HU227430B1 - Eljárás 1-alkoxi-karbonil-3-fenil-propil-származékok elõállítására - Google Patents
Eljárás 1-alkoxi-karbonil-3-fenil-propil-származékok elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU227430B1 HU227430B1 HU9903214A HUP9903214A HU227430B1 HU 227430 B1 HU227430 B1 HU 227430B1 HU 9903214 A HU9903214 A HU 9903214A HU P9903214 A HUP9903214 A HU P9903214A HU 227430 B1 HU227430 B1 HU 227430B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenylpropyl
- derivative
- formula
- alanine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 91
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- -1 1-carboxy-3-phenylpropyl Chemical group 0.000 claims description 76
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 59
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 45
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 36
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 31
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 86
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 108010016626 Dipeptides Chemical class 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- MIWASTFMKCDKFB-NUHJPDEHSA-N (2s)-2-[(1-ethoxy-1,4-dioxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N[C@@H](C)C(O)=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 MIWASTFMKCDKFB-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 2
- CEIWXEQZZZHLDM-WCQYABFASA-N (2s)-2-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical class CCOC(=O)[C@H]([NH2+][C@@H](C)C([O-])=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl benzoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- ADJKYGPJICMAGX-AKGZTFGVSA-N (2S)-2,6-diamino-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)hexanoic acid Chemical compound NCCCC([C@H](N)C(O)=O)C(=O)C(F)(F)F ADJKYGPJICMAGX-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- NGXZRXLIUBALRQ-AKGZTFGVSA-N (2s)-2,6-diamino-8,8,8-trifluoro-7-oxooctanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC(N)C(=O)C(F)(F)F NGXZRXLIUBALRQ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N (2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007369 NEUR proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NMXIQTLNOSPPEB-UHFFFAOYSA-N diethoxy carbonate Chemical compound CCOOC(=O)OOCC NMXIQTLNOSPPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- SYHGEUNFJIGTRX-UHFFFAOYSA-N methylenedioxypyrovalerone Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=O)C(CCC)N1CCCC1 SYHGEUNFJIGTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 1 -((alkoxl“karbonil))-3-fenil~ propil-származékok előállítására - ahol a képletben R jelentése alkilcsoport, X jelentése -Alá-, -Gly-, -Len-, ~lle~, -Val-, ~0rn~ -Lys- vagy -Hly- ahol az -Orn~, -Lys- és Hly- ω-amino-csoportokat valamely acil védőcsoporttal védjük, Y jelentése hidroxilcsoport - oly módon, hogy az (I) általános képletű 1-((alkoxi-karbonil)j-3~oxo3-fenil-propíl-származékot - ahol a képletben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott - katalitikusán redukáljunk és a {II} általános képletű 1-((aikoxi~karbonil})-3fenil-propíl-származékot kis mennyiségű szennyeződést tartalmazó termék formájában egyszerű eljárással hatékonyan és jó kitermeléssel nyerjük. A (11) általános képletű 1-(alkoxi-karbonil j-S-fenll-proplI-származékközeiebbrőíl IS-konfigurácőval rendelkezik és gyógyszerként, továbbá gyógyszer Intermedier vég yű létként használható, különösen mint vérnyomáscsökkentő szer alkalmazható az enaloprín és lizinopri! vagy azok intermedierjei formájában.
A technika állása
A (11) általános képletű 1-({aíkoxi-karbonil))-3-fenil-propíl“Származék katalitikus redukcióval történő előállítási eljárását az (!) általános képletű 1 -((alkoxi-karbonil)}··
S-oxo-S-fenll-propíí-származékbói, alkoholból vagy alkohol-tartalmú oldószerből fém tartalmú katalizátort, igy palládiumot, nikkelt vagy platinát használva redukciós katalizátorként, például a 22867/1891 és a 4308/1992 japán közzétett szabadalmi bejelentés és a 338495/1994 nem vizsgáit japán szabadalmi bejelentés ismerteti.
A redukciós katalizátorok a palládium katalizátor például palládium-C, palládium-fekete és hasonlók lehetnek. Konkrét példaként a nikkel, például Raney nikkel, nikkel borid és hasonlók formájában fordul elő. További konkrét példaként megemlít jük a platina katalizátorokat, melyek közül egyebek között például a píaflna-C-t platina-feketét és hasonlókat használunk,
A 336495/1994 japán szabadalmi leírás például említi a N~(1~/etoxí-karbonil/3-oxo-3-fenil-propll)-L-alanil-L-prolln mint szubsztrát katalitikus redukcióját, mely redukciót vlz-etanol elegyben végeznek pH = 1 értéken, mely oldószer sósavat tartalmaz, a reakciót 20*C hőmérsékleten 9,8'1ö4 Pa (10 kg/cm- nyomáson 35 óra időtartam alatt végzik. Az irodalmi hely megemlíti, hogy a katalitikus redukciót előnyösen 0,5-4 pH tartományban, előnyösen pH ~ 1 értéken végzik. A termék elkülönítési eljárását a szabadalmi leírás nem Ismerteti
A 4303/1992 nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés olyan N2~(1-//etoxlkarbonil/A3-oxo-3-fenil-propll)-Ns-({trifluor-acetil}}-L-lizin katalitikus redukcióról számol be, ahol a szubsztrátot víztartalmú etanolba viszik, melynek a hidrogén-klorid tartalma 0,3ON koncentrációban megadott, a redukciót 40*0 hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson végzik, majd a kapott N2-(1-//etoxl-karbonil//-3-fenll~propil)-Ns{(trifluor-acetil))-L-llzint kristályosítással vizes oldatban elkülönítik, melyet vlz-etanol rendszerbe történő átkristályosltás követ.
A 22867/1991 közzétett japán szabadalmi leírás példa szerint említi az 1S/1R konfigurációjú N-{1 '-//etoxi-karbonilA-3-öxo-3~fenil-propll)-L-aianin katalitikus redukcióját, ahol 1S/1R arány 95/5, a szubsztrátot vízmentes, kénsavat 0,38 N koncentrá88.869/SM ció tartományban vízmentes etanolba viszik, a redukciót szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson végzik és ezután a kapott 1S%1R ~ 99/1 arányú H-(1-/etoxi~ karboníl/-34enii-propil}-L~alanint diklőr-metános extrakdóval elkülönítik és etilacetátből átkr istályos ltják.
A fenti példákban a redukciós reakciókat általában valamely alkoholban vagy alkanol tartalmú oldószerben hajtjuk végre, mely oldószer valamely savat, így hangyasavat, sósavat, kénsavat vagy foszf'orsavat foglal magába kis koncentrációban vagy az oldószer nem tartalmaz savat, valamely kis koncentrációjú, körülbelül 0,1 mol/Hter szubsztrátot használva atmoszférikus nyomástartományban, például maximum 49 1Ö4 Pa (50 kg/cm2 )nyomáson.
A fenti katalitikus reakciót ló kitermeléssel az alábbi műveletekből álló hidrogénezési eljárást megvalósítva hajtjuk végre:
Első művelet: a karbonllcsoportot közvetlenül a benzoigyOrúhöz kapcsoljuk és hidrogenezés útján alkoholt képzőnk (hidroxHcsoport képződik}; és
Második művelet; az alkohol formát (hidroxilcsoportot) tovább hidrogénezzük metiiéncsoport kialakítása céljából.
A jelen találmány feltalálói azonban azt találták, hogy a fenti katalitikus redukciós reakció a következő problémákat eredményezi vizsgálataik alapján,
1. Az első műveleti reakció előrehaladtával a fenti katalitikus redukciós reakció lejátszódása során a második művelet lényegesen lassúbb mint az első művelet (a második művelet a sebesség-meghatározó lépés) és az Idő szükséget, mely a reakció lefutásához szükséges, nagy mértékben függ a második művelet reakcióidé2. A katalitikus redukciós reakció alatt meOékreakciók játszódnak le (oiklöhexángyürü képződik a benzolgyürü hidrogénezése során) és a reakció leját88.889/SM sződása. során valamely 1-((alkox{-karbonil))-3-Cíklohexíl-propii-származék [a továbbiakban (Hl) általános képletű „1-((alkoxi-karbonll))~3-olklohexil~propií-származek”] vagy (Hí) képletű clklohexil forma képződik, ahöí a (Hl) általános képletben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott és melléktermékként definiáljuk és a kívánt termék minőségét különböző tényezők kedvezőtlenül befolyásolják. Továbbá a clklohexil· propll-származék eltávolítása nehézségekbe ütközik.
3. Ha a katalizátor mennyiségét csökkentjük vagy a katalizátor aktivitását redukáljuk, a fenti (iíl) általános képletű (ciklohexií forma) 1-((alköxí»karboníi5}-3~ cikíohexíl-propil-származék melléktermékként képződik és egy másik mellékreakció (az (alkoxi-karbonil)-csoport konverzió a karboxítesoporttal) megvalósulása során az l-karboxl-S-fenll-propil-származék (a továbbiakban (IV) általános képletű „1-karboxí-3-fenli-propií-származék”1 vagyis a (IV) általános képletű karboxll forma képződik, ahol a (ÍV) általános képletben X és V jelentése a fentiekben megadott és mint melléktermék keletkezik. Fentiek eredményeképpen nehézségek merülnek fel a kívánt termék kitermelésében, mivel az kis mennyiségben keletkezik.
4. A kívánt termék hozamára és minőségére gyakorolt kedvezőtlen hatások tovább növekednek, magasabb szubsztrát koncentráció esetén.
.A fentiek eredményeképpen a jelen találmány feltalálói azt találták, hogy a fenti (IV) általános képletű (karboxll forma) l-karboxí-S-fenil-propil-származék mint melléktermék megjelenése a lakion forma hidrogénezésének tudható be, mely az intermedier alkohol forma cíkílzácigjakor képződik, mint azt az A reakoiövázlaf mutatja, ahol a képletekben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott.
A fenti (Ili) általános képletű clklohexil forma és (IV) általános képletű karboxll forma szennyeződések rossz hatást fejtenek ki a termék minőségére és hozamára. Az ilyen szennyeződések keletkezését a termékben a legnagyobb mértékben ki keli
66.86S/SM zárni Közelebbről azt találtuk, hogy a fenti (IN) általános képletű oiklohexll forma a hasonló a (lt> általános képletű 1-((alkoxi-karbonil))~3~fenil-propil-származékhoz szerkezetében és a oiklohexll forma olyan szennyeződés, amelynek eltávolítása nagyon nagy nehézségbe ütközik.
Abból a óéiból, hogy ezeket a szennyeződéseket eltávolítsuk, más műveleteket végzünk, melyektől kiváló eltávolltási hatást várunk. Azok a műveletek okoznak kedvezőtlen hatást, ahol kedvezőtlen szerves oldószert használunk, melyek a műveleteket megnehezítik (például extrakclö és kristályosítás során szerves oldószert használunk és a szerves oldószer elimlnlációja történik) a fenti műveletek Időigénye emeli a drága készülékek számát és a térfogatokat és csökkentik a hozamot.
A fent említett 22867/1991 és 4308/1992 vizsgált japán szabadalmi bejelentő sek és a 338495/1994 nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés nem tesznek említést a (Hl) általános képletű olklöhexil forma és a (IV) általános képletű karboxíl forma jelenlétéről, mint melléktermékről a katalitikus redukciós reakcióban és más műveletek sem valósítják meg az egyszerű és hatékony elkülönítést az idézett publikációkban.
A 22867/1991 számú japán vizsgáit szabadalmi jelentés olyan műveleteket ismertet, ahol az N~(1-//etoxl-karbonli//-3-oxo-3-feníl~propil}~L-alanlnt [(1 SZÍ R) ~ 96/5] katalitikusén redukáljuk, majd a H-(1-//etoxi-karboníl//-3-fenil-propil)-L-alanint Í(1S/1R) ~ 99/1 j diklór-metános extrakclóval elkülönítjük és etil-acetátból áfkrislályo« sítjuk. Azonban ezek a műveletek nem kielégítő mértékben teszik lehetővé a szenynyezödések eltávolítását és súlyos hátrányokat mutatnak a nagy mennyiségű kedvezőtlen szerves oldószer használata miatt a műveletek bonyolult volta következtében (például az extrákéi© és a kristályosítás során használt oldószerek, továbbá az
86.S69/8M δ
oldószerek eliminálása) a fend műveletek időigénye a megnövekedett drága apparátusok és térfogatuk szintén a művelet hátrányát mutatják.
A fentiek következtében valamely 1~((alkoxí“karboníl))-3-fenll-propílszármazék előállítása, így az H2-(1V/etoxi~karbonílZZ-3-feníl-propil)-N&-(trifíuor-acetil}~ L-lizin előáll ítása az Ns~( 1 -//etoxí-karboníf/A3-oxo-3-fenil-pmptí)-N6-(trlfluor-acetU)-Líizín katalitikus redukciója útján, az N-(1-//etoxi~karbonil/A3-oxO“3-fenií-propil)-L· alanin előállítása az N-(1 -/Zetoxi-karboníiV-S-oxo-ó-feníb-propiij-L-alanin redukciójával vagy a (II) általános képletű 1-((aikoxl-karboníl))-3~fenil-propíl-származéknak az (I) általános képletű 1 C(aíköxí-karbönil))-3-öXö~3~feníl~propil~szárrnazék katalitikus redukciója útján történő előállítása során nagyon fontos, hogy a (II) általános képletű 1-((alkoxi-karbonil))~3-fenil-proplí~származék jő minőségű legyen, azaz kis mennyiségű szennyeződést, így (hl) általános képletű 1~((alkoxi~karbonil))--3-ciktohexilpropíl-származék (ciklohexii forma) és a (IV) általános képletű karboxil formát (1karboxi~3-fenii~propil~származék előállítása) tartalmazzon, és az eljárást egyszerűen, hatékonyan és jó kitermeléssel valósítunk meg.
A találmány tárgya nagyon egyszerű, hatékony és nagyon produktív előállítási eljárás a (II) általános képletű 1-((alkoxi-karbonil))-3-fenil-propil~származék előállítására jó minőségben az (!) általános képletű 1-((alkoxí-karbonil))~3~oxo-3-fenll-propíiszármazék katalitikus redukciója útján, ahol a szennyeződés tartalom, így az 1((alkoxí-karboníl))-3-cíklohexil-prcpít-származék (cíklohexil forma) (Ili) és az 1karboxi-S-feníl-propll-származék (karboxi forma) (IV) képződése kicsi.
A találmány tárgya másfelől nagyon egyszerű, hatékony és nagyon produktív eljárás az N-(Í(S)-.//etoxí-karboníi//-3-fenll~propil)-L~alanin jó minőségben való előállítására, ahol a szennyeződések képződése igen kicsi, oly módon, hogy kiindulási
66.869/SM anyagként Ν~(1-//βίοχΙ-Ι<&!ΐ3οηΙ//-3-ί^Μ“ΡΓ<^>Η)-Ε·-3ΐ3η1η< használunk, melyet az N-(1 //βΙοχί-Κ3Γ0οηΐί//-3«·οχο-3-ίβη1Ι-ρΓορΐί>ί-3ΐ3Π!η katalitikus redukciójával állítunk elő.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány feltalálói intenzíven tanulmányozták a (II) általános képletű 1^aik.oxf-kahboníi)-3~fenit-profxt-származék előállítási eljárását az (I) általános képletű 1-(alkoxi-karbonil)-3-oxo~3-feníl~pmpil-származék katalitikus redukciója útján. A kutatások eredményeképpen azt találták, hogy a (111) általános képletű (ciklohexlí forma) 1-(alkoxí-karbonil)-3~ciklohexii~propil-származék, mint melléktermék jelenik meg és hatékonyan szabályozható a katalitikus redukciós reakció és specifikus erős savas körülmények közötti lefolytatása útján. Azt találták továbbá, hogy a reakció lejátszódása után a (IV) általános képletű (karboxi forma) Í-karboxí-3-fenil-propilszármazék képződik melléktermékként, melyet hatékonyan úgy távolítanak el, hogy a (II) általános képletű 1-(alkoxí-karbonii)~3~feníl-propii-származékat víz jelenlétében elkülönítik. Azt találták továbbá, hogy ió minőségben nyernek N-díSWetoxikarbonilA3~fenil~propil)-L-aianínf az N-(1-karboxi-3-fenil-propll)~L~alaninból, mely melléktermékként képződött és együtt van jelen az N“(1(R)Vetöxi-karbonilA3-fenil~ propilj-L-alaninnal, melyet N-(Zetoxi-karboni1/~3~fenil-propil)-L-alaninből állítanak elő az N-(1 ”/Θίοχ1~Κ3Γ0οη1ίΑ3“θχο~3-ίοηΙΙ-ρΓθρ1!}-1“3ΐ3ηΙη katalitikus redukciója útján igen vizes oldatból történő kristályosítással.
