KR100242046B1 - 경구 활성 엘라스타제 억제제 - Google Patents

경구 활성 엘라스타제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100242046B1
KR100242046B1 KR1019920015028A KR920015028A KR100242046B1 KR 100242046 B1 KR100242046 B1 KR 100242046B1 KR 1019920015028 A KR1019920015028 A KR 1019920015028A KR 920015028 A KR920015028 A KR 920015028A KR 100242046 B1 KR100242046 B1 KR 100242046B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
val
cycloalkyl
ala
Prior art date
Application number
KR1019920015028A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930004280A (ko
Inventor
폴 피트 노톤
리차드 안젤라스트로 마이클
폴 버크하트 조셉
Original Assignee
슈테펜엘.네스비트
메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 슈테펜엘.네스비트, 메렐 다우 파마슈티칼스 인크. filed Critical 슈테펜엘.네스비트
Publication of KR930004280A publication Critical patent/KR930004280A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100242046B1 publication Critical patent/KR100242046B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 모르폴리노우레아 및 경구적으로 활성인 엘라스타제 억제제인 펜타플루오로에틸 펩타이드의 관련 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 각종 염증성 질환 및 기종의 치료에 유용하다.

Description

경구 활성 엘라스타제 억제제
본 발명은 각종 생리적 최종 용도의 사용에 유용한 경구적 활성 엘라스타제 억제제에 관한 것이다.
넓은 측면에서, 본 발명은 카르복시 말단 카르복실기가 펜타플루오로에틸카르보닐(-C(O)C2F5)기로 치환되고, 아미노 말단 아미노산이 4-모르폴린카르보닐기와 같은 각종 복소환 함유기에 의해 보호되는 펩티다제 기질의 유사체에 관한 것이다. 이 엘라스타제 억제제는 가치있는 약리 작용을 하므로 각종 질병 상태에 있어 유용한 생리적 효과를 갖는다.
더욱 특정한 측면으로, 본 발명은 각종 질병 상태에 유용한 생리적 효과를 갖는, 엘라스타제의 억제에 유용한 각종 헤테로시클릭 함유 보호기를 갖는 특정 엘라스타제 기질의 펜타플루오로에틸카르보닐 유사체에 관한 것이다.
본 발명의 엘라스타제 억제제는 하기 일반식(1)의 화합물 또는 그의 수화물, 동배체, 또는 제약적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
식 중, P1은 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly 또는 N-메틸 유도체이고;
P2는 알파-아미노기의 질소가 R기 [여기서, R은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-11)비시클로알킬, (C4-11)비시클로알킬(C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, (C5-9)헤테로아릴, (C5-9)헤테로아릴(C1-6)알킬, 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬, 융합 (C6-10)아릴 (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬, 또는 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬임]로 치환될 수 있는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp 또는 Nal(1) 이거나, 또는 P2는 Pro, 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산(Tic), 티아졸리딘-4-카르복실산(Tca), 또는 Ind 이고;
P3는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체, Pro, Ind, Tic 또는 Tca, 또는 각각 오메가 아미노기가 모르폴리노-B-기로 치환된 Lys 또는 Orn 이고;
P4는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체 또는 결합이고;
B는 하기 일반식의 기
또는이고;
R′은 수소 또는 C1-6분지쇄 또는 직쇄 알킬기이고;
X는 N 또는 CH이다.
일반식(1)의 화합물의 동배체는 (a) P1-P4치환기의 알파-아미노 잔기 중 하나 이상이 비천연 배위이거나(천연 배위가 있을때) (b) 예를 들어, 정상 펩타이드 아미드 결합이 변형되어 -CH2NH-(환원됨), -COCH2-(케토), -CH(OH)CH2-(히드록시), -CH(NH2)CH2-(아미노), -CH2CH2-(탄화수소), -CH=CH-(알켄)을 형성한 경우의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 동배체형이 아니어야 하고, 특히 변형된 펩타이드 아미드기가 없는 것이 바람직하나, 만약 있다면, 동배체 변형이 최소화되도록 유지하는 것이 바람직하다. 또한, P1의 카르보닐 잔기가 환원된 형태인 경우에는, 이들 화합물은 수화물이 아님은 물론이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “(C1-6)알킬”은 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, iso-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 용어 “(C3-12)시클로알킬”은 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 3 내지 8원 고리로 구성된 시클릭 알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 4-에틸시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 의미한다. 용어 “(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬”은 (C3-12)시클로알킬기로 치환된 (C1-6)알킬기, 예를 들어 시클로헥실메틸 또는 시클로펜틸에틸기를 의미한다. 용어 “(C4-11)비시클로알킬”은 1쌍의 교두 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 예를 들어 2-비시클로[1.1.0]부틸, 2-비시클로[2.2.1]헥실 및 1-비시클로[2.2.2]옥탄을 의미한다. 