JP3311392B2 - 新規な経口活性エラスターゼ阻害剤 - Google Patents
新規な経口活性エラスターゼ阻害剤Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、種々の生理学的最終用
途への応用に有用な経口活性エラスターゼ阻害剤に関す
る。
途への応用に有用な経口活性エラスターゼ阻害剤に関す
る。
【０００２】その広い局面において本発明は、カルボキ
シ末端カルボキシル基がペンタフルオロエチルカルボニ
ル（-C(O)C2F5）基によって置換され、アミノ末端アミ
ノ酸が4-モルホリンカルボニル基のような種々の複素環
含有基によって保護されている、ペプチダーゼ基質の類
似体に関する。これらのエラスターゼ阻害剤は、価値あ
る薬理活性を示し、従って種々の症状に有用な薬理効果
をもっている。
シ末端カルボキシル基がペンタフルオロエチルカルボニ
ル（-C(O)C2F5）基によって置換され、アミノ末端アミ
ノ酸が4-モルホリンカルボニル基のような種々の複素環
含有基によって保護されている、ペプチダーゼ基質の類
似体に関する。これらのエラスターゼ阻害剤は、価値あ
る薬理活性を示し、従って種々の症状に有用な薬理効果
をもっている。
【０００３】より特定的な面において本発明は、エラス
ターゼの阻害に有用な、種々の複素環を含有する保護基
をもったあるエラスターゼ基質のペンタフルオロエチル
カルボニル類似体類に関する。エラスターゼの阻害は、
種々の症状において有用な生理効果をもつであろう。
ターゼの阻害に有用な、種々の複素環を含有する保護基
をもったあるエラスターゼ基質のペンタフルオロエチル
カルボニル類似体類に関する。エラスターゼの阻害は、
種々の症状において有用な生理効果をもつであろう。
【０００４】
【課題を解決する手段】意図されたエラスターゼ阻害剤
は、次の一般式
は、次の一般式
【化８】 ［式中Ｂは、
【化９】 の基である。Ｒ'は水素又はC1-6の分枝鎖又は直鎖アル
キル基である。ＸはN又はCHである。］の化合物、又は
そのハイドレ−ト又は製薬上受け入れられるその塩から
選ばれる。
キル基である。ＸはN又はCHである。］の化合物、又は
そのハイドレ−ト又は製薬上受け入れられるその塩から
選ばれる。
【０００５】式１化合物類の同配体（isostere）類は、
(a)Ｐ1−Ｐ4置換基のα-アミノ残基の一つ以上が、その
非天然立体配置（天然の立体配置がある場合）のもの、
又は(b)正常なペプチドのアミド結合が変更されて、例
えば-CH2NH-（還元）、-COCH2-（ケト）、-CH(OH)CH2-
（ヒドロキシ）、-CH(NH2)CH2-（アミノ）、-CH2CH2-
（炭化水素）、-CH=CH（アルケン）を形成しているもの
を包含している。本発明化合物は、同配体型でないのが
好ましい。変更されたペプチドのアミド基がないことが
特に好ましいが、ある場合は同配体型の変更を最小限に
保つのが好ましい。当然ながら、Ｐ1のカルボニル部分
が還元型である場合には、このような化合物類がハイド
レ−トでないことも理解されよう。
(a)Ｐ1−Ｐ4置換基のα-アミノ残基の一つ以上が、その
非天然立体配置（天然の立体配置がある場合）のもの、
又は(b)正常なペプチドのアミド結合が変更されて、例
えば-CH2NH-（還元）、-COCH2-（ケト）、-CH(OH)CH2-
（ヒドロキシ）、-CH(NH2)CH2-（アミノ）、-CH2CH2-
（炭化水素）、-CH=CH（アルケン）を形成しているもの
を包含している。本発明化合物は、同配体型でないのが
好ましい。変更されたペプチドのアミド基がないことが
特に好ましいが、ある場合は同配体型の変更を最小限に
保つのが好ましい。当然ながら、Ｐ1のカルボニル部分
が還元型である場合には、このような化合物類がハイド
レ−トでないことも理解されよう。
【０００６】本明細書で使用される「(C1-6)アルキル」
という用語は、1-6個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、第三ブチル、n-ペンチル、第二ペンチ
ル、イソ-ペンチル、及びn-ヘキシルを意味する。用語
「(C3-12)シクロアルキル」は、低級アルキル基で置換
することのできる3-8員環からなる環式アルキル基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、4-エチルシ
クロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを
意味する。用語「(C3-12)シクロアルキル(C1-6)アルキ
ル」は、シクロヘキシルメチル又はシクロペンチルエチ
ル基のような(C3-12)シクロアルキル基で置換された(C
1-6)アルキル基を意味している。用語「(C4-11)ビシク
ロアルキル」は、一対の橋頭炭素原子を含有するアルキ
ル基、例えば2-ビシクロ[1.1.O]ブチル、2-ビシクロ[2.
2.1]ヘキシル、及び1-ビシクロ[2.2.2]オクタンを意味
する。用語「(C4-11)ビシクロアルキル(C1-6)アルキ
ル」は、(C4-11)ビシクロアルキルで置換された(C1-6)
アルキル、例えば2-ビシクロヘキシルメチルを意味す
る。用語「(C6-10)アリール」は共役炭素原子の環式芳
香族集合体、例えばフェニル、1-ナフチル、及び2-ナフ
チルを意味する。用語「(C6-10)アリール(C1-6)アルキ
ル」は、(C6-10)アリールで置換された(C1-6)アルキ
ル、例えばベンジル、フェネチル、及び1-ナフチルメチ
ルを意味する。用語「(C3-7)ヘテロシクロアルキル」
は、酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる1-3個のヘテロ
原子を含有する非芳香族性の炭素含有環式基、例えばモ
ルホリニルとピペリジニルを意味する。用語「(C3-7)ヘ
テロシクロアルキル(C1-6)アルキル」は、(C3-7)ヘテロ
シクロアルキル基で置換された(C1-6)アルキル基、例え
ばモルホリノメチルを意味する。用語「(C5-9)ヘテロア
リール」は、共役炭素原子と1-3個の窒素、酸素、及び
硫黄原子の環式又は二環式、芳香族集合体、例えばピリ
ジニル、2-キノキサリニル、及びキノリニルを意味して
いる。用語「(C5-9)ヘテロアリール(C1-6)アルキル」
は、(C5-9)ヘテロアリール基で置換された(C1-6)アルキ
ル基、例えば3-キノリニルメチルを意味する。用語「縮
合(C6-10)アリール(C3-12)シクロアルキル」は、一つ以
上の辺を「(C6-10)アリール」基と共有させた「(C3-12)
シクロアルキル」基を意味し、例えばベンゼンとシクロ
ペンタンとの縮合に由来する基、すなわち2-インダニル
を包含する。用語「縮合(C6-10)アリール(C3-12)シクロ
アルキル(C1-6)アルキル」は、縮合(C6-10)アリール(C
3-12)シクロアルキル基によって置換された(C1-6)アル
キルを意味する。用語「縮合(C5-9)ヘテロアリール(C
3-8)シクロアルキル」は、一つ以上の辺を(C3-8)シクロ
アルキル基と共有させた(C5-9)ヘテロアリール基を意味
し、例えばシクロヘキサンとピリジンとの縮合に由来す
る基、すなわちテトラヒドロキノリンを包含する。最後
に、用語「縮合(C5-9)ヘテロアリール(C3-8)シクロアル
キル(C1-6)アルキル」は、縮合(C5-9)ヘテロアリール(C
3-8)シクロアルキルで置換された(C1-6)アルキルを意味
する。
という用語は、1-6個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、第三ブチル、n-ペンチル、第二ペンチ
ル、イソ-ペンチル、及びn-ヘキシルを意味する。用語
「(C3-12)シクロアルキル」は、低級アルキル基で置換
することのできる3-8員環からなる環式アルキル基、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、4-エチルシ
クロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを
意味する。用語「(C3-12)シクロアルキル(C1-6)アルキ
ル」は、シクロヘキシルメチル又はシクロペンチルエチ
ル基のような(C3-12)シクロアルキル基で置換された(C
1-6)アルキル基を意味している。用語「(C4-11)ビシク
ロアルキル」は、一対の橋頭炭素原子を含有するアルキ
ル基、例えば2-ビシクロ[1.1.O]ブチル、2-ビシクロ[2.
