt 10 bis 80°C, durchgeführt werden, aber sie ist bevorzugt nicht weniger als 30°C, stärker bevorzugt eines Bereichs von 40 bis 70°C. Die Kristallisation bei einer hohen Temperatur in dem vorstehenden Bereich trägt zum Erhalten eines Kristalls mit hoher Reinheit und guter Trennfähigkeit bei. Zum Schluss kann die Ausbeute durch Abkühlen auf nicht mehr als 25°C, bevorzugt 20°C, erhöht werden.
  • Als Nächstes wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) aus dem 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat der Formel (II), neben dem das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat der Formel (IV) vorliegt, erläutert.
  • Wenn das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV) als Verunreinigung neben dem 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) vorliegt, kann das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat durch dessen Kristallisieren oder Extrahieren in Gegenwart von Wasser zur Entfernung des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (IV), gefolgt von Abtrennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), erhalten werden.
  • Das vorstehende Verfahren kann dasselbe wie das Trennverfahren in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) sein.
  • Das vorstehende Verfahren wird bevorzugt in Gegenwart von Wasser, dessen pH-Wert auf einen Wert nahe des isoelektrischen Punktes des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) eingestellt wird, durchgeführt. Der isoelektrische Punkt des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), der mehr oder weniger mit dessen Art variiert, liegt gewöhnlich im Bereich des pH-Wertes 4,6 ± 1,5, insbesondere des pH-Wertes 4,6 ± 1,0. Im Falle des pH-Wertes in dem vorstehenden Bereich wird die Löslichkeit des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) in der wässrigen Lösung ein Minimum.
  • Es kann auch durch Lösen des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), neben dem das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV) vorliegt, mit einer Säure oder einem Alkali, Einstellen des pH-Wertes der so erhaltenen Lösung auf einen Wert nahe des isoelektrischen Punktes des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), gefolgt von Umkristallisieren oder gefolgt von Extrahieren und weiterem Umkristallisieren oder Verteilen durch Ersetzen des Lösungsmittels, erhalten werden.
  • Das Umkristallisieren und Extrahieren kann mit demselben Kristallisationsverfahren oder Extraktionsverfahren des vorstehenden Trennverfahrens durchgeführt werden.
  • Das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) kann auch durch Lösen des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), neben dem das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV) vorliegt, in einem organischen Lösungsmittel, Verdünnen oder Ersetzen des organischen Lösungsmittels mit Wasser zur Abtrennung des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (IV) in Wasser und Kristallisieren erhalten werden.
  • Das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) kann außerdem durch Lösen des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II), neben dem das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV) vorliegt, in einem organischen Lösungsmittel, Waschen der so erhaltenen Lösung mit Wasser zur Entfernung des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (IV) und dessen Kristallisieren aus der nach dem Waschen gebildeten organischen Schicht erhalten werden.
  • Gemäß dem vorstehenden Verfahren wird das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) in Gegenwart von Wasser wirksam entfernt und das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) kann in guter Ausbeute erhalten werden.
  • Wenn das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV) als Verunreinigung enthält, kann das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II), um die Reinheit des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) weiter zu erhöhen, durch Entfernung des 1-Carboxy-3-phenylpropylderivats (IV) und Abtrennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) in Gegenwart von Wasser, unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens, auch gereinigt werden.
  • Als Nächstes wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch Kristallisation aus N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, neben dem mindestens eines von N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin und N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin vorliegt, erläutert.
  • Durch Kristallisieren von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin in einer wässrigen Lösung kann N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin (Carboxyderivat) und dergleichen wirksam entfernt werden.
  • Wenn das gewünschte N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, gebildet durch die katalytische Reduktion unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens, durch das Kristallisationsverfahren in der vorstehenden wässrigen Lösung in dem erfindungsgemäßen Verfahren abgetrennt wird, weist es in einer wässrigen Lösung, die das durch die Neutralisation gebildete Salz enthält, geringe Löslichkeit auf und wird in hoher Kristallisationsausbeute erhalten. Als Nebenprodukt durch die katalytische Reduktion gebildetes N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin wird in die wässrige Lösung abgetrennt.
  • Als das vorstehend erwähnte Salz werden Natriumsulfat, Natriumchlorid und dergleichen bevorzugt, weil die Menge an kristallisiertem N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch den Aussalzeffekt erhöht wird. Insbesondere wird Natriumsulfat bevorzugt.
  • In dem vorstehenden Kristallisationsverfahren wird der pH-Wert auf einen Wert nahe des isoelektrischen Punktes des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins eingestellt. Obwohl der isoelektrische Punkt des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins pH-Wert 4,6 ist, wird es in hoher Kristallisationsausbeute erhalten, wenn der pH-Wert auf pH-Wert 4,6 ± 1,5, bevorzugt pH-Wert 4,6 ± 1,0, eingestellt wird.
  • Der so erhaltene Kristall wird durch Verwendung eines Verfahren, wie Zentrifugalabscheidung, Druckfiltration, Filtration unter vermindertem Druck abgetrennt, gewaschen und anschließend gesammelt.
  • Es wurde festgestellt, dass, wenn die durch die erfindungsgemäße katalytische Reduktionsreaktion erhaltene Reaktionslösung unter Verwendung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-phenylpropyl)-L-alanin, neben dem das Isomer N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin vorliegt, verwendet wird, das zusammen mit N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin (Carboxyform) gebildete Isomer N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch das Kristallisationsverfahren in der wässrigen Lösung wirksam in die wässrige Lösung abgetrennt werden kann. Im Übrigen kann das Reaktionszwischenprodukt durch Verwendung des vorstehenden Kristallisationsverfahrens leicht abgetrennt werden.
