SI21801A

SI21801A - Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki

Info

Publication number: SI21801A
Application number: SI200400181A
Authority: SI
Inventors: Rudolf Rucman
Original assignee: Diagen D.O.O.
Priority date: 2004-06-21
Filing date: 2004-06-21
Publication date: 2005-12-31

Abstract

Predlozeni izum obravnava sintezo ACE inhibitorja perindoprila izhajajoc iz stereospecificne aminokisline N-((S)-karbetoksi-1-butil)-(S)-alanina, ki jo zascitimo z trimetilsililno skupino in nato pretvorimo v reaktivni kislinski bromid ali fluorid, ki v koncni fazi reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino s trimetilsililno zascito na karboksilni skupini ter da z odstranitvijo zascitnih skupin dobimo perindopril.

Description

Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki

Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na nov postopek sinteze perindoprila v novi kristalni obliki in njegovih soli. Izum je nadaljevanje naše predhodne patentne prijave za sintezo perindoprila št. P-20040012.

Obstajala je potreba po enostavnem, učinkovitem in industrijsko primernim postopkom za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki, ki je znana spojina z ACE-inhibitornim delovanjem.

Perindopril erbumin s formulo:

je sol 2-metilpropan-2-amina z (2S, 3aS, 7aS)-1[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil) butil] amino] propanoil] oktahidro-1H-indol-2-karboksilatom.

Perindopril deluje kot transportna oblika (prodrug) dikislinskega perindoprilata, ki je njegova aktivna oblika. Po oralnem vnosu v organizem se perindopril hitro absorbira in metabolizira, pretežno v jetrih, v perindoprilat in neaktivne metabolite. Uporabljamo ga za zdravljenje hipertenzije in pri težavah srca.

ACE inhibitorji (Angiotensin Converting Enzyme) preprečujejo pretvorbo angiotenzina I. v angiotenzin II., ter so antihipertenzijske spojine, ki delujejo tudi kot vazodilatatorji.

Stanje tehnike

Perindopril je bil prvič sintetiziran leta 1981 in opisan v EP 0049658B1 in US pat. 4,508.729. Sinteza je komplicirana in nastane zmes stereoizomer, ki se mora ločevati. Kondenzacijski reagent je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid.

EP 0308341 B1 (1987) ščiti proces za proizvodnjo perindopril-t-butil-aminske soli z reakcijo N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z benzilnim estrom (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline. Kondenzacijski reagent je N,Ndicikloheksilkarbodiimid. Benzilno skupino se na koncu odstrani s katalitskim hidrogeniranjem.

Sintezo (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline opisuje US pat. 4,914.214 (1988) in sicer s hidrogeniranjem (S)-2-karboksi indolina. Po tem postopku se drug ključni intermediat, to je N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanin aktivira z Ν,Ν'-dicikloheksilkarbodiimidom v prisotnosti 1-hidroksi-benzotriazola ali N,N'-karbonildiimidazolom.

EP 1279 665 A2 (2001) ščiti postopek sinteze perindopril erbumina preko vmesne tvorbe oksazolidina, ki nastane z reakcijo N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)alanina s fosgenom ali trifosgenom. Ta intermediat nato reagira z (2S, 3aS,

7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino v perindopril. Le-tega pa z dodatkom butilamina v organskem topilu pretvorimo v perindopril erbumin.

Slaba stran sinteze je v uporabi zelo strupenega fosgena.

Slovenski patent št. 9500140 (1995) obravnava sintezo perindoprila iz N-[(S)karbt toksi-1-butil]-(S)-alanina z vmesno tvorbo N-sulfoksi derivata, ki nato reagira s sililirano obliko (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline v perindopril po shemi:

Problematična je že tvorba klortionilimidazola, ker ne nastane samo ena spojina. Nadaljni potek reakcije je problematičen tudi zaradi občutljivosti tega reagenta na vlago in zaradi možnosti poteka reakcije preko imidazolida.