2.1]ヘキシル、及び1-ビシクロ[2.2.2]オクタンを意味
する。用語「(C4-11)ビシクロアルキル(C1-6)アルキ
ル」は、(C4-11)ビシクロアルキルで置換された(C1-6)
アルキル、例えば2-ビシクロヘキシルメチルを意味す
る。用語「(C6-10)アリール」は共役炭素原子の環式芳
香族集合体、例えばフェニル、1-ナフチル、及び2-ナフ
チルを意味する。用語「(C6-10)アリール(C1-6)アルキ
ル」は、(C6-10)アリールで置換された(C1-6)アルキ
ル、例えばベンジル、フェネチル、及び1-ナフチルメチ
ルを意味する。用語「(C3-7)ヘテロシクロアルキル」
は、酸素、窒素、及び硫黄から選ばれる1-3個のヘテロ
原子を含有する非芳香族性の炭素含有環式基、例えばモ
ルホリニルとピペリジニルを意味する。用語「(C3-7)ヘ
テロシクロアルキル(C1-6)アルキル」は、(C3-7)ヘテロ
シクロアルキル基で置換された(C1-6)アルキル基、例え
ばモルホリノメチルを意味する。用語「(C5-9)ヘテロア
リール」は、共役炭素原子と1-3個の窒素、酸素、及び
硫黄原子の環式又は二環式、芳香族集合体、例えばピリ
ジニル、2-キノキサリニル、及びキノリニルを意味して
いる。用語「(C5-9)ヘテロアリール(C1-6)アルキル」
は、(C5-9)ヘテロアリール基で置換された(C1-6)アルキ
ル基、例えば3-キノリニルメチルを意味する。用語「縮
合(C6-10)アリール(C3-12)シクロアルキル」は、一つ以
上の辺を「(C6-10)アリール」基と共有させた「(C3-12)
シクロアルキル」基を意味し、例えばベンゼンとシクロ
ペンタンとの縮合に由来する基、すなわち2-インダニル
を包含する。用語「縮合(C6-10)アリール(C3-12)シクロ
アルキル(C1-6)アルキル」は、縮合(C6-10)アリール(C
3-12)シクロアルキル基によって置換された(C1-6)アル
キルを意味する。用語「縮合(C5-9)ヘテロアリール(C
3-8)シクロアルキル」は、一つ以上の辺を(C3-8)シクロ
アルキル基と共有させた(C5-9)ヘテロアリール基を意味
し、例えばシクロヘキサンとピリジンとの縮合に由来す
る基、すなわちテトラヒドロキノリンを包含する。最後
に、用語「縮合(C5-9)ヘテロアリール(C3-8)シクロアル
キル(C1-6)アルキル」は、縮合(C5-9)ヘテロアリール(C
3-8)シクロアルキルで置換された(C1-6)アルキルを意味
する。
【０００７】他に注意がなければ、これらのペプチダー
ゼ基質類似体のα-アミノ酸は、L-立体配置にあるのが
好ましい。しかし出願人らは、式１化合物類のアミノ酸
類がD-又はL-立体配置のどちらでもよく、またラセミ混
合物を含めたD-及びL-異性体類混合物でもありうると考
える。また、カルボキシ末端の-C(=O)CF2CF3部分に隣接
する炭素も、D-又はL-光学異性体でも、これらの異性体
類の混合物であってもよい。α-アミノ酸に対して認め
られる略字は、表Ｉに説明されている。 表Ｉ アミノ酸 記号 アラニン Ala グリシン Gly イソロイシン Ile ロイシン Leu リジン Lys フェニルアラニン Phe プロリン Pro トリプトファン Trp チロシン Tyr バリン Val ノルバリン Nva ノルロイシン Nle 1-ナフチルアラニン Nal(1) 2-インドリンカルボン酸 Ind サルコシン Sar β-アラニン bAla β-バリン bVal メチオニン Met 1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 Tic チアゾリジン-4-カルボン酸 Tca オルニチン Orn
ゼ基質類似体のα-アミノ酸は、L-立体配置にあるのが
好ましい。しかし出願人らは、式１化合物類のアミノ酸
類がD-又はL-立体配置のどちらでもよく、またラセミ混
合物を含めたD-及びL-異性体類混合物でもありうると考
える。また、カルボキシ末端の-C(=O)CF2CF3部分に隣接
する炭素も、D-又はL-光学異性体でも、これらの異性体
類の混合物であってもよい。α-アミノ酸に対して認め
られる略字は、表Ｉに説明されている。 表Ｉ アミノ酸 記号 アラニン Ala グリシン Gly イソロイシン Ile ロイシン Leu リジン Lys フェニルアラニン Phe プロリン Pro トリプトファン Trp チロシン Tyr バリン Val ノルバリン Nva ノルロイシン Nle 1-ナフチルアラニン Nal(1) 2-インドリンカルボン酸 Ind サルコシン Sar β-アラニン bAla β-バリン bVal メチオニン Met 1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 Tic チアゾリジン-4-カルボン酸 Tca オルニチン Orn
【０００８】本発明の好ましい化合物類の幾つかは、ペ
プチド鎖のアミノ末端アミノ基が4-モルホリンカルボニ
ル基によって保護される事実によって、モルホリノユリ
ア誘導体でもある。式
プチド鎖のアミノ末端アミノ基が4-モルホリンカルボニ
ル基によって保護される事実によって、モルホリノユリ
ア誘導体でもある。式
【化１４】 の4-モルホリンカルボニル保護基はMCという略字で表わ
される。本発明のその他の好ましい化合物類は、4-モル
ホリンカルボニルベンゾイル（略字はMCBz）誘導体類で
あって、ここでモルホリン-B基は式
される。本発明のその他の好ましい化合物類は、4-モル
ホリンカルボニルベンゾイル（略字はMCBz）誘導体類で
あって、ここでモルホリン-B基は式
【化１５】 のものである。本発明のなおも好ましいその他の化合物
類は、4-モルホリンスルホニルベンゾイル誘導体であっ
て、ここでモルホリン-B基は式
類は、4-モルホリンスルホニルベンゾイル誘導体であっ
て、ここでモルホリン-B基は式
【化１６】 のものである。本発明の更にその他の好ましい化合物類
は、2-(N-モルホリノカルボニル)-3-メチル-ブタノイル
誘導体類であって、ここでモルホリン-B基は式
は、2-(N-モルホリノカルボニル)-3-メチル-ブタノイル
誘導体類であって、ここでモルホリン-B基は式
【化１７】 のものである。式１化合物類のうち、出願人らは、Ｐ1
がノルバリン又はバリンの場合の化合物類を好ましいと
考える。また、Ｐ2がプロリン又はグリシンの場合、Ｐ3
がイソロイシン、バリン、又はアラニンの場合、及びＰ
4がアラニン又は結合である場合の式１化合物類も好ま
しい。その他の好ましい式１化合物類は、Ｐ2基のα-ア
ミノ基がＲ基で置換されているもの、特にＲ基がメチル
基又は2-インダニル基の場合のものである。特に好まし
い式１化合物類は以下のものである 。 MC-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5
SEQ. ID 2 MC-Val-Pro-Val-C2F5,MCBZ-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5, 及
び SEQ. ID 3 MCBZ-Val-Pro-Val-C2F5.
がノルバリン又はバリンの場合の化合物類を好ましいと
考える。また、Ｐ2がプロリン又はグリシンの場合、Ｐ3
がイソロイシン、バリン、又はアラニンの場合、及びＰ
4がアラニン又は結合である場合の式１化合物類も好ま
しい。その他の好ましい式１化合物類は、Ｐ2基のα-ア
ミノ基がＲ基で置換されているもの、特にＲ基がメチル
基又は2-インダニル基の場合のものである。特に好まし
い式１化合物類は以下のものである 。 MC-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5
SEQ. ID 2 MC-Val-Pro-Val-C2F5,MCBZ-Ala-Ala-Pro-Val-C2F5, 及
び SEQ. ID 3 MCBZ-Val-Pro-Val-C2F5.