A jelen találmány alapja a fenti új felismerés és a találmány tárgya í) eljárás a (II) általános képletű 1-(aikoxhkarboRH)~3~fenii-propil-szárma2ék elöálíitására ~ ahol a képletben R jelentése alkilcsoport, X jelentése -Alá-, -Giy~, -Leu-, -He, -Vak, -Orn-, -Lys- vagy -Hly~, ahol az -Orn-, -Lys- és -Hiy- ω-amino-csoportokat védjük, Y jelentése hidroxilcsoport - oly módon, hogy valamely (I)
66.869/SM s
általános képletű 1-{alkoxi-karbonii)-3-oxo~3~fenll-propil-származékot - ahol a képletben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott - katalitikusán redukálunk, a katalitikus reakciót valamely alkoholban vagy valamely alkoholtartalmú oldószerben 0,4-5 n erős savkoncentráeiő jelenlétében hajtjuk végre, ahol az erős savkoncentráctó legalább 3 ekv. az 1-{alkoxi~karbonil)-3-oxo-3-fenil~propH-származék (1 móljára) 1 ekvivalensére vonatkoztatva, Ily módon gátolva a (Hl) általános képletű 1~(alkoxikarboníl)-3-cikSohexil~propil-származék képződését, ahol a képletben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott;
2) a találmány tárgya továbbá az előző eljárás, oly módon, hogy a (Ii) általános képletű l-falkoxI-karbohílj-S-fenO-propíl-származékot a katalitikus redukciós reakcióelegyből elkülönítjük kristályosítással vagy extrakcióval, ily módon a (IV) általános képletű l-karboxl-S-fenll-propikszármazékot, ahol a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott, mint mellékterméket elkülönítjük a (11) általános képletű 1(8ίΚοχΙ-Χ3Γ0οηϋ)-348ηϋ-ρίορΙ1-δζ0ΓΓηδζόΜόΙ;
3) az előző eljárás, oly módon, hogy erős savval a pH értékét 4,6 ± 1,5 értékre állit4) az előző eljárás, oly módon, hogy X jelentése -L-Ala-;
5} az előző eljárás, oly módon, hogy X jelentése -L-Lys-, ro-amíno-csoport, melyet aoií védőosopofttaí védünk;
6) az előző eljárás, oly módon, hogy a (II) általános képletű 1-{aikoxi-karbonil)-3feníl-propil-származékot vizes oldatban történő átkristályosítással különítjük el;
7) az előző eljárás, oly módon, hogy a kristályosítást legalább 30°C hőmérsékleten hajtjuk végre;
66,369/SM
8) sz előző eljárás, oly módon, hogy a Míchael addíciós reakcióelegyet - mely olyan (I) általános képletű 1-(alkoxi-karbonil >3-oxo-3-fenll~propil-származékot tartalmazza, melyet valamely S-benzoíl-akrilát és valamely aminosav vagy annak származékának Mlchaeí addíciójával állítunk elő - használunk a katalitikus redukcióban;
9) az előző eljárás, oly módon, hogy a reakció oldószereként valamely olyan alkoholt használunk, melynek víztartalma maximum 50 tömeg/tömeg%;
ö) az előző eljárás, oly módon, hogy az alkohol víztartalma 2-30 tömeg% a reakció közegeként szolgáló oldószerben;
11} az előző eljárás, oly módon, hogy erős savként kénsavat használunk;
12) az előző eljárás, oly módon, hogy erős savként használt sav mennyisége 3-15 ekv. az (I) általános képletű '1-(aíkoxl-karboníl)-3-oxo-3-fenl)-prop)l~származék 1 ekvivalensére vonatkoztatva;
13) az előző eljárás, oly módon, hogy a redukciós katalizátorként palládium katalizátort használunk;
14) az előző eljárás, oly módon, hogy redukciós katalizátorként palládium szán, palládium alumínium vagy palládium zeolit katalizátort használunk;
15) az előző eljárás, oly módon, hogy a katalitikus redukciót 10-35X hőmérsékleten végezzük;
16) az előző eljárás, oly módon, hogy a katalitikus redukció során a hidrogén nyomása atmoszférikus nyomás ás 19,6'104 Pa (2 kg/cnf'G) közötti nyomás érték
17) az előző eljárás, oly módon, hogy a katalitikus redukciós reakciót az (V) általános képletű intermedier képződése előtt leállítjuk, ahol az (V) általános képletben R. X és Y jelentése a fentiekben megadott;
SO89/SM
18) eljárás N-[1 (S)/etoxi-karbonilA3-fenil-propi!j-L-a!an:in előállítására, oly módon, hogy az N-[1(S)-/etoxi-karbonilA3-feni!-proplj-L-aianinf legalább N-(1~karboxi-3~fenil~ propilj-L-alanln és N-jl (S)-/etoxi-karbon!l/-3-fenll-propilj-L-alanin egyikének jelenlétében kristályosítjuk vizes oldatban és ily módon N-(1-karboxl“3-fenil-propll)-L-aianini kapunk és az N-[1(R)-/etoxi-karbonil/-3-fenil-propilj-L-alanlnt eltávolítjuk;:
19) az előző eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat pH értéke 4,8 + 1,5 pH érték.
A találmány legel
Az alábbiakban bemutatjuk a jelen találmány tárgyát képező eljárást a (II) általános képletö 1-(alkoxl-karbönll)-3-fenll-propil-származék előállítására az (!) általános képletö 1-(aikoxi-karbonil)-3-oxo-3-feni!-propil~származék katalitikus redukciója utján.
A találmány szerint eljárva a (II) általános képletö 1~(aíkoxi~karboníí)-3~íenil~ propií-származékot oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű: 1-alkoxikarbonií-3~oxG~3~feníl~píQplkszáfmazékot katalitikusán redukáljuk valamely alkoholban vagy alkoholtartalmú oldószerben, erős sav jenlétében, mely erős sav koncentrációja 0,4-5 N és mennyisége legalább 3 ekv. az (!) általános képletö 1 -(alkoxi karbonii)-3-oxo-3-fenll-propil-származék ekvivalensére vonatkoztatva.
Az (!) általános képletű: 1-(.8ΐΚοχι-ΚΒΓΐ>οηϋ|·)-3·-οχο-3>(βηΙΙ-ρη3ρ!Ι-δζάπ^9ΖόΚ03α. melyet a jelen találmány szerint szubsztrátként használunk, R jelentése alkilc
Rendszerint az alkilcsoport 1-8 szénatomos, előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. Mint a konkrét példák mutatják, előnyös alkilcsoport a vagy etilcsoport. Egyebek között az etilcsoportot tartalmazó vegyületek előnyösek, mivel a különböző vérnyomáscsökkentő szerek, mint az enaíaprtl: ezt tartalmazzák.
86.86S/SM
Az (I) általános képletben X jelentése -Alá-, -Oly-, ~leu~, ~lle~, -Val·, -Orn-, -Lys- vagy Hiy~, ahol az -Orn-, -Lys- és -Hly- ω-amino-csoportokat valamely acil védőcsöporftaí védjük. Ez azt jelenti , hogy az aminosav maradékot, melyben hidrogénatomot és a hidroxilcsoportot az aminoesöportbói és a karhoxilesoportból leválasztunk, igy az alanin, glicin, leucin, izoleucin, valin, omítín, lizin vagy homolizin esetében, az ornitin, lizin és homolizin ©-amino-csoportját valamely acil védőcsőAz (!) általános képletű vegyületben Y jelentése hidroxilcsoport, -Aia, -Gly, -Leu, -Ile, -Val, -Pro vagy valamely (a), (b), (c), (d), (e), (f) képletű csoport, A fentiekben említett -Alá, -Gly, -Leu, -He, -Val és -Pro jelentése valamely aminosav maradék, ahol a hidrogénatomok egyikét az aminoosoportbél, közelebbről az alanin, glicin, leucin, izoleucin, valin és prolin aminocsoportjából eltávolítjuk.
A fenti X szubsztituens adott esetben az Y szubsztituenssel egy csoportot képezhet, mely X + Y szubsztituens együttes jelentése (g) csoporttal vagy a (h) csoport.
Az X védőcsoportja, az az -Orn- -Lys-, -Hly- ©-amino-osoportjainak vagy hasonló csoportoknak, előnyösen valamely acil-csoport a védöcsoportja, igy (trifluoraeetiíhcsoport, formilcsoport vagy ftatoil-csoport, mivel az acil védőcsoportok adott időben a katalitikus redukció során nem könnyen távolíthatók el és nem mutatnak nukleofil tulajdonságokat hasonlóan más neutrális aminosav csoportokhoz, továbbá az
EK lens erős sav konc?
uor·
Azok a vegyületek, melyeknél az X és Y szubsztituens kombináció továbbá az -Alá- és -Pro- kombinációja, előnyösen a -L-Aia- és a -L-Pro kombinációja van jelen,
66.869/8V az enaiapnl előállítása során előnyösen alkalmazhatók, A -Lys-, melyben az ®amino-csoport acil védőcsoporttal védett és a -Pro vagy -Lys- melyben az ω-ammocsoport adl védőcsoporttal védett és a hidroxilcsoport kombinációja; előnyösen az L-Lys~, melyben az e-amíno-csopoft, valamely acil védőcsoporttai védett és az ~L~ Pro- vagy -L-Lys-, melyben acilcsoporttal védett ω-amlno-csoport van, és a hidroxilcsoport; különösen az -L-Lys-, melyben (frífluor-acetíl)-csoporttal védett o>amino-csoport van, és az -L-Pro, vagy az -L-Lys-, melyben (thfluor-aoetli)-csoporttai védett ω-amlno-osoport van és a hidroxilcsoport kombináció használható előnyösen a lízinopril előállítása során. Továbbá az -Alá- és a hidroxilcsoport kombinációját, előnyösen az -L-Ala és a hidroxilcsoport kombinációját tartalmazó vegyület, mint általános intermedier használható a különböző vérnyomáscsökkentő szerek előállítása során, ilyen vérnyomáscsökkentő szer egyebek között az enaiapnl.
Az (I) általános képietü vegyületben a szénatomhoz az 1-es pozícióban (alkoxi-karboníl)-csoporí kötődik és S-konfíguráciőt lutat, az X L-tipusú (azaz Skonfiguráciojú) és Y (a hidroxiicsoporttól eltérően) L-tfpusű, (azaz S~konfigurációjű), vagy máshol ba X szubsztituens az Y-al együtt egy csoportot képez és a szénatom a karboxíicsöpöftböz asszimethás szénatomon keresztül kapcsolódik, akkor a szénatom S-konfiguráclójú; általánosan a vérnyomáscsökkentő szerek előállítása során vagy azok intermedierjei előállításakor (ha más aszimmetriás szénatom is jelen van) azokat a csoportokat használjuk, amelyekben a kívánt konfiguráció foglaltatik az aszimmetriás szénatom vonatkozásában).
Jelen találmány szerinti megoldásban bármely fent leírt szubsztrátot előnyösen használhatunk. Különösen előnyösen használjuk az (!) általános képietü vegyületet, ahol az -Alá- és -Pro vagy az -Alá- és hidroxilcsoport kombinációja, előnyösen δδ.δδδ/SM az -L~Ala- és az -L-Pro, vagy az -L-Ala- és a hidroxilcsoport kombinációja valósul meg, továbbá a -Lys-, ahol az oamínocsoport, acil védőcsoporttal védett, és a -Pro vagy -Lys-, ahol az ω-aminocsoport, acilcsoporttai védett és a hidroxilcsoport kombinációja, előnyösen az -L-Lys··, ahol acilcsoporttai védett az co-aniinocsoport és -L~ Pro kombinációja vagy ~L~Lys~, ahol acilcsoporttai védett az ω-amlnocsoport, és hidroxilcsoport kombinációja valósul meg, különösen előnyös az -L-Lys-, ahol (trifluor-acetilj-csoporttal védett az «j-aminocsoport és -L-Pro- vagy -L-Lys-, ahol az ω-aminoesGport, (tnfluor-acetil)-csoporttai védett és hidroxilcsoport kombináció valósul meg az X és V csoportok jelentésénél, valamint az R jelentése etilcsoport vagy metilcsoport, mely kombinációk előnyösen magukba foglalják az (1) általános képletű 1 -(aikoxl-karbonli )-3-oxo-3-fenil-propl.l-származékot. Konkrét példaként megadjuk azN-(1~/efoxi~karbonll/}-3~oxo-3-fenll-propil)-L-alanint, IM~(1~/etoxl-karbonilA3-oxo~3fenll-propHj-L-alanil-L-prelint, N2-(1-/etoxi-karbonil/-3-oxo-3-fenll-prcpil)-Ns-(trifluoracelií)~L~lizin és Nz-(1~/etoxhkarfeonilA3~oxO“3»fenil-prpil)-Nf5-(trifluor-acefil)~L-lizil-Lprolint adunk meg. Ezek között a vegyületek között az 1-es konfigurációjú vegyületek nagy többségben IS-konfiguráCiójúak és ezek különösen előnyösek,
A fenti (I) általános képletű 1 ~(aikoxl-karbonll}~3~oxo-3-fenil-preplL származékokat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a B-benzoil-akrtlátot és valamely aminosavat vagy aminosav-származékot vagy valamely ll-benzoil-akrlláfot és dipepfidet vagy annak valamely származékát Miehaei addíciós reakciónak vetünk alá valamilyen alkoholban vagy alkohol tartalmú oldószerben, például a 22867/1991 és a 4308/1992 számú közzétett japán bejelentés szerint eljárva vagy a 336495/1994 számú nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés szerint eljárva.
86.869/SM
Például az említett íS-benzoíl-aknSátként alkalmazhatunk egy olyan vegyületet, melyben az észtercsoport jelentése a fenti R csoportnak felel meg
A β-benzoll-akhlát két izoméria a transz- és a císz-ízomer formájában van jelen. A frasz-B-benzoll-akhlát előnyösen a szubsztrát előállítás könnyű véghezvitele szempontjából alkalmazható és túínyomoíag az 1-es konfigurációjú vegyület hozama fokozódik előnyösen.
Aminosavként alanint, glícint, leuclnt, izoleucint vagy valint alkalmazunk. Aminosav-származékkénf ornltint, lizlnt és bomobzint alkalmazunk, ahol az ω-aminoAz amlnosavak, az amínosav-származékok és dlpeptidek és azok származékai közül az aminosavat vagy azok származékait használjuk előnyösen. Ezek között az alanint és a lizlnt, ahol acíl-védőcsoporttal védett az ω-amíno-csoport használjuk különösen előnyösen, továbbá az-L-alanlnt és az -L-Ozint ahol acll védőcsoporttal védett ö-amino-csoport, használjuk legelőnyösebben.
A Michael add tetős reakcióban használt oldószer valamilyen alkohol vagy valamilyen alkoholtartalmú oldószer a fent leírtaknak megfelelően. Előnyősén oldószerként alkoholt használunk, mivel a reakció ezen oldószerben gyorsan lejátszódik és az 1-es konfigurációjú vegyület előnyösen nagy kitermeléssel képződik. Az alkoholt tartalmazó oldószert előnyösen mint alkohol és víz keverék rendszert tartalmazó oldószert használjuk. Különösen előnyösen az alkohol és víz elegy oldószert használjuk, mivel az a bázis oldékonyságát elősegíti, különösen valamilyen szerves bázis, melyet a Michael addlciós reakcióban használunk a töltési koncentráció növelésére, továbbá a reakciósebesség és az tS-konfígurácíójú vegyület hozamának növelésére.
66S89/SM
Az oldószerként használt alkohol, melyet a Michael addlcíós reakcióban használónk általában valamely normál, egyenes vagy elágazó láncú monohiddkus alkohol 1-8 szénatommal, előnyösen 1-4 szénatommal. Előnyösen a E-benzoilaíkiláf észter csoportjának megfelelő alkoholt alkalmazzuk, ily módon a kívánt vegyület valamely észterét, melyből ugyanaz az észter csoport megy át a transzésztenfikációs folyamat során a Michael addióiós reakció időtartama alatt. Az észtercsoportnak megfelelő alkohol például a metanol a metil-észter esetében és az etanol az etil-észter esetében.
Ha oldószerelegyet, így alkohol és víz elegyet használunk, a víztartalom max. 50 tömeg%, előnyösen 30 fömeg%. A víztartalom előnyösen 2-30 tőmeg%, különösen előnyösen 5-30 fömeg% a reakciósebesség növelése szempontjából, valamint az előnyösen alkalmazható IS-konfiguráciojú vegyület hozamának növelése céljából, továbbá a kitermelés előnyös befolyásolására a folyamatos katalitikus redukció folyamán.
Bázisként primer amínokat, szekunder amínokat valamint íereier-amint vagy kvaterner-ammónlum-hldroxldot, ioncserélő gyantát, melyet csoportcserével alkalmazunk, alkálífém-hidroxldot, alkáííloidfém-hídroxidot alkálifém-karbonátot ős hasonló vegyületeket alkalmazunk. Ezek közül a tercier-amin, a kvaferner-ammóniumhidroxid, az alkáhfém-hidroxid, az alkálifém-karbonát előnyösen használható. Például fentieknek megfelelően trietil-amint, trí-n-propit-aminí, tetrametll-ammőnlumhldroxldot kálium-hidroxidot, lítium-hídroxldot, nátrium-hidroxidot, káiium-hidrogénkarbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátct és hasonlókat használunk. Előnyösen kálium-hidroxidot, íítium-hidroxAot, nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot, lítiumkarbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátríum-hidrogén66.869/SM karbonátot használunk, különösen előnyösen kálium vegyületeket, így káliumhidroxidot, lítium vegyületeket, így lítium-hidroxidot alkalmazunk,
A δ-benzoil-aknlát, az aminosav vagy aminosav-származék, a dipeptid vagy dipeptid-származék és a felhasznált bázis mennyiség ekvivalens arányban a bázisra vonatkoztatva 1-3:1:1, általában 1:1:1, minden egyes ekvivalens 1 móljára vonatkoztatva.
