JPH01283282A - Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents

Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法

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JPH01283282A
JPH01283282A JP63110403A JP11040388A JPH01283282A JP H01283282 A JPH01283282 A JP H01283282A JP 63110403 A JP63110403 A JP 63110403A JP 11040388 A JP11040388 A JP 11040388A JP H01283282 A JPH01283282 A JP H01283282A
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剛 大浦
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長二郎 樋口
Toshio Kato
敏雄 加藤
Teruhiro Yamaguchi
彰宏 山口
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−保護アスパラギン酸をホスゲンと反応さ
せてＮ−保護アスパラギン酸無水物を製造する方法に関
するものである。
本発明の目的物であるＮ−保護アスパラギン酸無水物は
、アミノ酸エステルの中間体として、またペプチド合成
の中間体としてよく知られており、最近ではジペプチド
系甘味料アスパルテームの原料として注目されているも
のである。
〔従来の技術〕
従来、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を合成する方法と
しては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水酢酸を作用さゼ
る方法が公知である（ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティ。
８Ｌ　１６７、１９５９年）。また、Ｎ−保護基がホル
ミル基の場合は、ギ酸中でＬ−アスパラギン酸に無水酢
酸を作用させることにより、Ｎ−ポルミル化と無水物化
を同時に行う方法もよく知られている（特開昭４６−１
３７０　）。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかし、これらの方法ではＮ−保護アスパラギン酸無水
物の収率を上げるために、過剰の無水酢酸を使用する必
要があった。また、このようにして得られたＮ〜保護ア
スパラギン酸無水物は、そのまま溶液として次の工程に
用いることが工業的には有利であるが、反応液中に残存
する無水酢酸が次の工程で副反応を起こすことが多い。
例えば、上記の方法で得られたＮ−ホルミル−し−アス
パラキン酸無水物？８？ａに、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを作用させてＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルを製造
する場合には？８ａ中に残存した無氷酢酸によるし一フ
ェニルアラニンメチルエステルのアセチル化が起こり好
ましくない。
Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を単離して用いることも
行われる（特公昭５３−３６４／１６）が、過剰の無水
酢酸や生成した酢酸を除くのが容易でない上に、高温で
この操作を行うとアスパラギン酸のラセミ化をまねく恐
れがあった。
この発明は上記の従来法の欠点を除去したＮ−保護アス
パラギン酸無水物の製造方法を提供することを目的とす
るものである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、無水酢酸を使わないＮ−保護アスパラギ
ン酸無水物の製造方法を鋭意検討した結果、不活性有機
溶媒中でＮ−保護アスパラギン酸にホスゲンを作用させ
ることにより、Ｎ−保８Ｗアスパラギン酸無水物がほぼ
定量的収率で得られることを見出し、本発明を完成した
。
通常用いられるＮ−保護基は、酸性条件で脱保護基が起
こるものも有るため、Ｎ−保護アスパラギン酸とホスゲ
ンとの反応で副生ずる塩化水素の作用で、脱保＝Ｗ基し
た副生物が生成することが予想されたが、意外にも本発
明の反応条件下ではそのような副反応がほとんど起きな
いことが判明した。
本発明に使用されるＮ−保護基は、ホルミル基、アセチ
ル基、トリフロロアセチル基、フタリル基、トシル基等
のアシル型保護基、ヘンシルオキシカルボニル基、第三
ブトキシカルボニル基等のウレタン型保護基、トリチル
基、ヘンシル基等のアルキル型保護基が挙げられる。
本発明に使用する有機溶媒は反応に不活性であり、特に
、ホスゲンに対して不活性なものが用いられる。代表的
なものとしてはエチルエーテル、ブチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、■、２−ジクロル
エタン、１，１．２−トリクロルエタン、クロルヘンゼ
ン等のハロゲン化炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、酢酸エチル、
酢酸ブチル等のエステル類が挙げられる。
反応はＮ−保護アスパラギン酸を上記有機溶媒に溶解、
あるいは懸濁させ、必要により攪拌しながらホスゲンを
加えることにより行われる。ホスゲンは反応で生成する
塩化水素と炭酸ガスを系外に除くため、通常当モルより
過剰に用いられる。
本発明方法における反応温度は、−１０〜８０°Ｃが好
ましく、特に１０〜６０″Ｃが好ましい。温度が高すぎ
るとラセミ化や脱保護基等の副反応を起こす恐れがある
。また低すぎると反応時間が長くなり実用的でない。
反応後は、過剰のホスゲン基を除き、目的物の結晶が析