Patent PCT / IB03 / 00691, WO 03/ 064388 (2003) opisuje sintezo perindoprila z vmesno tvorbo kislinskega klorida N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina z zaščiteno NH skupino in nadaljno reakcijo z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2karboksilno kislino. Kislinski klorid se tvori z uporabo tionilklorida pri sobni oz. nekoliko povišani temperaturi. NH skupina je zaščitena z N-alkoksi karbonilno skupino kot npr.: Ν-etoksikarbonil-, N-metoksikarbonil- in N-benziloksikarbonilskupino. Pomankljivost sinteze je po eni strani slaba obstojnost Nalkoksikarbonilnih skupin v močno kislih pogojih kloriranja (te skupine razpadejo že tu) oz. prevelika obstojnost N-benziloksikarbonil skupine, ki za odstranjevanje zahteva katalitsko hidrogeniranje. To pa v sintezi nikjer ni navedeno, zato dejanski potek sinteze ni verjeten. Izkoristki so prav iz tega razloga zelo nizki: od 38 do 82% pri uvedbi zaščitne skupine in od 35 do 55 % pri aciliranju. Končni izkoristek je produkt parcialnih izkoristkov.

Naša predhodna patentna prijava P-20040012 obravnava sintezo perindoprila z vmesno tvorbo kislinskega klorida N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina predhodno zaščitenega s trimetilsililno skupino, ki reagira z (2S, 3aS,7aS)oktahidroindol-2-karboksilno kislino, kjer je tudi karboksilna skupina zaščitena s trimetilsililno skupino, terc. butilno ali benzilno skupino. Kondenzacija obeh intermediatov poteka najbolje pri znižani temperaturi. Odstranitev trimetilsililne skupine po kondenzaciji je enostavna, zgodi se že pri kontaktu z vodnimi raztopinami v fazi izolacije, medtem ko moramo terc. butilno in benzilno skupino odstranjevati z drugimi reagenti.

Ta patentna prijava obravnava tudi novo kristalno obliko perindoprila, ki je bila določena s spektralno analizo.

V nadaljevanju naših raziskav smo ugotovili, da je možno in smiselno pripraviti perindopril tudi z vmesno tvorbo drugih kislinskih kloridov, kot na primer bromida in fluorida. To predstavlja novost in kot je nam znano doslej še ni bilo uporabljeno pri tej sintezi.

V smislu predloženega izuma pripravimo perindopril s formulo I.:

tako, da sekundarno amino skupino stereospecifične aminokisline N-[(S)karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina s formulo II.:

zaščitimo s trimetilsililno skupino, da dobimo spojino s formulo lil.:

ki jo z reakcijo z reagentom za bromiranje ali fluoriranje pretvorimo v kislinski halogenid s formulo IV.:

kjer X pomeni brom ali fluor ki nato reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino z zaščiteno karboksilno skupino s formulo V.:

—COOR

H V.

kjer, R pomeni trimetilsililno, terc.butilno ali benzilno skupino, pri čemer dobimo derivat perindoprila s formulo VI.:

ki ga z odstranitvijo obeh zaščitnih skupin pretvorimo v perindopril s formulo I.

Po predloženem izumu se lahko pripravi tudi nova kristalna oblika perindoprila navedena v naši predhodni patentni prijavi.

Kislinske bromide pripravimo tako, da ustrezna, s trimetilsililno skupino zaščitena kislini reagira s tionilbromidom ali kompleksom tionilbromida z 1-Hbenzotriazolom (1 : 1).

Kislinski fluoridi so sicer znani iz peptidne kemije kot možnost za aktivacijo aminokislin pri sintezi peptidov (G.A. Grant, Synthetic Peptides, VV.H.Freeman and Co., New York, 1992, str. 125. Acil fluoridi reagirajo namreč zelo hitro in predvsem to reakcijo spremlja zelo nizka stopnja racemizacije (Carpino et al, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9651).