A reakció hőmérséklete -2ÖC* - 4ÖCÖ. Ezen a hőmérséklettartományon (~20°C) hőmérsékletet alkalmazunk előnyösen, különösen előnyösen (-15aC) - 10°C hőmérsékletet alkalmazunk, a reakciósebesség kedvező előmozdítása és az 1Skonfiguráclójú vegyület hozamának előnyös befolyásolása céljából
Amint a reakció előrehalad, általában olyan folyamatot hajtunk végre, melynek során a bázist néhány perc - 24 árán keresztül keverjük oly módon, hogy a bázis elegendő mértékben díszpergálódjon a S-benzoil-akhlátot, az aminosavai vagy annak származékát vagy a dipeptidet vagy annak származékát tartalmazó oldószerben vagy a folyamatot oly módon hajtjuk végre, hogy az aminosavaf vagy annak származékát a dipeptidet vagy annak származékát és a bázist és ezek keverékét adagoljuk néhány perc - 24 óra időtartam alatt a keverést oly módon megvalósítva, hogy megfelelő mértékben díszpergálódjon a il-benzoil-akrilát tartalmú keverék és az oldószer.
A reakcióelegy koncentrációjának szén pontjából az aminosav vagy aminosavszármazék vagy a dipeptid vagy a dipeptid-származék koncentrációja 50-1500 mmol, előnyösen 100-1000 mmol.
Az (!) általános képletű 1-(alkoxl-karbonil)~3-oxo-3-fenlÍ“propíl~származékot a Mlchael addíciós reakciós oldatból extrakcióval és/vagy kristályosítással preparáljuk. Egy egyszerűen megvalósítható eljárás során a Michaei addíciós oldatot adott eset68 88S/SM ben folyamatosan használjuk. Ha folyamatos eljárást végzünk, az (1) általános tetű 1 -(alkoxi-karbonll)-3~oxo-3-fenii-propll-származék képződésének sebessé legalább 70%. A (H) általános képletű 1-(alkoxi-karbonil)-3-fenH-prcpll-szá oly módon állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű 1-(alkoxi~karbonil)-3-oxc-3-fenl propii elő, előnyösen alkalmazható (IS) általános képletű 1 (alkoxí-karbonll)-3~íenil il-propil-származékok, például az N-(1-/etoxl-karboniiÁ3-feni propirr-L-alanlnt, az N-(1-/etoxi~karbonil/-3-fenil-pröpil)-L-alanll-L~proplnt, az Zetoxí-karbönil/-3-fen0~propíl)-N6~(trifluor-acetil}-L-iizínt és az H2-( 1 -/etoxi-karbonil/-3 feníi-propilj-N^Ctrifiuor-acetílj-L-lizin-L-prolint. A vegyületek 1 S-konflgurácíójúak és ezek között a nagy mennyisépben keletkező S-konfiguráciőiú vegyületeket használjuk különösen előnyösen gyógyszer vagy gyógyszer Intermedierként.
Redukciós katalizátorként a fenti katalitikus redukció során alkalmazott katalizátorok közül olyan redukciós katalizátorokat alkalmazunk, melyek előnyös katalitikus aktivitással és sav rezisztenciával rendelkeznek, melyek az előállítás során a megfelelő kezelés és az előállítási időtartam alatt a kívánt fő reakció Iránynak katali zátorként eleget tesznek és előnyös körülmények között vezetik a reakciót a jelen találmány szerinti eljárva.
Redukciós katalizátorként általános használt redukciós katalizátorokat alkalmazunk, Igy a palládium (Pd) katalizátorokat, a nikkel katalizátorokat, a platina Kata íizátorokat Konkrét példaként említjük a palládium katalizátorokat, melyeket adott esetben használunk például a palládíum-C, a palládium-alumínium, a palládium fekete, a palládium-BaSO^ a palládium-zeolít, a palládium-sziíicium-aluminíum és hasonló katalizátorokat. Konkrét példaként említjük a nikkel katalizátorokat, melyeket általában használunk, például a Raney nikkelt, a nikkel boridét és a hasonlókat.
66.S69/SM
Konkrét példaként említjük a platina katalizátorokat, melyeket általánosan használunk, például Pt-C, a Pt fekete, és hasonló katalizátorokat. Ezek között előnyösen a palládium katalizátort használjuk a reakciósebesség növelése szempontjából, mely katalizátor alkalmazása során a reakció hozama növekszik és a melléktermékek [íg az 1~(alkoxí-karboníl}~3~ciklohexíl~propil~származék) (111) általános képlet] szabályozása befolyásolható és a (IV) általános képietö 1-karboxí-3-feníl-propíi-származék, melyet a továbbiakban Ismertetünk, képződése szintén kézben tartható. Továbbá a Pd-C, a palládium-alumínium és a palládium-zeolít katalizátorokat előnyösen használjuk a fenti folyamatokban. Különösen a palládium-szén katalizátort használjuk a legelőnyösebben. Példaként említjük a palládium-szén, palládium-alumínium és paliádium-zeolít katalizátorokat, melyeket például a palládium tartalom szempontjából, mely 10%, 5%, 2% vagy 2% érték, magas aktivitásúnak minősítünk. A redukciós katalizátorokat adott esetben használat után reciklízáljuk.
A redukciós katalizátorok mennyisége különböző mértékű a katalizátor fajtájától, a reakció sebességétől, az aktivitástól, a reakciókörülményektől és hasonlóktól függően és nem specifikusan limitéit. Palládium katalizátor esetében általában maximum 100 lömeg% mennyiséget használunk a száraz bázis szubsztrátra vonatkoztatva. A palládium-szén katalizátor esetében általában 8-50 tömeg% mennyiséget használunk. Erős savas körülmények között a találmány szerint eljárva kielégítő reakciósebességet oly módon valósítunk meg, hogy ha nagy mennyiségű redukciós katalizátort nem használunk.
A reakció oldószere a fenti katalitikus redukciós reakcióban valamely alkohol vagy valamely alkohol-tartalmú oldószer a fentieknek megfelelően. Előnyösen alkoholt használunk oldószerként a szubsztrát szolubilitásának befolyásolása és a reakcióhozam növelése céljából. Az oldószer alkoholt tartalmaz és az oldószer keverék
68.889/SM előnyösen alkohol és víz elegye. Előnyösen az alkohol és víz elegyet használjuk a reakció hozamának fokozása céljából.
Alkoholként alkll-alkoholt használunk, mely ugyanazon alkilcsoportot tartalmaz, mint a fent megadott R szuhsztítuens. Előnyösen normái vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkoholokat használunk a szubsztrát oldhatóságának növelése céljából és a reakció hozamának növelésének befolyásolására. Különösen előnyösen 1-4 szénatomos normál vagy elágazó láncú monohidrlkus alkoholokat alkalmazunk könnyű hozzáférhetőségük, egyszerű raktározásuk és könnyű eltávoilthatőságuk. miatta (11) általános képletű 1-(alkoxí-karbönil)~3~fenii-propil~ származéktól a reakciók teljes lejátszódása után. Általában előnyösen valamely olyan alkoholt használunk, amely megfelel az (!) általános képletű 1-(alkoxikarbonii)-3-oxo-3-fenil-propíl-származék alkoxícsoporfjának, így az (I) általános képletű származék alkoxicsoporfját alkohollal átészterezzük az alkoxicsoport azonos mint az átészterezési eljárás előtti csoport. Az alkohol megfelel a fenti alkoxicsoportnak, például a metanol a metoxlcsoportnak és az etanol az etoxlcsoportnak, Etanol esetében általában denaturánst tartalmazó etanolt használunk denaturánsként toluolt vagy metanolt alkalmazunk, mely könnyen hozzáférhető alacsony ára miatt. Például toluolt mint denaturánst tartalmazó etanolt adott esetben különösen használhatunk.
Ha öidöszerelegyként alkohol és viz elegyét használjuk, az alkohol- és a víztartalom maximum 50 tömeg% előnyösen, maximum 30 tomeg%. Az alkohol víztartalma 2-30 tömeg %, különösen előnyösen 5-30 tömeg %. A reakció körülményeitől függően általában a víztartalom túl magas vagy túl alacsony a fenti tartománynak megfelelően és a szennyezések mennyiségének növelésével 1-(alkoxi-karbonil)-3eiklohexil-propíl-származék keletkezik melléktermékként, melyet a (Ili) általános kép86.86S/SM lettel írunk le. A (Hl) általános képletben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott és a (IV) általános képletű 1-karbcxi-3~fenil-propll-származék vagy X., Y jelentése ugyancsak a fentiekben definiált,
A fenti oldószerek adott esetben más oldószereket is tartalmazhatnak, amíg kedvezőtlen hatás nem mutatkozik.
A katalitikus redukciós reakciót általában oly módon hajtjuk végre, hogy az erős sav koncentráció tartomány 0,4-5 M, előnyösen 0,4-4 N, különösen előnyösen 0,4-3 N, legelőnyösebben 0,5-3 N, Ha az erős sav koncentráció túl alacsony a fenti tartományhoz viszonyítva, a szennyeződések képződése növekszik a reakció sebesség csökken. Másfelől, ha az erős sav koncentráció magasabb mint a fenti koncentrációtartomány, a (11) általános képletű 1-(aikoxí-karbonil)-3-feníl-propíl~ származék képződési sebessége csökken.
A „normái (N)’! kifejezés alatt a fenti erős sav olyan koncentrációját értjük, melyet a jelen találmány szerinti megoldásban használunk, és az oldott anyag, jelen esetben az erős sav, gramm ekvivalensének számát jelenti, 1 liter oldatban, hasonlóan a normalítás (N) akkor használjuk, hogy ha a víz valamely savat vagy valamely alkáliét tartalmaz. Például ha 1 liter etil-alkohol oldat 1 mól kénsavat akkor az 2 normál koncentrációt jelent és 1 liter etanol, mely 1 mcl sósavat fogfai magába, az 1 normál koncentrációt képvisel.
Ha a jelenlévő erős sav mennyisége legalább 3 ekvivalens, általában a tartomány 3-15 ekvivalens, előnyösen 3-12 ekvivalens, különösen előnyösen 3-10 ekvivalens a szubsztrát 1 móljára vonatkoztatva abban az esetben, ha a szubsztrát 1 mólja megfelel 1 ekvivalensnek, Ily módon lehetővé válik a (III) általános képletű (clklohexiI forma) 1 -(alkoxí-karbonil)-3-dkSóhexíl-propíl-származék képződésének szabályozása, mint mellékterméknek a kézbentartása és ily módon maximalizáljuk a
66.86Ö/SM
Π) általános képletű 1-(aikoxi-karbonlh~3-fenll-propll-származék képződésének ho~
Erős savként sósavat, kénsavat és hasonlókat használunk. A sósavat gáz formájában vagy valamilyen sósav oldat formájában használjuk, előnyösen a sósavat alkalmazzuk a könnyű kezelhetőség és tárolhatóság miatt. A kénsav azonban különösen előnyösen használható a (111) általános képletű (ciklohexil forma) 1 el )-3-cikiohexi és a
Ezeket a vegyületeket adott esetben önmagukban vagy kombinációban 2 vagy több ekvivalens erős savval együtt használjuk.
Közelebbről ha a kénsavat használjuk, azt adott esetben 4-10 gramekvivalens mennyiségben, előnyösen 5-8 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk általában a (Ili) általános képletű (ciklohexil forma) l-fafkoxi-karbonllj-S-oiklohexil-propilszármazék képződése stabil mint melléktermékének megjelenése és a (II ) általános képletű 1 ”(alköxi-karbonil)~3-fenil-propil-származék magas hozammai keletkezik még egyéb reakciókörülmények föbbé-kevésbé változó megjelenésének esetén is.
Á fenti erős sav jelenléte szerepet játszik a nem stabil szubsztrát stabilizációjában (a bomlás szabályozódik) a katalitikus redukció reakciósebessége a szubsztrát és a termék oldékonysága növekszik (a reakcióközeg mennyisége csökken) és a szennyeződések különösen a (Hl) általános képletű (ciklohexil forma) 1(alkoxi-karbonil)-3-clkiohexii-propil-származék mint melléktermék megjelenése
Amennyiben a savasság túl magas a fenti erős savval végzett körülmények megvalósítása során a pH érték nem mutatja a megfelelő indikációs értéket. A reakció végrehajtása ilyen erős savas körülmények között rendkívül fontos a metlékter66.869/SM mékek mint szennyeződések kontrolija szempontjából· továbbá a reakcíóközeg térfogatának és a reakcióidő csökkentése és a kívánt termék magas kitermelésének megvalósítása céljából.
A fenti erős savas körülmények megvalósítása során, különösen előnyösen valamely víztartalmú alkoholt alkalmazunk 2-30 tömeg% mennyiségben mint a reakció oldószerét és erős savként kénsavat használunk.
A redukciós reakcióban a töltési koncentráció vonatkozásában az (!) általános képletű 1“(alkoxí-karboníl)-3~oxo-fenil-propil-származék koncentrációja a reakció oldószerére vonatkoztatva általában 0,1-1 moí/liter, előnyösen 0,1-0,3 mol/íiter, különösen előnyösen 0,2-0,7 moí/liter. Ha a reakciót a fenti konoentráciőtartományban hajtjuk végre a jelen taíáimány szerinti eljárva, olyan előnyöket valósítunk meg, melynek eredményeképpen az 1~(alkoxi~karboníi}-3-fenii-propíl-származékot jó minőségben és jó kitermeléssel, nagy termelékenységgel kapjuk. Az optimális erős sav koncentráció enyhén változik a szubsztrát koncentrációval, előnyösen az erős sav koncentrációt emeljük és az erős sav koncentráció mennyisége csökken a szubsztrátra vonatkoztatva növekvő töltési koncentrációvaL
A reakció hőmérséklete a katalitikus redukciós reakcióban előnyösen 0*0 6Ö°C, előnyösen 5-50*0, különösen előnyösen 10-35’C, legelőnyösebben 15-30°€. A reakció hőmérséklete magasabb a fent említett tartománynál a (Ili) általános képletű (ciklobexi'l forma) 1~(alkoxi-karbQnil)-3-oíklohexíl~propií-származék mennyisége és a (IV) általános képletű (karboxi forma) 1-karboxi-3~fenil-propil-származék menynyisége növekszik. Másfelöl, ha a reakció hőmérséklete túlságosan alacsony a fenti
A katalitikus redukciós reakciót előnyösen keverés mellett legalább 0,2 kW/m3, előnyösen legalább 0,4 kWm3, legelőnyösebben 0,5 kW/m3 energiájú keve86.869/SM rés mellett valósítjuk meg abból a célból, hogy kivédjük a reakciósebesség csökkenését és a melléktermékek képződésének növekedését, melyeket a hidrogén utánpótlás (contact) hiánya okoz. A felső limit az agitáciös energiában nem specifikus és a reakciót általában normál esetben 2 kVV'/'n? vagy kisebb keverési energia mellett hajtjuk végre különösebb nehézségek nélkül.
A fenti katalitikus redukciós reakciót atmoszférikus nyomás és valamely alkalmazási nyomás között hajtjuk végre például atmoszférikus nyomás -19,8 1Ö4 Pa (20 kg/em25 nyomásérték mellett A fenti erős savas körülményeknek megfelelően a jelen találmány szerinti eljárva a reakciósebességet oly módon állítjuk be megfelelően, ha a hidrogéngáz nyomása az atmoszférikus nyomás - 9,8 ' íö4 (1 ü kg/em2} nyomás közötti érték, előnyösen atmoszférikus nyomás - 4,9 104 (5 kg/em25 közötti érték, különösen előnyösen atmoszférikus nyomás - 1,98 104 (2 kg/em2} közötti érték, és ennek következtében nem szükséges különleges nyomás alatti készülék alkalmazása a reakció lefolytatására. A reakciót kis hidrogéngáz nyomás alatt végezzük és ennek következtében a (III) általános képletű (ciklohexíl forma) 1-(alkoxikarboniíj-S-cikíohexíí-propii-származék képződését, mint melléktermék kialakulását szabályozhatjuk.
A katalitikus redukciós reakcióban előnyös a reakció leállítása az (V) általános képletű intermedier (alkohol forma) képződése előtt, ahol az (V) általános képlet R,
X és Y jelentése a fentiekben megadott. Ha a reakciót akkor is folytatjuk, miután a reakció intermedlerje kialakul, a (Ili) általános képletű (ciklohexíl forma) 1-(aikoxíkarboníl j-S-ciklohexil-propikszármazék mennyisége szignifikánsan növekszik és ez a melléktermék mennyiségének növekedését eredményezi. Ha: a reakciót leállítjuk amennyiben a reakció intermedier képződési sebessége 1-15% érték közöli van, az előnyösen 2-10% érték, A reakció előrehaladása (a reakció intermedierjének kiala88.S8S/SM kuíása) oly módon válik ismertté, hogy a reakció progresszióját monitorozzuk (a reakció intermedier keletkezését figyeljük) HPLC, GC és hasonló technikákat alkalmazva. Lehetséges továbbá valamely reakciót leállító módszer bevezetése abban az időpontban amikor a nitrogén abszorbeálódik és olyan mértékben kötődik, amely a reakció teljes lejátszódásához kisebb mennyiséget igényei. Ebben az esetben előnyösen a reakciót leállítjuk ha 80% hidrogéngáz abszorbeálódik.