용어 “(C4-11)비시클로알킬(C1-6)알킬”은 (C4-11)비시클로알킬로 치환된 (C1-6)알킬, 예를 들어 2-비시클로헥실메틸을 의미한다. 용어 “(C6-10)아릴”은 공액 탄소 원자의 환식, 방향족 집합체, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 용어 “(C6-10)아릴(C1-6)알킬”은 (C6-10)아릴에 의해 치환된 (C1-6)알킬, 예를 들어 벤질, 페네틸 및 1-나프틸메틸을 의미한다. 용어 “(C3-7)헤테로시클로알킬”은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 비방향족 탄소 함유 시클릭기, 예를 들어 모르폴리닐 및 피페리디닐을 의미한다. 용어 “(C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬”은 (C3-7)헤테로시클로알킬기로 치환된 (C1-6)알킬기, 예를 들어 모르폴리노메틸을 의미한다. 용어 “(C5-9)헤테로아릴”은 공액 탄소 원자 및 1 내지 3개의 질소, 산소 및 황 원자의 환식, 이환식, 방향족 집합체, 예를 들어 피리디닐, 2-퀴녹살리닐 및 퀴놀리닐을 의미한다. 용어 “(C5-9)헤테로아릴(C1-6)알킬”은 (C5-9)헤테로아릴기로 치환된 (C1-6)알킬기, 예를 들어, 3-퀴놀리닐메틸을 의미한다. 용어 “융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬”은 1개 이상의 변을 “(C6-10)아릴”기와 공유하는 “(C3-12)시클로알킬”기를 뜻하며, 예를 들어 벤젠과 시클로펜탄의 융합에 의해 유도되는 기, 즉, 2-인다닐을 포함할 수 있다. 용어 “융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬”은 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬기로 치환된 (C1-6)알킬을 의미한다. 용어 “융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-8)시클로알킬”은 1개 이상의 변을 (C5-9)헤테로아릴기와 공유하는 (C3-8)시클로알킬기를 뜻하며, 예를 들어 시클로헥산과 피리딘의 융합에 의해 유도되는 기, 즉, 테트라히드로퀴놀린을 포함할 수 있다. 최종적으로, 용어 “융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-8)시클로알킬(C1-6)알킬”은 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-8)시클로알킬기에 의해 치환된 (C1-6)알킬을 의미한다.
달리 언급이 없다면, 이들 펩티다제 기질 유사체의 α-아미노산은 바람직하게는 L- 배위이나, 일반식(1)의 화합물의 아미노산은 D- 또는 L- 배위 중 하나이거나 라세미 화합물을 포함하는 D- 및 L- 이성질체의 혼합물일 수 있다. 또한, 카르복시 말단 -C(=O)CF2CF3잔기에 인접한 탄소는 D- 또는 L- 광학 이성질체일 수도 있고 이들 이성질체의 혼합물일 수도 있다. α-아미노산에 대해 승인된 약어를 하기 표 1에 표시하였다.
[표 1]
또한, 본 발명의 바람직한 화합물 중에는 펩타이드 쇄의 아미노 말단 아미노기가 4-모르폴린카르보닐기로 보호된 모르폴리노 우레아 유도체가 있다. 하기 식을 갖는 4-모르폴린카르보닐 보호기는 본 명세서에서 MC로 약칭된다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 모르폴린-B기가 하기 식을 갖는 4-모르폴린카르보닐벤조일 (본 명세서에서 MCBz로 약칭) 유도체이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 모르폴린-B기가 하기 식을 갖는 4-모르폴린 술포닐벤조일 유도체이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 모르폴린-B기가 하기 식을 갖는 2-(N-모르폴리노카르보닐)-3-메틸-부타노일 유도체이다.
일반식(1)의 화합물 중에서, P1이 노르발린 또는 발린인 화합물이 바람직하다. 또한, P2가 프롤린 또는 글리신이고; P3이 이소로이신, 발린 또는 알라닌이고; P4가 알라닌이거나 결합인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. P2기의 알파 아미노기가 R기로 치환된, 특히 R기가 메틸기 또는 2-인다닐기인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 일반식(1)의 화합물은
이다.
인체의 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵 백혈구로부터 방출되며 수많은 질병 상태의 요인이 된다. 따라서, 일반식(1)의 펩티다제 기질은, 통풍, 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 질환, 예를 들어 성인 호흡 장애 증후군, 패혈증 및 전염성 혈관내 응고, 낭포성 섬유증의 치료 및 기종의 치료에 유용한 항염증 효과를 가지고 있다. 그의 최종 용도의 사용에 있어서, 일반식(1)의 화합물의 효소 억제 성질은 당업계에서 공지된 표준 생화학 기술에 의해 쉽게 확인된다. 이 최종 용도의 사용에 가능한 투여량 범위는 물론 전문의의 진찰에 의해 결정되는 질병 상태의 성질 및 심도에 좌우되며 상기 질병 상태에 유용한 범위는 1일에 0.01 내지 200 mg/kg체중이고 바람직하게는 1일에 0.1 mg 내지 50 mg/kg이다.
인체의 엘라스타제는 상업적으로 입수 가능한 발색성 펩타이드, 숙시닐알라닐알라닐알라닐--니트로아닐리드, 메톡시숙시닐알라닐알라닐프롤릴발릴--니트로아닐리드 등을 사용하여 시험관 내에서 분석된다. 이 분석 완충액(pH 8.0) 및 분석 기술은 문헌 [Biochimica et Biophysica Acta (제742호, pp. 539-557, 1983년)]에 알. 로텐버그(Lottenberg) 등에 의해 기재된 기술과 유사하다. 효소는 인체의 객담으로 부터 정제되며, 최근에는 상업적으로 구입할 수도 있다. 즉각 억제제의 동력학적 특성은 딕슨(Dixon) 플로트에 의해 파악하는 반면 지연 및(또는) 밀착 결합 억제제의 특성은 월리암즈(Williams)와 모리슨(Morrison)이 상술한 데이타 분석 기술을 사용하여 파악하였다. 매우 민감하고 편리한 엘라스타제 기질의 합성 및 분석적 이용은 제이. 비스(Bieth), 비. 스피스(Spiess) 및 씨. 지. 워머스(Wermuth)에 의한 문헌 [Biochemical Medicine (제11호 pp. 350-375, 1974년)]에 기재되어 있다. 표 2는 엘라스타제를 억제하는 본 발명의 선별된 화합물 및 종래 기술 화합물의 능력이 요약되어 있다. 표 3에는 햄스터(hamster)를 이용한 엘라스타제 유발 출혈 모델에 대해 평가하였을 때 각종 화합물의 경구 활성이 요약되어 있다.