Kislinski fluorid N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina pripravimo z reakcijo predhodno s trimetilsililno skupino zaščitene kisline z ustreznim reagentom za fluoriranje, kot na primer: tionilfluoridom, dietil(2-kloro-1,1,2-trifluoroetil)aminom, selen tetrafluoridom, N,N-difluoro-2,2-bipiridinijevimi solmi ali prednostno s cianurjevim trifluoridom.

Konkretno reakcijo fluoriranja N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina izvedemo tako, da v raztopino cianurjevega trifluorida v acetonitrilu med mešanjem pri sobni temperaturi dodamo raztopino s trimetilsililno skupino zaščitene kisline, raztopljene v mešanici acetonitrila in trietilamina. Reakcija je kočana v ca 2 urah. Izkoristki reakcije fluoriranja so zelo visoki, od 85 do 95%.

Sintezo perindoprila v nadaljevanju vodimo tako, da v dobljeno raztopino acilfluorida ali bromida med mešanjem dodamo trimetilsililni ester (2S,3aS,7aS)oktahidroindol-2-karboksilne kisline in pustimo reagirati določen čas.

Produkt izoliramo z ekstrakcijo in pretakanjem čez kromatografsko kolono , če je to potrebno za visoko čistost končnega produkta.

Trimetilsililne zaščitne skupine po končani reakciji odpadejo same po sebi že v fazi izolacije v kontaktu z vodo, medtem ko moramo morebitne terc.butilne in benzilne skupine odstraniti posebej, npr. z močnimi kislinami ali katalitskim hidrogeniranjem. Važno pa je, da pred katalitskim hidrogeniranjem odstranimo sledove žvepla iz surovega produkta, sicer pride do inaktiviranja katalizatorja. V ta namen zadošča že filtracija skozi primerno plast aktivnega bazičnega aluminijevega oksida.

Surovi produkt po sintezi raztopimo v metilenkloridu in enostavno pretočimo skozi primerno plast silikagela, kjer se odstrani večina polarnih in nepolarnih primesi in dobimo zelo čist perindopril v obliki brezbarvne ali rahlo rumenkaste trdne smole. Tudi po tem postopku pridobljeni perindopril kristalizira iz dietiletra kot nova kristalna oblika opisana v naši predhodni patentni prijavi P-200400012.

Trdni amorfni perindopril pa lahko pretvorimo v sol z terc.butilaminom in sicer s kristalizacijo iz primernega topila, npr. metilenklorida, etra, terc.butil-metiletra, etilacetata, butilacetata, 2-pentanona, cikloheksana, metilcikloheksana ali podobnih topil.

Prednost našega predloženega postopka je v uporabi popolnoma zaščitenih reaktantov in v uporabi sicer zelo reaktivnih reagentov za aktivacijo, vendar reakcijo vseeno lahko vodimo kontrolirano tako, da je tvorba stranskih produktov zelo majhna. Zato so tudi izkoristki še boljši kot predtem. Vse surovine in reagenti so na trgu dosegljivi in je možna industrijska proizvodnja. Postopek prikazujejo, vendar ne omejujejo naslednji primeri:

Primer 1.

Siliran derivat (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline pripravimo posebej in sicer: v suspenzijo 1,5 gr (0,0058 mola) (2S, 3aS, 7aS)oktahidroindol-2-karboksilne kisline v 18 ml metilenklorida pri sobni temperaturi med mešanjem dodamo 0,74 ml trimetilklorsilana (0,0058 mola) in 0,81 ml (0,0058 mola) trietilamina. Mešamo 75 minut pri sobni temperaturi.

Posebej pripravimo raztopino 1,26 g (0,0058 mola) N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)alanina v 20 ml metilenklorida, jo ohladimo na -15°C in med mešanjem dodamo 1,47 ml (0,0116 molov) trimetilklorsilana in 1,61 ml (0,00116 molov) trietilamina. Raztopino pustimo stati pri -15°C 2.5 ure, oz. jo občasno premešamo.

