JP2995101B2 - Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents
Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法Info
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- JP2995101B2 JP2995101B2 JP3083713A JP8371391A JP2995101B2 JP 2995101 B2 JP2995101 B2 JP 2995101B2 JP 3083713 A JP3083713 A JP 3083713A JP 8371391 A JP8371391 A JP 8371391A JP 2995101 B2 JP2995101 B2 JP 2995101B2
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- phosgene
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−保護アスパラギン
酸をホスゲンと反応させてＮ−保護アスパラギン酸無水
物を製造する方法に関する。
酸をホスゲンと反応させてＮ−保護アスパラギン酸無水
物を製造する方法に関する。
【０００２】本発明の目的物であるＮ−保護アスパラギ
ン酸無水物は、アミノ酸エステルの中間体として、また
ペプチド合成の中間体として良く知られており、最近で
はジペプチド系甘味料アスパルテームの原料として注目
されているものである。
ン酸無水物は、アミノ酸エステルの中間体として、また
ペプチド合成の中間体として良く知られており、最近で
はジペプチド系甘味料アスパルテームの原料として注目
されているものである。
【０００３】
【従来の技術】従来、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を
合成する方法としては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水
酢酸を作用させる方法が公知である〔ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ， ８１， １６
７，（１９５９年）〕。
合成する方法としては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水
酢酸を作用させる方法が公知である〔ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティ， ８１， １６
７，（１９５９年）〕。
【０００４】Ｎ−保護基がホルミル基の場合は、ギ酸中
でＬ−アスパラギン酸に無水酢酸を作用させることによ
り、Ｎ−ホルミル化と無水物化を同時に行う方法も良く
知られている（特開昭４６−１３７０）。
でＬ−アスパラギン酸に無水酢酸を作用させることによ
り、Ｎ−ホルミル化と無水物化を同時に行う方法も良く
知られている（特開昭４６−１３７０）。
【０００５】更に、Ｎ−保護アスパラギン酸にホスゲン
を作用させ、その無水物を得る製法も既に知られている
（特開平１−２８３２８２、特開平１−２８３２８
３）。
を作用させ、その無水物を得る製法も既に知られている
（特開平１−２８３２８２、特開平１−２８３２８
３）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】 しかし、これらの方法
では、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の収率を向上させ
るには、過剰の無水酢酸を使用する必要があり、またこ
のようにして得られたＮ−保護アスパラギン酸無水物
は、そのまま溶液として次の工程に用いることが工業的
には有利であるが、反応液中に残存する無水酢酸が次の
工程で副反応を起こすことが多い。
では、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の収率を向上させ
るには、過剰の無水酢酸を使用する必要があり、またこ
のようにして得られたＮ−保護アスパラギン酸無水物
は、そのまま溶液として次の工程に用いることが工業的
には有利であるが、反応液中に残存する無水酢酸が次の
工程で副反応を起こすことが多い。
【０００７】更に本発明方法と類似の前述Ｎ−保護アス
パラギン酸をホスゲンによる無水物とする従来法につい
ては、本発明者らが追試したところ、記載通りの十分な
収率は得られず、高々１０〜３０％の収率で目的物が得
られるに過ぎなかった。
パラギン酸をホスゲンによる無水物とする従来法につい
ては、本発明者らが追試したところ、記載通りの十分な
収率は得られず、高々１０〜３０％の収率で目的物が得
られるに過ぎなかった。
【０００８】引き続き本発明者らがＮ−保護アスパラギ
ン酸無水物のホスゲン法による製造法につき検討したと
ころ、目的物中に多い時は数パーセントのＮ−保護基の
脱離した副生物が生成している事が判った。
ン酸無水物のホスゲン法による製造法につき検討したと