A katalitikus redukciós reakciós eljárásnak megfelelően a jelen találmány szerinti eljárva lehetséges egy olyan reakcíóközeg előállítása, mely a (II) általános képletű 1-(alkoxi-karbonü)-3-fenil-propll-származékot nagy koncentrációban tartalmazza (a koncentráció megfelelően befolyásolja az elválasztási műveletet a reakció lejátszódása után, normál állapotban ez az érték 0,1-1 mol/liter), mely vegyület kis mennyiségben tartalmazza a (Ili) általános képletű 1-(aikoxi-karbonil)~3-oiklohexll~ propil-származékof és nem választható el könnyen a tisztítási eljárásokkal rövid időn belül, anélkül, hogy nagy mennyiségű drága redukciós katalizátort használnánk és speciális drága készülékeket használnánk a nyomás alatti reakció elvégzésének biztosítására.
Az elválasztási művelet, melynek során a (11) általános képletű 1-(aikoxlkarbonil)~3-fenli-propil-származékot a reakolóelegyből a katalitikus redukciós reakció befejezése után végzünk, az alábbiak szerint valósul meg.
A reakció lejátszódása után először a redukciós katalizátort szűrjük vagy elválasztjuk és a reakció közeget, mely az erős savat magában foglalja, semlegesítjük, vagy a savat eltávolítjuk (ha az erős sav sósav, például lehetségessé válik annak eltávolítása bizonyos mértékig csökkentett nyomás értéket megvalósítva). Ezután a sav komponens, melynek jelenléte nem kedvező, a (II) általános képletű 1-(alkoxikarboníl)-3-fenil-propil~származék elválasztása során, mely a reakcióközegben jelen
66.S68/SM van oly módon távol ltjuk el, hogy a reakcióelegy pH értékét oly módon befolyásoljuk, hogy ez az érték a (II) általános képletű l-Caikcxí-karbonilj-S-fénil-propil-származék izoelektrikus pontjához közeli érték legyen. A (II) általános képletű 1-(alkoxikarbönih-3~feml~propH-származék Izoelektrikus pontia többé-kevésbé a faltától függően változik, általában pH ~ 4,8 + 1,8, előnyösen pH ~ 4,8 ± 1,0 közötti érték. Abban az esetben ha a pH érték a fenti tartományon belül van, a (11) általános képletű 1~{aíköxi~karbonll}»3-fenil-propil~származék oldékonysága vizes oldatban minimálissá válik.
Szervetlen bázisok alkalmazása a pH állítására előnyösen abban az esetben történik, hogyha a szervetlen bázisok kezelése a zagyos reakcióközegben könnyen végrehajtható és a (II) általános képletű 1-(alkoxl-karbonll)-3-fenll-pröpii-származék vesztesége a vizes közegből csökkenthető oly módon, hogy kizárási effektus valósul meg. Általában előnyösen aikálifém-hldroxldot, valamely alkálifém-karbonátot, alkállfém-hidrogénkarbonátot és hasonló vegyületeket használunk. Az alkálifémhidroxidot, Igy a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, lltium-hídroxidot, és hasonlókat előnyösen használjuk az egyszerű kezelés és raktározás miatt, a háthumhidroxid alkalmazása különösen előnyös. Bázisként előnyösen vizes oldatokat használunk, melynek koncentrációja 2-20 n nátrium-hidroxid oldat a műveletek könnyen végrehajthatósága végett. Közelebbről, a vizes nátrium-hidroxid oldatot (210N) alkalmazzuk előnyösen. A használt bázist nem limitáljuk szükségszerűen. A bázisokat adott esetben önmagukban vagy kombinációikban alkalmazzuk.
A képződött sók oldása céljából a vizes oldat pH állításának időpontjában a reakcíöközegből az alkoholt eltávolítjuk és vizet adagolunk a pH adagolás előtt vagy után. Előnyösen az alkohol tartalmat a vizes oldatban 0-2Ö tömeg%, előnyösen 0-1Ö
68.869/SM tömeg% értékre állítjuk végül. Általában előnyösen a reakciót a pH állítás után végezzük az alkohol adagolására vonatkoztatva a termék kívánt stabilitásának biztosítása céljából.
Általában előnyösen a fenti vizes oldat koncentrációját a só telítési koncentrációjához közeli értékhez állítjuk be abból a célból, hogy a (II) általános képletű 1(alkoxl-karbonll)-3-fenil-propil-származék oldékonyságát minimalizáljuk a képödött só kisózási effektusát biztosítva. Azonban a neutraíízácíos reakcióközegben a sóképzödés bekövetkeztében rend szerint nem szükséges további só adagolása.
A katalitikus redukciós reakcióban a (IV) általános képletű (karboxi forma) 1karboxí-S-fenil-propü-származék általában mint melléktermék képződik 10 ::ömeg% vagy kevesebb mennyiségben a (11) általános képletű 1-(alkoxi~karbonil)-3-fenilpropil-származékra vonatkoztatva, bár ez a mennyiség a reakciókörülményektől függően változhat. A (IV) általános képletű (karboxi forma) 1-karboxi-3-fenil-propiiszármazék vizes oldatban marad a pH állítással neutralizálf reakciós közegben képződött sóval együtt, mivel a vizes oldatban annak erősen megnövekedett oldékonysága a fenti pH tartományban. Ennek következtében a (II) általános képletű 1~(alkoxi-karbonil}-3-fenil-propil-származékot a (ÍV) általános képletű (karbcxl forma) l-karboxi-S-fenil-propil-származéktől elválasztva az vizes oldatban marad és katalitikus redukciós reakcióval vizes oldatban képződött (II) általános képletű 1-(alkoxikarbonil}-3-fenil-propíl~származékot a vizes oldatból kristályosítjuk vagy a vizes oldatból valamely szerves oldószerbe extraháljuk.
A (II) általános képletű 1-karPoxi-karbonil-3-fenil-propií-származékof oly módon kristályosítjuk, hogy az alkalmazott vizes oldatot koncentrációs kristályosítási módszernek vetjük alá a pH állítás után (beleértve az oldószer klcseréléses kristályosítási módszert, melynek során az oldószert más oldószerre cseréljük, így a re68.868/SM akcíóközeget vízre változtatjuk) a hűtési kristályosítási módszert a pH állítás után végezzük, a nautralizációs kristályosítási módszert a pH állítás útján érjük el a fenti pH tartományt megvalósítva, ezen módszerek kombinációját és hasonló eljárásokat Is alkalmazhatunk. A kristályosítási eljárások között a koncentrációs kristályosítási módszert a pH állítás után végezzük és ezt előnyösebben használhatjuk annak működése, a kapott kristály minősége, a szűrési tulajdonságok és a szárítási tulajdonságok következtében.
A (II) általános képletű 1-(alkoxi~karbonil>-3-feníl~propil“Származékot a vizes oldatból batch-wíse extrakciós módszerrel, folyamatos extrakciós módszerrel és ha sonlo müve;
Az extrakciós oldószerhez használt szerves esetben más szerves
Ha ogénezett szénhidrogének, azacetátok, az éterek, a ketonok és hasonlók.
, így toluolt vagy fentiek kombii rogénekként például metilén-kloridot, kloroformot és hasonlókat használunk. Acetátokként például normái egyenes vs el rogén aíkií-ésxtereket. 1-5 szénatommal, előnyösen megnövelt oldékonyságú (II) általános képletű 1-(alkoxi-karbonlí)-3-feníl-propíl-származék biztosítására használunk, Különösen előnyösen etil-acetátot használunk oldószerként. Az etil-acetát álta lános céloknak eleget tévő oldószer, könnyen kezelhető és könnyen eltávolítható alacsony forráspontja miatt. Éterként például tetrahidrofuránt, metif~!~hutil~éíert vagy hasonló étereket használunk. Ketonként például metií-etíí-ketont, metil-lzohutiiketont, aoetont és hasonló ketonokat előnyösen alkalmazhatunk. Ezek közöl a meti lén-klond, az etil-acetát, a metilén-klorid és a toluol keveréke vagy az etil-acetát és toluol elegye előnyösen használható a jó extrakciós hatékonyságok könnyű kezeibe tőség és a könnyen megvalósítható szeparálás szempontjából.
66.869/SM
Az elválasztási művetet esetében a szennyeződéseket adott esetben a szenynyeződések exlrakclőjávaí távolijuk ei oly módon, hogy megelőzően a pH-t a vizes oldatban olyan pH tartományra állítjuk be, mely a fenti pH tartománytól elférő, például a pH tartomány kisebb mint 3,1 vagy több mint 6,1 vagy a szerves oldószert az extrakció után adott esetben vízzel mossuk a fenti pH tartományon belül, mielőtt a kristályosítást vagy a (II) általános képletű 1~(alkoxi-karbonil)-3-fenil-propll~ származék extrákéi óját elvégeznénk abból a célból, hogy a szennyeződések beépülését elkerüljük a (II) általános képletű 1-(alkoxi-karbönií)-3-fenii~propli-származék kristályosításakor.
Ha a (ii) általános képletű 1~(alkoxí-k3rbonil)~3-fenil-propíl-származék valamely amínosav-származék (Y jelentése hídroxilcsoport a fenti (II) általános képletben] megvalósítható a vizes oldatból történő kristályosítás és ennek következtében az elválasztási eljárás során a fenti kristályosítási módszereket előnyösen használjuk. Különösen a koncentrációs kristályosodási eljárás [beleértve az oldószer helyettesítéses módszert az oldószer más módszerből történő cserélését az oldatban, Illetve a reakcióközeg vízbe történő cserélését a pH beállítás után], előnyösen alkalmazhatjuk. Ha a (II) általános képletű 1 -(alkoxi-karbonil)~3-feníí~propií-származék valamely dipeptid-származék, azaz Y szubsztituens jelentése hldroxilcsoporttői eltérő a (II) általános képletben, akkor annak kristályosítása a vizes oldatban nehézségekbe ütközik, ezért a fent leirí extrakciős eljárásokat annak elkülönítésére előnyösen alkalmazhatjuk.
Az előállítási műveletet leginkább 100»C hőmérsékleten, általában őT-ÜCFC, előnyösen 1ö*C~80°C hőmérsékleten végezzük,
Ha a (II) általános képletű 1-(alkoxl“karboníl)-3-fenft-propil-származék valamely amínosav-származék, azaz Y jelentése hídroxilcsoport a (ii) általános képletű
86,889/SM vegyületben, akkor a kristályosítási műveletet nem kevesebb mint 3G*C hőmérsékleten hajtjuk végre jé kitermeléssel, előnyösen magas hőfokon 40-70cC hőmérsékleten, A magas hőmérsékleten végzett kristályosítást a fenti tartományban végezve olyan kristályokat kapunk, melyek nagy tisztasággal és jó elválasztási tulajdonságokkal rendelkeznek.
Áz elválasztási műveletben a találmány szerint eljárva vizes oldatként olyan oldatot használunk, amely valamely oldószerben lényeges mennyiségű vizet tartalmaz (a víz tartalma az oldószerben legalább 70%, előnyösen legalább 80%, különösen előnyösen legalább 90%). Például adott esetben az oldószer kis mennyiségű más oldószert, így alkoholt tartalmaz (például etanolt használunk a reakcióhoz), mely oldószer kedvezőtlen hatása nem mutatható ki.
A fenti kristályosítási művelet után a kapott kristályokat önmagában ismert módon mosással elkülönítjük és centrifugális elválasztás, nyomás alatti szűrés vagy csökkentett nyomáson történő szűrést végzünk. A fenti extrakciós műveletek után az extrakciós oldatot atmoszférikus nyomáson vagy csökkentett nyomáson bepároljuk önmagában Ismert eljárásokat használva és ily módon a (II) általános képletű 1(alkoxí-karboníl)-3-feníi~propíl~szárma2ékhoz jutunk.
Ily módon eljárva a (Ii) általános képletű 1-(alkoxl-karbonil)-3-fenil-propil· származékot nagy kitermeléssel 70-90%-os hozammal nyerjük,
A jelen találmány szerint eljárva a (Ni) általános képletű (cikíohexil forma) 1(aikoxí-karbonil)-3-oiklohexil-propil-származék képződése mint melléktermék a katalitikus redukciós reakció adott időpontjába szabályozott és ugyanakkor a (IV) általános képletű (karboxi forma) t-karboxi-S-fenil-propil-származék képződése mint melléktermék oly módon megy végbe, hogy azok hatékonyan vizes oldatba vihetők. Másfelől a kívánt (II) általános képletű 1-(aíkoxi-karhonil)-3~fenil-propil-származék
88.889/SM
A (Π) általános képletö 1-(alkoxi-karbonií)-3“fenM-propil-származék kristályosítási eljárását megvalósító módszer során, ahol X és Y kombináciőia -t-Aia- és hidroxilcsoport vagy -t-Lys-; valamely acií védöcsoporttal védett <o-amlno-csoport és hidroxilcsoport a vizes oldatból történő kristályosításkor valamely koncentrációs kristályosítási módszert (beleértve az oldószer kicserélési módszert, oly módon, hogy más oldószerre cseréljük az adott oldószert, így a reakció közegeként szolgáló oldószert, adott esetben másik oldószerként vizet alkalmazva), a pH állítása után a hűtési kristályosítási módszert valósítjuk meg a pH beállítása után, a pH állításával semlegesítési kristályositási módszert végzünk a fent említett pH tartományban, vagy a fentiek szerint leírt módszerekkel kombinálva vagy hasonló módon alkalmazzuk, Általában a koncentrációs kristályositási módszert (beleértve az oldószer kicserélését a kristályosítási eljárásban más oldatba foglalt oldószerrel, így a reakciókézeg kicserélését vízzel) a pH állítás után előnyösen végezhetjük, A kristályositási művelet során a szennyeződéseket, adott esetben extrakciós szennyeződéseket oly módon távolítjuk el, hogy a műveletet a vizes oldat pH állítása előtt végezzük és a pH tartományt a fenti pH tartománytól eltérő értéken tartjuk, például a pH tartomány
3,1 értéknél kisebb vagy 8,1 értéknél kevesebb a kristályosítási művelet elvégzése előtt abból a célból, hogy kivédjük a kristályokba a különböző szennyeződések beépülését,
A kristályositási eljárást adott esetben 0Χ-120°Ο hőmérsékleten, általában 5°C~9G*C hőmérsékleten, előnyösen lÖX-SG’C hőmérsékleten, de előnyösen 30* G hőmérsékletnél nem kisebb értéken végezzük, legelőnyösebben 4Ö’C-7GOC hőmérsékleti értéken valósítjuk meg, A magas hőmérsékleten végzett kristályosítást a fenti tartományban végezve nagy tisztaságú kristályokat nyerünk jó elválasztási tulajdon66.869/SM adott esetben magas hozammal nyerhető a vizes só oldat képzésével semlegesítési eljárást megvalósítva. Egy másik művelet a (Ili) általános képletű (ciklohexlí forma)
1-(alkoxi-karbonli>3-ciklohexil-propil-származék és a (IV) általános képletű (karboxi! forma) l-karboxi-S-íenli-propil-származék eltávolítására olyan tisztítási módszer, amelyre általában nem merül fel Igény, de ezt a tisztítást adott esetben végrehajtva igen magas tisztaságú terméket kapunk.
Előnyösen olyan (I) általános képletű 1~(aikoxl-karbonll)-3-oxo-fenil-propilszármazékot alkalmazunk, ahol a jelén találmány szerint alkalmazott fenti eljárásban olyan csoportokat alkalmazunk, melyeknek kombinációja X és Y esetében azoknak a jelentése -L-Ala- és hidroxilcsoport vagy -L-Lys-csoport, valamely acil védőcsőporttal védett ω-amíno-osoport és hidroxilcsoport. Ebben az esetben abból a célból, hogy a (ii) általános képletű 1-(alkoxi-karbonil)-3-fenil-propíl-származékot elválaszszuk, ahol a kombinációban X és Y jelentése -L-Ala- és hidroxilcsoport vagy ~L~Lys~, és valamely acil védöcsoportíal védett ω-amino-csopod: és hidroxilcsoport, a kristályosítási eljárás során, melyet a vizes oldatban végzünk, és az elválasztási eljárás eredményeként kristályokat kapunk a fent leírt módon járunk ei. Ebben az esetben különböző előnyöket valósíthatunk meg, mint a kristály nagy mennyiségének kipreparálását, melyet a vizes só oldatból képeztünk az oldat semlegesítésével, ez a művelet egyszerű és szerves oldatot a továbbiak során nem szükséges használni, továbbá a (IV) általános képletű (karboxi forma) 1-karboxi-3-fenil~propil-származék könnyen eltávolítható. Különösen előnyösen az hl“(1-/etoxi-karbonli/~3-feníl~propil)-Lalanin szeparálása, ha azt Ν-(1-/δ1οχΚΚ3ΓόοηΐΙ/-3-οχο-ίβηίΙ-ρΓθρϋ)-ί-3ΐ3ηίη0όΙ állítottuk elő.
88.889/SM
Ságokkal Végül a. hozamot adott esetben nem több mint 25°C hőmérsékleti értékre történő hűtéssel valósítjuk meg, előnyösen a hűtést 20X hőmérsékleti értékre állítjuk be.