【０００９】ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多
形核白血球によって放出され、幾つかの病状に寄与する
原因である。このため、式１のペプチダーゼ基質は痛
風、リウマチ様関節炎、その他の炎症性疾患、例えば成
人呼吸困難症侯群、敗血症、散在性血管内凝集、のう胞
性繊維症の処置に、また気腫の処置に有用な抗炎症効果
をもっている。最終用途への応用で、式１化合物類の酵
素阻害性状は、この技術で周知の標準的な生化学の手法
によって容易に確認できる。最終用途への有力な投与量
範囲は、当然ながら主治診断医によって決定される病状
の性質と程度に依存しており、上記の病状に対しては一
日当たり体重kg当たり0.01〜200 mgの範囲にあり、一日
当たり0.1〜50 mg/kgが好ましい。
形核白血球によって放出され、幾つかの病状に寄与する
原因である。このため、式１のペプチダーゼ基質は痛
風、リウマチ様関節炎、その他の炎症性疾患、例えば成
人呼吸困難症侯群、敗血症、散在性血管内凝集、のう胞
性繊維症の処置に、また気腫の処置に有用な抗炎症効果
をもっている。最終用途への応用で、式１化合物類の酵
素阻害性状は、この技術で周知の標準的な生化学の手法
によって容易に確認できる。最終用途への有力な投与量
範囲は、当然ながら主治診断医によって決定される病状
の性質と程度に依存しており、上記の病状に対しては一
日当たり体重kg当たり0.01〜200 mgの範囲にあり、一日
当たり0.1〜50 mg/kgが好ましい。
【００１０】ヒトエラスターゼは、すべて市販されてい
る担色ペプチド類のサクシニルアラニルアラニルアラニ
ル-p-ニトロアニリド、メトキシサクシニルアラニルア
ラニルプロリルバリル-p-ニトロアニリド、及びその他
を用いて生体外で検定される。検定緩衝液（pH 8.0）及
び検定法は、アール・ロッテンバーグ（R. Lottenber
g）ら、Biochimica et Biophysica Acta, 742巻539-557
頁（1983年）に記述されたものと同様である。酵素はヒ
トの痰から精製されるが、最近は市販されるようになっ
た。直接の阻害剤の反応速度論的特性はディクソン・プ
ロットによるが、スロ−バインディング（slow-bindin
g）及び／又はタイトバインディング（tight-binding）
阻害剤の特性決定は、ウイリアムス（Williams）及びモ
リソン（Morrison）が検討したデータ分析法を用いた。
感受性の高い好都合なエラスターゼ基質の合成と分析使
用は、ジェイ・ビース（J. Bieth）、ビー・スピース
（B. Spiess）、及びシー・ジー・ワーマス（C.G. Werm
uth）、Biochemical Medicine,11巻（1974年）350-375
頁に記述されている。表２は本発明の選ばれた化合物類
と先行技術の１化合物のエラスターゼ阻害能力をまとめ
たものである。表３は、ハムスターのエラスターゼで誘
発される出血モデルで評価される時の種々の化合物類の
経口活性をまとめたものである。 表２ ＊ 人好中球エラスタ−ゼに対しては基質としてN-MeOS
ucAlaAlaProVal-pNAを使用 表３ 経口活性エラスターゼ阻害剤のまとめ ＊ Ｐ＜0.05で有為
る担色ペプチド類のサクシニルアラニルアラニルアラニ
ル-p-ニトロアニリド、メトキシサクシニルアラニルア
ラニルプロリルバリル-p-ニトロアニリド、及びその他
を用いて生体外で検定される。検定緩衝液（pH 8.0）及
び検定法は、アール・ロッテンバーグ（R. Lottenber
g）ら、Biochimica et Biophysica Acta, 742巻539-557
頁（1983年）に記述されたものと同様である。酵素はヒ
トの痰から精製されるが、最近は市販されるようになっ
た。直接の阻害剤の反応速度論的特性はディクソン・プ
ロットによるが、スロ−バインディング（slow-bindin
g）及び／又はタイトバインディング（tight-binding）
阻害剤の特性決定は、ウイリアムス（Williams）及びモ
リソン（Morrison）が検討したデータ分析法を用いた。
感受性の高い好都合なエラスターゼ基質の合成と分析使
用は、ジェイ・ビース（J. Bieth）、ビー・スピース
（B. Spiess）、及びシー・ジー・ワーマス（C.G. Werm
uth）、Biochemical Medicine,11巻（1974年）350-375
頁に記述されている。表２は本発明の選ばれた化合物類
と先行技術の１化合物のエラスターゼ阻害能力をまとめ
たものである。表３は、ハムスターのエラスターゼで誘
発される出血モデルで評価される時の種々の化合物類の
経口活性をまとめたものである。 表２ ＊ 人好中球エラスタ−ゼに対しては基質としてN-MeOS
ucAlaAlaProVal-pNAを使用 表３ 経口活性エラスターゼ阻害剤のまとめ ＊ Ｐ＜0.05で有為
【００１１】概して、式(Ｉ)化合物類は、この技術で知
られた標準的化学反応と類似のものを用いて調製でき
る。Ｂが-CO-の場合の式(Ｉ)化合物類の調製手順は、反
応経路Ａに概略的に記述されているが、ここでＰ1、
Ｐ2、Ｐ3、及びＰ4はすでに定義されたとおりである
か、又はこれらの基の機能的同等物であり、またＰgは
カルバメート、好ましくはt-ブチロキシカルボニル（Bo
c）基のようなアミノ保護基である。Ｂが-CO-以外の場
合の式(Ｉ)化合物は、反応経路Ａで単に式６化合物の代
わりに対応する酸又は塩化スルホニルのような適当な中
間体を使用することにより、類似的に調製できる。 反応経路Ａ
られた標準的化学反応と類似のものを用いて調製でき
る。Ｂが-CO-の場合の式(Ｉ)化合物類の調製手順は、反
応経路Ａに概略的に記述されているが、ここでＰ1、
Ｐ2、Ｐ3、及びＰ4はすでに定義されたとおりである
か、又はこれらの基の機能的同等物であり、またＰgは
カルバメート、好ましくはt-ブチロキシカルボニル（Bo
c）基のようなアミノ保護基である。Ｂが-CO-以外の場
合の式(Ｉ)化合物は、反応経路Ａで単に式６化合物の代
わりに対応する酸又は塩化スルホニルのような適当な中
間体を使用することにより、類似的に調製できる。 反応経路Ａ
【化１８】
【００１２】特定的には、本発明化合物類はハロゲン化
水素受容体として作用しうる適当なアミン1-4モル当量
の存在下に、式５のアミノ末端アミノ未保護ペンタフル
オロエチル化合物類と酸塩化物６とのカップリングによ
って調製される。ハロゲン化水素受容体としての用途に
適したアミン類は、トリ(低級アルキル)アミン類、例え
ばトリエチルアミンのような第三級有機アミン、又はピ
コリン、コリジン類、及びピリジンのような芳香族アミ
ン類である。ピリジン、ピコリン又はコリジン類を使用
する時は、これらを大過剰で使用でき、従って反応溶媒
としても働くことができる。反応に特に適しているのは
N-メチルモルホリン（NMM）である。カップリング反応
は、過剰量、例えば1-5倍、好ましくは約４倍モル過剰
のアミンと次に酸塩化物を、式５ペンタフルオロエチル
ケトンの溶液に添加することによって実施できる。溶媒
は任意適当な溶媒、例えば石油エーテル；四塩化炭素、
塩化エチレン、塩化メチレン、又はクロロホルムのよう
な塩素化炭化水素；1,2,4-トリクロロベンゼン、又はo-
ジクロロベンゼンのような塩素化芳香族；二硫化炭素；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は1,4-ジオ
キサンのようなエーテル性溶媒；又はベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族溶媒でありうる。塩化メ
チレンが、このカップリング反応に好ましい溶媒であ
る。反応は、反応体、溶媒、濃度、及び温度のようなそ
の他の因子に応じて、約15分ないし約６時間続けられ
る。温度は約0℃ないし約60℃、好ましくはほぼ室温、
すなわち25℃でありうる。式１生成物は、例えばアセト
ンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフィのような任意適当な手法によって、反応混
合物から単離できる。