  • N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin, neben dem das Isomer N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin vorliegt, kann beispielsweise durch Unterziehen des Ethyl-β-benzoylacrylats und (S)-Alanins der Michael-Additionsreaktion in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallhydrogencarbonats oder eines Amins, leicht erhalten werden, wie beschrieben in der geprüften japanischen Patentschrift Nr. 22867/1991 und in der ungeprüften japanischen Patentschrift Nr. 129260/1987.
  • Wenn ein N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin mit einem großen Anteil eines mit 1S-Konfiguration, das vorzugsweise höchstens 30% eines mit 1R-Konfiguration enthält, verwendet wird, kann eine hohe Qualität des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins mit einem geringen Gehalt an 1R-Isomer erzielt werden.
  • Bei der Kristallisation in dem vorstehenden Verfahren wird der pH-Wert auf einen Wert nahe des isoelektrischen Punktes von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, einen pH-Bereich von 4,6 ± 1,5, bevorzugt pH-Wert 4,6 ± 1,0, eingestellt.
  • Durch Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens der Herstellung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch Kristallisation kann eine hohe Qualität des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins, das einen sehr geringen Anteil des Isomers N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin enthält, einfach und effizient, bei guter Produktivität als Kristall erzielt werden, selbst wenn die katalytische Reduktionsreaktion unter Verwendung von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin, neben dem das Isomer N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin vorliegt, als Substrat durchgeführt wird.
  • Bevorzugte grundlegende Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend erläutert, die Erfindung ist jedoch nicht auf die Ausführungsformen beschränkt.
  • Die Herstellung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin aus N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin wird dargelegt.
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 90/10] (100 g; 0,34 mol) wird in 1100 ml eines 5- bis 15%igen (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanols, das 2 N Schwefelsäure (Substratkonzentration: 0,3 mol/l, Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 6 Äquivalente), enthält, gelöst. Dazu wird 5% Pd-C (20 g) gegeben und unmittelbar nach dem Zusatz wird das erhaltene Gemisch mit Zufuhr einer ausreichenden Wasserstoffmenge bei einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 unter dem Druck eines Bereichs von atmosphärischem Druck bis 49033 Pa Gauge (0,5 kg/cm2G) genügend vermischt und dispergiert und im Bereich von 20 bis 25°C umgesetzt. Während die Reaktion mit HPLC überwacht wird, wird die Wasserstoffzufuhr zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff in einem Umfang von 90% der benötigten Menge bis etwas mehr absorbiert ist. Dann wird die Atmosphäre schnell durch ein Inertgas, wie Stickstoffgas, ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die für die Reaktion benötigte Zeit beträgt höchstens 10 Stunden. Pd-C wird durch Filtration schnell abgetrennt und der Pd-C-Filterkuchen wird mit einem 5- bis 10%igen (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol in der Menge im Bereich von demselben Volumen wie dem des Pd-C-Filterkuchens bis zum zweifachen Volumen gewaschen. Nachdem dem so erhaltenen Filtrat 250 ml Wasser zugesetzt sind, wurde das Filtrat durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung so neutralisiert (pH-Wert 4,5), dass eine Innentemperatur einen Bereich von 20 bis 30 °C nicht übersteigt. Das Filtrat wird bei der Innentemperatur eines Bereichs von 50 bis 60°C unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck mit angemessenem Zusetzen von Wasser zum langsamen Kristallisieren mit Ersetzen durch Wasser eingeengt. Zum Schluss beträgt der Ethanolgehalt höchstens 2% (Gew./Gew.), beträgt der Natriumsulfatgehalt 10% (Gew./Gew.) und ist der pH-Wert 5,0. Nach Abkühlen auf eine Innentemperatur eines Bereichs von 20 bis 25°C werden die so erhaltenen Kristalle mit Zentrifugalabscheider abgetrennt, um das Filtrat genügend zu entfernen. Die Kristalle werden mit Wasser in einer zweifachen Menge des Filterkuchens gewaschen und man lässt das Wasser ausreichend entfernen, um N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alaninkristalle mit guter Qualität (Wassergehalt: 15 bis 20% (Gew./Gew.) (Feuchtbasis)) (Ausbeute: 75 bis 80%) zu erhalten. Die Qualität nach Vakuumtrocknung (40 bis 70°C, 4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)) ist wie folgt: HPLC-Reinheit: nicht weniger als 99% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin: nicht mehr als 0,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin: nicht mehr als 0,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin: nicht mehr als 0,1% (Gew./Gew.), der Glührückstand (zurückbleibende Substanz, erhalten nach Veraschen bei einer Temperatur von etwa 600°C): nicht mehr als 0,1% (Gew./Gew.).
  • Die Herstellung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin aus N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin durch Verwendung der durch die Michael-Additionsreaktion erhaltenen Reaktionslösung wird nachstehend erläutert.