Nato v to raztopino med mešanjem dodamo kompleks tionilbromida z 1-Hbenzotriazolom (1:1), ki smo ga pripravili iz 0,69 g 1-H-benzotriazola (0,0058 mola_z in 0,60 ml tionilbromida (vsebnost 97%, 0,0058 mola), razredčenega s 4 ml metilenklorida in mešamo 30 minut pri -10°C. Oborino odfiltriramo s pomočjo nadtlaka argona in jo speremo z 5 ml metilenklorida.

Raztopino siliranega derivata (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline, ki smo ga predtem pripravili dodamo med mešanjem pri -20°C v zgornjo raztopino acilbromida. Najprej mešamo 1 uro pri -20°C, nato pustimo, da se med mešanjem raztopina segreje do +20°C, nato nadaljujemo z mešanjem še 24 ur.

Ko je reakcija končana dodamo 22 ml vode, nastavimo pH vrednost v suspenziji na 4,38 +/- 0,1 z 6 molarnim natr. hidroksidom (2,0 ml), dodamo še 6,5 g soli in dobro premešamo. Ločimo plasti. Metilenkloridno fazo še enkrat speremo z 10%-no slanico. Združene slanice pri pH 4,4 še dvakrat ekstrahiramo s po 10 ml metilenklorida. Združene metilenkloridne ekstrakte osušimo z MgSO4 in uparimo v vakuumu pri 40-50°C. Dobimo 3,9 g rumene sušine, ki vsebuje perindopril.

To snov raztopimo v metilenkloridu (10 ml) in jo nanesemo na kolono napolnjeno s 38 g silikagela (Merck 60, zrnatost 0,2-0,0063 mm) omočenega z mešanico metilenklorid / etanol 94 / 6 (vol / vol). S tem topilom najprej izperemo 1-Hbenzotriazol, nato pa ločeno perindopril.

Potek ločbe zasledujemo s tankoplastno kromatografijo na silikagelnih ploščah z uporabo mobilne faze metilenklorid/etanol 90/10, detekcija z Draggendorfovim reagentom. Dobimo 1,90 g (89,4%) trdne amorfne snovi, ki je identična s perindoprilom.

Lahko ga kristaliziramo iz dietiletra (2 dni stanja) pri sobni temperatuti in dobimo perindopril v novi kristalni obliki s tališčem pri 110 -115°C.

Primer 2.

2,10 g (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline (0,00812 mola,) suspendiramo v 26 ml metilenklorida in dodamo 1,03 ml (0,00812 mol) trimetilklorsilana in 2,25 ml (0,01624 mola) trietilamina. Mešamo pri 20°C 2 uri.

Medtem suspendiramo ločeno 1,76 g (0,00812 mola) N-[(S)-karbetoksi-1-butil](S)-alanina v 26 ml metilenklorida,ohladimo na -15°C in med mešanjem dodamo 2,05 ml (0,01624 mola) trimetilklorsilana in 2,25 ml (0,01624 mola) trietilamina. Mešamo pri -15°C 105 min.

Raztopino prepihamo z argonom in jo ohladimo na -25 °C. S siringo dodamo 0,83 ml tionilbromida (z vsebnostjo 97%, 0,00812 mola) raztopljenega v 5 ml metilenklorida. Pri tej temperaturi mešamo 1 uro, nato pri -15 °C še 30 min. Nato med mešanjem dodamo predhodno pripravljeno raztopino silirane (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline. Mešamo 15 ur pri -15°C, dodamo še 2 ml trietilamina in mešamo pri sobni temperaturi še 24 ur.

Reakcijski zmesi dodamo 25 ml vode, nastavimo pH vrednost na 4,1 +/- 0,1 z dodajanjem 6 molarne raztopine NaOH, v vodni fazi raztopimo 3 g soli in dobro premešamo. Ločimo faze, metilenkloridno fazo še dvakrat ekstrahiramo s po 25 ml 9% vodne raztopine NaCI. Združenim slanicam nastavimo pH na 4,4 +/- 0,1 in reekstrahiramo 3 krat s po 20 ml metilenklorida. Te metilenkloridne ekstrakte kratko speremo z 30 ml 9% slanice nato pa jih združimo z glavno metilenkloridno frakcijo, osušimo z MgSO₄ in uparimo v vakuumu pri 50°C do suhega.