水素受容体として作用しうる適当なアミン1-4モル当量
の存在下に、式５のアミノ末端アミノ未保護ペンタフル
オロエチル化合物類と酸塩化物６とのカップリングによ
って調製される。ハロゲン化水素受容体としての用途に
適したアミン類は、トリ(低級アルキル)アミン類、例え
ばトリエチルアミンのような第三級有機アミン、又はピ
コリン、コリジン類、及びピリジンのような芳香族アミ
ン類である。ピリジン、ピコリン又はコリジン類を使用
する時は、これらを大過剰で使用でき、従って反応溶媒
としても働くことができる。反応に特に適しているのは
N-メチルモルホリン（NMM）である。カップリング反応
は、過剰量、例えば1-5倍、好ましくは約４倍モル過剰
のアミンと次に酸塩化物を、式５ペンタフルオロエチル
ケトンの溶液に添加することによって実施できる。溶媒
は任意適当な溶媒、例えば石油エーテル；四塩化炭素、
塩化エチレン、塩化メチレン、又はクロロホルムのよう
な塩素化炭化水素；1,2,4-トリクロロベンゼン、又はo-
ジクロロベンゼンのような塩素化芳香族；二硫化炭素；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は1,4-ジオ
キサンのようなエーテル性溶媒；又はベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族溶媒でありうる。塩化メ
チレンが、このカップリング反応に好ましい溶媒であ
る。反応は、反応体、溶媒、濃度、及び温度のようなそ
の他の因子に応じて、約15分ないし約６時間続けられ
る。温度は約0℃ないし約60℃、好ましくはほぼ室温、
すなわち25℃でありうる。式１生成物は、例えばアセト
ンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲル上のクロ
マトグラフィのような任意適当な手法によって、反応混
合物から単離できる。
【００１３】式５ペンタフルオロエチルペプチドは、対
応する式４ペンタフルオロエチルペプチドから、例えば
保護基を除去することによって調製できる。この式４ペ
ンタフルオロエチルペプチドは、式２ジ-又はトリ-ペプ
チドとＰ1アミノ酸３のペンタフルオロエチル誘導体と
の反応によってつくられる。式２ジ-又はトリ-ペプチド
と式３化合物との反応は、ペプチドアミド結合形成を促
進することが知られている手順、例えば上記のようなHC
l受容体、好ましくはNMMの存在下に、式２ジ-又はトリ-
ペプチドとイソブチルクロロフォルメート（IBCF）とを
反応させ、次に式３化合物を添加することによって促進
できる。式２ペプチドとIBCFとの反応は、例えばほぼ同
じモル量のIBCFを式２ペプチドと約５モル当量までのNM
Mの冷却（-10〜-20℃）溶液に添加することによって実
施される。短時間（15分〜数時間）後、式３ペプチドを
加え、反応体、溶媒、及び反応体濃度に応じて、反応を
約30分〜約10時間進める。この初期の反応期間後、反応
物を室温まで温める。生成物は任意慣用の方法で、例え
ば酸、重炭酸ナトリウム希溶液のような温和な塩基溶
液、及び塩水で反応混合物を洗い、続いて有機相を乾燥
し、溶媒を蒸発させることによって単離される。この反
応の溶媒は上にあげたような任意慣用の適当な溶媒であ
って、好ましくは塩化メチレン又は塩化メチレン／アセ
トニトリル混合物であろう。
応する式４ペンタフルオロエチルペプチドから、例えば
保護基を除去することによって調製できる。この式４ペ
ンタフルオロエチルペプチドは、式２ジ-又はトリ-ペプ
チドとＰ1アミノ酸３のペンタフルオロエチル誘導体と
の反応によってつくられる。式２ジ-又はトリ-ペプチド
と式３化合物との反応は、ペプチドアミド結合形成を促
進することが知られている手順、例えば上記のようなHC
l受容体、好ましくはNMMの存在下に、式２ジ-又はトリ-
ペプチドとイソブチルクロロフォルメート（IBCF）とを
反応させ、次に式３化合物を添加することによって促進
できる。式２ペプチドとIBCFとの反応は、例えばほぼ同
じモル量のIBCFを式２ペプチドと約５モル当量までのNM
Mの冷却（-10〜-20℃）溶液に添加することによって実
施される。短時間（15分〜数時間）後、式３ペプチドを
加え、反応体、溶媒、及び反応体濃度に応じて、反応を
約30分〜約10時間進める。この初期の反応期間後、反応
物を室温まで温める。生成物は任意慣用の方法で、例え
ば酸、重炭酸ナトリウム希溶液のような温和な塩基溶
液、及び塩水で反応混合物を洗い、続いて有機相を乾燥
し、溶媒を蒸発させることによって単離される。この反
応の溶媒は上にあげたような任意慣用の適当な溶媒であ
って、好ましくは塩化メチレン又は塩化メチレン／アセ
トニトリル混合物であろう。
【００１４】保護基は、任意適当な方法で式４化合物か
ら除去され、その手順は当然ながら保護基の性質と化合
物上のその他の反応基の性質に依存している。例えば、
保護基がt-ブチロキシカルボニル（Boc）基の時には、
式４化合物は酢酸エチル中で気体塩化水素処理によっ
て、式５化合物の塩に転化できる。保護基がカルボベン
ジロキシ（Cbz）基の時には、式４化合物を接触水素添
加によって式５化合物に転化できる。
ら除去され、その手順は当然ながら保護基の性質と化合
物上のその他の反応基の性質に依存している。例えば、
保護基がt-ブチロキシカルボニル（Boc）基の時には、
式４化合物は酢酸エチル中で気体塩化水素処理によっ
て、式５化合物の塩に転化できる。保護基がカルボベン
ジロキシ（Cbz）基の時には、式４化合物を接触水素添
加によって式５化合物に転化できる。
【００１５】式２ペプチドは、慣用の手法を使用して、
必要なアミノ酸類を順次カップリングすることによって
調製される。ある場合には、必要なジ-及びトリ-ペプチ
ド類は市販されている。
必要なアミノ酸類を順次カップリングすることによって
調製される。ある場合には、必要なジ-及びトリ-ペプチ
ド類は市販されている。
【００１６】個々のアミノ酸又はペプチド類をカップリ
ングする際に、適当な側鎖保護基が使用される。これら
の側鎖官能基に対する適当な保護基の選択と使用は、当
業者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸
と、ペプチド内のその他の保護アミノ酸残基の存在に依
存しよう。このような側鎖保護基の選択は、合成の脱保
護段階とカップリング段階中に除去されてはならない点
で臨界的である。例えば、Bocをα-アミノ保護基として
使用する時は、以下の側鎖保護基が適している。Lysの
ようなアミノ酸のアミノ側鎖の保護にp-トルエンスルホ
ニル（トシル）部分を使用できる。またTyrのようなア
ミノ酸の側鎖を含有するヒドロキシの保護に2-ブロモカ
ルボベンゾキシ（2-Br-Z）部分を使用できる。これらの
側鎖保護基は、この技術で周知の標準的実施法と手順に
従って添加、除去できる。無水フッ化水素中のアニソー
ル（10:1）溶液でこれらの側鎖保護基を脱保護するのが
好ましい。典型的には、側鎖保護基の脱保護は、ペプチ
ド鎖の合成が完了してから実施されるが、その代わりに
これらの基を他の任意適当な時期に除去してもよい。固
体相合成法を使用する時は、樹脂からペプチドを開裂す
るのと同時に、これらの側鎖を脱保護するのが好まし
い。
ングする際に、適当な側鎖保護基が使用される。これら
の側鎖官能基に対する適当な保護基の選択と使用は、当
業者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸
と、ペプチド内のその他の保護アミノ酸残基の存在に依
存しよう。このような側鎖保護基の選択は、合成の脱保
護段階とカップリング段階中に除去されてはならない点
で臨界的である。例えば、Bocをα-アミノ保護基として
使用する時は、以下の側鎖保護基が適している。Lysの
ようなアミノ酸のアミノ側鎖の保護にp-トルエンスルホ
ニル（トシル）部分を使用できる。またTyrのようなア
ミノ酸の側鎖を含有するヒドロキシの保護に2-ブロモカ
ルボベンゾキシ（2-Br-Z）部分を使用できる。これらの
側鎖保護基は、この技術で周知の標準的実施法と手順に
従って添加、除去できる。無水フッ化水素中のアニソー