[표 2]
[표 2a]
[표 3]
일반적으로, 일반식(1)의 화합물은 공지된 것과 유사하게 표준 화학 반응을 사용하여 제제할 수 있다. B가 -CO- 인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법은 반응식 A에 요약되어 있으며, 여기서 P1, P2, P3및 P4는 상기한 바와 동일하거나 이들 기의 작용 균등물이고 Pg는 카르바메이트와 같은 아미노 보호기, 바람직하게는 t-부틸옥시카르보닐(Boc)기이다. B가 -CO- 이외의 기인 일반식(1)의 화합물은, 단지 반응식 A에서 일반식(6)의 화합물을 대응하는 산 또는 술포닐 클로라이드일 수 있는 적절한 중간체 또는 산으로 치환함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은, 할로겐화수소 수용체로서 작용할 수 있는 적합한 아민 1 내지 4몰 당량의 존재하에 일반식(5)의 아미노 말단 아미노가 비보호된 펜타플루오로에틸 화합물을 산 염화물(6)과 커플링시켜 제조된다. 할로겐화수소 수용체로 사용하기에 적합한 아민은 트리(저급 알킬)아민과 같은 3급 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 또는 피콜린, 콜리딘 및 피리딘과 같은 방향족 아민이다. 피리딘, 피콜린 또는 콜리딘이 사용될 때, 초과량을 사용하여 반응 용매로도 또한 작용시킬 수 있다. N-메틸모르폴린(“NMM”)이 반응에 특히 적당하다. 커플링 반응은 일반식(5)의 펜타플루오로에틸 케톤 용액에 과량, 예를 들어 1-5, 바람직하기로는 약 4배 몰 과량의 아민에 이어 산 염화물을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매로는 예를 들면, 석유 에테르, 사염화탄소, 염화에틸렌, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염소화탄화수소; 1,2,4-크리클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠과 같은 염소화 방향족; 이황화탄소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르성 용매; 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매가 있다. 본 커플링 반응에 있어서 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 반응은 반응물, 용매, 농도 및 다른 인자, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 60 ℃, 편리하게는 약 실온, 즉, 25 ℃일 수 있는 온도에 따라서 약 15분 내지 약 6시간 동안 진행된다. 일반식(1)의 생성물은, 예를 들어 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피와 같은 적절한 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬수 있다.
일반식(5)의 펜타플루오로에틸 펩타이드는, 일반식(2)의 디- 또는 트리-펩티이드와 일반식(3)의 P1아미노산의 펜타플루오로에틸 유도체의 반응에 의해 제조되는 대응 일반식(4)의 펜타플루오로에틸 펩타이드로부터 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 일반식(2)의 디- 또는 트리-펩타이드와 일반식(3)의 화합물의 반응은, 펩타이드 아미드 결합 형성을 촉진시키는 것으로 공지된 방법, 예를 들어 바람직하게는 상기한 바와 같은 HCl 수용체, 바람직하기로는 NMM의 존재하에 일반식(2)의 디- 또는 트리-펩타이드를 이소부틸 클로로포르메이트(“IBCF”)와 반응시킨 후 일반식(3)의 화합물을 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 일반식(2)의 펩타이드와 IBCF의 반응은, 예를 들어 약 등몰량의 IBCF를 일반식(2) 펩타이드의 냉각된 용액(-10 내지 -20℃)과 최대 약 5몰 당량의 NMM에 첨가하여 수행된다. 단시간(15분 내지 수시간)후, 일반식(3)의 펩타이드를 첨가하고, 반응물, 용매, 반응물의 농도에 따라 약 30분 내지 약 10시간 동안 반응시켰다. 이러한 초기 반응 기간이 지난 후, 반응물을 실온까지 가온하였다. 생성물을 반응 혼합물을 산, 묽은 중탄산나트륨 용액과 같은 약염기성 용액, 및 염수로 세척하고 나서 유기상을 건조시킨 후 용매를 증발시키는 것과 같은 간편한 방법으로 단리한다. 이 반응의 용매는 상기한 바와 같은 간편하고 적절한 용매일 수 있고 바람직하게는 염화메틸렌 또는 염화메틸렌/아세토니트릴 혼합물일 것이다.
보호기는 적절한 방법으로 일반식(4)의 화합물로부터 제거되며, 그 방법은, 물론 보호기의 성질 및 화합물 상의 다른 반응성 기의 성질에 따라 좌우된다. 예를 들면, 보호기가 t-부틸옥시-카르보닐(Boc)기일 때 일반식(4)의 화합물은 에틸 아세테이트 중의 염화수소 기체로 처리함으로써 일반식(5)의 화합물 염으로 전환될 수 있다. 보호기가 카르보벤질옥시(Cbz)기일 때, 일반식(4)의 화합물을 촉매 수소화 반응시켜 일반식(5)의 화합물로 전환할 수 있다.