Suhi, surovi perindopril kristaliziramo iz dietiletra kot je opisano v predhodnem primeru. Dobimo 3,34 g perindoprila (89,9%).

Primer 3.

V raztopino 0,44 g cianurjevega trifluorida (0,00326 mola) v acetonitrilu (10 ml) v atmosferi argona dodamo med mešanjem raztopino, ki vsebuje 1,76 g (0,00812 mola) predhodno s trimetilsililno skupino zaščitenega N-[(S)-karbetoksi1-butil]-(S)-alanina v 26 ml metilenklorida in 1,13 ml (0,00812 mola) trietilamina. Trimetilsililno skupino smo uvedli na način kot je opisano v primeru 1.

Zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi 1 uro. Oborino filtriramo z nadtlakom argona in jo speremo z 8 ml metilenklorida.

V združeno metilenkloridno raztopino med mešanjem dodamo predhodno pripravljeno raztopino 1,76 g (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kisline zaščitene s trimetilsililno skupino.

Mešamo 24 ur pri sobni temperaturi.

Iz reakcijske mešanice nato izoliramo perindopril po postopku, ki je opisan v primeru 1. Kristaliziramo ga iz dietiletra. Produkt je identičen z perindoprilom pridobljenim v primerih 1 in 2.

Primer 4.

Sestava zmesi za pripravo 1000 tablet z vsebnostjo 4 mg aktivne snovi v 1 tableti:

perindopril iz primera 2. 3,34 g terciarni butilamin 0,66 g hidroksipropilceluloza 2 g škrob 10 g laktoza 100 g magnezijev stearat 3 g smukec 3 g

Terc. butilamin raztopimo v topilu za pripravo granulata, dodamo perindopril in zmešamo, da se raztopi in nato s trituracijo premešamo z ostalimi komponenetami ter pripravimo granulat za tabletiranje.

Claims

Patentni zahtevki

1. Postopek za sintezo ACE inhibitorja perindoprila s formulo I.:

izhajnjoč iz stereospecifične aminokisline N-[(S)-karbetoksi-1-butil]-(S)-alanina s formulo II.:

ki jo zaščitimo s trimetilsililno skupino, da dobimo spojino s formulo III.:

in je označen s tem, da spojino s formulo III. s sredstvom za halogeniranje presnovimo v kislinski halogenid s formulo IV.:

kjer X pomeni brom ali fluor, ki dalje reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karboksilno kislino z zaščiteno karboksilno skupino s formulo V.:

—COOR

H V.

kjer R pomeni trimetilsililno, terc. butilno ali benzilno skupino, in dobimo derivat perindoprila s formulo VI.:

Si(CH₃)3

VI.

kjer ima R isti pomen kot pri spojini s formulo V., ki ga z odstranitvijo obeh zaščitnih skupin pretvorimo v perindopril s formulo I.
2. Nove spojine s formulo IV:

kjer X pomeni brom ali fluor.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da za pripravo spojine s formulo IV, X = F,.

uporabimo tionilfluorid, dietil-(2-kloro-1,1,2-trifluoroetil)-amin, selen tetrafluorid, N,N’-difluoro-2,2 -bipiridinijeve soli ali prednostno cianurjev trifluorid.
4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da za pripravo spojine s formulo IV, X = Br, uporabimo tionilbromid ali njegov kompleks (1 : 1) s 1-H-benzotriazolom.
5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da trimetilsililno zaščitno skupino odstranimo s hidrolizo z vodo.
6. Pcstopek po zahtevku 1, označen s tem, da benzilno zaščitno skupino odstranimo s katalitskim hidrogeniranjem ali z močno kislino.
7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da terc. butilno zaščitno skupino odstranimo z močno kislino.
8. Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino spojine pripravljene po postopku iz zahtevkih 1 do 4, v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi, inertnimi in nestrupenimi nosilci.