ル（10:1）溶液でこれらの側鎖保護基を脱保護するのが
好ましい。典型的には、側鎖保護基の脱保護は、ペプチ
ド鎖の合成が完了してから実施されるが、その代わりに
これらの基を他の任意適当な時期に除去してもよい。固
体相合成法を使用する時は、樹脂からペプチドを開裂す
るのと同時に、これらの側鎖を脱保護するのが好まし
い。
【００１７】Ｐ1アミノ酸の式３ペンタフルオロエチル
誘導体は、1991年１月30日に公開された欧州特許出願番
号第90114250号に記述されたとおりに調製できる。
誘導体は、1991年１月30日に公開された欧州特許出願番
号第90114250号に記述されたとおりに調製できる。
【００１８】次に、化合物類は標準的な手法によって単
離、精製される。所望のアミノ酸類、その誘導体類と異
性体類は、商業的に入手できるか、又はこの技術で周知
の標準的な実施法及び手順に従って合成できる。
離、精製される。所望のアミノ酸類、その誘導体類と異
性体類は、商業的に入手できるか、又はこの技術で周知
の標準的な実施法及び手順に従って合成できる。
【００１９】
【実施例】以下の特定的な実施例は、本発明の種々の化
合物類の調製を例示するために提示されているが、発明
の範囲は下に例示された化合物類に限定されない。
合物類の調製を例示するために提示されているが、発明
の範囲は下に例示された化合物類に限定されない。
【００２０】実施例１ MC-Val-Pro-Val-CF2CF3の調製 a) Boc-Val-Pro-Val-CF2CF3の調製 アルゴン下に-17℃に冷却されたCH2Cl2（20 ml）中のBo
c-Val-Pro-OH（1.10 g, 3.5 mmol）のかきまぜた溶液
に、NMM（0.40 ml, 3.68 mmol）を加えた。５分後、IBC
F１当量（0.45 ml, 3.5 mmol）を加え、数分後に薄い懸
濁液が生じた。20分後、NMM（0.4 ml, 3.68 mmol）を加
え、続いてCH2Cl2（10 ml）とCH3CN（10ml）中のH-Val-
CF2CF3・HCl（0.88 g, 3.50 mol）の懸濁液を約15分間か
けて（添加ろうとから）滴加した。反応を-14℃ないし-
18℃で１時間かきまぜ、次に冷却浴を取り除いた。反応
物を室温まで温め（約40分）、CH2Cl2（100 ml）で希釈
した。有機相を1N HCl（3x75 ml）、飽和NaHCO3（2x75
ml）、及び塩水（50 ml）で洗った。乾燥（Na2SO4）
し、濃縮すると、無色の油を生じ、これを高真空下に置
くと、所望の生成物を白色フォーム（1.59 g, 88％）と
して生じた。元素分析：C22H34F5N3O5の計算値：%C = 5
1.26, %H = 6.65, %N = 8.15. 測定値：%C = 50.80, %H
= 6.57, %N = 7.85.
c-Val-Pro-OH（1.10 g, 3.5 mmol）のかきまぜた溶液
に、NMM（0.40 ml, 3.68 mmol）を加えた。５分後、IBC
F１当量（0.45 ml, 3.5 mmol）を加え、数分後に薄い懸
濁液が生じた。20分後、NMM（0.4 ml, 3.68 mmol）を加
え、続いてCH2Cl2（10 ml）とCH3CN（10ml）中のH-Val-
CF2CF3・HCl（0.88 g, 3.50 mol）の懸濁液を約15分間か
けて（添加ろうとから）滴加した。反応を-14℃ないし-
18℃で１時間かきまぜ、次に冷却浴を取り除いた。反応
物を室温まで温め（約40分）、CH2Cl2（100 ml）で希釈
した。有機相を1N HCl（3x75 ml）、飽和NaHCO3（2x75
ml）、及び塩水（50 ml）で洗った。乾燥（Na2SO4）
し、濃縮すると、無色の油を生じ、これを高真空下に置
くと、所望の生成物を白色フォーム（1.59 g, 88％）と
して生じた。元素分析：C22H34F5N3O5の計算値：%C = 5
1.26, %H = 6.65, %N = 8.15. 測定値：%C = 50.80, %H
= 6.57, %N = 7.85.
【００２１】b) H-Val-Pro-Val-CF2CF3・HClの調製 氷水浴中で冷却された酢酸エチル（75 ml）中の(a)項の
生成物（1.52 g, 2.95mmol）のかきまぜた溶液に、HCl
ガスを10分間に吹込んだ。このあと、反応フラスコに隔
膜でふたをした。１時間後のＴＬＣは出発材料が存在し
ないことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸
エチルに溶解し、濃縮（2X）すると、白色固体を生じ、
これをKOHペレットで高真空下に乾燥した。乾燥重量は
1.35 gであった。元素分析：C17H26F5N3O3・HClの計算
値：%C = 45.19, %H = 6.02, %N =9.30. 測定値：%C =
44.84, %H = 6.22, %N = 8.88. 高解像質量スペクト
ル：C17H27F5N3O3の計算値（MH+） = 416.1973、測定値
MH+ = 416.1972、誤差 = -0.2ppm.
生成物（1.52 g, 2.95mmol）のかきまぜた溶液に、HCl
ガスを10分間に吹込んだ。このあと、反応フラスコに隔
膜でふたをした。１時間後のＴＬＣは出発材料が存在し
ないことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸
エチルに溶解し、濃縮（2X）すると、白色固体を生じ、
これをKOHペレットで高真空下に乾燥した。乾燥重量は
1.35 gであった。元素分析：C17H26F5N3O3・HClの計算
値：%C = 45.19, %H = 6.02, %N =9.30. 測定値：%C =
44.84, %H = 6.22, %N = 8.88. 高解像質量スペクト
ル：C17H27F5N3O3の計算値（MH+） = 416.1973、測定値
MH+ = 416.1972、誤差 = -0.2ppm.
【００２２】C) MC-Val-Pro-Val-CF2CF3の調製 CH2Cl2（100 ml）中の(b)項の生成物（1.06 g, 2.35 mm
ol）のかきまぜた溶液に、アルゴン下に塩化4-モルホリ
ンカルボニル（1.09 ml, 9.38 mmol）、続いてNMM（0.5
2 ml, 4.69 mmol）を添加した。105分後、反応混合物を
約5 mlに濃縮し、クロマトグラフィカラムに充填した。
アセトン／EtOAc（30:70）で溶離するフラッシュ・クロ
マトグラフィ（6.5x12 cmシリカゲルカラム）は油を生
じた。エチルエーテルとヘキサンとの混合物を加え、濃
縮すると、白色固体（0.78 g）を生じた。元素分析：C
22H33F5N4O5の計算値：%C = 50.00, %H = 6.29, %N = 1
0.60.測定値：%C = 49.88, %H = 6.59, %N = 10.62.
ol）のかきまぜた溶液に、アルゴン下に塩化4-モルホリ
ンカルボニル（1.09 ml, 9.38 mmol）、続いてNMM（0.5
2 ml, 4.69 mmol）を添加した。105分後、反応混合物を
約5 mlに濃縮し、クロマトグラフィカラムに充填した。
アセトン／EtOAc（30:70）で溶離するフラッシュ・クロ
マトグラフィ（6.5x12 cmシリカゲルカラム）は油を生
じた。エチルエーテルとヘキサンとの混合物を加え、濃
縮すると、白色固体（0.78 g）を生じた。元素分析：C
22H33F5N4O5の計算値：%C = 50.00, %H = 6.29, %N = 1
0.60.測定値：%C = 49.88, %H = 6.59, %N = 10.62.
【００２３】実施例２ N-[4-(4-モルホリニルスルホニ
ル)ベンゾイル]-L-バリル-N-[3,3,4,4,4-ペンタフルオ
ロ-1-(1-メチルエチル)-2-オキソブチル]-L-プロリンア
ミドの調製 THF（40 ml）中のジイソプロピルエチルアミン（1.76
g, 13.6 mmol, 2.37 ml）とモルホリン（1.98 g, 22.7
mmol, 1.98 ml）の溶液に、THF（17 ml）中の4-(クロロ
スルホニル)安息香酸（2.50 g, 11.3 mmol）の溶液を0.