일반식(2)의 펩타이드는 통상적인 기술을 사용하여 필수 아미노산을 연속적으로 커플링시켜 제조된다. 몇몇 경우에 필요한 디- 및 트리-펩타이드는 상업적으로 입수할 수 있다.
개개의 아미노산 또는 펩타이드를 커플링시키는데 적절한 측쇄 보호기가 사용된다. 이러한 측쇄 작용성에 적합한 보호기의 선택 및 사용은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에겐 자명하고, 보호될 아미노산 및 펩타이드 내의 다른 보호된 아미노산 잔기의 존재에 따라 좌우된다. 이러한 측쇄 보호기의 선택은 합성의 탈보호 및 커플링 단계 동안 보호기가 제거되지 않는 것이 중요하다. 예를 들면, Boc 가 α-아미노 보호기로 사용될 때, 하기 측쇄 보호기가 적합하다 : p-톨루엔술포닐(토실)잔기가 Lys과 같은 아미노산의 아미노 측쇄를 보호하는데 사용될 수 있고, 2-브로모카르보벤족시(2Br-Z) 잔기가 Tyr과 같은 아미노산의 히드록시 함유 측쇄를 보호하는데 사용될 수 있다. 이들 측쇄 보호기는 당업계에서 공지된 표준 관행 및 방법에 따라 첨가 및 제거된다. 무수 플루오르화 수소 중의 아니솔 용액(10:1)으로 이들 측쇄 보호기를 탈보호시키는 것이 바람직하다. 특히, 측쇄 보호기의 탈보호는 펩타이드쇄 합성이 완료된 후 수행되나, 다른 방법으로는 이들 기를 다른 적절한 시간에 제거할 수 있다. 고상 합성법을 사용할 때 펩타이드가 수지로부터 절단함과 동시에 이들 측쇄를 탈보호시키는 것이 바람직하다.
일반식(3)의 P1아미노산의 펜타플루오로에틸 유도체는 1991년 1월 30일에 공고된 유럽 특허 출원 제90114250호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
이 화합물을 단리한 후 표준 기술에 의해 정제시킨다. 바람직한 아미노산, 그의 유도체 및 이성질체는 상업적으로 입수하거나 당업계에서 공지된 표준 관행 및 방법에 따라 합성될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 여러 화합물의 제조를 설명하나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[MC-Val-Pro-Val-CF2CF3제조]
a) Boc-Val-Pro-Val-CF2CF3제조
아르곤 대기하에 -17℃까지 냉각된 CH2Cl220 ml 중의 Boc-Val-Pro-OH 1.10 g (3.5 mmole) 교반 용액에 NMM 0.40 ml (3.68 mmole)을 첨가하였다. 5분 후, IBCF 1당량 (0.45 ml, 3.5 mmole)을 첨가하고 수분 후 밝은 현탁액이 생성되었다. 20분 후 NMM 0.4 ml (3.68 mmole)을 첨가하고나서 CH2Cl210 ml와 CH3CN 10 ml 중의 H-Val-CF2CF3·HCl 현탁액 0.88 g(3.50 mol)을 약 15분에 걸쳐 적하 깔대기로 적가하였다. 반응물을 -14 내지 -18 ℃에서 1시간동안 교반시킨 후 냉각조를 제거하였다. 반응물을 실온까지 약 40분동안 가온하고 CH2Cl2100 ml로 희석시켰다. 유기상을 1N HCl 75 ml로 3회, 포화 NaHCO375 ml로 2회, 염수 50 ml로 세척하였다. Na2SO4로 건조 및 농축시켜 무색의 오일을 얻고, 이를 고진공 상태에 두어 백색 발포체로 목적 생성물 1.59 g (88 %)을 얻었다.
b) H-Val-Pro-Val-CF2CF3·HCl의 제조
빙수조 내에서 냉각시킨 에틸 아세테이트 75 ml 중의 상기 (a)의 생성물 1.52 g (2.95 mmol)의 교반 용액에 10분간 HCl 기체를 버블시킨 후 반응 플라스크에 격벽을 덮었다. 1시간 후 TLC는 출발 물질이 없어졌음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2배로 농축시켜 백색의 고체를 얻고 이를 고진공하에서 KOH 펠릿(pellets) 상에서 건조시켰다. 건조 중량은 1.35 g 이었다.
C17H27F5N3O3의 고분해능 질량 스펙트럼(MH+)
이론치 = 416.1973
실측치 = 416.1972
오차 = -0.2 ppm
c) MC-Val-Pro-Val-CF2CF3의 제조
아르곤 대기하에 CH2Cl2100 ml 중의 상기 (b)의 생성물 1.06 g (2.35 mmole) 교반 용액에 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 1.09 ml (9.38 mmole)에 이어 NMM 0.52 ml (4.69 mmole)을 첨가하였다. 105분 후, 반응 혼합물을 약 5 ml까지 농축시키고 크로마토그래피용 컬럼에 걸었다. 아세톤/EtOAc (30:70)으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피(6.5 x 12 cm 실리카겔 컬럼 사용)시켜 오일을 얻었다. 에틸 에테르와 헥산의 혼합물을 첨가하고 농축시켜 백색 고체 0.78 g을 얻었다.