  • Nω-Trifluoracetyl-L-lysin (140 g; 0,58 mol) und Ethyl-trans-β-benzoylacrylat (120 g; 0,59 mol) werden zu 1300 ml eines 5- bis 10%igen (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanols hinzugefügt. Dazu wird eine wässrige 4 N Lithiumhydroxidlösung (145 ml; 0,58 mol) bei –10°C über 5 Stunden zugesetzt, gefolgt von ständigem Rühren für 1 Stunde. Als die Menge an starker Säure bei der katalytischen Reduktion beim Zusatz auf die Menge für die Neutralisation eines Alkalis wird 97%ige (Gew./Gew.) Schwefelsäure (138 g; 1,37 mol) mit Halten der Innentemperatur auf höchstens 5°C über 15 Minuten zugesetzt. Unlöslicher Stoff wird durch Filtration entfernt und mit 100 ml eines 5- bis 10%igen (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanols gewaschen und anschließend wurde die so erhaltene Waschflüssigkeit mit dem Filtrat gemischt. Dem Gemisch des Filtrats und der Waschflüssigkeit wird 10% Pd-C (42 g) zugesetzt. Das Gemisch wird mit Zufuhr einer ausreichenden Wasserstoffmenge bei einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 unter dem Druck eines Bereichs von atmosphärischem Druck bis 98066 Pa Gauge (1 kg/cm2G) genügend vermischt und dispergiert und im Bereich von 25 bis 30°C umgesetzt (Substratkonzentration: 0,3 mol/l; Schwefelsäurekonzentration: 1,3 N; Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 4 Äquivalente). Während die Reaktion mit HPLC überwacht wird, wird die Wasserstoffzufuhr zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff in einem Umfang von 90% der benötigten Menge bis etwas mehr absorbiert ist. Dann wird die Atmosphäre schnell durch ein Inertgas, wie Stickstoffgas, ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die für die Reaktion benötigte Zeit beträgt höchstens 10 Stunden. Pd-C wird durch Filtration schnell abgetrennt und der Pd-C-Filterkuchen wird mit einem 5- bis 10%igen (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol in der Menge im Bereich von demselben Volumen wie dem des Pd-C-Filterkuchens bis zum zweifachen Volumen gewaschen. Nachdem dem so erhaltenen Filtrat 400 ml Wasser zugesetzt sind, wurde das Filtrat durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung so neutralisiert (pH-Wert 4,5), dass eine Innentemperatur einen Bereich von 20 bis 30 °C nicht übersteigt. Das Filtrat wird bei der Innentemperatur eines Bereichs von 50 bis 70 °C unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck mit angemessenem Zusetzen von Wasser zum langsamen Kristallisieren mit Ersetzen durch Wasser eingeengt. Zum Schluss beträgt der Ethanolgehalt höchstens 3% (Gew./Gew.) und der pH-Wert ist 5,1. Nach Abkühlen auf eine Innentemperatur eines Bereichs von 20 bis 30°C werden die so erhaltenen Kristalle mit einem Zentrifugalabscheider abgetrennt, um das Filtrat genügend zu entfernen. Die Kristalle werden mit Wasser in einer zweifachen Menge des Filterkuchens gewaschen und man lässt das Wasser ausreichend entfernen, um N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin mit guter Qualität (1S/1R = 75 bis 85/15 bis 25) (Wassergehalt: 20 bis 30% (Gew./Gew.) (Feuchtbasis)) (Ausbeute: 60 bis 70%) zu erhalten. Die Qualität nach Vakuumtrocknung (40 bis 70°C, 4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)) ist wie folgt: HPLC-Reinheit: nicht weniger als 96% (Gew./Gew.), der Gehalt an N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: nicht mehr als 0,3% (Gew./Gew.), der Gehalt an N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: nicht mehr als 0,2% (Gew./Gew.).
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele ganz speziell beschrieben und erläutert, aber es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die Beispiele beschränkt ist.
  • Der Fortgang der Reaktion (Verbrauch des Reaktionszwischenprodukts) bei der katalytischen Reduktion und die quantitative Bestimmung des abgetrennten Produkts in den Beispielen der vorliegenden Erfindung wurden grundsätzlich durch Verwendung des folgenden HPLC-Analysenverfahrens durchgeführt. Das Äquivalent der starken Säure, bezogen auf ein 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivat (I) (Substrat), bedeutet 1 Äquivalent der starken Säure, wenn 1 mol des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (I) als 1 Äquivalent genommen wird.
  • Herstellung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin durch katalytische Reduktion von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin Quantitative Bestimmung des Fortgangs der Reaktion (Verbrauch des Reaktionszwischenprodukts) und des Produkts (HPLC)
    Säule: FINEPAK SIL-C18-5, im Handel erhältlich von JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm Ø × 250 mm
    Säulentemperatur: 40°C
    Flussrate: 1,5 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Elutionsmittel: 60 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 2,5)/Acetonitril = 85/15 (Vol./Vol.)
    Quantitative Bestimmung von N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin (HPLC)
    Säule: YMC-ODS-A-302, im Handel erhältlich von YMC CO., LTD. 4,6 mm Ø × 150 mm
    Säulentemperatur: 25°C
    Flussrate: 1,0 ml/min
    Detektion: Differentialrefraktometer (RI) Shodex RI-71
    Elutionsmittel: Lösungsgemisch aus Lösung, hergestellt durch Auflösen von 6,8 g KH2PO4 in 900 ml hochreinem Wasser, Einstellen des pH-Wertes der so erhaltenen Lösung auf 2,5 mit 85%iger (Gew./Gew.) wässriger H3PO4-Lösung, gefolgt von Zusetzen hochreinen Wassers, wodurch sich 1000 ml Lösung ergeben, und 1500 ml Methanol
    Herstellung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin durch katalytische Reduktion von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin Quantitative Bestimmung des Fortgangs der Reaktion (Verbrauch des Reaktionszwischenprodukts) und des Produkts (HPLC)
    Säule: FINEPAK SIL-C18-5, im Handel erhältlich von JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm Ø × 250 mm
    Säulentemperatur: 40°C
    Flussrate: 1,0 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Elutionsmittel: 60 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 2,5)/Acetonitril = 65/35 (Vol./Vol.)
    Quantitative Bestimmung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin (HPLC)
    Säule: COSMOSIL SC-18-AR, im Handel erhältlich von NACALAI TESQUE, INC. 4,6 mm Ø × 250 mm
    Säulentemperatur: 50°C
    Flussrate: 2,0 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Elutionsmittel: 60 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 2,5)/Acetonitril = 72/28 (Vol./Vol.)
