JP2688210B2 - Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents
Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法Info
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- JP2688210B2 JP2688210B2 JP11040388A JP11040388A JP2688210B2 JP 2688210 B2 JP2688210 B2 JP 2688210B2 JP 11040388 A JP11040388 A JP 11040388A JP 11040388 A JP11040388 A JP 11040388A JP 2688210 B2 JP2688210 B2 JP 2688210B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−保護アスパラギン酸をホスゲンと反応
させてＮ−保護アスパラギン酸無水物を製造する方法に
関するものである。
させてＮ−保護アスパラギン酸無水物を製造する方法に
関するものである。
本発明の目的物であるＮ−保護アスパラギン酸無水物
は、アミノ酸エステルの中間体として、またペプチド合
成の中間体としてよく知られており、最近ではジペプチ
ド系甘味料アスパルテームの原料として注目されている
ものである。
は、アミノ酸エステルの中間体として、またペプチド合
成の中間体としてよく知られており、最近ではジペプチ
ド系甘味料アスパルテームの原料として注目されている
ものである。
〔従来の技術〕 従来、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を合成する方法
としては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水酢酸を作用さ
せる方法が公知である（ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ，81,167,1959年）。また、Ｎ
−保護基がホルミル基の場合は、ギ酸中でＬ−アスパラ
ギン酸に無水酢酸を作用させることにより、Ｎ−ホルミ
ル化と無水物化を同時に行う方法もよく知られている
（特開昭46−1370）。
としては、Ｎ−保護アスパラギン酸に無水酢酸を作用さ
せる方法が公知である（ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ，81,167,1959年）。また、Ｎ
−保護基がホルミル基の場合は、ギ酸中でＬ−アスパラ
ギン酸に無水酢酸を作用させることにより、Ｎ−ホルミ
ル化と無水物化を同時に行う方法もよく知られている
（特開昭46−1370）。
しかし、これらの方法ではＮ−保護アスパラギン酸無
水物の収率を上げるために、過剰の無水酢酸を使用する
必要があった。また、このようにして得られたＮ−保護
アスパラギン酸無水物は、そのまま溶液として次の工程
に用いることが工業的には有利であるが、反応液中に残
存する無水酢酸が次の工程で副反応を起こすことが多
い。例えば、上記の方法で得られたＮ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物溶液に、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを作用させてＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを製造
する場合には溶液中に残存した無水酢酸によるＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルのアセチル化が起こり好ま
しくない。
水物の収率を上げるために、過剰の無水酢酸を使用する
必要があった。また、このようにして得られたＮ−保護
アスパラギン酸無水物は、そのまま溶液として次の工程
に用いることが工業的には有利であるが、反応液中に残
存する無水酢酸が次の工程で副反応を起こすことが多
い。例えば、上記の方法で得られたＮ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物溶液に、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを作用させてＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを製造
する場合には溶液中に残存した無水酢酸によるＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルのアセチル化が起こり好ま
しくない。
Ｎ−保護アスパラギン酸無水物を単離して用いること
も行われる（特公昭53−36446）が、過剰の無水酢酸や
生成した酢酸を除くのが容易でない上に、高温でこの操
作を行うとアスパラギン酸のラセミ化をまねく恐れがあ
った。
も行われる（特公昭53−36446）が、過剰の無水酢酸や
生成した酢酸を除くのが容易でない上に、高温でこの操
作を行うとアスパラギン酸のラセミ化をまねく恐れがあ
った。
この発明は上記の従来法の欠点を除去したＮ−保護ア
スパラギン酸無水物の製造方法を提供することを目的と
するものである。
スパラギン酸無水物の製造方法を提供することを目的と
するものである。
本発明者らは、無水酢酸を使わないＮ−保護アスパラ
ギン酸無水物の製造方法を鋭意検討した結果、不活性有
機溶媒中でＮ−保護アスパラギン酸にホスゲンを作用さ
せることにより、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物がほぼ
定量的収率で得られることを見出し、本発明を完成し
た。
ギン酸無水物の製造方法を鋭意検討した結果、不活性有
機溶媒中でＮ−保護アスパラギン酸にホスゲンを作用さ
せることにより、Ｎ−保護アスパラギン酸無水物がほぼ
定量的収率で得られることを見出し、本発明を完成し
た。
通常用いられるＮ−保護基は、酸性条件で脱保護基が
起こるものも有るため、Ｎ−保護アスパラギン酸とホス
ゲンとの反応で副生する塩化水素の作用で、脱保護基し
た副生物が生成することが予想されたが、意外にも本発
明の反応条件下ではそのような副反応がほとんど起きな
いことが判明した。
起こるものも有るため、Ｎ−保護アスパラギン酸とホス
ゲンとの反応で副生する塩化水素の作用で、脱保護基し
た副生物が生成することが予想されたが、意外にも本発
明の反応条件下ではそのような副反応がほとんど起きな
いことが判明した。
本発明に使用されるＮ−保護基は、ホルミル基、アセ
チル基、トリフロロアセチル基、フタリル基、トシル基
等のアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、第
三ブトキシカルボニル基等のウレタン型保護基、トリチ
ル基、ベンジル基等のアルキル型保護基が挙げられる。
チル基、トリフロロアセチル基、フタリル基、トシル基
等のアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、第
三ブトキシカルボニル基等のウレタン型保護基、トリチ
ル基、ベンジル基等のアルキル型保護基が挙げられる。
本発明に使用する有機溶媒は反応に不活性であり、特
に、ホスゲンに対して不活性なものが用いられる。代表
的なものとしてはエチルエーテル、ブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロル
エタン、1,1,2−トリクロルエタン、クロルベンゼン等
のハロゲン化炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類が挙げられる。
に、ホスゲンに対して不活性なものが用いられる。代表
的なものとしてはエチルエーテル、ブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロル
エタン、1,1,2−トリクロルエタン、クロルベンゼン等
のハロゲン化炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類が挙げられる。
反応はＮ−保護アスパラギン酸を上記有機溶媒に溶
解、あるいは懸濁させ、必要により撹拌しながらホスゲ
ンを加えることにより行われる。ホスゲンは反応で生成
する塩化水素と炭酸ガスを系外に除くため、通常当モル
より過剰に用いられる。
解、あるいは懸濁させ、必要により撹拌しながらホスゲ
ンを加えることにより行われる。ホスゲンは反応で生成
する塩化水素と炭酸ガスを系外に除くため、通常当モル
より過剰に用いられる。
本発明方法における反応温度は、−10〜80℃が好まし
く、特に10〜60℃が好ましい。温度が高すぎるとラセミ
化や脱保護基等の副反応を起こす恐れがある。また低す
ぎると反応時間が長くなり実用的でない。
く、特に10〜60℃が好ましい。温度が高すぎるとラセミ
化や脱保護基等の副反応を起こす恐れがある。また低す
ぎると反応時間が長くなり実用的でない。
反応後は、過剰のホスゲン基を除き、目的物の結晶が
析出している場合はそのまま濾過、乾燥することによ
り、また溶解している場合は濃縮するだけで容易にＮ−
保護アスパラギン酸無水物が得られる。また、反応液の
ままホスゲンを除くだけで次の工程に使用することがで
きる。
析出している場合はそのまま濾過、乾燥することによ
り、また溶解している場合は濃縮するだけで容易にＮ−
保護アスパラギン酸無水物が得られる。また、反応液の
ままホスゲンを除くだけで次の工程に使用することがで
きる。
本発明の方法によれば、脱水剤として加えたホスゲン
を反応後容易に除くことができるため、従来法に比較し
て簡単な操作でしかも高収率で、Ｎ−保護アスパラギン
酸無水物を得ることができる。
を反応後容易に除くことができるため、従来法に比較し
て簡単な操作でしかも高収率で、Ｎ−保護アスパラギン
酸無水物を得ることができる。
以下実施例により説明する。
実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
26.7g（0.1モル）をテトラヒドロフラン240gに溶解し、
ホスゲン5g/Hrを吹き込みながら55℃で５時間反応させ
る。反応後、乾燥窒素を吹き込みホスゲンを除き、続い
て減圧下にテトラヒドロフランを除く。減圧下、室温で
乾燥することにより26.0gの結晶を得た。この結晶の赤
外吸収スペクトルは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物のものと一致した。また高速
液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度93.0％
であった。収率97.0％。
26.7g（0.1モル）をテトラヒドロフラン240gに溶解し、
ホスゲン5g/Hrを吹き込みながら55℃で５時間反応させ
る。反応後、乾燥窒素を吹き込みホスゲンを除き、続い
て減圧下にテトラヒドロフランを除く。減圧下、室温で
乾燥することにより26.0gの結晶を得た。この結晶の赤
外吸収スペクトルは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物のものと一致した。また高速
液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度93.0％
であった。収率97.0％。
実施例２ Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸16.1g（0.1モル）
をトルエン240gに懸濁し、ホスゲン5g/Hrを吹き込みな
がら50℃で10時間反応させる。反応後、乾燥窒素を吹き
込むことによりホスゲンを除き、析出している結晶を濾
過、乾燥することにより13.1gの結晶を得た。この結晶
の赤外吸収スペクトルは、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物のものと一致し、また高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析の結果、純度96.0％であった。収率
87.9％。
をトルエン240gに懸濁し、ホスゲン5g/Hrを吹き込みな
がら50℃で10時間反応させる。反応後、乾燥窒素を吹き
込むことによりホスゲンを除き、析出している結晶を濾
過、乾燥することにより13.1gの結晶を得た。この結晶
の赤外吸収スペクトルは、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物のものと一致し、また高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析の結果、純度96.0％であった。収率
87.9％。
実施例３ Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸2
3.3g（0.1モル）をテトラヒドロフラン240gに溶解し、
ホスゲン5g/Hrを吹き込みながら10℃で10時間反応させ
る。反応後、実施例１と同様の操作により23.0gの結晶
を得た。この結晶の赤外吸収スペクトルは、Ｎ−第三ブ
トキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物のものと
一致し、また高速液体クロマトグラフィーによる分析の
結果、純度91.5％であった。収率97.9％。
3.3g（0.1モル）をテトラヒドロフラン240gに溶解し、
ホスゲン5g/Hrを吹き込みながら10℃で10時間反応させ
る。反応後、実施例１と同様の操作により23.0gの結晶
を得た。この結晶の赤外吸収スペクトルは、Ｎ−第三ブ
トキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物のものと
一致し、また高速液体クロマトグラフィーによる分析の
結果、純度91.5％であった。収率97.9％。
実施例４ Ｎ−トリチル−Ｌ−アスパラギン酸37.5g（0.1モル）
をテトラヒドロフラン240gに溶解し、ホスゲン5g/Hrを
吹き込みながら10℃で５時間反応させる。反応後、乾燥
窒素でホスゲンを除き、減圧下、酢酸を除く。減圧下、
室温で乾燥することにより36.7gの結晶を得た。高速液
体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度96.3％で
あった。収率99.0％。
をテトラヒドロフラン240gに溶解し、ホスゲン5g/Hrを
吹き込みながら10℃で５時間反応させる。反応後、乾燥
窒素でホスゲンを除き、減圧下、酢酸を除く。減圧下、
室温で乾燥することにより36.7gの結晶を得た。高速液
体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度96.3％で
あった。収率99.0％。
実施例５〜７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
26.7g（0.1モル）を表１に示した各有機溶媒240gに溶
解、あるいは懸濁し、実施例１と同様の操作で反応、単
離を行った。結果を表１に示した。
26.7g（0.1モル）を表１に示した各有機溶媒240gに溶
解、あるいは懸濁し、実施例１と同様の操作で反応、単
離を行った。結果を表１に示した。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−保護アスパラギン酸を不活性有機溶媒
中でホスゲンと反応させることによるＮ−保護アスパラ
ギン酸無水物の製造方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11040388A JP2688210B2 (ja) | 1988-05-09 | 1988-05-09 | Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 |
| CA000593914A CA1339658C (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| DE68917762T DE68917762T2 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-Aspartyl-1-phenylalanin-methylester mit geschütztem Stickstoffatom. |
| EP89104832A EP0334236B1 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| AT89104832T ATE110740T1 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-aspartyl-1-phenylalanin- methylester mit geschütztem stickstoffatom. |
| NO89891243A NO891243L (no) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en n-beskyttet alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester. |
| BR898901324A BR8901324A (pt) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Processos para a preparacao de um metil ester de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina com n protegido,para a preparacao de um anidrido aspartico com n protegido e para a preparacao de anidrido n-benziloxicarbonil-l-aspartico |
| DK141289A DK141289A (da) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af en n-beskyttet alfa-l-asparagyl-l-phenylalaninmethylester |
| AU31620/89A AU605968B2 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylanla- nine methyl ester |
| KR1019890003589A KR910006287B1 (ko) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법 |
| US07/823,538 US5302743A (en) | 1988-03-22 | 1992-01-21 | Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11040388A JP2688210B2 (ja) | 1988-05-09 | 1988-05-09 | Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01283282A JPH01283282A (ja) | 1989-11-14 |
| JP2688210B2 true JP2688210B2 (ja) | 1997-12-08 |
Family
ID=14534914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11040388A Expired - Lifetime JP2688210B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-05-09 | Ｎ−保護アスパラギン酸無水物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2688210B2 (ja) |
-
1988
- 1988-05-09 JP JP11040388A patent/JP2688210B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01283282A (ja) | 1989-11-14 |
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