5時間かけて滴加した。室温で18時間かきまぜた後、反
応物をH2O（150 ml）中に注ぎ、EtOAcで洗った。水層を
濃HClで酸性化（pH 1）し、沈殿物を集め、冷たいH2Oで
洗い、真空下にP2O5で乾燥すると、4-(4-モルホリニル
スルホニル)-安息香酸2.68 g (87%）を灰白色の固体と
して生じた。
ル)ベンゾイル]-L-バリル-N-[3,3,4,4,4-ペンタフルオ
ロ-1-(1-メチルエチル)-2-オキソブチル]-L-プロリンア
ミドの調製 THF（40 ml）中のジイソプロピルエチルアミン（1.76
g, 13.6 mmol, 2.37 ml）とモルホリン（1.98 g, 22.7
mmol, 1.98 ml）の溶液に、THF（17 ml）中の4-(クロロ
スルホニル)安息香酸（2.50 g, 11.3 mmol）の溶液を0.
5時間かけて滴加した。室温で18時間かきまぜた後、反
応物をH2O（150 ml）中に注ぎ、EtOAcで洗った。水層を
濃HClで酸性化（pH 1）し、沈殿物を集め、冷たいH2Oで
洗い、真空下にP2O5で乾燥すると、4-(4-モルホリニル
スルホニル)-安息香酸2.68 g (87%）を灰白色の固体と
して生じた。
【００２４】CH2Cl2（8.9 ml）中の、上でつくられる安
息香酸誘導体（0.240 g, 0.885 mmol）とNMM（0.446 g,
4.43 mmol, 0.489 ml）の溶液に、-22℃でN2下に、IBC
F（0.121 g, 0.885 mmol, 0.115 ml）を加え、反応物を
-22℃で20分かきまぜた。HCl・Val-Pro-Val-C2F5（0.400
g, 0.885 mmol）を数回に分けて加え、反応物を-22℃
で0.5時間、次に室温で４時間かきまぜた。反応物をCH2
Cl2（30 ml）で希釈し、次に10％HCl（2x15 ml）、飽和
NaHCO3（2x15 ml）、塩水（1x15 ml）で次々に洗い、乾
燥（MgSO4）した。真空下に溶媒を除去すると、灰白色
のフォームを生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフ
ィ（シリカゲル、25/75ヘキサン／EtOAc）で精製する
と、表題化合物0.295 g（50％）を白色固体として生じ
た。
息香酸誘導体（0.240 g, 0.885 mmol）とNMM（0.446 g,
4.43 mmol, 0.489 ml）の溶液に、-22℃でN2下に、IBC
F（0.121 g, 0.885 mmol, 0.115 ml）を加え、反応物を
-22℃で20分かきまぜた。HCl・Val-Pro-Val-C2F5（0.400
g, 0.885 mmol）を数回に分けて加え、反応物を-22℃
で0.5時間、次に室温で４時間かきまぜた。反応物をCH2
Cl2（30 ml）で希釈し、次に10％HCl（2x15 ml）、飽和
NaHCO3（2x15 ml）、塩水（1x15 ml）で次々に洗い、乾
燥（MgSO4）した。真空下に溶媒を除去すると、灰白色
のフォームを生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフ
ィ（シリカゲル、25/75ヘキサン／EtOAc）で精製する
と、表題化合物0.295 g（50％）を白色固体として生じ
た。
【００２５】実施例３ N-[2-(4-モルホリノカルボニル
-3-メチルブタノイル]-Val-Pro-Val-CF2CF3の調製 a) メチル2-(4-モルホリノカルボニル)アセテートの調
製 CH2Cl2（200 ml）中のメチルマロニルクロライド（10.0
g, 73.2 mmol）の溶液に、0℃でN2下に、CH2Cl2（50 m
l）中のモルホリン（16.0 g, 0.183 mmol, 16.0 ml）の
溶液を急いで滴加し、反応物を室温で４時間かきまぜ
た。反応物を濾過し、濾液を追加のCH2Cl2（200 ml）で
希釈し、次に10％HCl、飽和NaHCO3、塩水で次々に洗
い、乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空中で除去すると黄
色の油を生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフィ
（シリカゲル、EtOAc）で精製すると、表題化合物１
（9.70 g, 71％）を薄黄色の油として生じた。
-3-メチルブタノイル]-Val-Pro-Val-CF2CF3の調製 a) メチル2-(4-モルホリノカルボニル)アセテートの調
製 CH2Cl2（200 ml）中のメチルマロニルクロライド（10.0
g, 73.2 mmol）の溶液に、0℃でN2下に、CH2Cl2（50 m
l）中のモルホリン（16.0 g, 0.183 mmol, 16.0 ml）の
溶液を急いで滴加し、反応物を室温で４時間かきまぜ
た。反応物を濾過し、濾液を追加のCH2Cl2（200 ml）で
希釈し、次に10％HCl、飽和NaHCO3、塩水で次々に洗
い、乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空中で除去すると黄
色の油を生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフィ
（シリカゲル、EtOAc）で精製すると、表題化合物１
（9.70 g, 71％）を薄黄色の油として生じた。
【００２６】b) メチル2-(4-モルホリノカルボニル)-3
-メチルブタノエートの調製 THF中の実施例3aでつくられる化合物（9.70 g, 51.8 mm
ol）の溶液に、0℃でN 2下にNaH（1.71 g, 70.0 mmol,
鉱油中80％分散液）を３回に分けて添加した。最初の反
応が静まったとき、反応物を室温に温め、ヨウ化イソプ
ロピル（13.2 g, 77.7 mmol、7.77 ml）を加え、反応を
60℃で８時間、次に室温で64時間加熱した。反応物をCH
2Cl2（30 ml）で希釈し、次にH2Oと塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）した。溶媒を真空中で除去すると茶色の油を
生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物7.70 g（65％）をオレンジ色の油として
生じた。
-メチルブタノエートの調製 THF中の実施例3aでつくられる化合物（9.70 g, 51.8 mm
ol）の溶液に、0℃でN 2下にNaH（1.71 g, 70.0 mmol,
鉱油中80％分散液）を３回に分けて添加した。最初の反
応が静まったとき、反応物を室温に温め、ヨウ化イソプ
ロピル（13.2 g, 77.7 mmol、7.77 ml）を加え、反応を
60℃で８時間、次に室温で64時間加熱した。反応物をCH
2Cl2（30 ml）で希釈し、次にH2Oと塩水で洗い、乾燥
（MgSO4）した。溶媒を真空中で除去すると茶色の油を
生じ、これをフラッシュ・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物7.70 g（65％）をオレンジ色の油として
生じた。
【００２７】c) 2-(4-モルホリノカルボニル)-3-メチ
ルブタン酸の調製 MeOH（150 ml）中の実施例3bで調製された化合物（7.70
g, 33.6 mmol）の溶液に、LiOH（37 ml, H2O中1M）を
加え、反応物を室温で24時間かきまぜた。反応物を濃HC
lで酸性化し、溶媒を真空中で除去した。残留物をヘキ
サンですり砕き、フリット製ろうとに集め、数回分のヘ
キサンで洗い、P2O5で真空中で乾燥すると、表題化合物
5.82 g（81％）を白色固体として生じた。
ルブタン酸の調製 MeOH（150 ml）中の実施例3bで調製された化合物（7.70
g, 33.6 mmol）の溶液に、LiOH（37 ml, H2O中1M）を
加え、反応物を室温で24時間かきまぜた。反応物を濃HC
lで酸性化し、溶媒を真空中で除去した。残留物をヘキ
サンですり砕き、フリット製ろうとに集め、数回分のヘ
キサンで洗い、P2O5で真空中で乾燥すると、表題化合物
5.82 g（81％）を白色固体として生じた。
【００２８】d) N-[2-(4-モルホリノカルボニル-3-メ
チルブタノイル]-Val-Pro-Val-CF2CF 3の調製 CH2Cl2（8.9 ml）中の実施例3cで調製された化合物（0.
304 g, 1.33 mmol）の懸濁液に、N2下にN-メチルモルホ
リン（0.446 g, 4.43 mmol, 0.489 ml）を加え、生ずる
無色透明な溶液を-22℃に冷却した。IBCF（0.182 g, 1.
33 mmol, 0.173ml）を加え、反応物を20分かきまぜ、続
いてHCl・Val-Pro-Val-C2F5を一度に添加した。22℃で４
時間かきまぜてから、反応物を追加のCH2Cl2（35 ml）
で希釈し、10％HCl（3x20 ml）、飽和NaHCO3（2x20 m
l）、塩水（1x20 ml）で次々に洗い、乾燥（MgSO4）し
た。溶媒を真空中で除去し、フラッシュ・クロマトグラ
フィ（シリカゲル、20/80アセトン／EtOAc）で精製する
と、表題化合物0.343 g（63％）を白色フォームとして
生じた。
チルブタノイル]-Val-Pro-Val-CF2CF 3の調製 CH2Cl2（8.9 ml）中の実施例3cで調製された化合物（0.
304 g, 1.33 mmol）の懸濁液に、N2下にN-メチルモルホ
リン（0.446 g, 4.43 mmol, 0.489 ml）を加え、生ずる
無色透明な溶液を-22℃に冷却した。IBCF（0.182 g, 1.
33 mmol, 0.173ml）を加え、反応物を20分かきまぜ、続
いてHCl・Val-Pro-Val-C2F5を一度に添加した。22℃で４
時間かきまぜてから、反応物を追加のCH2Cl2（35 ml）
で希釈し、10％HCl（3x20 ml）、飽和NaHCO3（2x20 m
l）、塩水（1x20 ml）で次々に洗い、乾燥（MgSO4）し
た。溶媒を真空中で除去し、フラッシュ・クロマトグラ
フィ（シリカゲル、20/80アセトン／EtOAc）で精製する
と、表題化合物0.343 g（63％）を白色フォームとして
生じた。
【００２９】以上で本発明の範囲の一般的及び特定的な
面、並びに本発明の製法と使用法を詳細に述べた。それ
に加えて、このような手順はこの技術で知られている
が、化合物の生化学的効果について評価するための現水
準の手順を述べた参考文献も、本発明に含まれている。
面、並びに本発明の製法と使用法を詳細に述べた。それ
に加えて、このような手順はこの技術で知られている
が、化合物の生化学的効果について評価するための現水
準の手順を述べた参考文献も、本発明に含まれている。
【００３０】上記の手法に従って、またその他の既知手
法を利用して、また上記の病状の処置に有用であること
が知られた化合物類と比較することによって、当業者が
本発明を実施できるように、適当な材料が入手できるも
のと考えられる。当然ながら、本発明化合物類の最終用
途への適用において、化合物類が経口投与用の錠剤、カ
プセル剤、又はエリキシル剤のような適当な製剤に、又
は非経口投与用の無菌溶液や懸濁液に処方されるのが好
ましい。本発明化合物類は、このような処置の必要な患
者（動物とヒト）に、患者当たり5-500 mgの適量範囲で
数回に投与されて、計5-2000 mgの一日量で投与され
る。上記のように、投与量は病気の程度、患者の体重、
及び当業者が認めるその他の因子によって変わる。
法を利用して、また上記の病状の処置に有用であること
が知られた化合物類と比較することによって、当業者が
本発明を実施できるように、適当な材料が入手できるも
のと考えられる。当然ながら、本発明化合物類の最終用
途への適用において、化合物類が経口投与用の錠剤、カ
プセル剤、又はエリキシル剤のような適当な製剤に、又
は非経口投与用の無菌溶液や懸濁液に処方されるのが好
ましい。本発明化合物類は、このような処置の必要な患
者（動物とヒト）に、患者当たり5-500 mgの適量範囲で
数回に投与されて、計5-2000 mgの一日量で投与され
る。上記のように、投与量は病気の程度、患者の体重、
及び当業者が認めるその他の因子によって変わる。
【００３１】典型的には、上記の化合物類は下記の製剤
組成物に処方される。
組成物に処方される。
【００３２】受け入れられる製剤実施法によって要求さ
れるとおりに、式１化合物又は化合物類の混合物、又は
生理学的に受け入れられる塩の約10-500 mgが、生理学
的に受け入れられるビヒクル、担体、付形剤、結合剤、
防腐剤、安定剤、香料等とともに、単位適量形式にコン
パウンドされる。これらの組成物又は製剤中の活性物質
量は、指示された範囲内の適当な適量が得られる量であ
る。
れるとおりに、式１化合物又は化合物類の混合物、又は
生理学的に受け入れられる塩の約10-500 mgが、生理学
的に受け入れられるビヒクル、担体、付形剤、結合剤、
防腐剤、安定剤、香料等とともに、単位適量形式にコン
パウンドされる。これらの組成物又は製剤中の活性物質
量は、指示された範囲内の適当な適量が得られる量であ
る。
【００３３】錠剤、カプセル剤等に取り入れられる助剤
の例は以下のものである。トラガカントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤；
微結晶セルロースのような付形剤；コーンスターチ、事
前ゼラチン化澱粉、アルギニン酸等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、
又はサッカリンのような甘味剤；ペパミント、冬緑油又
はサクランボ油のような香料。適量単位形式がカプセル
の時には、上のタイプの材料のほか、脂肪油のような液
体担体を含有できる。被覆剤として、又はそれ以外にも
適量形式の物理的形態を変更するために、種々のその他
の材料が存在しうる。例えば、錠剤をシェラック、砂
糖、又はその両方で被覆できる。シロップ又はエリキシ
ル剤は、活性化合物、甘味剤として庶糖、防腐剤として
メチル及びプロピルパラベン類、染料、及びチェリー又
はオレンジ・フレーバーのような香料を含有できる。
の例は以下のものである。トラガカントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤；
微結晶セルロースのような付形剤；コーンスターチ、事
前ゼラチン化澱粉、アルギニン酸等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、
又はサッカリンのような甘味剤；ペパミント、冬緑油又
はサクランボ油のような香料。適量単位形式がカプセル
の時には、上のタイプの材料のほか、脂肪油のような液
体担体を含有できる。被覆剤として、又はそれ以外にも
適量形式の物理的形態を変更するために、種々のその他
の材料が存在しうる。例えば、錠剤をシェラック、砂
糖、又はその両方で被覆できる。シロップ又はエリキシ
ル剤は、活性化合物、甘味剤として庶糖、防腐剤として
メチル及びプロピルパラベン類、染料、及びチェリー又
はオレンジ・フレーバーのような香料を含有できる。
【００３４】注射用無菌組成物類は慣用の製剤実施法に
従って、注射用水、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿
実油等のような天然植物油、又はオレイン酸エチル等の
合成脂肪ビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁することに
よって処方できる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤等は、
必要に応じて取り入れられる。
従って、注射用水、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿
実油等のような天然植物油、又はオレイン酸エチル等の
合成脂肪ビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁することに
よって処方できる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤等は、
必要に応じて取り入れられる。
【００３５】本発明化合物類は局所的にも投与できる。
これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られて
いるエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な溶媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は
伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって
達成できる。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜
型の、又は固体基材変型のパッチを使用して達成するの
が好ましい。
これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られて
いるエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な溶媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は
伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって
達成できる。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜
型の、又は固体基材変型のパッチを使用して達成するの
が好ましい。
【００３６】このような適当な経皮デバイスは、合衆国
特許第3,742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、
及び第4,031,894号に記述されている。これらの装置は
一般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の
表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間
にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液
（レザボア）層を含有している。その代わりに、透過性
接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性
剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は
貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過
性接着剤層へ持続的に運ばれる。この接着剤層は受容者
の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して
吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容
者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤
は膜としても機能しうる。
特許第3,742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、
及び第4,031,894号に記述されている。これらの装置は
一般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の
表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間
にはさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液
（レザボア）層を含有している。その代わりに、透過性
接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性
剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は
貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過
性接着剤層へ持続的に運ばれる。この接着剤層は受容者
の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して
吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容
者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤
は膜としても機能しうる。
【００３７】本発明に従って化合物類を経皮投与する別
のデバイスでは、製薬活性化合物は基材の中に含有さ
れ、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された
速度で運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化
合物の放出に対して透過性である。放出は速度調節的で
ある。膜を必要としないこのような系は、合衆国特許第
3,921,636号に記述されている。少なくとも２種の放出
がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基材が
非多孔性の時に生ずる。製薬上に有効な化合物は基材自
体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる
放出は、薬剤として有効な化合物が基材の多孔中の液相
を通して運ばれる時に生ずる。
のデバイスでは、製薬活性化合物は基材の中に含有さ
れ、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された
速度で運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化
合物の放出に対して透過性である。放出は速度調節的で
ある。膜を必要としないこのような系は、合衆国特許第
3,921,636号に記述されている。少なくとも２種の放出
がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基材が
非多孔性の時に生ずる。製薬上に有効な化合物は基材自
体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる
放出は、薬剤として有効な化合物が基材の多孔中の液相
を通して運ばれる時に生ずる。
【００３８】本発明はその特定の態様に関連して記述さ
れたが、本発明は更に変更が可能であり、本出願に発明
の任意の変更、使用、又は適用を含む意図があることは
理解されよう。これは、本発明の原則に全般的に従い、
かつ本発明に関係する技術の範囲内で既知の、又は慣習
的実施の範囲内に入り、また上に説明された基本的な特
徴に応用されるような、また添付の特許請求の範囲に従
うような本明細書の開示と異なるものを含める。
れたが、本発明は更に変更が可能であり、本出願に発明
の任意の変更、使用、又は適用を含む意図があることは
理解されよう。これは、本発明の原則に全般的に従い、
かつ本発明に関係する技術の範囲内で既知の、又は慣習
的実施の範囲内に入り、また上に説明された基本的な特
徴に応用されるような、また添付の特許請求の範囲に従
うような本明細書の開示と異なるものを含める。
【００３９】配列の表記 (1) 一般情報 (i) 出願人： ピート、ノートン・Ｐ アンジェラストロ、マイケル・Ｒ バークハート、ジョセフ・Ｐ (ii) 発明の名称： 新規な経口活性エラスターゼ阻害
剤 (iii) 配列の数： ５ (iv) 連絡住所： (A) 連絡先： マリオン・メレル・ダウ・インコーポレ
ーテッド (B) 街路： イースト・ガルブレイス・ロード2110番地 (C) 市： シンシナチ、私書箱156300 (D) 州： オハイオ州 (E) 国： 合衆国 (F) ZIP： 45215-6300 (v) コンピューター読取り形式 (A) 媒体タイプ： フロッピーディスク (B) コンピューター： IBM PC コンパチブル (C) オペレーティング・システム： PC-DOS/MS-DOS (D) ソフトウェア： パテントイン・リリース#1.0、バ
ージョン#1.25 (iv) 本出願データ： (A) 出願番号： US (B) 出願日： (C) 分類： (iiv) 先行出願データ： (A) 出願番号： US 07/748,607 (B) 出願日： 1991年8月22日 (iiiv) 弁理士／代理人情報 (A) 名前： ネスビット、スチーブン・Ｌ (B) 登録番号： 28,981 (C) 参考文献／ドケット番号： M01627A US (iiv) 通信情報： (A) 電話： (513) 948-7965 (B) テレファクス： (513) 948-7961 (C) テレックス： 214320 (2) SEQ ID No.1の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (2) SEQ ID No.2の情報 (i) 配列特性（Ａ） 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： １ (D) 他の情報： /note = 「モルホリノカルボニル保護
された」 (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： 4 (D) 他の情報： /note = 「末端OHはパーフルオロエチ
ル基で置き換えられる」 (2) SEQ ID No.3の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： １ (D) 他の情報： /note = 「4(モルホリノカルボニル)ベ
ンゾイル保護された」 (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： 4 (D) 他の情報： /note = 「末端OHはパーフルオロエチ
ル基で置き換えられる」 (2) SEQ ID No.4の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (2) SEQ ID No.5の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド
剤 (iii) 配列の数： ５ (iv) 連絡住所： (A) 連絡先： マリオン・メレル・ダウ・インコーポレ
ーテッド (B) 街路： イースト・ガルブレイス・ロード2110番地 (C) 市： シンシナチ、私書箱156300 (D) 州： オハイオ州 (E) 国： 合衆国 (F) ZIP： 45215-6300 (v) コンピューター読取り形式 (A) 媒体タイプ： フロッピーディスク (B) コンピューター： IBM PC コンパチブル (C) オペレーティング・システム： PC-DOS/MS-DOS (D) ソフトウェア： パテントイン・リリース#1.0、バ
ージョン#1.25 (iv) 本出願データ： (A) 出願番号： US (B) 出願日： (C) 分類： (iiv) 先行出願データ： (A) 出願番号： US 07/748,607 (B) 出願日： 1991年8月22日 (iiiv) 弁理士／代理人情報 (A) 名前： ネスビット、スチーブン・Ｌ (B) 登録番号： 28,981 (C) 参考文献／ドケット番号： M01627A US (iiv) 通信情報： (A) 電話： (513) 948-7965 (B) テレファクス： (513) 948-7961 (C) テレックス： 214320 (2) SEQ ID No.1の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (2) SEQ ID No.2の情報 (i) 配列特性（Ａ） 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： １ (D) 他の情報： /note = 「モルホリノカルボニル保護
された」 (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： 4 (D) 他の情報： /note = 「末端OHはパーフルオロエチ
ル基で置き換えられる」 (2) SEQ ID No.3の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： １ (D) 他の情報： /note = 「4(モルホリノカルボニル)ベ
ンゾイル保護された」 (ix) 特徴 (A) 名前／カギ： 変更部位 (B) 位置： 4 (D) 他の情報： /note = 「末端OHはパーフルオロエチ
ル基で置き換えられる」 (2) SEQ ID No.4の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド (2) SEQ ID No.5の情報 (i) 配列特性 (A) 長さ： ４アミノ酸 (B) 種類： アミノ酸 (C) トポロジー： 線状 (ii) 分子型： ペプチド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル リチャ−ド エンジェルアス トロ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチガレス レイン 5003 (72)発明者 ジョセフ ポ−ル バックハ−ト アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエストチェスタ− バ−レット ロ− ド 7290 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/08 C12N 9/99 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ｂは、 【化２】 の基であり、 ＸはN又はCHであり、 Ｒ'は水素又はC1-6アルキル基である。］の化合物、又
はそのハイドレート、又は製薬上受け入れられるその
塩。 - 【請求項２】 Ｂが式 【化３】 の一つの基であり、またＸがＮである、請求項１の化合
物。 - 【請求項３】 MC-Val-Pro-Val-C2F5、MCBz-Val-Pro-Va
l-C2F5のなかから選ばれる請求項１の化合物。 - 【請求項４】 式 【化４】 の化合物、そのハイドレート、又は製薬上受け入れられ
るその塩の製法であって、式 H-Val-Pro-Val-CF2CF3 SEQ. ID 5 のペンタフルオロエチルペプチド誘導体を式 【化５】 ［式中Ｂは上に定義されたとおり］ の一つの適当な化合物と反応させることを含めてなる方
法。 - 【請求項５】 式 【化６】 ［式中Ｂは、 【化７】 の基であり、 ＸはN又はCHであり、 Ｒ'は水素又はC1-6アルキル基である。］の化合物、又
はそのハイドレ−ト、又は製薬上受け入れられるその塩
を含む、炎症性疾患又は気腫の処置用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74860791A | 1991-08-22 | 1991-08-22 | |
| US07/748,607 | 1991-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213991A JPH05213991A (ja) | 1993-08-24 |
| JP3311392B2 true JP3311392B2 (ja) | 2002-08-05 |
Family
ID=25010166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24409892A Expired - Fee Related JP3311392B2 (ja) | 1991-08-22 | 1992-08-21 | 新規な経口活性エラスターゼ阻害剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0529568B1 (ja) |
| JP (1) | JP3311392B2 (ja) |
| KR (1) | KR100242046B1 (ja) |
| AT (1) | ATE147756T1 (ja) |
| AU (1) | AU655831B2 (ja) |
| CA (1) | CA2076307C (ja) |
| DE (1) | DE69216713T2 (ja) |
| DK (1) | DK0529568T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099186T3 (ja) |
| FI (1) | FI923787A (ja) |
| GR (1) | GR3022915T3 (ja) |
| HU (1) | HU208703B (ja) |
| IL (1) | IL102858A (ja) |
| NO (1) | NO308999B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ243998A (ja) |
| ZA (1) | ZA926185B (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5714470A (en) * | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| NZ254503A (en) * | 1992-07-29 | 1996-08-27 | Merrell Dow Pharma | Peptide pulmonary surfactants and compositions thereof |
| WO1994003484A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Synthetic peptide lung surfactants having covalently bonded antioxidants |
| US5977074A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-02 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-amyloid protein production |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
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