[실시예 2]
[N-[4-(4-모르폴리닐술포닐)벤조일]-L-발릴-N-[3,3,4,4,4-펜타플루오로-1-(1-메틸에틸)-2-옥소부틸]-L-프롤린아미드의 제조]
THF 40 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.76 g (13.6 mmol, 2.37 ml) 및 모르폴린 1.98 g (22.7 mmol, 1.98 ml)의 용액에 THF 17 ml 중의 4-(클로로술포닐)벤조산 2.50 g (11.3 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 H2O 150 ml에 붓고 EtOAC로 세척하였다. 수용성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 침전물을 수집하고 찬 H2O로 세척하고 진공상에서 P2O5로 건조시켜 회백색 고체로서 4-(4-모르폴리닐술포닐)-벤조산 2.68 g (87 %)을 얻었다.
N2대기하의 -22 ℃에서 CH2Cl28.9 ml 중의 상기에서 제조한 벤조산 유도체 0.240 g (0.885 mol) 및 NMM 0.446 g (4.43 mmol, 0.489 ml)의 용액에 IBCF 0.121 g (0.885 mmol, 0.115 ml)을 첨가하고 반응물을 -22℃에서 20분 동안 교반시켰다. HCL·Val-Pro-Val-C2F50.400 g (0.885 mmol)을 수부로 나누어 첨가하고 반응물을 -22 ℃에서 30분 동안 교반시키고 나서 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl230 ml로 희석시키고 이어서 10 % HCl 15 ml로 2회, 포화 NaHCO315 ml로 2회, 염수 15 ml로 1회 연속적으로 세척시키고 MgSO4에서 건조 시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 회백색 거품을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피[실리카겔: 헥산/EtOAc (25:75)]에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.295 g (50 %)을 얻었다.
[실시예 3]
[N-[2-(4-모르폴리노카르보닐-3-메틸부타노일]-Val-Pro-Val-CF2CF3의 제조]
a) 메틸 2-(4-모르폴리노카르보닐)아세테이트의 제조
N아2 대기하에서 CH2Cl250 ml 중의 모르폴린 16.0 g (0.183 mmol, 16.0 ml) 용액을 CH2Cl2200 ml 중의 메틸말로닐클로라이드 10.0 g (73.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 신속하게 적가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과시키고 여액을 추가의 CH2Cl2200 ml로 희석시키고 나서 10 % HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 연속적으로 세척시키고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일을 얻는데, 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 (1) 9.70 g (71 %)을 얻었다.
b) 메틸 2-(4-모르폴리노카르보닐)-3-메틸부타노에이트의 제조
N2하의 0℃에서 THF 중의 실시예 3a에서 제조된 화합물 9.70 g (51.8 mmol)의 용액에 NaH 1.71 g (7.0 mmol, 광유 중에 80% 분산되어 있음)을 3부로 나누어 첨가하였다. 초기 반응이 가라앉은 후, 반응물을 실온까지 가온시키고, 요오드화 이소프로필 13.2 g (77.7 mmol, 7.77 ml)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 8시간 동안 가열시키고 나서 실온에서 64시간 동안 가열시켰다. 반응물을 CH2Cl230 ml로 희석시키고 나서 H2O, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻고, 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 7.70 g (65 %)을 얻었다.
c) 2-(4-모르폴리노카르보닐)-3-메틸-부탄산의 제조 방법
MeOH 150 ml 중의 실시예 3b에서 제조된 화합물 7.70 g (33.6 mmol)의 용액에 H2O 중의 1M LiOH 37 ml를 첨가하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진한 HCl로 산성화시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 연화시키고 유리 원료로 된 깔대기 상에 수집하고 헥산 몇 부로 세척하고 진공하 P2O5상에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 5.82 g (81 %)을 얻었다.
d) N-[2-(4-모르폴리노카르보닐-3-메틸-부타노일]-Val-Pro-Val-CF2CF3의 제조
N2하에서 CH2Cl28.9 ml 중의 실시예 3c에서 제조된 화합물 0.304 g (1.33 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 0.446 g (4.43 mmol, 0.489 ml)을 첨가하고, 생성된 투명한 무색 용액을 -22 ℃까지 냉각시켰다. IBCF 0.182 g (1.33 mmol, 0.173 ml)을 첨가하고 반응물을 20분 동안 교반시키고 이어서 HCl·Val-Pro-Val-C2F51부를 첨가하였다. 22℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 추가의 CH2Cl235 ml로 희석시키고, 10 % HCl 20 ml로 3회, 포화 NaHCO320 ml로 2회, 염수 20 ml로 1회 연속적으로 세척시키고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후 플래쉬 크로마토그래피 [실리카겔: 아세톤/EtOAc (20:80)]시켜 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 0.343 g (63 %)을 얻었다.
상기에는 본 발명의 물질을 제조 및 사용하는 방법 뿐만 아니라 본 발명의 범위의 일반적이고 특정한 면을 상세히 기재하고 있다. 거기에 덧붙여서, 이러한 방법들이 당업계에 공지되어 있으나, 화합물의 생화학적 효과에 대해 평가할 수 있는 당업계의 방법이 개시되어 있는 참고 문헌도 본 명세서에 포함되어 있다.
