JPH04316570A - Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−保護アスパラギン
酸をホスゲンと反応させてＮ−保護アスパラギン酸無水
物を製造する方法に関する。

【０００２】本発明の目的物であるＮ−保護アスパラギ
ン酸無水物は、アミノ酸エステルの中間体として、また
ペプチド合成の中間体として良く知られており、最近で
はヂペプチド系甘味料アスパルテームの原料として注目
されているものである。

【０００３】

【従来の技術】従来、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を
合成する方法としては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水
酢酸を作用させる方法が公知である〔ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ，　　８１，　　
１６７，（１９５９年）〕。

【０００４】Ｎ−保護基がホルミル基の場合は、ギ酸中
でＬ−アスパラギン酸に無水酢酸を作用させることによ
り、Ｎ−ホルミル化と無水物化を同時に行う方法も良く
知られている（特開昭４６−１３７０）。

【０００５】更に、Ｎ−保護アスパラギン酸にホスゲン
を作用させ、その無水物を得る製法も既に知られている
（特開平１−２８３２８２、特開平１−２８３２８３）
。

【発明が解決しようとする課題】

【０００６】しかし、これらの方法では、Ｎ−保護アス
パラギン酸無水物の収率を向上させるには、過剰の無水
酢酸を使用する必要があり、またこのようにして得られ
たＮ−保護アスパラギン酸無水物は、そのまま溶液とし
て次の工程に用いることが工業的には有利であるが、反
応液中に残存する無水酢酸が次の工程で副反応を起こす
ことが多い。

【０００７】更に本発明方法と類似の前述Ｎ−保護アス
パラギン酸をホスゲンによる無水物とする従来法につい
ては、本発明者らが追試したところ、記載通りの十分な
収率は得られず、高々１０〜３０％の収率で目的物が得
られるに過ぎなかった。

【０００８】引き続き本発明者らがＮ−保護アスパラギ
ン酸無水物のホスゲン法による製造法につき検討したと
ころ、目的物中に多い時は数パーセントのＮ−保護基の
脱離した副生物が生成している事が判った。

【０００９】

【発明を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決するために鋭意検討した結果、触媒の存在下
、不活性有機溶媒中のＮ−保護アスパラギン酸にホスゲ
ンと不活性ガスを吹き込むことにより、Ｎ−保護アスパ
ラギン酸無水物を高収率、且つ高品質で得られることを
見出し、本発明を完成した。

【００１０】本発明に使用される不活性ガスは、反応に
不活性なものなら何でも良く、代表的なものとして、乾
燥空気、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。そ
の使用量は特に限定されないが、反応で副生する塩化水
素、炭酸ガス、過剰のホスゲンを除くのに十分な量が好
ましく、通常ホスゲンに対して１／２量以上が用いられ
る。

【００１１】吹き込み方法としては、ホスゲンとは別の
口より液中に吹き込んでもよいが、反応後瞬時に脱ガス
を行うためには、ホスゲンと抱き合わせて同じ口より液
中に吹き込む方法が好ましい。

【００１２】本発明方法に使用されるアスパラギン酸の
Ｎ−保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、フタリル基、トシル基等のアシル型保護基
、ベンジルオキシカルボニル基、第三ブトキシカルボニ
ル基等のウレタン型保護基、トリチル基、ベンジル基な
どのアルキル型保護基が挙げられる。