ころ、目的物中に多い時は数パーセントのＮ−保護基の
脱離した副生物が生成している事が判った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
課題を解決するために鋭意検討した結果、触媒の存在
下、不活性有機溶媒中のＮ−保護アスパラギン酸に、Ｎ
−保護アスパラギン酸に対して１．０〜１．５倍モルの
ホスゲンとホスゲンに対して１／２〜５倍体積量の不活
性ガスを吹き込むことにより、Ｎ−保護アスパラギン酸
無水物を高収率、且つ高品質で得られることを見出し、
本発明を完成した。
課題を解決するために鋭意検討した結果、触媒の存在
下、不活性有機溶媒中のＮ−保護アスパラギン酸に、Ｎ
−保護アスパラギン酸に対して１．０〜１．５倍モルの
ホスゲンとホスゲンに対して１／２〜５倍体積量の不活
性ガスを吹き込むことにより、Ｎ−保護アスパラギン酸
無水物を高収率、且つ高品質で得られることを見出し、
本発明を完成した。
【００１０】本発明に使用される不活性ガスは、反応に
不活性なものなら何でも良く、代表的なものとして、乾
燥空気、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。そ
の使用量は特に限定されないが、反応で副生する塩化水
素、炭酸ガス、過剰のホスゲンを除くのに十分な量であ
れば良く、好ましくは通常ホスゲンに対して１／２〜５
倍体積量が用いられる。
不活性なものなら何でも良く、代表的なものとして、乾
燥空気、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。そ
の使用量は特に限定されないが、反応で副生する塩化水
素、炭酸ガス、過剰のホスゲンを除くのに十分な量であ
れば良く、好ましくは通常ホスゲンに対して１／２〜５
倍体積量が用いられる。
【００１１】吹き込み方法としては、ホスゲンとは別の
口より液中に吹き込んでもよいが、反応後瞬時に脱ガス
を行うためには、ホスゲンと抱き合わせて同じ口より液
中に吹き込む方法が好ましい。
口より液中に吹き込んでもよいが、反応後瞬時に脱ガス
を行うためには、ホスゲンと抱き合わせて同じ口より液
中に吹き込む方法が好ましい。
【００１２】本発明方法に使用されるアスパラギン酸の
Ｎ−保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、フタリル基、トシル基等のアシル型保護
基、ベンジルオキシカルボニル基、第三ブトキシカルボ
ニル基等のウレタン型保護基、トリチル基、ベンジル基
などのアルキル型保護基が挙げられる。
Ｎ−保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、フタリル基、トシル基等のアシル型保護
基、ベンジルオキシカルボニル基、第三ブトキシカルボ
ニル基等のウレタン型保護基、トリチル基、ベンジル基
などのアルキル型保護基が挙げられる。
【００１３】本発明方法は通常、触媒の存在下に実施さ
れ、その触媒としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリ
ドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ
ルムアミド、メチルホルミルアニリン、Ｎ−ホルミルピ
ペリジン、Ｎ−ホルミルモルフォリン、ジメチルアセト
アミド、ジ−ｎ−プロピルアセトアミド等のカルボキサ
ミド類、チオ尿素、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ
−アルキル置換チオ尿素類、アルキル置換チウラムモノ
−、及び、ジ−サルファイド類、イミダゾール、１−メ
チルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１，２−
ジメチルイミダゾール、ベンゾイミダゾール、２，５−
ジメチルピラゾール、２，４，６−トリエチルトリアジ
ン、２，４，６−トリメチルトリアジン、ベンゾトリア
ゾール、フェナジン、２−ベンゾチアゾール、３，５−
ジメチルイソオキサゾール、１−Ｎ−ブチルイミダゾー
ル、トリアゾール、２，５−ジメチル−１，３，４−オ
キサジアゾール、１，５−ジアゾビシクロ〔５，４，
０〕ウンデカ−５−エン、キノキサリン、ピリミジン、
イソブチルアルデヒドとｎ−ブチルアミンとのシッフ塩
基、アセトンオキシム、グリオキサールとシクロヘキシ
ルアミンとのシッフ塩基、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ピリダジン、３−ｎ−ブチル−４−メチル−１，
２，３−トリアゾール、２，５−ジメチル−１，３，４
−オキシジアゾール、及びイソブチルアルデヒドとジメ
チルアミンとのエナミン、また、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、鉄、銅、亜鉛等の遷移金
属、その他スズ、アルミニウム等各種金属の酸化物、ト
リメチルフォスフィンオキシド、ジメチル−ヘキシル−
フォスフィンオキシド、トリメチルフォスフィンオキシ
ド、ジメチル−フェニル−フォスフィンスルフィド等の