상기 질병 상태의 치료에 유용한 것으로 공지된 화합물과 비교하고 다른 공지의 기술을 활용하는 것 뿐만 아니라 상기에 언급된 기술에 따라, 당업자가 본 발명을 실행하기에 적합한 물질은 유용하다고 생각된다. 물론, 본 발명의 화합물의 최종 용도의 사용에서 화합물은 정제, 캡슐 또는 엘릭시르와 같은 경구 투여용 제약적 제제 또는 비경구 투여용 무균 용액 또는 현탁액으로 바람직하게 제형화된다. 본 발명의 화합물은 이러한 치료가 필요한 환자(동물 및 인간)에게 환자 당 5 내지 500 mg의 양으로 수회에 나누어서 투여될 수 있으며, 따라서 1일 투여량은 1일에 5 내지 2000 mg이다. 상기한 바와 같이, 투여량은 질병의 심도, 환자의 체중 및 당업자에게 인식되는 다른 요인에 따라 변화된다.
특히 상기한 화합물을 하기한 바와 같은 제약적 조성물로 제형화한다.
일반식(1)의 화합물 또는 화합물의 혼합물 또는 생리적으로 허용가능한 염 약 10 내지 500 mg을 제약적 관행에 허용되는 단위 투여 용량형으로 생리적으로 허용 가능한 비히클(vehicle), 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 풍미화제 등과 혼합시킨다. 이들 조성물 또는 제제의 활성 성분량은 지시된 범위내의 적합한 투여 용량이 얻도록 한다.
정제, 캡슐 등에 혼입될 수 있는 보조제의 예로는 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 미세 결정 셀룰로스와 같은 부형제; 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제; 페파민트, 상록수 또는 체리유와 같은 풍미화제를 들 수 있다. 단위 투여 용량형이 캡슐일 때 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 여러 다른 물질은 코팅으로 존재하거나 투여 용량 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 정제는 셀락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 풍미화제를 함유할 수 있다.
주사용 무균 조성물은 통상적인 제약적 관행에 따라 활성 성분을 주사용 증류수 등의 비히클, 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연 식물성유, 또는 올레인산 에틸 등과 같은 합성 지방 비히클 중에 용해시키거나 현탁시켜 제형화될 수 있다. 완충액, 보존제, 항산화제 등을 필요에 따라 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 단지 투여될 화합물 용액을 제조하고, 바람직하게는 다른 부형제와 함께 또는 없이 에탄올 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 국소 투여는 저장소 및 다공성 막 형 또는 고체 매트릭스 종류 중 하나의 패치(patch)를 사용하여 수행된다.
몇몇 적합한 경피 기구가 미국 특허 제3,742,951호 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 개시되어 있다. 이 기구는 일반적으로 표면 중 한면을 한정하는 지지 부재, 다른 표면을 한정하는 활성제 투과성 접착층 및 표면 사이에 위치한 활성제를 함유하는 1개 이상의 저장소를 함유한다. 별법으로는, 활성제는 투과성 접착층 전체에 걸쳐 분포된 다수의 마이크로캡슐 내에 포함될 수 있다. 어느 경우든, 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통과하여 환자의 피부 또는 점막과 접하고 있는 활성제 투과성 접착층으로 연속적으로 활성제를 전달한다. 활성제가 피부를 통해 흡수될 때, 조절 및 예정된 활성제의 유량이 환자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화제는 막으로 작용할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 경피적으로 투여하는 또 다른 기구에서, 제약적으로 활성인 화합물은 매트릭스 내에 함유되는데, 이 화합물은 매트릭스로부터 목적하는 점진적이고 일정하며 조절된 속도로 전달된다. 이 매트릭스는 투과성이어서 확산 또는 미세 다공성 흐름으로 화합물을 방출한다. 방출 속도는 조절된다. 막을 필요로 하지 않는 이러한 시스템이 미합중국 특허 제3,921,636호에 개시되어 있다. 적어도 2 유형의 방출이 이 시스템에서 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 다공성이 아닐 때 일어난다. 제약적으로 유효한 화합물은 매트릭스 자체에 용해되고 확산된다. 제약적으로 유효한 화합물이 매트릭스 기공 내에 있는 액상을 통해 수송될 때 미세 다공성 흐름에 의한 방출이 일어난다.
본 발명은 구체적인 실시태양으로서 설명되고 있으나, 더 변형을 할 수 있음은 물론이고, 본 출원은 본 발명이 속하는 분야에서 공지되거나 또는 일반적인 관행에 따라, 상기에서 제시된 필수적 특성에 적용될 수 있는 범위내에서 본 발명의 원리에 따라, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 본 발명의 변형, 용도 또는 적응을 포함하는 것이다.
