JPH04316571A - Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−保護アスパラギン
酸をホスゲンと反応させてＮ−保護アスパラギン酸無水
物を製造する方法に関する。

【０００２】本発明の目的物であるＮ−保護アスパラギ
ン酸無水物は、アミノ酸エステルの中間体として、また
ペプチド合成の中間体として良く知られており、最近で
はヂペプチド系甘味料アスパルテームの原料として注目
されているものである。

【０００３】

【従来の技術】従来、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を
合成する方法としては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水
酢酸を作用させる方法が公知である〔ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ，　　８１，　　
１６７，（１９５９年）〕。

【０００４】Ｎ−保護基がホルミル基の場合は、ギ酸中
でＬ−アスパラギン酸に無水酢酸を作用させることによ
り、Ｎ−ホルミル化と無水物化を同時に行う方法も良く
知られている（特開昭４６−１３７０）。

【０００５】更に、Ｎ−保護アスパラギン酸にホスゲン
を作用させ、その酸無水物を得る製法も既に知られてい
る（特開平１−２８３２８２、特開平１−２８３２８３
）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
では、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の収率を向上させ
るには、過剰の無水酢酸を使用する必要があり、またこ
のようにして得られたＮ−保護アスパラギン酸無水物は
、そのまま溶液として次の工程に用いることが工業的に
は有利であるが、反応液中に残存する無水酢酸が次の工
程で副反応を起こすことが多い。

【０００７】更に本発明方法とは類似の前述Ｎ−保護ア
スパラギン酸をホスゲンによる無水物とする従来法につ
いては、本発明者らが追試したところ、記載通りの十分
な収率は得られず、高々１０〜３０％の収率で目的物が
得られるに過ぎなかった。

【０００８】引き続き、本発明者らがＮ−保護アスパラ
ギン酸無水物のホスゲンによる製造法につき検討したと
ころ、使用する触媒の種類により、反応速度が大きく異
なることが判り、また、その触媒によっては、過剰のホ
スゲンとＮ−保護アスパラギン酸のＮ−保護基との副反
応を生じさせることも判った。

【０００９】

【発明を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決するために鋭意検討した結果、Ｎ−保護アス
パラギン酸無水物を低級脂肪族アミド触媒の存在下、不
活性有機溶媒中でホスゲンと不活性ガスを吹き込みなが
ら反応させるに際し、ホスゲンの供給速度を加減して、
反応の終点付近まで実質的に反応マス中に未反応のホス
ゲンが検出されない速度でホスゲンを供給することによ
り、高収率、且つ高品質のＮ−保護アスパラギン酸無水
物を得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】本発明方法で用いられる低級脂肪族アミド
としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジ−ｎ−プロピルアセトアミド等が挙げられ
る。その使用量は特に限定されないが、通常Ｎ−保護ア
スパラギン酸１モル当り０．０１モル以上が用いられる
。その使用方法は反応開始時、あるいは反応途中で添加
するのが一般的であるが、溶媒として用いても良い。

【００１１】本発明方法に使用されるアスパラギン酸の
Ｎ−保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、フタリル基等のアシル型保護基、ベンジル
オキシカルボニル基、第三ブトキシカルボニル基等のア
ルキル型保護基が挙げられる。

【００１２】本発明に使用する有機溶媒は反応に不活性
なものなら何でもよく、代表的なものとしては、エチル
エーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン
、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−
トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化
水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエスチ
ル類が挙げられるが、特にハロゲン化炭化水素、炭化水
素等の反応で生成する塩化水素を溶解させにくい極性の
低い溶媒が好ましい。

【００１３】本発明方法における反応温度は２０〜８０
℃が好ましく、特に４０〜６０℃が好ましい。温度が高
すぎるとラセミ化や脱保護基等の副反応を起こす恐れが
ある。また、低すぎると反応時間が長くなり実用的でな
い。

【００１４】反応マス中の未反応のホスゲンの検出法と
しては、どのような方法でも良いが、例えば反応マスを
直接ガスクロマトグラフィーによって測定する方法や、
誘導体とした後、液体クロマトグラフィーにより測定す
る方法等が挙げられる。反応後は脱ガス後、目的物の結
晶が析出している場合はそのまま濾過、乾燥することに
より、また溶解している場合は濃縮するだけで容易にＮ
−保護アスパラギン酸無水物が得られる。また、反応液
のまま脱ガスするだけで次の工程に使用することができ
る。

【００１５】

【実施例】以下、実施例により本発明を説明する。 実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加えて
、１．７３ｇ／Ｈｒのホスゲンと２リットル／Ｈｒの窒
素を同時に吹き込みながら５０℃で６時間反応させた。 この間、反応マス中のホスゲン量を経時的に測定したと
ころ、反応終点付近まで未反応のホスゲンはほとんど残
存しなかった。反応後、更に窒素のみを０．５時間吹き
込み完全に脱ガスを行った。高速液体クロマトグラフィ
ーによるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の収率は９９％であった。

【００１６】比較例１ ホスゲンの供給速度を２．６０ｇ／Ｈｒにしたほかは、
実施例１と同様に反応を行った。この間転化率が５０％
の時点より反応マス中に未反応のホスゲンが増え始めた
。高速液体クロマトグラフィーによるＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物の収率は７１
％であった。

【００１７】実施例２〜５ Ｎ−保護基、溶媒を種々変えて、実施例１と同様の操作
で反応を行った。結果を表１にまとめた。

【００１８】

【表１】

【００１９】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業上有用なＮ
−保護アスパラギン酸無水物を高収率、且つ高品質で得
る事が出来る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　Ｎ−保護アスパラギン酸を低級脂肪族
   アミド触媒の存在下、不活性有機溶媒中でホスゲンと不
   活性ガスを吹き込みながら反応させるに際し、反応の終
   点付近まで実質的に反応マス中に未反応のホスゲンが残
   存しない速度でホスゲンを供給することを特徴とするＮ
   −保護アスパラギン酸無水物の製造方法。