    Herstellung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin durch katalytische Reduktion von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin Quantitative Bestimmung des Fortgangs der Reaktion (Verbrauch des Reaktionszwischenprodukts) und des Produkts (HPLC)
    Säule: FINEPAK SIL-C18-5, im Handel erhältlich von JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm Ø × 250 mm
    Säulentemperatur: 45°C
    Flussrate: 1,0 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Elutionsmittel: 60 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 2,5)/Acetonitril = 65/35 (Vol./Vol.)
    Quantitative Bestimmung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (HPLC)
    Säule: FINEPAK SIL-C18-5, im Handel erhältlich von JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6mm Ø × 250mm
    Säulentemperatur: 45°C
    Flussrate: 0,8 ml/min
    Detektion: UV 210 nm
    Elutionsmittel: 60 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 2,5)/Acetonitril = 50/50 (Vol./Vol.)
  • BEISPIEL 1
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10 g, 34 mmol) wurde zu 105 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das 1,9 N Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Dazu wurde 50%iges (Gew./Gew.) wasserhaltiges 5% Pd-C (5,0 g) gegeben und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen einer Innentemperatur von etwa 20°C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 durchgeführt (Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 6 Äquivalente). Die Wasserstoffzufuhr wurde zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff zu 90% und etwas mehr der benötigten Menge absorbiert ist. Dann wurde die Atmosphäre schnell durch Stickstoff ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Pd-C wurde durch Filtration schnell abgetrennt und der Pd-C-Filterkuchen wurde mit 10 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol und 5 ml Wasser gründlich gewaschen. Nachdem dem so erhaltenen Filtrat 30 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde das Filtrat durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung neutralisiert (pH-Wert 4,5). Das Filtrat wurde bei der Innentemperatur eines Bereichs von 40 bis 60°C unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck mit angemessenem Zusetzen von Wasser eingeengt, um eine Aufschlämmung mit Ersetzen durch Wasser zu erhalten. Der Ethanolgehalt in der Aufschlämmung betrug 3% (Gew./Gew.), der Natriumsulfatgehalt betrug 9% (Gew./Gew.) und der pH-Wert war 5,0. Nach Abkühlen auf eine Innentemperatur von 20°C wurde der Kristall filtriert und mit Wasser in einer zweifachen Menge des Filterkuchens gewaschen. Der so erhaltene Kristall wurde im Bereich von 40 bis 60 °C im Vakuum getrocknet (4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 nun Hg)), wodurch N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (6,3 g; 23 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 75%. HPLC-Reinheit: 99,3% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin: nicht nachweisbar, der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin: 0,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin: weniger als 0,1% (Gew./Gew.), Glührückstand: 0,1% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 2
  • N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin [(1S/1R) = 79/21] (7,0 g; 15,7 mmol) wurde zu 100 ml 10%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das 0,9 N Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Dazu wurde 50%iges (Gew./Gew.) wasserhaltiges 5% Pd-C (5,6 g) gegeben und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen einer Innentemperatur von etwa 35 °C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 durchgeführt (Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 6 Äquivalente). Die Wasserstoffzufuhr wurde zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff zu 90% und etwas mehr der benötigten Menge absorbiert ist. Dann wurde die Atmosphäre schnell durch Stickstoff ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die Menge an N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin als Nebenprodukt, bezogen auf N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin betrug 7% (Gew./Gew.). Pd-C wurde durch Filtration schnell abgetrennt und der Pd-C-Filterkuchen wurde mit 10 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol und 5 ml Wasser gründlich gewaschen. Nachdem dem so erhaltenen Filtrat 100 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde das Filtrat durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung neutralisiert (pH-Wert 4,6). Das Filtrat wurde bei der Innentemperatur eines Bereichs von 40 bis 60°C unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck mit angemessenem Zusetzen von Wasser eingeengt, um eine Aufschlämmung mit Ersetzen durch Wasser zu erhalten. Der Ethanolgehalt in der Aufschlämmung betrug 2% (Gew./Gew.), der Natriumsulfatgehalt betrug 6% (Gew./Gew.) und der pH-Wert war 5,1. Nach Abkühlen auf eine Innentemperatur von 25°C wurde der Kristall von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin filtriert und mit Wasser in einer zweifachen Menge des Filterkuchens gewaschen. Der so erhaltene Kristall wurde im Bereich von 40 bis 60°C im Vakuum getrocknet (4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)), wodurch N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin ((1S/1R) = 79/21) (5,4 g; 12,6 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 80%. HPLC-Reinheit: 98,6% (Gew./Gew.), der Gehalt an N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: 0,2% (Gew./Gew.), der Gehalt an N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: 0,1% (Gew./Gew.), Glührückstand: 0,2% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 3 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin [(1S/1R) = 2] (5,0 g; 9,4 mmol) wurde die katalytische Reduktion in 70 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das 1,4 N Schwefelsäure enthielt, auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene durchgeführt (Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 5 Äquivalente). Pd-C wurde durch Filtration entfernt und der Pd-C-Filterkuchen wurde mit 20 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol gewaschen. Wasser (10 ml) wurde dem so erhaltenen Filtrat zugesetzt, welches durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung neutralisiert wurde (pH-Wert 4,6). Das Filtrat