서열 목록
(1) SEQ. ID 1에 대한 정보
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 4개의 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(C) 토폴로지 : 선형
(ii) 분자 유형 : 펩타이드
(xi) 서열 기재 : SEQ. ID 1
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
(2) SEQ. ID 2에 대한 정보
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 4개의 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 토플로지 : 선형
(ii) 분자 유형 : 펩타이드
(ix) 특징 :
(A) 이름/키이(key) : 변형된 부위
(B) 위치 : 1
(D) 다른 정보 : /주 = “모르폴리노카르보닐로 보호됨”
(ix) 특징 :
(A) 이름/키이 : 변형된 부위
(B) 위치 : 4
(D) 다른 정보 : /주 = “말단 OH는 퍼플루오로기로 치환됨”
(xi) 서열 기재 : SEQ. ID 2
Ala Ala Pro Val
1
(3) SEQ. ID 3에 대한 정보
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 4개의 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 토폴로지 : 선형
(ii) 분자 유형 : 펩타이드
(ix) 특징 :
(A) 이름/키이 : 변형된 부위
(B) 위치 : 1
(D) 다른 정보 : /주 = “4(모르폴리노카르보닐)벤조일로 보호됨”
(ix) 특징 :
(A) 이름/키이 : 변형된 부위
(B) 위치 : 4
(D) 다른 정보 : /주 = “말단 OH기가 퍼플루오로에틸기로 치환됨”
(xi) 서열 기재 : SEQ. ID 3
Ala Ala Pro Val
1
(4) SEQ. 4에 대한 정보
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 4개의 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 토폴로지 : 전형
(ii) 분자 유형 : 펩타이드
(xi) 서열 기재 : SEQ. ID 4
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
(5) SEQ. ID 5에 대한 정보
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 4개의 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 토폴로지 : 선형
(ii) 분자 유형 : 펩타이드
(xi) 서열 기재 : SEQ. ID 5
Xaa Xaa Xaa Xaa
1

Claims (5)

  1. 하기 일반식(1)의 화합물, 그의 수화물, 동배체 또는 제약적으로 허용가능한 염.
    식 중, P1은 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly 또는 N-메틸 유도체이고; P2는 알파-아미노기의 질소가 R기 [여기서, R은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-11)비시클로알킬, (C4-11)비시클로알킬(C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, (C5-9)헤테로아릴, (C5-9)헤테로아릴(C1-6)알킬, 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬, 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬, 또는 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬임]로 치환될 수 있는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp 또는 Nal(1) 이거나, 또는 P2는 Pro, 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산(Tic), 티아졸리딘-4-카르복실산(Tca), 또는 Ind 이고; P3는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체, Pro, Ind, Tic 또는 Tca, 또는 각각 오메가 아미노기가 모르폴리노-B-기로 치환된 Lys 또는 Orn 이고; P4는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체 또는 결합이고; B는 하기 일반식의 기
    X는 N 또는 CH이고; R′은 수소 또는 C1-6알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, B가
    중 하나의 기이고, P1이 노르발린 또는 발린이고, P2가 프롤린이고, P3가 이소로이신, 발린 또는 알라닌이고, P4가 알라닌 또는 결합이고; X가 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, MC-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5(SEQ. ID 2) 및 MC-Val-Pro-Val- C2F5, MCBz-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5(SEQ. ID 3) 및 MCBz-Val-Pro-Val-C2F5중에서 선택된 화합물.
  4. 하기 일반식(5)의 펜타플루오로에틸 펩타이드 유도체를 하기 일반식(6) 또는 일반식(7)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(1)의 화합물, 그의 수화물, 동배체 또는 제약적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    식 중, P1은 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly 또는 N-메틸 유도체이고; P2는 알파-아미노기의 질소가 R기 [여기서, R은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-11)비시클로알킬, (C4-11)비시클로알킬(C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, (C5-9)헤테로아릴, (C5-9)헤테로아릴(C1-6)알킬, 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬, 융합 (C6-10)아릴 (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬, 또는 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬임]로 치환될 수 있는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp 또는 Nal(1) 이거나, 또는 P2는 Pro, 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산(Tic) 티아졸리딘-4-카르복실산(Tca), 또는 Ind 이고; P3는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체, Pro, Ind, Tic 또는 Tca, 또는 각각 오메가 아미노기가 모르폴리노-B-기로 치환된 Lys 또는 Orn 이고; P4는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체 또는 결합이고; B는 하기 일반식의 기
    X는 N 또는 CH이고; R′은 수소 또는 C1-6알킬기이다.
  5. 활성 성분으로서 하기 일반식(1)의 화합물, 그의 수화물, 동배체 또는 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환 및 기종의 치료용 제약 조성물.
    식 중, P1은 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly 또는 N-메틸 유도체이고; P2는 알파-아미노기의 질소가 R기 [여기서, R은 (C1-6)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, (C4-11)비시클로알킬, (C4-11)비시클로알킬(C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-6)알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, (C5-9)헤테로아릴, (C5-9)헤테로아릴(C1-6)알킬, 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬, 융합 (C6-10)아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬, 또는 융합 (C5-9)헤테로아릴(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬임]로 치환될 수 있는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp 또는 Nal(1) 이거나, 또는 P2는 Pro, 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산(Tic), 티아졸리딘-4-카르복실산(Tca), 또는 Ind 이고; P3는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체, Pro, Ind, Tic 또는 Tca, 또는 각각 오메가 아미노기가 모르폴리노-B-기로 치환된 Lys 또는 Orn 이고; P4는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVal, Met, 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체 또는 결합이고; B는 하기 일반식의 기
    X는 N 또는 CH이고; R′은 수소 또는 C1-6알킬기이다.