【００１３】本発明方法は通常、触媒の存在下に実施さ
れ、その触媒としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルイミダ
ゾリジノン、ジメチルホルムアミド、メチルホルミルア
ニリン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルフ
ォリン、ジメチルアセトアミド、ジ−ｎ−プロピルアセ
トアミド等のカルボキサミド類、チオ尿素、モノ−、ジ
−、トリ−、及びテトラ−アルキル置換チオ尿素類、ア
ルキル置換チウラムモノ−、及び、ジ−サルファイド類
、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチル
イミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、ベンゾ
イミダゾール、２，５−ジメチルピラゾール、２，４，
６−トリエチルトリアジン、２，４，６−トリメチルト
リアジン、ベンゾトリアゾール、フェナジン、２−ベン
ゾチアゾール、３，５−ジメチルイソオキサゾール、１
−Ｎ−ブチルイミダゾール、トリアゾール、２，５−ジ
メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，５−ジア
ゾビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−５−エン、キノキ
サリン、ピリミジン、イソブチルアルデヒドとｎ−ブチ
ルアミンとのシッフ塩基、アセトンオキシム、グリオキ
サールとシクロヘキシルアミンとのシッフ塩基、ジシク
ロヘキシルカーボジイミド、ピリダジン、３−ｎ−ブチ
ル−４−メチル−１，２，３−トリアゾール、２，５−
ジメチル−１，３，４−オキシジアゾール、及びイソブ
チルアルデヒドとジメチルアミンとのエナミン、また、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マ
グネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、鉄、銅
、亜鉛等の遷移金属、その他スズ、アルミニウム等各種
金属の酸化物、トリメチルフォスフィンオキシド、ジメ
チル−ヘキシル−フォスフィンオキシド、トリメチルフ
ォスフィンオキシド、ジメチル−フェニル−フォスフィ
ンスルフィド等のトリ置換フォスフィンオキシドまたは
スルフィド類等が挙げられ、通常ホスゲン化触媒として
用いられるものなら何でもよい。その使用量は特に限定
されないが、通常Ｎ−保護アスパラギン酸に対して０．
０１モル％以上が用いられる。

【００１４】本発明に使用する有機溶媒は反応に不活性
なものなら何でもよく、代表的なものとしては、エチル
エーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン
、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−
トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化
水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエスチ
ル類が挙げられるが、特にハロゲン化炭化水素、炭化水
素等の反応で生成する塩化水素を溶解させにくい極性の
低い溶媒が好ましい。

【００１５】本発明方法における反応温度は２０〜８０
℃が好ましく、特に４０〜６０℃が好ましい。温度が高
すぎるとラセミ化や脱保護基等の副反応を起こす恐れが
ある。また低すぎると反応時間が長くなり実用的でない
。

【００１６】ホスゲンの使用量については通常Ｎ−保護
アスパラギン酸に対し当モル近くで充分であるが、未反
応で不活性ガスより系外へ追い出される分を考慮すると
１．０〜５．０モルの間が好ましい。

【００１７】本発明を実施するには、例えばＮ−保護ア
スパラギン酸を不活性有機溶媒に溶解あるいは懸濁させ
、必要により攪拌しながらホスゲン及び不活性ガスを吹
き込むことにより行われる。また、反応液は脱ガス後そ
のまま次の工程に使用することができる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。 実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加えて
、２．０ｇ／Ｈｒのホスゲンと２リットル／Ｈｒの窒素
を同時に吹き込みながら５０℃で５．５時間反応させた
。反応後、更に窒素のみを０．５時間吹き込み完全に脱
ガスを行った。高速液体クロマトグラフィーによるＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
の収率は９７％、またベンジル基の脱離により副生した
ベンジルクロライド３モル％が確認された。

【００１９】比較例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加えて
、２．０ｇ／Ｈｒのホスゲンを吹き込みながら５０℃で
５．５時間反応させた。反応後、更に窒素を吹き込み脱
ガスを行った。収率は９２％、またベンジルクロライド
８モル％が副生していた。

【００２０】実施例２〜６ Ｎ−保護基、触媒及び溶媒を種々変えて、実施例１と同
様の操作で反応を行った。結果を表１にまとめた。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業上有用なＮ
−保護アスパラギン酸無水物を高収率、且つ高品質で得
る事が出来る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　Ｎ−保護アスパラギン酸を触媒の存在
   下、不活性有機溶媒中でホスゲンと不活性ガスを吹き込
   みながら反応させるＮ−保護アスパラギン酸無水物の製
   造法。