A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű 1~(alkoxl~karbonil)-3~feníl~ propíl-származék előállítása a (11) általános képletű l-Calkcxí-karbonlíj-S-fenil-proplIszármazékbói, melynek során a (IV) általános képletű 1-karboxí-3~feníl~propílszármazék együtt mutatkozik.
A (IV) általános képletű l-karboxi-3-feníl-propí-származék szennyeződésként együtt létezik a (11) általános képletű 1~(3ΐΚοχί-Κ3^οηΙΙ)-34©ηΗ~ρΓορΙΙ-8ζΑΓΓη3ζ0Ι<·Κ3ΐ az 1-(alkoxi-karbonil>3-feni!-propil-származékkal adott esetben kristályosítással vagy extrakcióval nyerjük víz jelenlétében a (VI) általános képletű l-karboxí-3-fenilpropíl-származékot eltávolítva, mely művelet után a (11) általános képletű 1-(alkoxikarboníl)-3-fenil-propíl-származékot elkülönítjük.
A fenti eljárásban adott esetben ugyanazt az elválasztási eljárást alkalmazzuk a jelen találmány szerint eljárva az •Haíkexl-karbenin-S-íenil-proplI-szárrnazék (II) általános képletű vegyület előállítására is.
A fenti eljárást előnyösen víz jelenlétében végezzük, ahol a pH értéket a (II) általános képletű 1~(alkoxi-karbonil)-3“fenil-propii-származék Ízoelektrlkus pontjához Igazítjuk, A (II) általános képletű 1-(alkoxí-karbönl!)-3-fení!~propíl-származék izeelektromos pontja többé-kevésbé általában pH 4,6 ± 1,3, különösen pH 4,6 ± 1,0 közötti érték. Abban az esetben ha a pH érték a fenti tartományon belül van, a (ll) általános képletű 1-(alkoxi~karbonii)-3-fenil-propil~származék oldékonysága a vizes oldatban minimálissá változik.
66.869/SM
Adott esetben a (II) általános képletű vegyületet ügy állítjuk elő, hogy azt azaz az 1~(3ΐΚοχί-Κ3ΓόοηΟ)“34οηΙΙ-ρΓορΐΙ~δζάΓίη3ζόί<οί oldjuk az egyik jelenlévő (IV) általános képletű 1-karboxi-3-feníl~propil-származékkai együtt valamely savas vagy alkálikos közegben, a kapott oldat pH értékét a (II) általános képletű 1-(alkoxí-karboníi)~3~ fenii-propíl-származék izoelektrikus pontjához közeli értékre állítjuk, majd a terméket átkristályosítjuk, ezután extraháijuk vagy további átkristályosításnak vetjük alá vagy az oldószert megosztással kicseréljük.
Az átknsfályosítást és az extrakelőt adott esetben ugyanazzal a kristályosítási és extrakciós módszerrel végezzük, mint azt a fenti előállítási műveletben megadtűk,
A (II) általános képletű 1-(aikoxl-karbonii)-3-fenii-propil-származékot adott esetben oly módon is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű í-(aikoxl-karbonil)3-íenB-proplí~származékot az egyik jelenlévő (IV) általános képletű 1-karboxi-3~feníl~ propí-származékkaí valamilyen szerves oldószerben oldjuk, a kapott oldatot hígítjuk vagy a szerves oldószert vízzel kicseréljük és a (IV) általános képletű 1-karboxí-3~ fenil-propíl-származékot vizes közegbe visszük és kristályosítjuk.
A (ii) általános képletű 1-(aikoxi-karbonil)-3~fenll-propil-származéköt adott esetben oly módon is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű 1-(aikoxl-karbonli)3-fenil-propíi-származéköt az együtt jelenlévő (IV) általános képletű 1~karhoxi-3ténll-propll-származékkal együtt oldjuk valamilyen szerves oldószerben, a kapott oldatot vízzel mossuk és a (IV) általános képletű l-karboxi-S-íeníl-propilszármazékot eltávolítjuk és a képződött szerves fázisba kristályosítjuk, majd mossuk.
A fenti eljárásnak megfelelően a (IV) általános képletű (karboxi forma) 1karböxi~3~fenil-propil~származékoí hatékonyan oly módon távolítjuk el víz jelenlét6S.8S9/SM ében, hogy a (11) általános képietü 1~(alköxi~karbonií)~3~feníl-pröpil~származékol jó hozammal nyerjük.
Ha a (II) ál
V) általános képietü 1~karböxi-3~fenií-pröpsl~származékot mint szennyeződést tartalmaz, a (II) általános képletű 1-(alkoxí~karbonii)-3-fenil-propíl-származékot adott esetben szintén tisztítjuk és Ily módon további növelést értünk el a (II) általános képietü í(alkoxi-kart>onH>3~fenO-propii“Származék tisztasági fokában oly módon, hogy a (IV) általános képletű t-karboxi~3~feníl~propíí~származékot eltávolítjuk és a (11) általános képletű 1~(alkoxi“karbonil)-3-fenil~propii~származékot víz jelenlétében elkülönítjük a fenti eljárásokat használva,
A találmány tárgya továbbá M-(1(S)~/etoxi-karbonílA3-feníl-propil)-L-alanln előállítása H-(1(S)-/etoxi-karbonil/-3-fenil-propil)-L~aíaninnal legalább az N~(1~ karboxt-3-fenil-propíl j-L-alanln és az H~( 1 (R )~/etoxi~ka rbon iiA3~feníl~porpi I )-L~aían In együttesének legalább egyikével.
Az N-(1(S)“/etoxhkarbonil/-3-fenil-propii)-L-alahin kristályosítása vizes közegben, az N-(1~karboxl-3-1enii-propil)-L-aianin (karboxí-származék), és hasonlók adott esetben könnyen eltávolíthatók.
Ha a jelen találmány szerinti eljárás során a katalitikus redukció beállításakor a kívánt N-(1(S)“/etoxi~karbonÍi/~3-fenll-propil)-L-aianln képződik, azt kristályosítási módszerrel a fenti vizes oldatban a jelen találmány szerinti eljárást megvalósítva kristályosítjuk, mely művelet eredményeképpen kis oldékonyságú terméket kapunk, mely a vizes közegben a semlegesítés során sőképzés formájában alakul ki és Igy nagy tisztaságú terméket kapunk. Az H-(1-karböxi-3~fenil-propil)-L-alanin, mely melléktermékként képződik a katalitikus redukcióban, vizes oldatba vihető.
66,869/SM
A fent említett só jelentése nátrium-szulfát, nátrium-klorid és hasonlók, melyeket előnyösen használunk, mivel az N-(1(8)~/etoxí-karbonil/-3-fenh-prop:l)~L~alanin kristályosítása előnyösebben valósítható meg a kisózási effektus megvalósítása során. Különösen előnyösen nátrium-szulfátot használunk,
A fenti kristályosítási eljárásban a pH értékét az N-(1-/etoxi-karbonil/-3-fenlipropil}-L~alanin izoeíektromos pontjához közeli értékre állítjuk. Bár az N-(1-/etoxl~ Κ8Γ^ηΐΙ/-34ΒηΙΙ-?ΜΧφίΙ)-Ε-3ΐ8ηίη izoeíektromos pontja pH ~ 4,6, azt magas kristályosítási hozammal állíthatjuk elő a pH - 4,6 ± 1,4, előnyösen pH -4,6 + 1,0 értékre állítjuk.
A kapott kristályokat elkülönítjük, mossuk és ismert módszerekkel, így centhfugálássaí, elválasztással, nyomás alatti szűréssel és csökkentett nyomás alatt végzett szűréssel összegyűjtjük.
Azt találtuk, hogy ha a reakcióközeget katalitikus redukciós reakciónak vetjük alá a jelen találmány szerint eljárva, N-(1(S)-/etoxl-karbonll/~3~oxo-feníl~propil)~Lalanínt használva N~(1 (R)-/etoxi“karbonll/-3-oxo-3-fenii-propil)-L-alanln izomerrel együtt, az N-(1(R)-/efoxí-karbonli/-3-fenil-propil)~L-alanín izomer az N-(1-k.arbcxi-3fenií-propílj-L-alanin (karboxi forma) együtt képződik és könnyen a vizes oldatba vihető az ismert kristályosítási módszereket megvalósítva vizes oldatban. A reakció intermedierje könnyen eltávolítható a fenti kristályosítási módszereket használva.
Az Ν-(1(δ)-/ό1οχ!~Κ3Γ0οη1Ι/-3~οχ0-3-ίοηΙΙ-ρωρΙΙ)-1-Βΐαη(η az N-(1(R)-/eto.xikarbo.nll/-3-oxo-3-íenil-propíl)-L-alanin izomerrel együtt létezik és ezek adott esetben könnyen eioállíthatók például etH-B-benzoil-akniát és (S)-alanln Michael addíciós reakciója útján valamely bázis, így alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát vagy alkálífém-hidrogénkarbonát vagy valamely amin jelenlétében mint azt a 22867/1991
68.869/SM számú japán vizsgált szabadalmi bejelentés és a 119260/1987 számú japán nemvizsgált publikált szabadalmi bejelentés Ismerteti.
Ha az Ν-(1-/βίοχί-Κ3ΓΡοηϋ/-3-οχο-3-1:βη1Ι-ρΓορ1Ι)~1~3ΐ3ηΙη nagy mennyiségben 15-konfiguráciöjú, előnyösen maximum 30% 1 R-konögurácícjú vegyületet tartalmaz, akkor magas tisztaságban N-(1 (SKetoxi-karbonilAS-fenil-propílj-L-alanlnt állíthatunk elő, mely kis mennyiségű IR-izomert foglal magába.
A fenti eljárás során megvalósított kristályos Hasi műveletkor a pH értékét az N-(1”/efoxi-karbonilA3-fenil-propil)-L~alsnin Izoeiekiromos pontjához közeli értékre állítjuk a pH értéke ily módon 4,8 ± 1,5, előnyösen pH 4,6 ± 1,0 közötti érték.
A jelen találmány szerinti eljárást megvalósítva az N-(1(S)-/etoxi~karbonil/-3fenii-propil)-L-aianin kristályosítással nagy tisztaságú N~(1(S)~/etoxí~karbonil/~3~feníl~ propílj-L-alaninf állítunk elő, mely kis mennyiségű N-(1 (R>/etoxi-karboníl/»3»fenii~ propilj-L-alanin izomert tartalmaz, az eljárást egyszerűen és hatékonyan valósíthatjuk meg jó kitermeléssel a terméket a katalitikus redukciós reakció lefolytatása után kristályos formában nyerve, mely katalitikus reakció során N-(1(S)-/etcxl-karbonil/~3oxo-3-fenil»propíl)~L-aianlnt az N-(1(R)»/efoxi-karboníl/-3-oxo-3-fenií-prcpll)-L-alanin izomerrel együtt alkalmazzuk szubsztrátként.
A jelen találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási formáját azonban nem korlátozzuk a fent említett megvalósítási változatokra.
Az N-fl-Zetoxi-karboniiZ-S-fenll-propilj-L-alanín előállítását az N-(1-Zetoxikarbonil/~3~oxO“3~feníl-propílj-L-alaninból az alábbiakban ismertetjük.
100 g (0,34 mól) (16/1R) N-(1~/etoxi-karbonll/-3-oxo-3-fenil-prcpii)-L-aianint 1100 ml 5-15 tőmeg%-os etanol tartalmú vízben oldunk, mely etancl/víz elegy 2n kénsavat foglal magába (szubsztrát koncentráció: 0,3 mol/liter kénsav a szubsztrátra
88,869/SM vonatkoztatva; 8 ekv.). Ezután δ tőmeg% (20 g) palládium-szén katalizátort adagolunk és azonnal az adagolás után a kapott keveréket erőteljesen keverjük és diszpergáiunk, miközben elegendő mennyiségű hidrogén gázt vezetőnk az etegybe 0,5-1 kW/m3 keverési energia mellett, a nyomás értéket atmoszférikus nyomás és 4,9'1 ö4 Pa (0,5 kg/cm2) közötti tartományban megvalósítva és a reakciót 20-25*0 hőmérsékleten végezve. A reakció előrehaladtát HPLC módszerrel monitorozzuk, miután a hidrogén áramlást adott időben leállítjuk, melyet akkor végzőnk, hogyha a hidrogén abszorpció az igényelt mennyiség 90%-át meghaladja. Ezután az atmoszférát inért gáz atmoszféráig nitrogén gáz atmoszférára cseréljük és a reakciót leállítjuk. A reakcióidő maximum 10 óra, A pailádium-0 katalizátort szűréssel gyorsan eltávolítjuk és a paliádium-C szürőlepényt 5-10 tömeg% etanol tartalmú vízzel mossuk olyan mennyiségben, hogy ugyanazon térfogatot állítsunk be mint a patládíum-C szűrőlepény kétszeres térfogata. Ezután 250 mi vizet adagolunk és a kapott születet pH ~ 4,5 értéken neuíralizáljuk oly módon, hogy lassan cseppenként 30 tömeg%os vizes nátrium-hídroxíd oldatot adagolunk úgy, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a 20-30*0 hőmérsékleti értéket. A szurletet ezután bepereljük, a belső hőmérsékletet 50-60*0 értékre állítjuk, a bepárlást csökkentett nyomáson végezzük, majd a csökkentett nyomáson végzett koncentráció után megfelelő mennyiségű vizet adagolunk és a kristályosítás során az oldószert vízre cseréljük. Végül az etanol tartalmat maximum 2 tömeg% értékre állítjuk, a nátrium-szulfát tartalmat 10 tömeg% értékre korrigáljuk és a pH értékét 5,0 értékre állítjuk. Hűtés után a belső hőmérsékletet 20-25*0 értékre korrigáljuk, a keletkező kristályokat centrifugális szeparátorral elválasztjuk, a szűrletet eltávolítjuk. A kristályokat vízzel mossuk, a víz mennyiségét oly értékben megválasztva, hogy annak mennyisége a szűrőlepény kétszerese legyen és annak távozása után jó minőségben N-(1(S)-/etoxi~karbonil/-3-fenil-propH)6S.8S9/SM
L-afanin kristályokat kapunk, melyeknek víztartalma 15-20 tömeg %, a nedves bázisra vonatkoztatva a hozam 75-80%. A termék minősége vákuumban történő szárítás után, melynek hőmérséklete 4ö~70cC, a nyomás 40 · 102 Pa (30 Hgmm) -13,3 Pa (0,1 Hgmm), HPLC tisztaság; 99 tomeg%~náí nem kevesebb az N-(1(R)-/etoxikarbonilA3~fenil-propil)~L-alanln mennyisége 0,1 tömeg%~nál kevesebb, azN-(1/etöxi~karbonil/-3~cikiohexii~pröpil)-L-aíanin mennyisége 0,1 tömeg%~náí kevesebb, az N-(1-karboxi-3-feníí-propíl)-L-alanin mennyisége 0,1 tömeg%-nál kevesebb, a maradék igniclo (maradék anyag a 800°C hőmérsékleten végzett kezelés után) 0,1 íömeg%~nál kevesebb.
AzN2-(1~/etoxi~karboníl/-3-feníl~propii)-hts-(ínfluor~a<^til)-L-iízin előállítását N2(1 -•/efoxi~karbonll/-3-oxo-3-fenll-propíl)-N6~(trifluor-acetíl)-L-lizinböl a Michael addleíós reakciót végezve a kapott reakcióközegben az alábbiakban ismertetjük.