トリ置換フォスフィンオキシドまたはスルフィド類等が
挙げられ、通常ホスゲン化触媒として用いられるものな
ら何でもよい。その使用量は特に限定されないが、通常
Ｎ−保護アスパラギン酸に対して０．０１モル％以上が
用いられる。
れ、その触媒としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリ
ドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ
ルムアミド、メチルホルミルアニリン、Ｎ−ホルミルピ
ペリジン、Ｎ−ホルミルモルフォリン、ジメチルアセト
アミド、ジ−ｎ−プロピルアセトアミド等のカルボキサ
ミド類、チオ尿素、モノ−、ジ−、トリ−、及びテトラ
−アルキル置換チオ尿素類、アルキル置換チウラムモノ
−、及び、ジ−サルファイド類、イミダゾール、１−メ
チルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１，２−
ジメチルイミダゾール、ベンゾイミダゾール、２，５−
ジメチルピラゾール、２，４，６−トリエチルトリアジ
ン、２，４，６−トリメチルトリアジン、ベンゾトリア
ゾール、フェナジン、２−ベンゾチアゾール、３，５−
ジメチルイソオキサゾール、１−Ｎ−ブチルイミダゾー
ル、トリアゾール、２，５−ジメチル−１，３，４−オ
キサジアゾール、１，５−ジアゾビシクロ〔５，４，
０〕ウンデカ−５−エン、キノキサリン、ピリミジン、
イソブチルアルデヒドとｎ−ブチルアミンとのシッフ塩
基、アセトンオキシム、グリオキサールとシクロヘキシ
ルアミンとのシッフ塩基、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、ピリダジン、３−ｎ−ブチル−４−メチル−１，
２，３−トリアゾール、２，５−ジメチル−１，３，４
−オキシジアゾール、及びイソブチルアルデヒドとジメ
チルアミンとのエナミン、また、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、鉄、銅、亜鉛等の遷移金
属、その他スズ、アルミニウム等各種金属の酸化物、ト
リメチルフォスフィンオキシド、ジメチル−ヘキシル−
フォスフィンオキシド、トリメチルフォスフィンオキシ
ド、ジメチル−フェニル−フォスフィンスルフィド等の
トリ置換フォスフィンオキシドまたはスルフィド類等が
挙げられ、通常ホスゲン化触媒として用いられるものな
ら何でもよい。その使用量は特に限定されないが、通常
Ｎ−保護アスパラギン酸に対して０．０１モル％以上が
用いられる。
【００１４】本発明に使用する有機溶媒は反応に不活性
なものなら何でもよく、代表的なものとしては、エチル
エーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２
−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭
化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル類が挙げられるが、特にハロゲン化炭化水素、炭化
水素等の反応で生成する塩化水素を溶解させにくい極性
の低い溶媒が好ましい。
なものなら何でもよく、代表的なものとしては、エチル
エーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２
−トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭
化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル類が挙げられるが、特にハロゲン化炭化水素、炭化
水素等の反応で生成する塩化水素を溶解させにくい極性
の低い溶媒が好ましい。
【００１５】本発明方法における反応温度は２０〜８０
℃が好ましく、特に４０〜６０℃が好ましい。温度が高
すぎるとラセミ化や脱保護基等の副反応を起こす恐れが
ある。また低すぎると反応時間が長くなり実用的でな
い。
℃が好ましく、特に４０〜６０℃が好ましい。温度が高
すぎるとラセミ化や脱保護基等の副反応を起こす恐れが
ある。また低すぎると反応時間が長くなり実用的でな
い。
【００１６】ホスゲンの使用量については通常Ｎ−保護
アスパラギン酸に対し当モル近くで充分であるが、未反
応で不活性ガスより系外へ追い出される分を考慮すると
１．０〜１．５倍モルの間が好ましい。
アスパラギン酸に対し当モル近くで充分であるが、未反
応で不活性ガスより系外へ追い出される分を考慮すると
１．０〜１．５倍モルの間が好ましい。
【００１７】本発明を実施するには、例えばＮ−保護ア
スパラギン酸を不活性有機溶媒に溶解あるいは懸濁さ
せ、必要により攪拌しながらホスゲン及び不活性ガスを
吹き込むことにより行われる。また、反応液は脱ガス後
そのまま次の工程に使用することができる。
スパラギン酸を不活性有機溶媒に溶解あるいは懸濁さ
せ、必要により攪拌しながらホスゲン及び不活性ガスを
吹き込むことにより行われる。また、反応液は脱ガス後
そのまま次の工程に使用することができる。