wurde bei der Innentemperatur von 20°C unter vermindertem Druck eingeengt, um Ethanol zu entfernen. Nach Abkühlen auf 10°C wurden 50 ml kaltes Wasser zugegeben, gefolgt von dreimaligem Extrahieren mit 50 ml Methylenchlorid im Bereich von 5 bis 15°C. Die so erhaltene Methylenchloridschicht wurde mit 20 ml kaltem Wasser im Bereich von 5 bis 15°C gewaschen und anschließend 2 Tage in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Nachdem das Eis entfernt ist, wurde die Schicht bei einer Innentemperatur von höchstens 20°C unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Konzentrat, das N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin [(1S/1R) = 2] enthielt, erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 80%. Der Gehalt an N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin betrug 0,2% (Gew./Gew.) und der Gehalt an N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin betrug 0,1% (Gew./Gew.). Das so erhaltene Konzentrat wurde völlig zur Trockne eingeengt und nach dessen Auflösung in 20 ml Methyl-t-butylether wurde die Lösung unter Verwendung eines Verdampfers (Badtemperatur: 20°C) eingeengt, um das Volumen auf die Hälfte zu verringern. Ein Impfkristall von N2-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6- trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin wurde zugesetzt und die Lösung wurde durch Stehenlassen in einem Kühlschrank kristallisiert. Der so erhaltene Kristall wurde schnell filtriert und anschließend unmittelbar nach der Filtration mit 2 ml gekühltem Methyl-t-butylether/Methylcyclohexan (7/3 (Vol./Vol.)) gewaschen. Der so erhaltene feuchte Kristall wurde in 10 ml Methyl-t-butylether gelöst und die Lösung wurde durch Stehenlassen in einem Kühlschrank kristallisiert. Mit kräftigem Rühren der Aufschlämmung bei 10 °C wurden 3 ml Methylcyclohexan langsam zugegeben. Der so erhaltene Kristall wurde schnell filtriert und anschließend unmittelbar nach der Filtration mit 2 ml gekühltem Methyl-t-butylether/Methylcyclohexan (7/3 (Vol./Vol.)) gewaschen. Der so erhaltene Kristall wurde im Bereich von 20 bis 45°C im Vakuum getrocknet (4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)) und mit einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 0,24 g Natriumcarbonat vermischt. Eine wässrige 10%ige (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung wurde bei 40°C langsam hinzugefügt, um den pH-Wert nicht weniger als 12,5 zu halten. Vier Stunden nach dem Zusatz wurde der pH-Wert mit 35%iger (Gew./Gew.) Salzsäure auf 8 eingestellt, 10 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt und anschließend wurde der pH-Wert mit 35%iger (Gew./Gew.) Salzsäure auf 5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde durch Verwendung eines Verdampfers (Badtemperatur: 45°C) unter vermindertem Druck eingeengt. Die wässrige Schicht wurde eingeengt, um das Volumen auf ein Viertel zu verringern, und anschließend bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, wodurch sich eine dicke Aufschlämmung ergab. Der so erhaltene Kristall wurde filtriert und mit 2 ml Wasser gewaschen. Der so erhaltene feuchte Kristall wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet (30 mm Hg bis 1 mm Hg), wodurch N2-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin-Dihydrat (Lisinopril-Dihydrat) (0,9 g; 2,1 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 33%. HPLC-Reinheit: 98% (Gew./Gew.), der Gehalt an einem Diketopiperazinderivat: weniger als 0,1% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 4
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (5,0 g; 17 mmol) wurde zu 100 ml 10%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das 0,5 N HCl enthielt, hinzugegeben. Dazu wurde 50%iges (Gew./Gew.) wasserhaltiges 5% Pd-C (5,0 g) gegeben und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen einer Innentemperatur eines Bereichs von etwa 15 bis 25°C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 (Menge an HCl, bezogen auf Substrat: 3 Äquivalente) durchgeführt. Die Wasserstoffzufuhr wurde zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff zu 90% der benötigten Menge absorbiert ist. Dann wurde die Atmosphäre schnell durch Stickstoff ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Der Restanteil des Reaktionszwischenprodukts betrug 10%, die Bildungsrate des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins betrug 82%, der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin betrug 0,2% (Gew./Gew.) und der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin betrug 7% (Gew./Gew.). Pd-C wurde durch Filtration schnell abgetrennt und der Pd-C-Filterkuchen wurde mit 10 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol und 5 ml Wasser gründlich gewaschen. Nachdem dem so erhaltenen Filtrat 30 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde das Filtrat durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung neutralisiert (pH-Wert 4,5). Das Filtrat wurde bei der Innentemperatur von 50°C unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck mit angemessenem Zusetzen von Wasser eingeengt, um eine Aufschlämmung mit Ersetzen durch Wasser zu erhalten. Der Ethanolgehalt in der Aufschlämmung betrug 2% (Gew./Gew.), der Natriumsulfatgehalt betrug 9% (Gew./Gew.) und der pH-Wert war 5,0. Nach Abkühlen auf eine Innentemperatur von 20°C wurde der Kristall filtriert und mit Wasser in einer zweifachen Menge des Filterkuchens gewaschen. Der so erhaltene Kristall wurde im Bereich von 40 bis 60°C im Vakuum getrocknet (4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)), wodurch N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (3,1 g; 11 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 73%. HPLC-Reinheit: 99,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin: 0,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin: 0,2% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin: 0,1% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 5
  • Nω-Trifluoracetyl-L-lysin (12,1 g; 50 mmol) und Ethyl-trans-β-benzoylacrylat (10,2 g; 50 mmol) wurden zu 125 ml 6%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol hinzugegeben. Eine wässrige 4 N Lithiumhydroxidlösung (12,5 ml; 50 mmol) wurde bei –8°C über 2 Stunden zugesetzt, gefolgt von ständigem Rühren für 30 Minuten. Die Bildungsrate des N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysins betrug 90%. Als Menge an starker Säure bei der katalytischen Reduktion, beim Zusatz auf einen Gehalt zur Neutralisation eines Alkalis, wurde 97%ige (Gew./Gew.) Schwefelsäure (17,7 g; 175 mmol) mit Halten auf einer Innentemperatur von höchstens 0°C über 15 Minuten zugesetzt. Der unlösliche Stoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 125 ml 6%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol gewaschen und anschließend wurde die so erhaltene Waschflüssigkeit mit dem Filtrat gemischt. Dem Gemisch des Filtrats und der Waschflüssigkeit wurde 50%iges wasserhaltiges 5% Pd-C (15 g) zugesetzt und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre eines Druckbereichs von atmosphärischem Druck bis 98066 Pa Gauge (1 kg/cm2G) unter den Bedingungen einer Innentemperatur von etwa 35°C und einer Rührleistung von 1 kW/m3 durchgeführt (Schwefelsäurekonzentration: 1,1 N; Schwefelsäuremenge, bezogen auf N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: 6 Äquivalente). Die Wasserstoffzufuhr wurde zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff zu 90% der benötigten Menge absorbiert ist. Dann wurde die Atmosphäre schnell durch Stickstoff ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Der Restanteil des Reaktionszwischenprodukts betrug 5%, die Bildungsrate des N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysins ((1S/1R = 79/21) betrug 80%, der Gehalt an N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin betrug 0,2% (Gew./Gew.) und der Gehalt an N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin betrug 14% (Gew./Gew.). Pd-C wurde durch Filtration schnell abgetrennt und der Pd-C-Filterkuchen wurde mit 30 ml 6%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol gewaschen. Nachdem dem so erhaltenen Filtrat 125 ml Wasser zugesetzt wurden, wurde das Filtrat durch langsames Zutropfen einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung neutralisiert (pH-Wert 4,6). Das Filtrat wurde bei der Innentemperatur von 60°C unter vermindertem Druck eingeengt, um das Volumen auf die Hälfte zu verringern, und anschließend wurden 50 ml Wasser weiter zugesetzt. Nach Abkühlen auf eine Innentemperatur von 25°C wurde der Kristall von N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin filtriert und mit Wasser in einer zweifachen Menge des Filterkuchens gewaschen. Der so erhaltene Kristall wurde bei 60 °C im Vakuum getrocknet (4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)), wodurch N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin ((1S/1R) = 79/21) (13,0 g; 30 mmol) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 60%. HPLC-Reinheit: 97% (Gew./Gew.), der Gehalt an N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: 0,2% (Gew./Gew.), der Gehalt an N2-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin: 0,1% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 6
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10 g; 34 mmol) wurde zu 105 ml 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das 1,9 N Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Dazu wurde 5% Pd-Aluminiumoxid (2,0 g) gegeben und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen einer Innentemperatur eines Bereichs von 15 bis 25°C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 (Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 6 Äquivalente) durchgeführt. Die Wasserstoffzufuhr wurde zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff zu 90% der benötigten Menge absorbiert ist. Dann wurde die Atmosphäre schnell durch Stickstoff ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die Bildungsrate des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins betrug 80%, der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin (Cyclohexylform) als Nebenprodukt, bezogen auf N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, betrug 0,2% (Gew./Gew.) und der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin als Nebenprodukt betrug 14% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 7
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (5,0 g; 17 mmol) wurde zu 100 ml mit Toluol vergälltem wasserfreien Ethanol, das 1,0 N Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Dazu wurde 5% Pd-C (1,5 g) gegeben und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen einer Innentemperatur eines Bereichs von 15 bis 25°C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 (Schwefelsäuremenge, bezogen auf Substrat: 6 Äquivalente) durchgeführt. Die Wasserstoffzufuhr wurde zu dem Zeitpunkt beendet, wenn Wasserstoff zu 90% der benötigten Menge absorbiert ist. Dann wurde die Atmosphäre schnell durch Stickstoff ersetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die Bildungsrate des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins betrug 80%, der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin (Cyclohexylform) als Nebenprodukt, bezogen auf N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, betrug 0,1% (Gew./Gew.) und der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin als Nebenprodukt betrug 11% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 8 und VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin [(1S/1R) = 79/21] (7,0 g; 15,7 mmol) wurde zu 100 ml 30%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das eine vorgegebene Menge Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Die Schwefelsäurekonzentration und die äquivalente Menge davon, bezogen auf N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin (Substrat), in der Lösung sind in Tabelle 1 dargestellt. 5% Pd-C (2,8 g) wurde zugesetzt, und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen der Innentemperatur von 20°C und einer Rührleistung von 1 kW/m3 durchgeführt. Während die Reaktion mit HPLC überwacht wurde, wurde die Reaktion zu dem Zeitpunkt gestoppt, wenn der Restanteil des Reaktionszwischenprodukts 10% betrug. In Tabelle 1 sind die für die Reaktion benötigte Zeit, die Bildungsrate des N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysins und der Gehalt an N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin (Cyclohexylform) als Nebenprodukt, bezogen auf N2-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoracetyl-L-lysin, dargestellt.
  • Figure 00430001
  • Auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 2 beschriebene wurde die Abtrennung aus der so erhaltenen Reaktionslösung durchgeführt. Als Ergebnis wurde die Wirkung der Entfernung der Cyclohexylform durch Reinigung nicht erkannt.
  • BEISPIEL 9
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10,0 g; 34 mmol) wurde zu einem Gemisch von 7%igem (Gewicht/Gewicht) wasserhaltigen Ethanol, das eine vorgegebene Menge Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Die Schwefelsäurekonzentration und die äquivalente Menge davon, bezogen auf N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin (Substrat), in der Lösung sind in Tabelle 2 dargestellt. 50%iges (Gew./Gew.) wasserhaltiges 5% Pd-C (4,0 g) wurde zugesetzt, und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen der Innentemperatur von 20 °C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 durchgeführt. Während die Reaktion mit HPLC überwacht wurde, wurde die Reaktion gestoppt, wenn die Bildungsrate des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins etwa 80% betrug. Die Bildungsrate (%) des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins und der Gehalt (% (Gew./Gew.)) an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin (Cyclohexylform) als Nebenprodukt, bezogen auf N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, wurden untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Figure 00450001
  • Auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene wurde die Abtrennung aus der so erhaltenen Reaktionslösung durchgeführt. Als Ergebnis wurde die Wirkung der Entfernung der Cyclohexylform durch Reinigung nicht erkannt.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 2
  • N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10,0 g; 34 mmol) wurde zu 7%igem (Gew./Gew.) wasserhaltigen Ethanol, das eine vorgegebene Menge Schwefelsäure enthielt, hinzugegeben. Die Schwefelsäurekonzentration und die äquivalente Menge davon, bezogen auf N-(1-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin (Substrat), in der Lösung sind in Tabelle 3 dargestellt. 50%iges (Gew./Gew.) wasserhaltiges 5% Pd-C (4,0 g) wurde zugesetzt und die katalytische Reduktion wurde in Wasserstoffatmosphäre (atmosphärischer Druck) unter den Bedingungen der Innentemperatur von 20°C und einer Rührleistung eines Bereichs von 0,5 bis 1 kW/m3 durchgeführt. Während die Reaktion mit HPLC überwacht wurde, wurde die Reaktion gestoppt, wenn die Bildungsrate des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins etwa 80% betrug. Die Bildungsrate (%) des N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins und der Gehalt (% (Gew./Gew.)) an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin (Cyclohexylform) als Nebenprodukt, bezogen auf N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, wurden untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Figure 00470001
  • Auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene wurde die Abtrennung aus der so erhaltenen Reaktionslösung durchgeführt. Als Ergebnis wurde die Wirkung der Entfernung der Cyclohexylform durch Reinigung nicht erkannt.
  • BEISPIEL 10
  • Auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene wurde die katalytische Reduktion durchgeführt, wodurch eine Reaktionslösung, die entsprechend 10% (Gew./Gew.) N-(1-(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, 0,1% (Gew./Gew.) N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin und 7% (Gew./Gew.) N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin, bezogen auf N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, enthielt, erhalten wurde. Die Reaktionsausbeute betrug 85%. Auf die gleiche Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene wurde die Kristallisation aus der Reaktionslösung durchgeführt, wodurch sich N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (6,3 g; 23 mmol) ergab. Die Ausbeute aus N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-L-alanin: 75%, HPLC-Reinheit: 99,0% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin, nicht nachweisbar, der Gehalt an N-(1-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)-L-alanin: 0,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin: 0,1% (Gew./Gew.), Glührückstand: 0,1% (Gew./Gew.).
  • BEISPIEL 11
  • N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin (40,0 g) (Reinheit: 95% (Gew./Gew.), Gehalt an reiner Substanz: 38,0 g), das 3,0% (Gew./Gew.) N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin und 1,0% (Gew./Gew.) N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin enthielt, wurde zu 400 ml Wasser hinzugefügt. Mit Rühren wurden 15 ml 35%ige (Gew./Gew.) Salzsäure zugesetzt. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 8,0 g 50%ige (Gew./Gew.) wasserhaltige Aktivkohle hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Die Aktivkohle wurde durch Filtration unter vermindertem Druck abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Nachdem das so erhaltenen Filtrat und die Waschflüssigkeit vermischt wurden, wurde die Kristallisation unter Rühren mit Zusatz einer wässrigen 30%igen (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung bei der Innentemperatur eines Bereichs von 25 bis 30°C über 1 Stunde durchgeführt. Als Ergebnis wurde die Abscheidung eines Kristalls beim pH-Wert 1 ausgelöst. Zum Schluss wurde der pH-Wert auf 4,7 eingestellt und die Lösung wurde bei 25°C für 1 Stunde gerührt. Das Kristallisat von N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin wurde filtriert und mit 80 ml Wasser gewaschen. Das so erhaltene Kristallisat wurde im Bereich von 40 bis 60°C im Vakuum getrocknet (4000 Pa bis 13 Pa (30 mm Hg bis 0,1 mm Hg)), wodurch 33,8 g N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 89%. HPLC-Reinheit: 99,5% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin betrug 0,1% (Gew./Gew.), der Gehalt an N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin: weniger als 0,1% (Gew./Gew.).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) mit guter Qualität, welches einen sehr geringen Gehalt an dem 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivat (Cyclohexylform) (III) und dem 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (Carboxyform) (IV) enthält, bei guter Produktivität herzustellen.

Claims (20)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II):
    Figure 00500001
    wobei R ein Alkylrest ist, X -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- oder -Hly- ist, wobei die ω-Aminogruppen von -Orn-, -Lys- und -Hly- mit einer Acylschutzgruppe geschützt werden, Y ein Hydroxylrest ist, welches katalytisches Reduzieren eines 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats der Formel (I):
    Figure 00500002
    umfasst, wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind, die vorstehend genannte katalytische Reduktion in einem Alkohol oder einem Lösungsmittel, welches den Alkohol enthält, in Gegenwart einer starken Säure mit einer Konzentration von 0,4 bis 5 N durchgeführt wird, die Menge der starken Säure mindestens 3 Äquivalente, bezogen auf ein Äquivalent des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropylderivats (1 Mol) beträgt, um die Bildung eines 1-Alkoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylderivats der Formel (III):
    Figure 00500003
    zu steuern, wobei R, X und Y gleich wie vorstehend definiert sind.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei bei der Trennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II) von einer durch die katalytische Reduktion nach Anspruch 1 erhaltenen Reaktionslösung ein 1-Carboxyl-3-phenylpropylderivat der Formel (IV)
    Figure 00510001
    wobei X und Y wie vorstehend definiert sind, als ein Nebenprodukt in eine wässrige Phase durch Kristallisieren oder Extrahieren in Gegenwart von Wasser, welches zur Neutralisation der starken Säure verwendet wird, des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II) entfernt wird, um es von (IV) zu entfernen.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die starke Säure auf einen pH-Wert von 4,6 ± 1,5 neutralisiert wird.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei X -L-Ala- ist.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei X -L-Lys- ist, dessen ω-Aminogruppe mit einer Acylschutzgruppe geschützt wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei die Trennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats der Formel (II) durch Kristallisieren aus der wässrigen Lösung durchgeführt wird.
  7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 4 oder 5, wobei die Trennung des 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivats (II) durchgeführt wird durch Lösen von (II), mit welchem (IV) in einem organischen Lösungsmittel coexistiert, Verdünnen oder Ersetzen oder Waschen des organischen Lösungsmittels mit Wasser, um (IV) in Wasser zu entfernen, und Kristallisieren.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Kristallisieren bei Temperaturen von nicht weniger als 30°C durchgeführt wird.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei ein Michael-Additionsreaktions-Gemisch, welches das 1-Alkoxy-3-oxo-phenylpropylderivat der Formel (I) enthält, welches durch die Michael-Additionsreaktion eines β-Benzoylacrylats und einer Aminosäure oder eines Derivats davon erhalten wird, für die katalytische Reduktion verwendet wird.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei ein Alkohol, dessen Wassergehalt höchstens 50% (Gew./Gew.) beträgt, als ein Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei ein Alkohol, dessen Wassergehalt im Bereich von 2 bis 30% (Gew./Gew.) liegt, als ein Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
  12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei Schwefelsäure als eine starke Säure verwendet wird.
  13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die starke Säure in einer Konzentration im Bereich von 3 bis 15 Äquivalenten, bezogen auf 1 Mol des 1-Alkoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylderivats der Formel (I) als 1 Äquivalent, verwendet wird.
  14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei ein Palladiumkatalysator als ein Reduktionskatalysator verwendet wird.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei Pd-C, Pd-Aluminiumoxid oder Pd-Zeolith als ein Reduktionskatalysator verwendet werden.
  16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Reaktionstemperatur der katalytischen Reduktion im Bereich von 10 bis 35°C liegt.
  17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Wasserstoffdruck in der katalytischen Reduktion im Bereich von atmosphärischem Druck bis 196133 Pa Gauge (2 kg/cm2G) liegt.
  18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die katalytische Reduktionsreaktion vor dem Verschwinden eines Zwischenprodukts der Formel
    Figure 00530001
    wobei R, X und Y wie vorstehend definiert sind, gestoppt wird.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 4 und den Ansprüchen 6 bis 18, wobei das 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivat (II) N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin ist und das 1-Carboxy-3-phenylpropylderivat (IV) N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin ist, welches gekennzeichnet ist durch Kristallisieren des N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanins in Gegenwart mindestens eines aus N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin und N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin in einer wässrigen Lösung, um N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin zu ergeben und um N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanin und N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanin zu entfernen.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei ein pH-Wert der wässrigen Lösung der pH-Wert 4,6 ± 1,5 ist.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2311407A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Kaneka Corporation Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline
WO2001079176A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Scinopharm Singapore Pte Ltd Process for preparation of 3-[(1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino]-2-oxo-[1]-benzazepine and its derivatives
AR033048A1 (es) 2001-03-19 2003-12-03 Kaneka Corp Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina
JP2003026644A (ja) * 2001-07-11 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ２−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル−ｌ−リジンの精製方法
SI21101A (sl) * 2001-11-26 2003-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo
US20070093664A1 (en) * 2002-06-19 2007-04-26 Tuncer Aslan Process for the production of lisinopril
JP4744979B2 (ja) * 2005-08-24 2011-08-10 独立行政法人理化学研究所 ゼオライトを用いたタンパク質結晶化方法
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
CN101239923B (zh) * 2007-12-31 2010-09-15 浙江工业大学 (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法
SI2603600T1 (sl) 2010-08-13 2019-04-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetični makrocikli
CN101973904B (zh) * 2010-09-28 2014-01-01 雅本化学股份有限公司 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法
WO2013059525A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
CN108912211A (zh) 2012-02-15 2018-11-30 爱勒让治疗公司 三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物
SG11201404648PA (en) 2012-02-15 2014-09-26 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
EP2914256B1 (de) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituierte aminosäuren und verfahren zur herstellung und verwendung davon
CN105294827A (zh) * 2014-07-21 2016-02-03 常州制药厂有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法
BR112017005736A2 (pt) 2014-09-24 2017-12-12 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e formulações dos mesmos
EP3197478A4 (de) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetische makrozyklen und verwendungen davon
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN106220545B (zh) * 2016-07-21 2019-08-13 成都摩尔生物医药有限公司 一种acei药物环己基杂质的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1327787A3 (ru) * 1981-11-05 1987-07-30 Хехст Аг (Фирма) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
ES2028812T3 (es) * 1986-03-27 1992-07-16 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Un procedimiento para la preparacion de un derivado de n2-(1-carboxi-3-oxo-3-fenilpropil)-l-lisina.
JPH01104034A (ja) * 1986-03-27 1989-04-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法
JPS62239062A (ja) * 1986-04-11 1987-10-19 Matsushita Electric Ind Co Ltd 交差コイル式メ−タの駆動回路
JPH03115254A (ja) * 1990-09-12 1991-05-16 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法
JPH06336495A (ja) * 1993-05-28 1994-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｌ−アラニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2353151T3 (es) 2011-02-25
CA2254972A1 (en) 1997-11-20
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EP0903337A4 (de) 2001-02-28
CA2254972C (en) 2005-08-02

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