140 g (0,58 mól) N-(trlfluor~acetil)-L-lizint és 120 g (0,59 mól) etil-transz-S~ benzoil-akríláfot 1300 ml 5-10 tőmeg% etanol tartalmú vízbe vezetünk, A vizes oldathoz 145 ml (0,58 mól) 4n lítium-hldroxld oldatot adunk -1ö°C hőmérsékleten 5 óra alatt, majd 1 órán keresztül folyamatosan keverjük. Az erős bázis mennyisége a katalitikus reakcióval alkáliával végzett neufraiizáció után 97 tömeg%-os kénsav (138 g, 1,37 mól) adagolásával történik oly módon, hogy a kénsav adagolása során a reakcióelegy belső hőmérséklete maximum 5*G érték legyen, az adagolást 15 perc alatt végezve. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük és 10 mi 5-10 tömeg% etanolt tartalmazó vízzel mosunk, majd a kapott anyalúgot a szűrlettel keverjük. A szűrlethez és az anyalúghoz 10% palládium-szén katalizátort adunk 42 g mennyiségben. A keveréket ezután erőteljesen keverjük és diszpergáijuk, a reakciót hidrogén gáz atmoszférában 0,5-1 kVV/m? keverési energia mellett végezzük, a nyomás értéke atmoszférikus nyomáson 9,8 · 103 Pa (1 kg/cm2) és a reakciót 2586.869/SM
30vC hőmérsékleten végezzük (szubsztrát koncentráció 0,3 mol/liter, kénsav koncentráció 1,3N mennyiségű kénsav a szubsztrátra vonatkoztatva 4 ekv.), A reakciót HPLC rendszerrel monitorozzuk, a hidrogén gáz áramoltatását ha a hidrogén menynyisége 9085-ban a kívánt mennyiséghez viszonyítva abszorbaálodott, leállítjuk. Ezután a hidrogén gáz atmoszférát gyorsan nitrogén gáz atmoszférára cseréljük és a reakciót leállítjuk, A reakció időtartama maximum 10 óra, A palládium-szén katalizátort szűréssel gyorsan elkülönítjük és a palládium-szén szűrőíepényt 5-10 tömeg% etanol tartalmú vízzel mossuk olyan mennyiségben, mely a fenti palládium-szén szűrőlepény térfogatának kétszerese. Ezután 400 ml vizet adunk a kapott szőriekhez, a szűrletet pH = 5 értékre semlegesítjük oly módon, hogy cseppenként lassan 30 tömeg% náídum-hidroxld oldatot adagolunk olyan adagolási sebességgel, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a 2Q-3G*C értéket. A szűrletet ezután 5Q-7Ö*€ belső hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, majd: a csökkentett nyomáson végzett bepárlás után vizet adagolunk és a kristályosítást lassan végezzük oly módon, hogy a közeget vízre cseréljük. Végül az etanol tartalmat maximum 3 tőmeg% értékre állítjuk és a pH értékét 5,1-re korrigáljuk. A belső hőmérsékletet ezután 20-30°C értékre állítjuk, a kapott kristályokat elkülönítjük és centrifugális szeparátorban a szűrletet eílmlnáljuk, A kristályokat vízzel mossuk, mely víz mennyisége a szűrőlepény kétszerese és elimináció után IM2-(1~/etoxi-karbonii/-3-fenil-propil)-Ne(triOuor-acetll)-L-lizln kristályokat kapunk jó minőségben (1S/1R - 75-85/15-25) (víztartalom: 20-30 tömeg‘% a nedves bázisra vonatkoztatva) (hozam: 60-7035). A termék minősége vákuumszántás után, melyet 4Q~70°C hőmérsékleten 40' 102~13,3) Pa (30-0,1 Hgmm) nyomáson végzünk, a HPLC tisztaság: 96 tömeg% fölötti érték, az N—(1 Vetox!-karóonisó3-ciktohexn-propn)-Nö-(tnfHor-acetn)-L-ózln tartalom 0,3 tö88.S89/SM meg% körüli érték, az Ν2-(1-Η3Γ0οχΐ-34βηΙΙ-ρΓορίΙ)-Νδ-0ΓίΗυοΓ-3θβΗ1>Ι~1ίζίΩ tartalom
A jelen találmányt közelebbről a példákban mutatjuk be anélkül, begy igényünket a példákra korlátoznánk.
A reakció előrehaladtát (a reakció intermediereinek fogyását) a katalitikus reakcióban és az elválasztott termékek kvantitatív meghatározását a jelen találmány szerinti példákban alapvetően HPLC analitikai módszerrel határoztuk meg. Az erős sav ekvivalens az (!) általános képletű (szubsztrát) 1“(alkoxl-karbonil)-3-oxo-3-fenil· propii-származékra vonatkoztatva ekvivalens erős savat jelent 1 mól (I) általános képletű 1~(^^χ1-Κ3ΓΡοη1Ι}~3~οχο-3~ίδη1Ι~ρΓορΙΙ~$ζό^οζό^οζ viszonyítva 1 ekvivalenst véve alapul.
H-(1 ~/etoxi~karbonil/-3-fení 3-oxo- 3-fen íi- prop il )-L-a lan in
-propiípL-alanin előállítása az N-(1-/etoxi-karboníl/in katalitikus redukciójával.
A reakció előrehaladtának (a reakció intermedierek és a terméknek
FINEPAK SILSPECTROSCOPIC CO..
mileg hozzáférhető JAPAN
4,8 mmó x 250 mm
Oszlop hőmérséklet; 40°C Folyási sebesség; 1,5 ml/perc Detektor: UY210 nm luens: 60 mmol foszfát puffer (pH 2,5/aeetonitril ~ 85/15 térfogat/térfogat z N-( 1-/etoxi~karbonil/“3Ciklöbexil-propil)-L-alanin kvantitatív
86.369/SM (HPLC)
Oszlop: YMC-ODS-A-302 kereskedelmileg hozzáférhető YMC CO., LTD-töi
4,6 mm| x 150 mm
Oszlop hőmérséklet: 25’ C
Folyási sebesség: 1,0 ml/perc
Detektor: differenciái refraktométer, (Rí) Shodex Ri-71
Eluens; keverék elegy, melyet oly módon állítunk elő, hogy 6,8 g KHaPOret 900 ml nagy tisztaságú vízben oldunk, a pH értékét 2,5 értékre állít juk 85 főmeg%~os H3PO4 vizes oldatával, majd 1000 ml oldat térte gat beállítására nagy tisztaságú vízét adagolunk és további 1500 m metanolt adunk az elegyhez.
Nz-( 1 -/etoxi-karbonil/~3-fenil~propíÍ)-Nb-((frifluor~acetii))-L-Hzln előállítása N2~(1 /efQxí-karbönií/~3-öxo-3-feníl~propil)~N6-((tdtor-acetii})-L-iízin katalitikus redukciójával.
A reakció előrehaladtának (a reakció intermedierek fogyása) és a terméknek
Oszlop; FINEPAK SIL-C18-5 kereskedéímileo hozzáférhető a JAPAN
SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,8 mmó x 250 mm Oszlop hőmérséklet: 40°C Folyási sebesség: 1,0 ml/perc
Detektor: UV210 nm
66.869/SM
Áz Ns'~( 1 ~/etoxi~karhon íl/~3~clklohexíl~propí I )-Mtt~trifi uor hzm (HPLC)
Oszlop; COSMOS1 ímilea hoz
4.6 mmú x 150 mm
Oszlop hőmérséklet; 50°C
Folyás
Detektor; ÜV210nm
Eluens; 60 mmol foszfát puffer
N2-( 1 7etoxl~karbonii/~3~feni l~prc N2-( 1 -/etoxí-karboní l/~3-oxo~3~feni redukciójával,
A reakció előrehaladtának (a kvantitatív meghatározása (HPLC)
Oszlop; FINEPAKSIL-C18-5 kereskedelmileg hozi
4.6 mmő x 150 mm
Oszlop hőmérséklet; 45°C
Folyási sebesség; 1,0 ml/perc
Detektor. UV210nm )-Ν!ϊ_(||·^υοη·3:θοίΙΐρί“Ι1ζ11-Ε-ρηοϋη előállí )~N0-(tFÍfiuor-acetíi)~L~lizii-L'-prolin katalitikus es a
Eluens: 60 mmol foszfát puffer (pH 2.5/acetonitril ~ 65/35
66.869/SM h4:?~(i„/etoxi-karboníl/)~3~cíklohexil“propü)--Ní5-<tr'rnuor-acetíI>-L-lí^n-L-prolsn kvantitatív meghatározása (HPLC)
Oszlop: FINEPAK S1L~C18~5 kereskedelmileg hozzáférhető a JARAN SPECTROSCORIC CO., LTD-töl
4,6 mmó x 250 mm
Oszlop hőmérséklet 45°C
Folyási sebesség: 0,8 ml/perc
Detektor. UV210nm
Eluens: 60 mmol foszfát puffer (pH 2.5/acetonítnl = 80/50 (térfogaVtértogat)
1. példa
10,0 g (34 mmol) [(1S/1R) = 9,0] N-(1-/etoxi-karbonílA3~oxo-3-feníRproplÍ)-Laianint 105 mi 7 tömeg%-os etanol tartalmú 1,9 normál kénsavat magába foglaló vízhez adunk. Az elegyhez ezután 50 tömeg% víz tartalmú 5 tomeg%-ös palládium szén katalizátort adunk 5,0 g mennyiségben és a katalitikus redukciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson végezzük oly módon, hogy a belső hőmérséklet 20*C körüli érték és a keverési energia 0,5 -1 kW/m3 (a kénsav mennyisége a szubsztrátra vonatkoztatva 6 ekvivalens). A hidrogéngáz áramoltatását abban az
-bán a kívánt mennyiséghez képest megtörtént. Ezután a hidrogén atmoszférát gyorsan nitrogén atmoszférára cseréljük és a reakciót leállítjuk, A palládium-szén katalizátort szűréssel elkülönítjük és a palládium-szén szürolepényt folyamatosan 1Q ml 7 tömeg % etsnolt tartalmazó vízzel, majd 5 ml vízzel mossuk, 30 ml vizet adunk ezután a kapott szőriéihez és a szürletet pH 4,5 értékre semlegesítjük 40 tömeg% nátrium-hldroxíd oldat cseppen66.889/SM ként, lassan történő adagolásával. A szűrletet ezután 40-80° C belső hőmérsékleten csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a csökkentett nyomáson végzett koncentrálás után zagyképzéshez elegendő vizet adagolunk és a közeget vízre cseréljük. A zagyban az etanol mennyisége 3 tömeg%, a nátrium-szulfát mennyisége 9 tömeg% és a pH érték 5,0. A belső hőmérsékletet 20°C értékre állítjuk, a kristályokat szűrjük, mossuk és a mosóvíz mennyisége a szűrőlepény térfogatának kétszerese. A kapott kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk 40 IQ2 Pa -13,3 Pa (30 Hgmm - 0,1 Hgmm), a bepárlási hőmérséklet 40-80CC és ily módon 6,3 g (23 mmol) H~(T(8)-/etoxi-karböníl/-3-fenll~propíí)-L-aianínt kapunk. Hozam 75%, HPLC tisztaság: 99,3 törneg%, az N-(1(R)-/etoxi-karbonh7-3-fenil-propll;-L-alanint nem detektáltuk, az N-(1-/etexl-karbonil/-3-dklohexíl-propii)~L~aianin tartalom 0,1 tömeg% az N~(1-karbcxí-3-tenii-propíl)-L-aíanin tartalom kisebb, mint 0,1 tőmeg%, a párlásl
2, példa
7,0 g (16,7 mmol) (1S/1R) = 79/21) N2-(1-/etoxí-karbonll/-3-oxo-3-fení1~propil) N6-(trifluor~acetii)~L-iizíní 100 ml 10 tömeg%-os etanol tartalmú vízhez adunk, mely etanol/víz elegy 0,9 R kénsavat foglal magába. Ezután 50 tőmeg% víztartalmú 5í% Pd-C (5,8 g) katalizátort tartalmazó vizet adunk és a katalitikus redukciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson végezzük olyan körülmények közöt, hogy a belső hőmérséklet 35CC érték és a keverési energiatartomány 0,5-1 kW/rn3 (a kénsav mennyisége a szubsztrát bázisra vonatkoztatva 8 ekvivalens). A hidrogén áramoltatását abban az Időpontban, mikor a hidrogén gáz 90%-a abszorbeálődot, megszüntetjük és Ily módon a kívánt mennyiségű hidrogén gáz abszorbeálődot. Ezután az atmoszférát gyorsan nitrogén atmoszférára cserélve a reakciót leállítjuk.
88.869/SM
Az Νδ-(1^3Γόοχ1-3-ίβηίΙ~ρίορΙΙ)-Η0-(ΙηΰοοΓ-3οο51)~0-Ι1ζΙη mint: melléktermék mennyisége az N2-{ 1 -/etoxi-karbonil/-3~fenil-propii }-Μδ~(ί nfíuor-acetilj-t-ilzínre vonatkoztatva 7 tömeg%. A palládium-C katalizátort szűréssel gyorsan eltávolítjuk és a palládiumC szűrőíepényl folyamatosan 10 mi 7 tömeg %-os víz-efanol eleggyel, majd 5 ml vízzel mossuk. Ezután 100 ml vizet adagolunk a kapott nitráthoz és a szűrletet pH 4,8 értékre semlegesítjük 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldat lassan cseppenként tartó adagolása utján. A szörletet ezután 40-60*0 belső hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a csökkentett nyomáson történő bepárlás után a marasdékhoz annyi vizet adagolunk, hogy a kapott zagy diszperziós közege vízre cserélődjön. A zagy etanol tartalma 2 tömeg%, a nátrium-szulfát tartalom 6 tömeg% és a pH értéke 5,1. A belső hőmérsékletet ezután: 25*C értékre állítjuk és a kristályos N2-(1 -/etoxi-karbonil/-3-ténil-propil)~N6-(trifl:uor-aoetii)-L~íízint szűrjük és kétszer a szürölepény kétszeres térfogatának megfelelő vízzel mossuk. A kapott kristályokat 40 1 02 Pa -13,3 Pa (30 Hgmm - 0,1: Hgmm) nyomás közötti értéken vákuumban szárítjuk és 45-60*0 hőmérsékleten, így N2-(1-/etoxi~karbonilA3~fenii-propll)~He(trifiuor-acetil)-L-lizint [(1S/1R) ~ 79/21 j kapunk. Tömeg 5,4 g (12,8 mmol). Hozam 80%, HPLC tisztaság: 98,6 tömeg% N2-('l-/etoxl-karboníl/~3~oíklohexii-propil)-N>s(trifluof-acetíí)-L-lizin, 0,2 tömeg% N2~(1 -karboxi-3-fénil-prcpii)~Ns-(trifluor-acetll)-L~ lizin: 0,1 tömeg% Igniclós maradék 0,2 tömeg%.
3. példa
5,0 g (9,4 mmol) (1S/1R) ~ 2 N^-CI-Zetoxi-karbonil/j-S-oxo-S-fenll-propiO-N®(trifíuor-aceíil)~L~íizín-L»proisnt használva a katalitikus redukciót 70 ml: 7 tömeg%~os víz/etanol elegyben végezzük, mely elegy 1,4 H kénsavat tartalmaz a fenti 1. példában leírtak szerinti eljárásnak megfelelően (a kénsav mennyisége a szubsztrátra
56.86S/SM vonatkoztatva 5 ekvivalens), A palládium-szén katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a palládium-szén szűrőlepényt 20 ml 7 tömeg%-os vlz-'etanoi eleggyel mossuk. Ezután 10 ml vizet adagolunk a kapott szűrlethez, melynek pH értékét 4.6-ra semlegesítjük oly módon, hogy az elegyhez 30 tömeg% mennyiségű vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk cseppenként. A szufléiét ezután csökkentett nyomáson bepároljuk oly módon, hogy közben a belső hőmérséklet 2Ö°C és az etanolt így eltávolítjuk. Hűtés után, melynek során az elegy hőmérsékletét 10°C értékre állítjuk be, 50 ml hideg vizet adagolunk, majd 50 ml metilén-kloriddal, 5-15°C hőmérsékleten háromszor extrahálunk. A kapott melílén-klondos fázist 20 ml hideg vízzel mossuk 5~15CC hőmérsékleten és két napon keresztül hűtőszekrényben tartjuk. Miután a jeget eltávolítottuk, a fázist csökkentett nyomáson bepárolva a hőmérsékletet maximum 20cC értéken tartva a bepárlás után N2~(1-/etQXí-karbonílA3-feníl-propíl)~Hfc-(trifluor~aoetii)-’ L-'üzll-L-prolint [(1S/1R) ~ 2] kapunk Hozam; 50%. Az N2-(1-etoxi-karbvonlí-3cíklohexil-propil)-N6~(trifiuor-acetil)~L“lizíl-L-prolin tartalom 0,2 tömeg% és az H'--(1ΚοΦοχΙ-3-ίβηΗ-ρΓορΙΙ)-ΙΜδ-(ΐΓΪίΙοοτ~οθ0ΰΙ)~1-ΙίζΙΙ-1-ρΓο11η tartalom 0,1 tömeg%. A maradék konoentrátumot teljes mértékben szárazra pároljuk és 20 ml metil-t-buíií-éterben oldjuk, az oldatot 2GX fördőhőmérsékletü bepárlón bepároljuk az oldat térfogatát felére állítva. Az .Nz-(1(S)~/etoxi-karbonli/~2-fenil-propíl)-NMnfuor-acetll-L-iiZíl-L-prolln kristály magokat ezután az oldathoz adjuk és az oldatot hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 2 ml hideg metil-tbutil-éter/metil-cikiohexán 7/3 térfogatarányú elegyével mossuk azonnal a szűrés után. A kapott nedves kristályokat 10 ml mefil-t-bufil-éterben oldjuk és az oldatot hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. 10°C hőmérsékleten erőteljesen keverünk és 3 ml metil-cíklohexánt lassan adagolunk. A kapott kristályokat gyorsan szűrjük, majd 2 ml hideg 7/3 térfogatarányú metil-t-butil-éter/metil-ciklohexán eleggyel mossuk
66,869/SM azonnal a szűrés után, A kapott kristályokat 4 102 Pa -13,3 P® (30 Hgmm -1 Hgmm) nyomástartományban vákuum szárítjuk 20°C~45°C hőmérsékleten és 10 mi vízzel és 24 g nátrium-karbonáttal keverjük. Ezután 10 íömeg% vizes nátriumhidroxidot adagolunk lassan 40°C hőmérsékleten oly módon, hogy a pH értéke 12,5 érték alatt maradjon, 4 órával az adagolás után a pH értéket 3 értékre állítjuk 35 tömeg%~os sósav adagolásával és 10 ml metilén-kloridot adagolunk, majd a pH értéket 5 értékre állítjuk 35 tőmeg%-os sósav adagolásával. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva 45*C hőmérsékletű bepáriót használva a kapott vizes fázist csökkentett nyomáson 1/4 térfogatra pároljuk, majd szobahőmérsékleten 4 órán keresztül történő keverés után zagyot kapunk. A kapott kristályokat szűrjük és 2 ml vízzel mossuk. A kapott nedves kristályokat 40 102 Pa -13,3 Pa (30 Hgmm -1 Hgmm) nyomáson 50°C hőmérsékleten vákuum szárítva 0,9 g (2,1 mmol) N2-(1(S)-karbcxi~3~feníl-propil)-L-l1zín-t-proíín-dihidrát kristályokat kapunk. Hozam 33%. HPLC tisztaság: 98 tömeg%, dikefoplperazinszármazék tartatom kevesebb mint 0,1 tömeg %.