出している場合はそのまま濾過、乾燥することにより、
また熔解している場合は濃縮するだけで容易にＮ−保護
アスパラギン酸無水物が得られる。また、反応液のまま
ホスゲンを除くだけで次の工程に使用することができる
。
〔作用および効果〕
本発明の方法によれば、脱水剤として加えたホスゲンを
反応後容易に除くことができるため、従来法に比較して
簡単な操作でしかも高収率で、Ｎ−保護アスパラギン酸
無水物を得ることができる［実施例〕 以下実施例により説明する。
実施例Ｉ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０，１モル）をテトラヒドロフラン２４０ｇ
に溶解し、ホスゲン５ｇ／Ｈｒを吹き込みなから５５°
Ｃで５時間反応させる。反応後、乾燥窒素を吹き込みホ
スゲンを除き、続いて減圧下にテトラヒドロフランを除
く。減圧下、室温で乾燥することにより２６．０ｇの結
晶を得た。この結晶の赤外吸収スペクトルは、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無水物のも
のと一致した。また高速液体クロマ１−グラフィーによ
る分析の結果、純度９３．０％であった。収率９７．０
％。
実施例２ Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸１６．１ｇ（０゜１
モル）をトルエン２４０ｇに懸濁し、ホスゲン５ｇ／Ｈ
ｒを吹き込めながら５０°Ｃで１０時間反応させる。反
応後、乾燥窒素を吹き込むことによりホスゲンを除き、
析出している結晶を濾過、乾燥することにより１３．１
ｇの結晶を得た。この結晶の赤外吸収スペクトルは、Ｎ
−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物のものと一致し
、また高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、
純度９６．０％であった。収率８７．９％。
実施例３ Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンＭ　２
３．３ｇ（０，１モル）をテトラヒドロフラン２４０ｇ
に溶解し、ホスゲン５ｇ／Ｈｒを吹き込みながら１０°
Ｃで１０時間反応させる。反応後、実施例１と同様の操
作により２３．０ｇの結晶を得た。この結晶の赤外吸収
スペクトルは、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物のものと一致し、また高速液体クロマ
トグラフィーによる分析の結果、純度９１．５％であっ
た。収率９７．９％。
実施例４ Ｎ−１−リチルーし一アスパラギン酸３ｉ、ｓｇ（ｏ、
ｔモル）をテトラヒドロフラン２４０ｇに溶解し、ホス
ゲン５ｇ／Ｈｒを吹き込めながら１０°Ｃで５時間反応
させる。反応後、乾燥窒素でホスゲンを除き、減圧下、
酢酸を除く。減圧下、室温で乾燥することにより３６．
７ｇの結晶を得た。高速液体クロマトグラフィーによる
分析の結果、純度９６．３％であった。収率９９．０％
。
実施例５〜７ Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０，１モル）を表１に示した各有機溶媒２４
０ｇに溶解、あるいは懸濁し、実施例１と同様の操作で
反応、単離を行った。結果を表１に示した。
表１ 特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １、Ｎ−保護アスパラギン酸を不活性有機溶媒中でホス
    ゲンと反応させることによるＮ−保護アスパラギン酸無
    水物の製造方法。
JP11040388A 1988-03-22 1988-05-09 Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 Expired - Lifetime JP2688210B2 (ja)

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CA000593914A CA1339658C (en) 1988-03-22 1989-03-16 Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
EP89104832A EP0334236B1 (en) 1988-03-22 1989-03-16 Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
AT89104832T ATE110740T1 (de) 1988-03-22 1989-03-16 Herstellung von alpha-1-aspartyl-1-phenylalanin- methylester mit geschütztem stickstoffatom.
DE68917762T DE68917762T2 (de) 1988-03-22 1989-03-16 Herstellung von alpha-1-Aspartyl-1-phenylalanin-methylester mit geschütztem Stickstoffatom.
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BR898901324A BR8901324A (pt) 1988-03-22 1989-03-21 Processos para a preparacao de um metil ester de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina com n protegido,para a preparacao de um anidrido aspartico com n protegido e para a preparacao de anidrido n-benziloxicarbonil-l-aspartico
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