【００１８】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。 実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加え
て、２．０ｇ／Ｈｒのホスゲンと２リットル／Ｈｒの窒
素を同時に吹き込みながら５０℃で５．５時間反応させ
た。反応後、更に窒素のみを０．５時間吹き込み完全に
脱ガスを行った。高速液体クロマトグラフィーによるＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物の収率は９７％、またベンジル基の脱離により副生し
たベンジルクロライド３モル％が確認された。
する。 実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加え
て、２．０ｇ／Ｈｒのホスゲンと２リットル／Ｈｒの窒
素を同時に吹き込みながら５０℃で５．５時間反応させ
た。反応後、更に窒素のみを０．５時間吹き込み完全に
脱ガスを行った。高速液体クロマトグラフィーによるＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物の収率は９７％、またベンジル基の脱離により副生し
たベンジルクロライド３モル％が確認された。
【００１９】比較例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸２
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加え
て、２．０ｇ／Ｈｒのホスゲンを吹き込みながら５０℃
で５．５時間反応させた。反応後、更に窒素を吹き込み
脱ガスを行った。収率は９２％、またベンジルクロライ
ド８モル％が副生していた。
６．７ｇ（０．１モル）を１，２−ジクロロエタン１６
０ｇに懸濁下、ジメチルホルムアミド０．４ｇを加え
て、２．０ｇ／Ｈｒのホスゲンを吹き込みながら５０℃
で５．５時間反応させた。反応後、更に窒素を吹き込み
脱ガスを行った。収率は９２％、またベンジルクロライ
ド８モル％が副生していた。
【００２０】実施例２〜５ Ｎ−保護基、触媒及び溶媒を種々変えて、実施例１と同
様の操作で反応を行った。結果を表１にまとめた。
様の操作で反応を行った。結果を表１にまとめた。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【発明の効果】本発明の方法によれば、工業上有用なＮ
−保護アスパラギン酸無水物を高収率、且つ高品質で得
る事が出来る。
−保護アスパラギン酸無水物を高収率、且つ高品質で得
る事が出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−283282（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−52746（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/66
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｎ−保護アスパラギン酸を触媒の存在
下、不活性有機溶媒中で、Ｎ−保護アスパラギン酸に対
して１．０〜１．５倍モルのホスゲンとホスゲンに対し
て１／２〜５倍体積量の不活性ガスを液中に吹き込みな
がら反応させるＮ−保護アスパラギン酸無水物の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3083713A JP2995101B2 (ja) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3083713A JP2995101B2 (ja) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04316570A JPH04316570A (ja) | 1992-11-06 |
| JP2995101B2 true JP2995101B2 (ja) | 1999-12-27 |
Family
ID=13810148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3083713A Expired - Lifetime JP2995101B2 (ja) | 1991-04-16 | 1991-04-16 | Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2995101B2 (ja) |
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3083713A patent/JP2995101B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04316570A (ja) | 1992-11-06 |
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