4, példa
5,0 g (17 mmol) ((i S/1R) ~ 9,0} H~(1~/etoxi~karbonílA3~oxo-3-fenil-propiÍ)-Latanint 100 ml 10 tömeg%~os etanoí/viz elegyhez adagolunk, mely elegy 0,5N sósavat foglal magába. Az elegyhez ezután 50 tőmeg% víz tartalmú 5 t%-os palládium/szén (5,0 g) katalizátort adunk és a katalitikus redukciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson végezzük oly módon, hogy a belső hőmérséklet tartomány 15-25°C hőmérséklet közötti érték és a keverési energia 0,1-1 kW/m3 (a sósav aránya a szubsztráthoz 3 ekv.). A hidrogén áramoltatását a hidrogén 90%-ának abszorpciójakor megállítjuk. Ezután az atmoszférát gyorsan nitrogén atmoszférára
68.869/SM cseréljük és a reakciót, leállítjuk. A reakció intermedier képződésének maradék sebessége 10%, az H-(1~/etoxi~karboníiP3-fenlÍ-propií)-L-aianin képződési sebessége 82%, az N-(1-/etoxí-karbonííA3-ciklohexil~propil)-L-alanln tartalom 0/2 tömeg%, az N(1-karboxi~3~fenli-prcpil}~L-aianin tartalom 7 tömeg%. A palládlum-C katalizátort szűréssel gyorsan eltávolítjuk, majd a palládium-szén katalizátor szürölepényt folyamatosan 10 ml 7 tömeg%-os viz/etanol eleggyel, majd 5 ml vízzel mossuk. Ezután 30 ml vizet adagolunk a kapott szűrlethez és a szüríeíet pH ~ 4,5 értékre semlegesítjük oly módon, hogy ahhoz lassan 30 tőmeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk cseppenként, A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk oly módon, hogy belső hőmérséklete 5ÖX érték és a csökkentett nyomáson történő bepárlás után vizet adagolva a zagy diszperziós közegét vízre cseréljük. A zagy etanol tartalma 2 tömeges, a nátrium-szulfát tartalma 9 tőmeg% és a pH értéke 5,0. A belső hőmérsékletet ezután 20°C értékre állítjuk, a kristályokat szűrjük és a szűrőlepény kétszeresének megfelelő térfogatú vízzel mossuk. A kapott kristályokat 40'102 Pa -13.3 Pa (30 Hgmm -1 Hgmm) nyomáson vákuum szárítjuk 40-60'C hőmérsékleti tartományban és ily módon 3,1 g (11 mmol) N~(1(S)~/etoxhkarboníl/-3-fenÍí-propíl)~L~ alanint kapunk. Hozam 73%. HPLC tisztaság: 99,1 fömeg%, N-(1(R)-etoxi-karhvonil3~fenil-propil)~L-alanin tartalom 0/1 tömeg%, N-(1~/etöxi~karbonilA3-oíklohexil~propíl}L-alanin tartalom 0,2 tömeg%, N~(1~karboxl-3~fenil-propii}-L~alanln tartalom 0,1 tömeg %.
12,1 g (50 mmol) N®~(ínffuor-aeefil)~L~lízint és 10,2 g (50 mmol) etil-transz-δbenzolí-akrílátot 125 ml 8 tömeg%-os viz/etanol elegyhez adunk. Ezután 12,5 mi (50 mmol) vizes 4N lítíum-hidroxid oldatot adagolunk -8°C hőmérsékleten 2 óra alatt,
68.88802 majd 30 percen keresztül folyamatosan keverünk. Az N-(1”/efoxl-karbonil/~3-oxo-3ίοηΙΙ-ρΓορίΙ)~Νδ-{ΐΓΐ8οοΓ-3θοίϋ)-1-ΙΙζίη 90%-os hozammal képződik. A katalitikus reduckióban ebben az időpontban erős savat vezetünk a reakcióelegybe, az alkáli tartalom neutralizálása céljából, ily módon 97 tömeg%-os 17,7 g (175 mmol) menynyíségű kénsavat adagolunk úgy, hogy a belső hőmérséklet maximum 0-15*C közötti érték, az adagolást 15 perc alatt végezzük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük és a szürletet 125 ml 6 íőmeg%~os viz/etanol eleggyel mossuk, majd a kapott anyalúgot a szüriethez keverjük. A szürletet és az anyalúgot melegítjük 5Ö tömeg% viz tartalmú 5% palládium-szén 15 g tömegű katalizátort adagolunk a katalitikus redukcióba és azt hidrogén atmoszférában 9,8 lö3 (1 kg/cnr) nyomáson hajtjuk végre oly módon, hogy a belső hőmérséklet 35eC és a keverés energia 1 kW/m3. A kénsav koncentráció 1,1N, a kénsav mennyisége az M2~(1~/etoxí-karbonít/~ 3-öxo-3-feníl~prcpií}~Ms~(írifíuor-acetii}-L-íizinre vonatkoztatva 6 ekv.). A hidrogén gáz áramoltatását abban az időpontban, mikor a hidrogén gáz abszorpciója az igényelt mennyiség 9ö%~át eléri, leállítjuk. Ezután az atmoszférát gyorsan nitrogén atmoszférára cseréljük és a reakciót leállítjuk. A maradék reakció intermedier mennyisége 5%, a képződött N2-(1-/etoxl~karbonilÁ3-fenií-propll)-N6-(triflucr-aoetÍI)-L-iizin [(18/1R) - 73/21} mennyisége 80%, az Ν2-(1-/οίοχΐ-Ι<3ΐΐ3οηΐΙ/-3-;θΙΚ^©χίΙ-ρΐΌρ!ΐ)-Νδ(trifluor-acetil)-L-lizín tartalom 0,2 tömeg%, az Nk'~(1~karboxi-3-íenihpropH)-N6{thfluor~acelil)~L-lizín tartalma 14 tömeg %. Ezután a palládium-szén katalizátort gyorsan szűréssel elkülönítjük és a palládium-szén katalizátor szürölepényt 30 ml 6 iömeg%~os viz/etanol eleggyel mossuk. Ezután 125 ml vizet adagolunk a kapott szüriethez, a szürletet pH ~ 4,8 értékre állítjuk 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldat lassan cseppenként történő adagolása útján. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson bepároljok oly módon, hogy belső hőmérséklete 80°C és a bepárlást ad66.869/SM dig végezzük, míg a térfogat a felére redukálódik, majd 50 mi vizet adagolunk. Ezután a belső hőmérsékletet 25ÖC értékre állítjuk és a kristályos H2-(1-/efoxi-karbonil/3-fenil~propíl)-N6~(tnfluor-acetil)-L-tizint szűrjük és a szörőíepény kétszeresének megfelelő térfogatú vízzel mossuk. A kapott kristályokat 40 ' IÖ2 Pa -13,3 Pa (30 Hgmm -1 Hgmm} nyomáson 6Ö°C hőmérsékleten vákuum szárítjuk, és ily módon 13,0 g (30 mmol) N2~(1~etoxí-kabonil-3~fenil~propií)-N6~(tnfluor~acetil)-L-lízint [(1 SZÍ R) ~ 78/211 kapunk. Hozam 60%, HPLC tisztaság: 97 tömeg%. N2-(1-/etoxi-karbonll/~3~ cíklohexil-propil)”Ns-(trífluor“acetil)-L-lizin tartalom 0,2 íömeg%, az N2-(1-karboxi-3feníl-propil)-NMrifuor~aoefi!-L-llzin tartalom 0,1 tőmeg%.
δ. példa
10,0 g (34 mmol) [(1S/1R) ~ 9,0] N-(1-/etoxi-karbonil/-3~oxö~3~fenil-propii)-Lalaninf 105 ml 7 tőmeg%-os viz/etanol elegyhez adunk, mely elegy 1,9N kénsavat tartalmaz, Ezután 2,0 g palládium-alumíniumot adunk és a katalitikus redukciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 13”C-25eC belső hőmérsékleten 0,51 kW/rn3 keverési energia mellett (a kénsav mennyisége a szubsztrátra vonatkoztatva 8 ekv.) lefolytatjuk. A hidrogén áramlását abban az időpontban, mikor a hidrogén gáz mennyisége az igényelt mennyiség 90%-ában abszorbeáiódott, leállítjuk. Ezután az atmoszférát gyorsan nitrogén atmoszférára cseréljük és a reakciót leáll ltjuk, A képződött Ν-(1-/οίοχί-Κ3ΓΡοηΙ1/-3-ΤβηίΙ-ρ?·ορίΙ)-1~3ΐ3ηΙη 80%-os hozammal keletkezik, az N-(1-/etoxi-karbonil/~3-ciklohexil~pröpií)-L-alanln (ciklohexlí forma) mint melléktermék mennyisége az N-fl-Zetoxi-karboniLAS-fenil-propiíj-L-aianinra vonatkoztatva 0,2 tömeg0/©, az N~(1~karboxi~3-fenii-pröpíl)~L~alanin mennyisége mint melléktermék 14 tömeg%.
7. példa
66,869/SM
5,0 g (17 mmol) ((1S/1R) ~ 9,0] N~(1~/etoxi~karbonilA3-oxo-3-ténil-propil)-Lalanínt 100 ml denaturált tóból és vízmentes etanol 1,0N kénsavat tartalmazó elegyéhez adunk. Ezután 1,5 g 5 t%-os palládium-szén katalizátort adagolunk és a katalitikus reakciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson végezzük oly módon, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete 15*0-25*0 közötti érték és a keverési energia 0,5-1 kW/m3 (a kénsav mennyisége a szubsztrátra vonatkoztatva 6 ekv,). A hidrogén gáz áramoltatását abban az Időpontban mikor a hidrogén gáz mennyiségének az Igényelt mennyiségre vonatkoztatva 90%-ban abszorbeálödott, leállítjuk. Ezután az atmoszférát gyorsan hidrogén atmoszférára cseréljük és a reak elét leállítjuk. Ekkor 30%-ban N-(1-/etoxi-karbonil/-3~feníl-propíl)~L~alanln képződött, az N-(1-/etoxi-karboníl/-3-cikiohexil-propil)-L-atanin (ciklohexil forma), mint melléktermék mennyisége az N-(1-/etöxi~karbonit/-3-fenil-propil)~L~alanlnra vonatkoztatva 0,1 tömeg% és a melléktermékként jelentkező N-(1-karboxi-3-fenii~propíl)-L-alanín mennyisége mint melléktermék 11 tömegéé.
8. példa és 1. összehasonlító példa
7,0 g (15,7 mmol) [(1S/1R) = 79/21 j N2-{1Vetoxí-karböni!/-3-oxQ~3~feníl-propil: N6~(tnfluor-acetíl}~l~lizint 100 ml 30 tőmeg%~os víz/etanoi elegyhez adunk, mely etanol elegy a meghatározott mennyiségű kénsavat tartalmazza. A kénsav koncenb rációja és ekvivalense a H-(1-/efoxi-karbonílA3-oxo-3“fenii-propil)-Ns-(trifluor-acetll)L-lizinre mint szubsztrátra vonatkoztatva az oldatban az 1. táblázatban összesített. Ezután 2,8 g 51%-os palládium-szén katalizátort adagolunk és a katalitikus redukciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 20*0 belső hőmérsékleten hajtjuk végre 1 kW/m3 keverési energia mellett, A reakció előrehaladtát HPLC- módszerrel monitorozzuk, a reakciót abban az időpontban amikor a reakció intermedier
86.869/SM maradék mennyisége 10%, leállítjuk. Az 1. táblázat matatja azt az Időpontot, mely ahhoz szükséges, hogy az N2~(1-/etöxi-karbonilA3~fenil»propi)-N6-(trifluor-acetll)-Llizin és az N2-(1-/etoxi~karbonll/-3-ciklohexil-propil)-N3~(trifluor-acetil)-Lizin (ciklohexí forma) mennyisége mint melléktermék jelenjen meg az N2~(1-/etoxi-karbonilA3~fenílprcpil)~Nö“(trifluor-acetll)-L-llzinre vonatkoztatva.
1. táblázat
Kénsav mennyisége Koncentráció Ekvivalens
Cíklohexil Képződött Reakció idő (Nj forma (tő- mennyiség (óra)
A 2. példában leírt módszernek megfelelően a képződött reakció oldat feldolgozását végezzük. Ennek eredményeképpen a ciklobexii forma tisztítással történő eltávolításának hatását nem vizsgáltuk.
9. példa
10,0 g (34 mmol) ((1S/1R) ~ 9,0] N(1-/etöxi-karboníí/-3-oxG~3~fenil~propíl)-Lalanint 7 tömeg% viz/etano! elegyhez adunk, mely elegy a meghatározott mennyiségű kénsavat tartalmazza. A kénsav koncentrációja az N~(1~/etoxi-karbon!l/-3-cxo~ 3-feníl-propíl)-L-alanin (szubsztrát) ekvivalensére vonatkoztatva a 2, táblázatban látható. Ezután 50 t%-os víz tartalmú 4,0 g tömegű 5 t%-os palládium-szén katalizátort adunk a katalitikus redukciós reakcióelegyhez és a katalitikus redukciós reakciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 2öeC belső hőmérsékleten 0,5-1 kW/m3 keverési energia mellett végezzük. A reakció előrehaladtát HPLC módszerrel
66.869/SM monitorozzuk és a reakciót akkor állítjuk le, mikor 80%-ban N-(1-/etoxl-karbonll/-3feníl~propi!)-L-aíanín képződött. Az Ν-(1-/8ΐοχΙ^ο^οηίΙ/~3~ίοηΙΙ-ρΓορΙΙ)-Ι-3ί3ηΙη képződött mennyisége %-ban és az N~(1~/etoxl··karboπil/-3-ciklobexil-propíl)-L·alaπlπ (ciklohexíl forma) mennyisége, mint melléktermék az N-(1-/etoxí-karbonlk'~3~feníl~ propih-L-alaninra vonatkoztatva vizsgálatra került. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
Kén sav mennyisége koncentráció (N) ekvivalens Cíklohexil forma Képződött mennyi-
| (tömeg%) | ség (%) | ||
| 0,5 | 3 | 0,1 | 84 |
| 1,0 | 6 | 0,1 | 85 |
| 1,5 | 4,5 | 0,1 | 84 |
| 1,7 | 10 | 0,1 | 81 |
| 2 | 5 | 0,1 | 83 |
| 2,8 | 18 | 0,1 | 75 |
| 3 | 4,5 | 0,1 | 83 |
Az 1. példában leírtak szerint eljárva a kapott reakcióoldat feldolgozását elvégezzük. Ennek eredményeképpen a ciklohexíl forma tisztítással történő eltávolításának hatását nem vizsgáltuk.
2. összehasonlító példa
10,0 g (34 mmol) [(1S/1R) - 9,0] N~(1~/etoxí~karboníÍA3-oxo-3-fenihpropíl)-Lalanint 7 tömeg% víz/etanol elegyhez adunk, mely elegy a meghatározott mennyiségű kénsavat tartalmazza. A kénsav koncentrációja az N-{1-/eíoxí-karboni!A3-öXö~ O-fenií-propíSj-L-alanin (szubsztrát) ekvivalensére vonatkoztatva a 3. táblázatban
88.869/SM látható. Ezután 50 t%~os víz tartalmú 4,0 g tömegű 5 t%-os palládium-szén katalizátort adunk a katalitikus redukciós reakcióelegyhez és a katalitikus redukciós reakciót hidrogén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 20cC belső hőmérsékleten 0,5-1 kW/m3 keverési energia mellett végezzük. A reakoló előrehaladtát HPLC módszerrel monitorozzuk és a reakciót akkor áll ltjuk le, mikor 80%-ban N~(1-/etoxi~karhoníl/~3fenil-propÍi)~L~aíanin képződött. Az H-(1~/etoxl-karbonilA3-fenil-propH)~L“alanin képződött mennyisége %-ban és az N-(1-/etoxl-karbonil/-3-clklohexíl-propil)-L-alanin (ciklohexil forma) mennyisége mint melléktermék az N~(1~/etoxi~karboníl/~3-fenHpropiS)-L~aianlnra vonatkoztatva vizsgálatra került. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze,
3. táblázat
Kénsav mennyisé
| koncentráció (N) | ekvivalens Ciklohexil forma Képződött mennyi- (tömeg%) ség (%) | |
| 0,3 | 2 | 0,6 83 |
| 0,7 | 2 | 0,5 84 |
| 1,4 | 2 | 0,5 85 |
| 8,4 | 6 | 0,8 60 |
Az 1. példában leírtak szerint eljárva a kapott reakcíooídat feldolgozását elvégezzük. Ennek eredményeképpen a ciklohexiI forma tisztítással történő eltávolításának hatását nem vizsgáltuk.