KR1019920015028A 1991-08-22 1992-08-21 경구 활성 엘라스타제 억제제 KR100242046B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US748,607 1976-12-08
US74860791A 1991-08-22 1991-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930004280A KR930004280A (ko) 1993-03-22
KR100242046B1 true KR100242046B1 (ko) 2000-03-02

Family

ID=25010166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920015028A KR100242046B1 (ko) 1991-08-22 1992-08-21 경구 활성 엘라스타제 억제제

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0529568B1 (ko)
JP (1) JP3311392B2 (ko)
KR (1) KR100242046B1 (ko)
AT (1) ATE147756T1 (ko)
AU (1) AU655831B2 (ko)
CA (1) CA2076307C (ko)
DE (1) DE69216713T2 (ko)
DK (1) DK0529568T3 (ko)
ES (1) ES2099186T3 (ko)
FI (1) FI923787A (ko)
GR (1) GR3022915T3 (ko)
HU (1) HU208703B (ko)
IL (1) IL102858A (ko)
NO (1) NO308999B1 (ko)
NZ (1) NZ243998A (ko)
ZA (1) ZA926185B (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
NZ254503A (en) * 1992-07-29 1996-08-27 Merrell Dow Pharma Peptide pulmonary surfactants and compositions thereof
WO1994003484A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Synthetic peptide lung surfactants having covalently bonded antioxidants
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
ZA951618B (en) * 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US5484772A (en) * 1994-03-04 1996-01-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5488037A (en) * 1994-03-04 1996-01-30 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2143533A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-05 Kenneth D. Kurz Antithrombotic agents
US5602101A (en) * 1994-03-04 1997-02-11 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2183428A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 John J. Baldwin Sulfonamide derivatives and their use
EP0763055B1 (en) * 1994-06-02 1999-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
DE69522940T2 (de) * 1994-06-02 2002-04-04 Merrell Pharma Inc Acylierte enolderivate als vorläufdrogen von elastaseinhibitoren
ATE246708T1 (de) * 1994-06-02 2003-08-15 Aventis Pharma Inc Elatase-inhibitoren
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
US20020119985A1 (en) 1994-11-21 2002-08-29 Albert Gyorkos Serine protease inhibitors
US6001813A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6001814A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors
US6001811A (en) * 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Serine protease inhibitors--N-substituted derivatives
US6150334A (en) * 1994-11-21 2000-11-21 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors-tripeptoid analogs
US6100238A (en) * 1994-11-21 2000-08-08 Cortech Inc. Indole and tetrahydroisoquinoline containing Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US6015791A (en) * 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US6159938A (en) * 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
US5998379A (en) * 1994-11-21 1999-12-07 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-proline analogs
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
KR100343553B1 (ko) * 1995-03-23 2002-10-31 에스케이케미칼주식회사 열가소성폴리에테르에스테르블록공중합체조성물
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US6656910B2 (en) 1997-12-04 2003-12-02 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors
MXPA00011312A (es) * 1998-05-20 2003-04-22 Expression Genetics Inc Un vehiculo de gen polimerico de poli-l.lisina injertada con polietilenglicol con porcion de enfoque hepatocitos.
WO1999062538A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Cortech Inc. Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
WO2013152170A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0318318A1 (en) * 1987-11-27 1989-05-31 Sensititre Limited Urine assay process and kit
CA2077665A1 (en) * 1990-03-05 1991-09-06 Robert Siman Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
EP0480044A4 (en) * 1990-03-30 1993-06-09 Japan Tobacco Inc. Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU655831B2 (en) 1995-01-12
IL102858A (en) 1998-12-27
JPH05213991A (ja) 1993-08-24
NO923280L (no) 1993-02-23
AU2106592A (en) 1993-02-25
CA2076307A1 (en) 1993-02-23
ATE147756T1 (de) 1997-02-15
DE69216713T2 (de) 1997-05-28
FI923787A0 (fi) 1992-08-21
KR930004280A (ko) 1993-03-22
EP0529568A1 (en) 1993-03-03
HU208703B (en) 1993-12-28
EP0529568B1 (en) 1997-01-15
FI923787A (fi) 1993-02-23
DK0529568T3 (da) 1997-02-03
GR3022915T3 (en) 1997-06-30
ZA926185B (en) 1993-03-01
CA2076307C (en) 2003-01-07
ES2099186T3 (es) 1997-05-16
IL102858A0 (en) 1993-01-31
JP3311392B2 (ja) 2002-08-05
HUT62014A (en) 1993-03-29
NO923280D0 (no) 1992-08-21
NZ243998A (en) 1994-11-25
DE69216713D1 (de) 1997-02-27
NO308999B1 (no) 2000-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100242046B1 (ko) 경구 활성 엘라스타제 억제제
KR100366328B1 (ko) 엘라스타제의퍼플루오로알킬케톤억제제및이들의제조방법
US5736520A (en) Peptidase inhibitors
JPH10503176A (ja) 酵素インヒビターとしての３−アミノ−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸誘導体
NZ200164A (en) N-substituted amido-amino acids and pharmaceutical compositions
US5948886A (en) Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US5478811A (en) Orally-active elastase inhibitors
EP0863916B1 (en) Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
US5714470A (en) Orally-active elastase inhibitors
EP0762887B1 (en) Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
EP0863915B1 (en) Acylated enol derivatives of alpha-ketoesters and alpha-ketoamides
PT92756A (pt) Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo di-hidroxi amidas c-terminal
US6172044B1 (en) Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
JPH11512739A (ja) ポリフルオロアルキルトリプトファントリペプチドトロンビン阻害剤
MXPA96006031A (en) Inhibitors of elastase perfluoroalquilic cetone and processes to manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20021031

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee