RU2387641C2 - Новая кристаллическая форма периндоприла - Google Patents

Новая кристаллическая форма периндоприла Download PDF

Info

Publication number
RU2387641C2
RU2387641C2 RU2006129346/04A RU2006129346A RU2387641C2 RU 2387641 C2 RU2387641 C2 RU 2387641C2 RU 2006129346/04 A RU2006129346/04 A RU 2006129346/04A RU 2006129346 A RU2006129346 A RU 2006129346A RU 2387641 C2 RU2387641 C2 RU 2387641C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
perindopril
formula
crystalline form
group
iii
Prior art date
Application number
RU2006129346/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006129346A (ru
Inventor
Рудолф РУЦМАН (SI)
Рудолф РУЦМАН
Original Assignee
Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Фармасьютиклз Д.Д. filed Critical Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Publication of RU2006129346A publication Critical patent/RU2006129346A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2387641C2 publication Critical patent/RU2387641C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприла формулы I: ! ! Предложены также способы получения аморфного и кристаллического периндоприла с использованием в качестве исходного вещества стереоспецифической аминокислоты, N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина, которая защищена триметилсилильной группой и превращена в реакционноспособный хлорангидрид с использованием тионилхлорида или его комплекса с 1-Н-бензотриазолом (1:1), который взаимодействует с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного кристаллического периндоприла. Технический результат - получена новая форма периндоприла, которая может найти свое применение в медицине для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза периндоприла, к новой аморфной форме периндоприла и к новой кристаллической форме периндоприла.
Уровень техники
Периндоприл обладает следующей структурной формулой I:
Figure 00000001
и представляет собой (2S,3aS,7aS)-1[(2S)-2-[[(1S)-1-этоксикарбонил)бутил]амино]пропионил]октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту. Периндоприл действует в качестве транспортной формы ("пролекарства") периндоприлата дикислоты, который является его активной формой. После перорального введения периндоприл быстро всасывается в организме и в печени подвергается первичному метаболизму с образованием периндоприлата и его неактивных метаболитов. Он является ингибитором АПФ, используемым при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности при лечении гипертензии и сердечной недостаточности.
Ингибиторы АПФ ("ангиотензинпревращающего фермента") ингибируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Они являются гипотензивными средствами, также действующими как сосудорасширяющие средства.
Периндоприл впервые был раскрыт в ЕР 0049658 В1 и US 4508729. Описанный в них способ получения является довольно сложным и приводит к получению смеси стереоизомеров, которую необходимо разделять. N,N'-Дициклогексилкарбодиимид используется в качестве конденсирующего реагента. В указанном патенте также раскрыт периндоприл в виде чистого (S) изомера и его натриевой соли.
В DE 19721290 описан способ получения ингибиторов АПФ, в котором замещенные производные аланина силилируют и активируют тионилхлоридом с получением силилированных производных хлорангидрида кислоты, которые вводят в реакцию с подходящими аминокислотами, имеющими защищенные карбоксигруппы. Соответствующие ингибиторы АПФ получают посредством удаления защитных групп.
В WO 03/064388 описан способ синтеза периндоприла, в котором N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланин активируют тионилхлоридом с получением соответствующего промежуточного продукта - хлорангидрида N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина с защищенной группой NH, который затем вводят в реакцию с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой. Хлорангидрид получают посредством использования тионилхлорида при температуре окружающей среды или немного более высокой температуре. Группу NH защищают с помощью N-алкоксикарбонильной группы, например N-этоксикарбонильной, N-метоксикарбонильной или N-бензилоксикарбонильной группы. Недостатками этого синтеза являются, с одной стороны, низкая стабильность N-алкоксикарбонильных групп в сильнокислой среде при хлорировании и, с другой стороны, чрезмерная стабильность N-бензилоксикарбонильной группы, для удаления которой необходимо каталитическое гидрирование.
Периндоприл, полученный способами предшествующего уровня техники, является бесцветным или немного желтоватым маслообразным веществом, которое затвердевает при охлаждении. До настоящего времени периндоприл не выделен в кристаллической форме. Раскрыты кристаллические формы только молекулярной соли периндоприла - периндоприлэрбумина - в ЕР 1296947 В1, ЕР 1294689 А1 и ЕР 1296948 В1.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей характеристический пики при (2θ): 5,101, 8,615, 9,373, 11,090, 11,403, 15,230, 15,990, 17,215, 19,011, 19,506, 20,124 и 20,568.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфному периндоприлу.
Другой вариант осуществления относится к способу получения периндоприла формулы I
Figure 00000001
включающему следующие стадии:
(i) вторичную аминогруппу стереоспецифической аминокислоты N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина формулы II:
Figure 00000002
защищают триметилсилильными группами с получением соединения формулы III:
Figure 00000003
(ii) затем соединение (III) активируют посредством взаимодействия с активирующим реагентом, выбранным из группы, включающей тионилхлорид и комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, с получением хлорангидрида формулы IV:
Figure 00000004
(iii) хлорангидрид формулы IV вводят в реакцию с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу формулы V:
Figure 00000005
в которой R обозначает триметилсилильную, трет-бутильную или бензильную группу, и получают защищенное производное периндоприла формулы VI:
Figure 00000006
(iv) затем производное формулы VI превращают в периндоприл формулы I посредством удаления всех защитных групп.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы периндоприла, такому как описанный выше, включающему дополнительные стадии:
- (v) фильтрование неочищенного периндоприла, полученного на стадии (iv) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, через слой силикагеля и
- (vi) выпаривание в вакууме следов всех оставшихся растворителей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы периндоприла, включающему стадии (i)-(iv), описанные выше, и дополнительную стадию фильтрования защищенного производного периндоприла формулы VI через слой активного основного оксида алюминия до проведения указанной стадии каталитического гидрирования.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы периндоприла, предлагаемой в настоящем изобретении, включающему стадии растворения аморфного периндоприла в низшем простом диалкиловом эфире, содержащем вплоть до 8 атомов углерода, и кристаллизации указанной новой кристаллической формы периндоприла из полученного раствора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество новой кристаллической формы периндоприла совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество аморфной формы периндоприла совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению новой кристаллической формы периндоприла для получения фармацевтический композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению аморфной формы периндоприла для получения фармацевтический композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества новой кристаллической формы периндоприла.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества аморфной формы периндоприла.
Описание чертежей
Фиг.1 - масс-спектр новой кристаллической формы периндоприла (получен по методике ВПР МС ЭР+ - времяпролетная масс-спектроскопия с ионизацией электрораспылением).
Фиг.2 - ИК-спектр новой кристаллической формы периндоприла.
Фиг.3 - рентгенограмма новой кристаллической формы периндоприла.
Фиг.4 - ЯМР-спектр новой кристаллической формы периндоприла.
Подробное описание изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения периндоприла формулы I
Figure 00000001
включающую следующие стадии:
(i) вторичную аминогруппу стереоспецифической аминокислоты N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина формулы II:
Figure 00000002
защищают триметилсилильными группами с получением соединения формулы III:
Figure 00000003
(ii) затем соединение (III) активируют посредством взаимодействия с активирующим реагентом, выбранным из группы, включающей тионилхлорид и комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, с получением хлорангидрида формулы IV:
Figure 00000004
(iii) хлорангидрид формулы IV вводят в реакцию с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу формулы V:
Figure 00000005
в которой R обозначает триметилсилильную, трет-бутильную или бензильную группу, и получают защищенное производное периндоприла формулы VI:
Figure 00000006
(iv) затем производное формулы VI превращают в периндоприл формулы I посредством удаления всех защитных групп.
Преимущества способа получения периндоприла, предлагаемого в настоящем изобретении, включают использование полностью защищенных реагентов и использование очень реакционноспособного реагента для активации такой формы, что реакцию можно проводить в мягких условиях. Образование продуктов разложения и эпимеров является весьма незначительным. Поэтому выходы являются достаточно высокими. Все сырье и реагенты имеются в продаже и возможно их промышленное производство.
В предпочтительном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать дополнительную стадию выделения периндоприла, на которой примеси удаляют из конечной реакционной смеси посредством экстракции водным раствором, и полученную органическую фазу, содержащую периндоприл, сушат путем выпаривания растворителя в вакууме.
В области химии пептидов (G.A.Grant, Synthetic Peptides, W.H.Freeman and Co. New York, 1992, p.81) хорошо известно, что при сочетании двух аминокислот все остальные боковые реакционноспособные группы необходимо защитить соответствующими защитными группами, которые предотвращают побочные реакции. В конце синтеза защитные группы необходимо удалить, не повреждая новое соединение. Защита боковых групп особенно важна в случае активации карбоксильной группы тионилхлоридом, который является весьма реакционноспособным. Поэтому, если на стадии (ii) способа в качестве активирующего реагента используют тионилхлорид, реакцию необходимо проводить при низких температурах, идеально - при температуре ниже -10°С.
Альтернативой применению тионилхлорида в качестве активирующего реагента является применение реакционноспособного комплекса тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, который является превосходным реагентом для получения хлорангидридов кислот или хлоридов оснований в мягких условиях проведения реакции, поскольку реакция не является экзотермической. Реагент при соотношении компонентов, составляющем 1:1 (S.S.Chaudari et al., Synlett 1999, 11, 1763), также можно приготовить заранее в виде раствора в метиленхлориде, поскольку он стабилен и не обладает агрессивностью, характерной для тионилхлорида. Побочные реакции, в особенности хлорирование в α-положение по отношению к карбонильной группе, существенно уменьшены.
Удаление защитной группы из защищенного периндоприла формулы VI на стадии (iv) можно провести по различным методикам в зависимости от типа защитной группы.
Триметилсилильные защитные группы можно удалить гидролизом в воде, например Триметилсилильные защитные группы можно удалить посредством взаимодействия с водой на стадии выделения периндоприла после завершения синтеза.
Трет-бутильные и бензильные группы необходимо удалять на отдельной стадии, например, посредством использования сильных кислот или с помощью каталитического гидрирования. Все следы серы из неочищенного продукта, включающего защищенное производное периндоприла формулы VI, необходимо удалить до каталитического гидрирования, чтобы избежать дезактивации катализатора. Для этого существенна стадия фильтрования через подходящий слой. Одним примером подходящего слоя является активный основной оксид алюминия. Предпочтительная активность такого слоя составляет 2-3. Подходящая толщина такого слоя предпочтительно равна примерно 2-4 см, например 3 см.
Согласно изобретению неожиданно установили, что весьма чистый периндоприл можно получить путем фильтрования конечного продукта стадии (iv) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, проводимого так, как уже описано. Стадию фильтрования можно провести растворением неочищенного вещества в метиленхлориде и пропусканием раствора через слой силикагеля, например Merck 60, степень гранулирования 0,2-0,0063. Силикагель можно увлажнить смесью метиленхлорид/этанол 94/6 (об./об.) и элюировать этой же смесью. Полученный периндоприл находится в форме вязкого масла, которое превращают в бесцветное, аморфное твердое вещество посредством выпаривания следов остаточных растворителей в высоком вакууме. Аморфные химические соединения характеризуются отсутствием дифракционных пиков на рентгенограмме порошка.
Кроме того, обнаружили, что аморфный периндоприл альтернативно можно получить способом, предлагаемым в настоящем изобретении, посредством проведения дополнительной стадии фильтрования защищенного производного периндоприла формулы VI через слой активного основного оксида алюминия до проведения каталитического гидрирования.
Это представляет собой первое раскрытие существования или выделения аморфного периндоприла. Аморфный периндоприл, предлагаемый в настоящем изобретении, не обнаруживает дифракционных пиков на рентгенограмме порошка.
Твердый аморфный периндоприл, полученный согласно настоящему изобретению, можно превратить в молекулярную соль с трет-бутиламином посредством кристаллизации в подходящем растворителе, метиленхлориде, эфире, трет-бутилметиловом эфире, этилацетате, бутилацетате, 2-пентаноне, циклогексане, метилциклогексане или аналогичных растворителях.
Согласно изобретению неожиданно установили, что аморфный периндоприл, растворенный в низшем диалкиловом простом эфире, содержащем вплоть до 8 атомов углерода (например, диэтиловом эфире), кристаллизуется в форме бесцветных кристаллов, которые плавятся при 110-114°С. Эта новая кристаллическая форма периндоприла охарактеризована с помощью ИК-спектроскопии, МС, ЯМР рентгеновских спектров. Новая кристаллическая форма периндоприла, предлагаемая в настоящем изобретении, хорошо растворима в воде; при 20°С в 100 мл воды растворяются 20 г. Он не является гигроскопичным и поэтому пригоден для включения в фармацевтические композиции.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы периндоприла, включающему дополнительные стадии:
- (v) фильтрование неочищенного периндоприла, полученного на стадии (iv) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, через слой силикагеля и
- (vi) выпаривание в вакууме следов всех оставшихся растворителей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы периндоприла формулы I, включающему следующие стадии:
(i) вторичную аминогруппу стереоспецифической аминокислоты N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина формулы II защищают триметилсилильными группами с получением соединения формулы III,
(ii) затем соединение (III) активируют посредством взаимодействия с активирующим реагентом, выбранным из группы, включающей тионилхлорид и комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, с получением хлорангидрида формулы IV,
(iii) хлорангидрид формулы IV вводят в реакцию с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу формулы V, в которой R обозначает триметилсилильную группу, и получают защищенное производное периндоприла формулы VI,
(iv) затем производное формулы VI превращают в периндоприл формулы I удалением триметилсилильных групп на стадии удаления примесей посредством экстракции водным раствором,
(v) полученную органическую фазу, содержащую периндоприл, сушат посредством выпаривания растворителя в вакууме,
(vi) неочищенный периндоприл растворяют в метиленхлориде и фильтруют через слой силикагеля,
(vii) фракцию, содержащую периндоприл, выпаривают в высоком вакууме.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы периндоприла формулы I, включающему следующие стадии:
(i) вторичную аминогруппу стереоспецифической аминокислоты N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина формулы II защищают триметилсилильными группами с получением соединения формулы III,
(ii) затем соединение (III) активируют посредством взаимодействия с активирующим реагентом, выбранным из группы, включающей тионилхлорид и комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, с получением хлорангидрида формулы IV,
(iii) хлорангидрид формулы IV вводят в реакцию с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу формулы V, в которой R обозначает бензильную группу, и получают защищенное производное периндоприла формулы VI,
(iv) примеси удаляются из конечной реакционной смеси посредством экстракции водным раствором,
(v) органическую фазу фильтруют через слой оксида алюминия,
(vi) фракцию, содержащую производное формулы VI, выпаривают в вакууме,
(vii) затем производное формулы VI превращают в периндоприл формулы I посредством удаления всех защитных групп посредством каталитического
гидрирования,
(viii) катализатор удаляют фильтрованием,
(ix) растворитель выпаривают в вакууме.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения новой кристаллической формы периндоприла, характеризующийся тем, что аморфный периндоприл растворяют в низшем диалкиловом простом эфире (например, диэтиловом эфире), а затем дают ему закристаллизоваться. Кристаллизацию предпочтительно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 35°С, более предпочтительно - от 5 до 25°С. Наилучшие результаты получают, если кристаллизацию проводят в две стадии - сначала при более высокой температуре (например, 15-30°С, более предпочтительно - 20-25°С), а затем при более низкой температуре, такой как от 0 до 10°С, предпочтительно - 2-5°С). Например, первую стадию кристаллизации можно проводить в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем в течение 6 ч при +5°С.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к аморфной форме периндоприла, получаемой с помощью любого способа получения аморфного периндоприла, предлагаемого в настоящем изобретении.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к аморфной форме периндоприла, полученной с помощью любого способа получения аморфного периндоприла, предлагаемого в настоящем изобретении.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к новой кристаллической форме периндоприла, получаемой способом получения кристаллической формы периндоприла, предлагаемым в настоящем изобретении.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к новой кристаллической форме периндоприла, полученной способом получения кристаллической формы периндоприла, предлагаемым в настоящем изобретении.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, с одной стороны, могут включать аморфный периндоприл или его соль, или его производное в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей. Альтернативно, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать периндоприл в новой кристаллической форме, раскрытой в настоящем изобретении, или его соль, или его производное (предпочтительно - трет-бутиламиновую соль) в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
Фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут быть выбраны из группы, включающей связующие, разбавители, агенты, обеспечивающие распадаемость, стабилизирующие агенты, консерванты, смазывающие вещества, отдушки, вкусовые вещества, подсластители и другие инертные наполнители, известные в области фармацевтической технологии. Носители и инертные наполнители предпочтительно можно выбирать из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, крахмал, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль гликолята крахмала, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, необязательно могут являться комбинированными продуктами, в дополнение к периндоприлу содержащими один или большее количество дополнительных фармацевтически активных компонентов. Предпочтительно, чтобы дополнительный фармацевтически активный компонент представлял собой диуретик, например индапамид.
Подходящие фармацевтические композиции представляют собой твердые дозировочные формы, такие как таблетки с немедленным или замедленным выделением активного компонента, шипучие таблетки или диспергирующиеся таблетки и капсулы.
Фармацевтические композиции можно получать способами, известными в области фармацевтической технологии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению новой кристаллической формы периндоприла для получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии и сердечной недостаточности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению аморфной формы периндоприла для получения фармацевтический композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии и сердечной недостаточности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии и сердечной недостаточности, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества новой кристаллической формы периндоприла.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии и сердечной недостаточности, включающему введение терапевтически эффективного количества аморфной формы периндоприла.
Терапевтически эффективное количество периндоприла представляет собой количество, которое является подходящим для дозировочной формы, пригодной для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии и сердечной недостаточности. Обычно фармацевтически эффективное количество составляет от 1 до 15 мг периндоприла, предпочтительно - от 2 до 8 мг.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается приведенными ниже примерами.
Примеры
Пример 1
Получение периндоприлэрбумина
Стадия I: Получение силилированной (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты
К суспензии 2,0 г (0,0077 моль) (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты в 24 мл метиленхлорида при комнатной температуре при перемешивании прибавляют 0,98 мл триметилхлорсилана (0,0077 моль) и 1,08 мл (0,0077 моль) триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин.
Стадия II: Получение силилированного Н-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина
К раствору 1,68 г (0,0077 моль) N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина в 30 мл метиленхлорида, охлаждают до -15°С, прибавляют при перемешивании 1,96 мл (0,0155 моль) триметилхлорсилана и 2,15 мл (0,00155 моль) триэтиламина. Раствор выдерживают при -15°С в течение 2,5 ч и перемешивают периодически.
Стадия III: Получение периндоприла
Комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом (1:1), полученный из 0,92 г 1-Н-бензотриазола (0,0077 моль) и 0,56 мл тионилхлорида (0,0077 моль), разбавленный с помощью 5 мл метиленхлорида, при перемешивании прибавляют к раствору, полученному на стадии II. Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин.
К этому раствору при перемешивании прибавляют силилированную (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, полученную на стадии I. Полученный раствор сначала перемешивают при нагревании раствора от -15 до +20°С и затем перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. За протеканием реакции можно следить с помощью аналитической ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), как это описано в примере 5.
После завершения реакции прибавляют 30 мл воды, значение рН суспензии доводят до 4,38±0,1 с помощью 6 М NaOH (2,7 мл). После этого прибавляют 8 г NaCl и тщательно перемешивают. Органический и водный слои разделяют. Метиленхлоридную фазу промывают с помощью 10% раствора NaCl. Объединенные растворы с NaCl при рН 4,4 дважды экстрагируют с помощью 15 мл метиленхлорида. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат над MgSO4 и выпаривают в вакууме при 40-50°С. Получают 5,10 г желтого сухого вещества, содержащего периндоприл.
Стадия IV: Очистка периндоприла
Сухое вещество, полученное на стадии III, растворяют в метиленхлориде (12 мл) и вносят в колонку, заполненную с помощью 50 г силикагеля (Merck 60, размер гранул 0,2-0,0063 мм), которая увлажнена смесью метиленхлорид/этанол 94/6 (об./об.). 1-Н-Бензотриазол и периндоприл по отдельности элюируют из этой колонки этим растворителем.
За протеканием разделения с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) следят, как это описано в примере 5. После выпаривания раствора периндоприла получают 2,48 г (87,5%) твердого аморфного вещества.
Стадия V: Получение периндоприлэрбумина
Аморфный периндоприл, полученный на стадии IV, растворяют в смеси метилциклогексан/этанол (20 мл + 2 мл) при 70°С и обесцвечивают с помощью 0,5 г активированного угля. К раствору прибавляют 0,68 мл трет-бутиламина в 3 мл метилциклогексана и 1 мл этанола. Половину растворителя выпаривают в вакууме при 70°С. После кристаллизации при -15°С в течение ночи получают 2,0 г периндоприлэрбумина (72,6% от теоретического выхода). По данным ВЭЖХ чистота составляет примерно 99-99,5% (диапазон). Температура плавления равна 124-135°С.
Пример 2
Получение периндоприлэрбумина
Стадия I: Получение силилированного Н-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина
1,88 г (0,00866 моль) N-[(S)-Карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина суспендируют в 30 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до -15°С и затем при перемешивании прибавляют 2,2 мл триметилхлорсилана (0,0173 моль) и 2,40 мл триэтиламина (0,0173 моль). Раствор выдерживают при -15°С в течение 90 мин.
К этому раствору при перемешивании прибавляют 0,63 мл (0,00866 моль) тионилхлорида в 6 мл метиленхлорида. Раствор выдерживают при -15°С и перемешивают периодически.
Стадия II: Получение и очистка периндоприла
К раствору, полученному на стадии I, при перемешивании прибавляют 2,24 г (0,00866 моль) бензилового эфира (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида. Раствор выдерживают при -15°С в течение 22 ч, затем при перемешивании прибавляют 2 мл триэтиламина и перемешивание продолжают в течение еще 11 ч при 20°С. Реакционную смесь экстрагируют с помощью 25 мл 9% NaCl, 2×25 мл насыщенного раствора NaHCO3 и сушат над MgSO4. Полученный раствор фильтруют через слой (3 см) оксида алюминия (основной, активность составляет 2-3). Растворитель выпаривают в вакууме (3,13 г, масло).
Полученное масло растворяют в метаноле (50 мл) и прибавляют 1,0 г палладия на активированном древесном угле (10%), а затем гидрируют водородом при 35-40°С в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и растворитель выпаривают в вакууме при 40-50°С. Получают 2,32 г (72,7% выход) сухого белого вещества.
Стадия III: Получение периндоприлэрбумина
Периндоприл, полученный на стадии II, кристаллизуют из 2-пентанона (30 мл) после прибавления 0,7 мл трет-бутиламина в 3 мл 2-пентанона. Раствор выдерживают в течение 1-2 ч при комнатной температуре и в течение ночи при -15°С. Получают 2,33 г (83,8%) белых кристаллов, имеющих температуру плавления 120-130°С.
Пример 3
Получение периндоприлэрбумина
Стадия I: Получение силилированной (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты
2,92 г Перхлората (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты (0,00812 моль, что соответствует 2,10 г свободной кислоты) суспендируют в 26 мл метиленхлорида. К раствору прибавляют 1,03 мл (0,00812 моль) триметилхлорсилана и 2,25 мл (0,01624 моль) триэтиламина. Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч.
Стадия II: Получение силилированного N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина
1,76 г (0,00812 моль) N-[(S)-Карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина суспендируют в 26 мл метиленхлорида и охлаждают до -15°С. К этому раствору при перемешивании прибавляют 2,05 мл (0,01624 моль) триметилхлорсилана и 2,25 мл (0,01624 моль) триэтиламина. Раствор выдерживают при -15°С в течение 5 мин и периодически перемешивают.
Стадия III: Получение периндоприла
К раствору, полученному на стадии II, прибавляют 0,59 мл (0,00812 моль) тионилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Раствор выдерживают при -15°С в течение 45 мин и периодически перемешивают. Затем при перемешивании прибавляют раствор силилированной (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии I. Полученный раствор выдерживают в течение ночи (в течение 15 ч) при -15°С. Затем прибавляют 2 мл триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 14 ч.
К реакционной смеси прибавляют 25 мл воды и значение рН доводят до 4,1±0,1 посредством прибавления 6 М раствора NaOH. 3 г NaCl Растворяют в водной фазе, а затем энергично перемешивают. Полученные фазы разделяют и метиленхлоридную фазу еще дважды экстрагируют с помощью 25 мл 9% водного раствора NaCl. Значение рН объединенных растворов в NaCl доводят до 4,4±0,1 и затем раствор в NaCl повторно экстрагируют 3 раза с помощью 20 мл метиленхлорида. Полученные метиленхлоридные экстракты промывают с помощью 30 мл 9% раствора NaCl и затем объединяют с первичной метиленхлоридной фракцией. Метиленхлоридную фракцию сушат над MgSO4 и досуха выпаривают в вакууме при 50°С. Получают 2,49 г неочищенного периндоприла (80%, чистота примерно 96%, диапазон).
Стадия IV: Получение периндоприлэрбумина
Периндоприл, полученный на стадии III, растворяют в этилацетате (25 мл) при 60-70°С. К раствору прибавляют 0,72 мл трет-бутиламина и 1 г активированного угля. Раствор тщательно фильтруют и периндоприлэрбумин кристаллизуют при -15°С в течение ночи. Получают 2,38 г кристаллов (79,7%), имеющих температуру плавления 118-130°С.
Пример 4
Получение кристаллического периндоприла
Стадия I: Получение периндоприла
Синтез периндоприла осуществляют по методике, описанной в примере 3, с использованием следующих реагентов:
а) Для получения силилированной (2S,3aS,7aS)-окт.3.гидроиндол-2-карбоновой кислоты используют 3,80 г (2S,3aS,7aS)-окт.3.гидроиндол-2-карбоновой кислоты (0,01467 моль) в 45 мл метиленхлорида, 1,86 мл (0,01467 моль) триметилхлорсилана и 2,04 мл (0,01467 моль) триэтиламина.
б) Для получения силилированного N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина: используют 3,18 г (0,01467 моль) N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина, 3,71 мл (0,02934 моль) триметилхлорсилана и 4,07 мл (0,02934 моль) триэтиламина.
в) Для активации силилированного N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина используют 1,07 мл (0,01467 моль) тионилхлорида.
5,77 г Твердого неочищенного периндоприла получают по методике, описанной в примере 3.
Стадия II: Очистка периндоприла
Неочищенный периндоприл, полученный на стадии I, растворяют в 15 мл метиленхлорида и пропускают через колонку, содержащую 30 г силикагеля (Merck 60, размер гранул 0,2-0,063 мм), увлажненную смесью метиленхлорид/этанол 94/6 (об./об.). Элюент, содержащий периндоприл, выпаривают в вакууме при 50°С и получают 4,09 г периндоприла (75,9%).
Стадия III: Получение кристаллического периндоприла
Периндоприл, полученный на стадии II, растворяют в этиловом эфире и кристаллизуют сначала при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем при +5°С в течение 5 ч. Получают 3,20 г периндоприла в новой кристаллической форме (78,2% от теоретического выхода). Температура плавления равна 110-114°С.
Раствор характеризуют с помощью ИК-спектроскопии, ЯМР, МС.
Порошковую рентгенограмму новой кристаллической формы периндоприла снимают с помощью дифрактометра Siemens D 5000 с использованием методики отражения при следующих условиях: излучение CuKα, диапазон от 2 до 37°, шаг 0,04°, время интегрирования: 1с. На дифрактограмме (фиг.3) представлены интенсивности и относительные интенсивности, выраженные с помощью угла 2θ или расстояния d:
угол 2θ межплоскостное расстояние d×10-10 м интенсивность импульсов, с-1 относительная интенсивность, %
3,656 24,15027 72,0 2,4
5,101 17,31096 35,0 1,2
6,378 13,84687 3042 100
6,884 12,83052 165 5,4
7,362 11,99804 154 5,1
7,842 11,26490 67,0 2,2
8,615 10,25496 434 14,3
угол 2θ межплоскостное расстояние d×10-10 м интенсивность импульсов, с-1 относительная интенсивность, %
9,373 9,42781 444 14,6
9,719 9,09325 141 4,6
11,090 7,97163 612 20,1
11,403 7,75386 514 16,9
12,240 7,22540 403 13,2
12,524 7,06220 567 18,6
12,840 6,88883 354 11,6
13,294 6,65438 271 8,9
13,800 6,41169 400 13,1
14,082 6,28392 636 20,9
14,572 6,07381 477 15,7
15,230 5,81266 848 27,9
15,990 5,53829 700 23,0
17,215 5,14680 1403 46,1
17,958 4,93545 764 25,1
18,640 4,75633 328 10,8
19,011 4,66440 772 25,4
19,506 4,54719 891 29,3
20,124 4,40874 643 21,1
20,568 4,31453 850 27,9
21,572 4,11599 466 15,3
22,025 4,03235 472 15,5
22,983 3,86650 492 16,2
23,933 3,71499 607 20,0
23,347 3,65278 422 13,9
25,321 3,51446 328 10,8
25,520 3,48752 319 10,5
26,105 3,41063 327 10,7
29,885 3,31348 447 14,7
27,612 3,22783 266 8,7
28,560 3,12283 268 8,8
28,756 3,10197 309 10,2
29,428 3,03266 267 8,8
30,303 2,94702 277 9,1
30,593 2,91983 280 9,2
31,413 2,84537 261 8,6
Пример 5
Система слежения за протеканием реакции (ВЭЖХ):
Колонка: HD-Sil (ORPEGEN) 18-5s-100, 5 мкм, 250×4,6 мм
Подвижная фаза: А) 25% ацетонитрила/75% буфера рН 2
В) 70% ацетонитрила/30% буфера рН 2.
Состав буфера: 0,92 г гептансульфоната натрия, 1 мл триэтиламина в 1000 мл раствора, значение рН 2,0 установлено с помощью хлорной кислоты.
Градиент: 100% А 1 мин, затем до 100% В в течение 25 мин
Скорость потока: 1,25 мл/мин
Детектирование: УФ при длине волны 200 нм.
Система слежения за прохождением через колонку с силикагелем или Al2O3 (ТСХ):
Пластины: силикагель, Merck 60;
Подвижная фаза: метиленхлорид/этанол 90/10 (об./об.)
Детектирование: реагент Драгендорфа.
Значения Rf:
периндоприл 0,44
1-Н-бензотриазол 0,66
триэтиламин·HCl 0,20.
Пример 6
Характеризация новой кристаллической формы периндоприла и новой аморфной формы периндоприла
МС снимают на спектрометре Auto Spec Micromass по методике ВПР МС ЭР+.
Инфракрасные спектры снимают на спектрофотометре Bio-Rad FTS-60. Образцы исследуют в KBr.
1Н-ЯМР спектры снимают на приборе Varian NMR, 300 МГц, растворитель D2O, внешний стандарт TMSPO=0.
Пример 7
Состав смеси для получения 1000 таблеток, содержащих 4 мг активного вещества в каждой таблетке:
Периндоприл, полученный в примере 4 3,34 г
Трет-бутиламин 0,66 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
Трет-бутиламин растворяют в растворителе, подходящем для приготовления гранулята, прибавляют кристаллический периндоприл, полученный в примере 4, и перемешивание продолжают до растворения периндоприла. При перемешивании прибавляют остальные ингредиенты и смесь гранулируют.

Claims (8)

1. Новая кристаллическая форма периндоприла формулы I:
Figure 00000007

которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей характеристические пики при (2θ): 5,101, 8,615, 9,373, 11,090, 11,403, 15,230, 15,990, 17,215, 19,011, 19,506, 20,124 и 20,568.
2. Новая кристаллическая форма периндоприла по п.1, характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой, снятой с использованием дифрактометра (антикатод CuKα), представленной в единицах угла 2θ, со следующими межплоскостными расстояниями d и соответствующими интенсивностями или относительными интенсивностями:
угол 2θ межплоскостное расстояние d×10-10 м интенсивность импульсов, c-1 относительная интенсивность, % 3,656 24,15027 72,0 2,4 5,101 17,31096 35,0 1,2 6,378 13,84687 3042 100 6,884 12,83052 165 5,4 7,362 11,99804 154 5,1 7,842 11,26490 67,0 2,2 8,615 10,25496 434 14,3 9,373 9,42781 444 14,6 9,719 9,09325 141 4,6 11,090 7,97163 612 20,1 11,403 7,75386 514 16,9 12,240 7,22540 403 13,2 12,524 7,06220 567 18,6 12,840 6,88883 354 11,6 13,294 6,65438 271 8,9 13,800 6,41169 400 13,1 14,082 6,28392 636 20,9 14,572 6,07381 477 15,7 15,230 5,81266 848 27,9 15,990 5,53829 700 23,0 17,215 5,14680 1403 46,1 17,958 4,93545 764 25,1 18,640 4,75633 328 10,8 19,011 4,66440 772 25,4 19,506 4,54719 891 29,3 20,124 4,40874 643 21,1 20,568 4,31453 850 27,9 21,572 4,11599 466 15,3 22,025 4,03235 472 15,5 22,983 3,86650 492 16,2 23,933 3,71499 607 20,0 23,347 3,65278 422 13,9 25,321 3,51446 328 10,8 25,520 3,48752 319 10,5 26,105 3,41063 327 10,7 29,885 3,31348 447 14,7 27,612 3,22783 266 8,7 28,560 3,12283 268 8,8 28,756 3,10197 309 10,2 29,428 3,03266 267 8,8 30,303 2,94702 277 9,1 30,593 2,91983 280 9,2 31,413 2,84537 261 8,6
3. Способ получения аморфного периндоприла формулы I
Figure 00000008

включающий следующие стадии:
(i) вторичную аминогруппу стереоспецифической аминокислоты N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина формулы II:
Figure 00000009

защищают триметилсилильными группами с получением соединения формулы III:
Figure 00000010

(ii) затем соединение (III) активируют посредством взаимодействия с активирующим реагентом, выбранным из группы, включающей тионилхлорид и комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, с получением хлорангидрида формулы IV:
Figure 00000011

(iii) хлорангидрид формулы IV вводят в реакцию с (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу формулы V:
Figure 00000012

в которой R обозначает триметилсилильную группу, и получают защищенное производное периндоприла формулы VI:
Figure 00000013

(iv) затем производное формулы VI превращают в периндоприл формулы I посредством удаления триметилсилильных групп на стадии удаления примесей путем экстракции водным раствором,
(v) полученную органическую фазу, содержащую периндоприл, высушивают посредством выпаривания растворителей в вакууме, (vi) неочищенный периндоприл растворяют в метиленхлориде и фильтруют пропусканием полученного раствора через слой силикагеля, (vii) фракцию, содержащую периндоприл, упаривают в высоком вакууме.
4. Способ получения аморфного периндоприла формулы I
Figure 00000008

включающий следующие стадии:
(i) вторичную аминогруппу стереоспецифической аминокислоты N-[(S)-карбэтокси-1-бутил]-(S)-аланина формулы II:
Figure 00000009

защищают триметилсилильными группами с получением соединения формулы III:
Figure 00000010

(ii) затем соединение (III) активируют посредством взаимодействия с активирующим реагентом, выбранным из группы, включающей тионилхлорид и комплекс тионилхлорида с 1-Н-бензотриазолом, с получением хлорангидрида формулы IV:
Figure 00000011

(iii) хлорангидрид формулы IV вводят в реакцию с (2S, 3aS, 7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислотой, имеющей защищенную карбоксигруппу формулы V:
Figure 00000012

в которой R обозначает бензильную группу, и получают защищенное производное периндоприла формулы VI:
Figure 00000013

(iv) из полученной реакционной смеси удаляют примеси посредством экстракции водным раствором,
(v) органическую фазу фильтруют пропусканием через слой оксида алюминия, (vi) фракцию, содержащую производное формулы VI, выпаривают в вакууме, (vii) затем производное формулы VI превращают в периндоприл формулы I посредством удаления всех защитных групп каталитическим гидрированием, (viii) катализатор отфильтровывают и (ix) растворитель упаривают в вакууме.
5. Способ получения новой кристаллической формы периндоприла по п.1 или 2, включающий стадии растворения аморфного периндоприла в простом диэтиловом эфире и кристаллизации новой кристаллической формы периндоприла из полученного раствора.
6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество новой кристаллической формы периндоприла по п.1 или 2 в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой указанная фармацевтическая композиция содержит один или большее количество дополнительных фармацевтически активных компонентов, причем дополнительный фармацевтически активный компонент представляет собой диуретик.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой диуретиком является индапамид.
RU2006129346/04A 2004-01-14 2005-01-13 Новая кристаллическая форма периндоприла RU2387641C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP-200400012 2004-01-14
SI200400012A SI21704A (en) 2004-01-14 2004-01-14 New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129346A RU2006129346A (ru) 2008-02-20
RU2387641C2 true RU2387641C2 (ru) 2010-04-27

Family

ID=34793533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129346/04A RU2387641C2 (ru) 2004-01-14 2005-01-13 Новая кристаллическая форма периндоприла

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1713771B1 (ru)
RU (1) RU2387641C2 (ru)
SI (1) SI21704A (ru)
WO (1) WO2005068425A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11291201B2 (en) 2013-11-22 2022-04-05 Marizyme, Inc. Solutions for increasing the stability and shelf life of an organ and tissue preservation solution

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017894A2 (en) * 2005-05-05 2007-02-15 Arch Pharmalabs Limited PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE
CA2615691C (en) 2005-07-25 2015-11-10 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of crystalline perindopril
RS53324B (en) * 2005-11-17 2014-10-31 Silverstone Pharma Est. STABLE FORMULATION OF AMORPHIC SALES OF PERINDOPRIL, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, IN PARTICULAR INDUSTRIAL PREPARATION, AND THEIR USE IN HYPERTENSION THERAPY
WO2008050185A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorphs of perindopril erbumine
SI22542A (sl) * 2007-06-04 2008-12-31 Diagen D.O.O. Stabilna formulacija amorfnih soli perindoprila, postopek za njeno pripravo v industrijskem merilu in njena uporaba za zdravljenje hipertenzije
SI22543A (sl) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
PT105315B (pt) 2010-09-29 2013-01-16 Inst Superior Tecnico Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
SI9600169A (en) * 1996-05-22 1997-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect
FR2811318B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ES2289060T3 (es) * 2002-01-30 2008-02-01 Les Laboratoires Servier Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis.
EP1371659B1 (fr) * 2003-08-29 2005-10-12 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VINCENT et al, DRUG DESIGN AND DISCOVERY, v.9, №1, 1992, p.11-28. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11291201B2 (en) 2013-11-22 2022-04-05 Marizyme, Inc. Solutions for increasing the stability and shelf life of an organ and tissue preservation solution

Also Published As

Publication number Publication date
EP1713771B1 (en) 2014-03-05
WO2005068425A1 (en) 2005-07-28
SI21704A (en) 2005-08-31
RU2006129346A (ru) 2008-02-20
EP1713771A1 (en) 2006-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2387641C2 (ru) Новая кристаллическая форма периндоприла
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
EP1647547A1 (en) New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds
US20090099370A1 (en) Crystalline Form of Perindopril Erbumine
US7923570B2 (en) Process for the preparation of crystalline perindopril
JP4923050B2 (ja) ペリンドプリルエルブミンの調製方法
GB2077719A (en) (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same
AU2004270429B2 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
JPH0247480B2 (ru)
WO1995004043A1 (en) Optical resolution of gamma-(4-(((1,1-dimethylethoxy)carbonyl)methylamino)-piperidinyl-1)-gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-butynic acid with (n,s-)cyclohexyl ethylamine
HU192914B (en) Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts
JP2007512260A (ja) ｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類の製造方法
JP2002502386A (ja) 塩酸キナプリルの製法並びに塩酸キナプリルの単離および精製に有用な溶媒和物
JPH0379339B2 (ru)
JP2007518794A (ja) ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法
EP2480231B1 (en) New salts of perindopril with benzathine, process for their preparation and their use for the treatment of cardiovascular diseases
EP1987828A1 (en) salts of perindopril and their use in the therapy of hypertension
US20080171885A1 (en) Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril
CN113980096A (zh) 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法
SI21801A (sl) Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki
EP4183450A1 (en) Method for preparing a hydrated form of perindopril l-arginine
HRP20000665A2 (en) CRYSTALLINE FORMS OF 1S-[1<F128M>a<F255D>(2S*,3R*), 9<F128M>a<F255D>]10-DIOXO-N-(2-ETHOXY-5-OXO-TETRAHYDRO-3-FURANYL)-9-[[(1-ISOQUINOLYL)CARBONYL]-AMINO]OCTAHYDRO-6H-PIRIDAZINO[1,2-A][1,2]DIAZEPIN- 1-CARBOXAMIDE

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170114