10. példa
Az 1. példában leírt módszernek megfelelően a katalitikus redukciót lefolytatva olyan reakció oldatot kapunk, mely 10 tömeg% N-(1 (R)-/etoxi~karbonil/-3-fenil66.869/SM propiíj-L-aíanint, 0,1 tőmeg% N-(1-/etoxi-karbonilA3-cikiohexíÍ-proplí)-L-alanint és 7 tömeg% N-('1-karboxl-3-fenll-propíl)~L.-alanint tartalmaz az N~(1{S)~/etoxs-karbönil/~3~ fenil-propíl)-L-alaninra vonatkoztatva. A reakció hozama 35%, Ugyancsak az 1. példában leírt módszer szerint eljárva a reakció oldatából történő kristályosítást végrehajtva 3,3 g (23 mmol) N-(1(S)-/etoxí-karboníi/-3-tenii-propíl)~L-alanlnt kapunk. Hozam az N~(1(S)-/etoxi-karboníi/-3-öxo~3-fenil-propll)-L-aianlnböl 75%. HPLC tisztaság: 99 tőmeg%, Az N-(1(R)~/etoxí-karbonil/-3~fenli~propil)-L-alanin tartalom nem detektálható az H-(1~/etoxl-karbonil/-3-clklohexil-propii)-L-alanln tartalom 0.1 tömeg%. Az N-(1-karboxí“3-fenii-propil)-L-alanin tartalom 0,1 tömeg%, ignidós maradék, 0,1 tomeg%.
11. példa
40,0 g N~(1 (S)-/etoxí-karbonil/~3-fenll-propíl)-L-aianint (tisztaság 95 tőmeg%. tiszta anyag koncentráció 38,0 g), 3,0 tomeg% N-'(1(R)-/etoxi-karboníl/~3~fenilpropil)~L~aianint 1,0 tömeg% H-(1-karboxi~3-feníi~propíl)-L-aianín tartalommal 400 ml vízhez adunk. Keverés közben 35 tömeg% sósavat adagolunk, Á kapott oldathoz 8,0 50 tőmeg% víztartalmú aktív szenet adunk, majd 30 percen keresztül keverünk. Az aktív szenet szűréssel csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 100 ml vízzel mossuk. A kapott szünetet és az anyalúgot ezután elegyítjük és a kristályosítást keverés közben 30 tömeg %-os nátrium-hidroxid oldat adagolása közben 25-30X hőmérsékleten 1 órán keresztül végezzük. Ennek eredményeképpen a kristályosítást pH - 1 értéken kezdődik. Végül a pH értékét 4,7 értékre állítjuk és az oldatot 25°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az N-(1(S)~/etoxí-karbonii/-3~fenil-propii)~L-alanin kristályokat szűrjük és 50 ml vízzel mossuk, a: kapott kristályokat 4 1Ö2 Pa -13,3 Pa (30 Hgmm - 0,1 Hgmm) nyomástartományban 4Q-6G*C hőmérsékleten vákuum szá36.339/SM ritva 33,8 g N-(1(S)-/etoxl~karbonil/-3-fenil-propil)-L-alanint kapunk. Hozam: 89%. HPLC tltszaság: 99,5 tomeg%. N-(1(R)Vetoxi-karbonilA3~ténii-propü)~L-alanin tartalom 0,1 törneg%, N-(1-karboxl-3-fenil-propil)-L-aianin tartalom kevesebb mint 0,1 tömeg %.
A jelen találmány szerint eljárva lehetővé válik a (fi) általános képletű 1(alkoxl-karbonli)-3-fenil-propil-származék jő minőségben történő előállítása, mely (11) általános képletű vegyület igen kis mennyiségű (Hl) általános képletű (ciklohexil forma) 1-(alkoxi-karbonÍI)~3~cíklohexil-propB-származékot és igen kis mennyiségű (karboxi forma) (IV) 1-karbox.i-3-fenll-propll-származékot tartalmaz, A találmány tárgya szerinti eljárás egyszerű, hatékony és jó hozamú.
86.889/SM
Claims (21)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (II) általános képletű 1~(alkoxi-karbonil)-3-fen!l~propilszármazékok előállítására - ahol a képletbenR jelentése alkilcsoport,X jelentése -Alá-, -Gly-, -Leu-. -He-, -Val·, ~Grn~, -Lys- vagy -HSy-, ahol az -Orn~,-Lys- és -Hly- ω-amino-csoportokat acl! védőcsoporttal védjük,Y jelentése hidroxilcsoport azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű l-íalkexi-karbonilj-S-oxo-S-fenil-propii-származékot ahol a képletbenR, X és Y jelentése a fentiekben megadott katalitikusén redukálunk, a katalitikus reakciót valamely alkoholban vagy valamely alkohol tartalmú oldószerben 0,4 - 5 n erős sav jelenlétében hajtjuk végre, ahol az erős sav mennyisége legalább 3 ekvivalens az 1-(a!koxi-karbonil)-3-oxo-3-fenilpropil-származék (1 mol-jára) 1 ekvivalensére vonatkoztatva, ily módon gátolva a (Iii) általános képletű 1-(aikox!-karbonll>3-C!klohexii-propi!-származékok képződését, ahol a képletben R, X és Y jelentése a fentiekben megadott,
- 2. Az 1 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (11) általános képletű 1-(alkoxi-karboni! j-Ő-fenil-propil-származékot a katalitikus redukciós reakciőelegyből eltávolítjuk, miáltal a (IV) általános képletű 1-karboxi~3~fenil-propil-származékot, ahol a képletben X és Y jelentése a fentiekben megadott, mint mellékterméket elkülönítjük a (II) általános képletű 1-(alkoxi-karbonil)-3~fenii-propií-szán-nazék végtermékfői.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savval a pH értékét 4,6 ± 1,5 értékre állítjuk.
- 4. Az 1' - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése -L-Aía-,
- 5. Az 1 - 3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése -Ι-lys-, amelynek oj-amino-osoportját acií védőcsoporttal védjük.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 1~(alköxi~karboni!}-3~fenil~propil~szárrnazékGt vizes oldatban történő átkrístályosítássai különítjük el.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást legalább 30°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 8. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű 1~(alkoxHkarboRil)-3-oxo-3-fenií-propil-származékot alkalmazunk, melyet valamely S-benzoí!~akri!át és valamely aminosav vagy annak származékának Míchael addíciójával állítunk elő.
- 9. Az 1 - 8, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció oldószereként valamely olyan alkoholt használunk, melynek víztartalma legfeljebb 50 tömeg %.
- 10. A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkohol víztartalma 2-30 tömeg% a reakció közegeként szolgáló oldószerben.
- 11. Az 1 -10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként kénsavat használunk.S8.889/3M
- 12. Az 1 - TI. igénypontok bármelyike szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős savként használt sav mennyisége 3-15 ekvivalens az (Ί) általános képletű 1(alkoxi-karbonil)-3-oxo-3-ténil-propil-s2ármazék 1 ekvivalensére vonatkoztatva,
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukciós katalizátorként palládium katalizátort használunk.
- 14. A 13. igénypont szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukciós katalizátorként palládium szén, palládium alumínium vagy palládium zeolit katalizátort használunk.
- 15. Az 1 -14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus redukció hőmérséklete 10~35°C.
- 16. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus redukció hidrogén nyomása atmoszférikus nyomás és 19,6 104 Pa (2 kg/crrk’G) közötti nyomás érték,
- 17. Az 1 -16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus redukciós reakciót az (V) általános képletű intermedier képződése előtt leállítjuk, ahol az (V) általános képletben R, X és ¥ jelentése a fentiekben megadott.
- 18. Eljárás N41(8}-/etoxi-karboníl/-3-fenil-propil]~L-alanin tisztítására, azzal jellemezve, hogy az Ν-[1(8)-/βΙοχί-1<3ΓΡοπίΙ/-3-ί©ηίΑρΓορί}-Ι~3ΐ3ηϊη1 N-(1-karboxi~3~ fenll-propil)~L.-aianin és N-{1(R)-/etoxi“karbonilA3“fenii-propilj-L-alanln legalább egyikének jelenlétében kristályosítjuk vizes oldatban, miáltal megkapjuk az N-[1(S)/etoxAkarbonilAS-fenií-propilj-L-aSanint és eltávolítjuk az N~(1-karböxi~3~feml-propi!)~ L~alanint valamint az N-{1 (R)~/etoxi~karbónil/-3-fenii-propiij-L-alanínt.66 869/SM
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy a vizes oldat pH értéke 4,6 ± 1,5 pH érték.
- 20. Az 1 -17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 1-(aíkoxi-karbonil)-3-feníl-propil-származékként alkalmazott N-(1(S)/etoxí-karboníl/~3-fenll-propi]-L-alanínt a (IV) képletű i-karboxi~3~íeml~propll· származékként alkalmazott N-(1 -karboxk3-fenil-proph')-L~alanin és N-(1(R)-(/efoxlkarbonil/)-3-(fenihpropil)]-L”alanin legalább egyikének jelenlétében kristályosítjuk vizes oldatban, miáltal előállítjuk az IM-(1~(S)~/etoxi-karbonil/-3-teníl-propií)-L~alanint és egyidejűleg eltávolítjuk az N-(1-karboxí-3-fenil~propil)~L~alanínt, valamint az M[ 1 (R)-/etoxi-karbonl l/-3-feni í-propilj-L-alan int.
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat pH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11654596A JP3792777B2 (ja) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
| PCT/JP1997/001543 WO1997043246A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-08 | Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903214A3 HUP9903214A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU227430B1 true HU227430B1 (hu) | 2011-06-28 |
Family
ID=14689775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903214A HU227430B1 (hu) | 1996-05-10 | 1997-05-08 | Eljárás 1-alkoxi-karbonil-3-fenil-propil-származékok elõállítására |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6118010A (hu) |
| EP (2) | EP1679303B1 (hu) |
| JP (1) | JP3792777B2 (hu) |
| KR (1) | KR100382633B1 (hu) |
| CN (1) | CN1159286C (hu) |
| AT (1) | ATE481378T1 (hu) |
| CA (1) | CA2254972C (hu) |
| DE (2) | DE69735667T2 (hu) |
| ES (2) | ES2257775T3 (hu) |
| HU (1) | HU227430B1 (hu) |
| IN (2) | IN183558B (hu) |
| SI (1) | SI9720039B (hu) |
| WO (1) | WO1997043246A1 (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69934084T2 (de) * | 1998-09-22 | 2007-04-05 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung von n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-prolin |
| AU2000239828A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-30 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | Process for preparation of 3-((1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino)-2-oxo-(1)- benzazepine and its derivatives |
| AR033048A1 (es) | 2001-03-19 | 2003-12-03 | Kaneka Corp | Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina |
| JP2003026644A (ja) * | 2001-07-11 | 2003-01-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ２−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル−ｌ−リジンの精製方法 |
| SI21101A (sl) * | 2001-11-26 | 2003-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo |
| US20070093664A1 (en) * | 2002-06-19 | 2007-04-26 | Tuncer Aslan | Process for the production of lisinopril |
| JP4744979B2 (ja) * | 2005-08-24 | 2011-08-10 | 独立行政法人理化学研究所 | ゼオライトを用いたタンパク質結晶化方法 |
| CA2677045C (en) | 2007-01-31 | 2016-10-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
| AU2008232709C1 (en) | 2007-03-28 | 2015-01-15 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
| CN101239923B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-09-15 | 浙江工业大学 | (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 |
| SI2603600T1 (sl) | 2010-08-13 | 2019-04-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetični makrocikli |
| CN101973904B (zh) * | 2010-09-28 | 2014-01-01 | 雅本化学股份有限公司 | 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法 |
| TWI643868B (zh) | 2011-10-18 | 2018-12-11 | 艾利倫治療公司 | 擬肽巨環化合物 |
| US8987414B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-03-24 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
| KR102112373B1 (ko) | 2012-02-15 | 2020-05-18 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방체 마크로사이클 |
| AU2013337388B2 (en) * | 2012-11-01 | 2018-08-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
| CN105294827A (zh) * | 2014-07-21 | 2016-02-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
| WO2016049359A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| AU2015320545C1 (en) | 2014-09-24 | 2020-05-14 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
| MX2017011834A (es) | 2015-03-20 | 2018-04-11 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos. |
| CN106220545B (zh) * | 2016-07-21 | 2019-08-13 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种acei药物环己基杂质的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3660868D1 (en) * | 1985-02-04 | 1988-11-10 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate |
| JPH01104034A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
| DE3770301D1 (de) * | 1986-03-27 | 1991-07-04 | Kanegafuchi Chemical Ind | N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge. |
| JPS62239062A (ja) * | 1986-04-11 | 1987-10-19 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 交差コイル式メ−タの駆動回路 |
| JPH03115254A (ja) * | 1990-09-12 | 1991-05-16 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法 |
| JPH06336495A (ja) * | 1993-05-28 | 1994-12-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｌ−アラニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
-
1996
- 1996-05-10 JP JP11654596A patent/JP3792777B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 HU HU9903214A patent/HU227430B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 US US09/147,255 patent/US6118010A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 SI SI9720039A patent/SI9720039B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 AT AT06005434T patent/ATE481378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 DE DE69735667T patent/DE69735667T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 EP EP06005434A patent/EP1679303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 ES ES97918383T patent/ES2257775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 CN CNB971945292A patent/CN1159286C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 WO PCT/JP1997/001543 patent/WO1997043246A1/ja active IP Right Grant
- 1997-05-08 EP EP97918383A patent/EP0903337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 KR KR10-1998-0708981A patent/KR100382633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 CA CA002254972A patent/CA2254972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 ES ES06005434T patent/ES2353151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 DE DE69739998T patent/DE69739998D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-09 IN IN838CA1997 patent/IN183558B/en unknown
-
1998
- 1998-09-24 IN IN1723CA1998 patent/IN187140B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0903337A1 (en) | 1999-03-24 |
| CN1218454A (zh) | 1999-06-02 |
| ATE481378T1 (de) | 2010-10-15 |
| DE69735667T2 (de) | 2007-04-26 |
| DE69739998D1 (de) | 2010-10-28 |
| SI9720039B (sl) | 2002-02-28 |
| WO1997043246A1 (en) | 1997-11-20 |
| DE69735667D1 (de) | 2006-05-24 |
| CN1159286C (zh) | 2004-07-28 |
| JPH09301938A (ja) | 1997-11-25 |
| CA2254972A1 (en) | 1997-11-20 |
| EP0903337B1 (en) | 2006-04-12 |
| HUP9903214A3 (en) | 2002-12-28 |
| CA2254972C (en) | 2005-08-02 |
| IN183558B (hu) | 2000-02-12 |
| US6118010A (en) | 2000-09-12 |
| JP3792777B2 (ja) | 2006-07-05 |
| EP1679303B1 (en) | 2010-09-15 |
| ES2257775T3 (es) | 2006-08-01 |
| ES2353151T3 (es) | 2011-02-25 |
| SI9720039A (sl) | 1999-08-31 |
| EP1679303A1 (en) | 2006-07-12 |
| KR20000010840A (ko) | 2000-02-25 |
| EP0903337A4 (en) | 2001-02-28 |
| IN187140B (hu) | 2002-02-09 |
| KR100382633B1 (ko) | 2003-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227430B1 (hu) | Eljárás 1-alkoxi-karbonil-3-fenil-propil-származékok elõállítására | |
| DE60129800T2 (de) | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salze | |
| CH643532A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines dipeptidesters. | |
| RU2387641C2 (ru) | Новая кристаллическая форма периндоприла | |
| DE69715860T2 (de) | Verfahren zur herstellung von peptiden | |
| Tsushima et al. | Fluorine-containing amino acids and their derivatives. 3. Stereoselective synthesis and unusual conformational features of threo-and erythro-3-fluorophenylalanine | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| BE1005720A3 (fr) | Procede de synthese peptidique et nouveaux intermediaires de synthese. | |
| WO2016108204A1 (en) | Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib | |
| NISHIZAWA et al. | Synthesis and biological activity of spergualin analogues. I. | |
| JP4564375B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| JP3577756B2 (ja) | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 | |
| Inouye et al. | N (Im)-Carbobenzoxyhistidine Derivatives as Intermediates for the Synthesis of Histidine Peptides1 | |
| CA2323678A1 (en) | Process for the preparation of a tetrapeptide | |
| NZ208279A (en) | The preparation of n-l- a -aspartyl-l-phenylalaning 1-methyl ester (aspartame) | |
| ES2266811T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de clorhidrato de benazepril. | |
| JP4290844B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| EP3978470A1 (en) | Preparation method for salicylamine acetate | |
| HU189204B (en) | Process for producing cholecistokinin-octapeptide-sulfate-ester and salts thereof | |
| Gait et al. | Use of N-carboxyanhydrides in the synthesis of dipeptides. The improvement of isolated yields by the facile removal of buffer components | |
| Erlanger et al. | Synthesis of Peptides Related to Gramicidin S. II. 1 The Decapeptide Containing D-Tyrosine Residues in Place of D-Phenylalanine2 | |
| Gumieniak et al. | Synthesis of the decarboxy analog of edeine D | |
| JPS58172399A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体 | |
| CZ2000895A3 (cs) | Způsob čiątění sladidla | |
| BE639292A (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: KANEKA CORPORATION, JP Free format text: FORMER OWNER(S): KANEKA CORPORATION, JP |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |