JPS6028988A - ペプチドの製造方法 - Google Patents
ペプチドの製造方法Info
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- JPS6028988A JPS6028988A JP58117890A JP11789083A JPS6028988A JP S6028988 A JPS6028988 A JP S6028988A JP 58117890 A JP58117890 A JP 58117890A JP 11789083 A JP11789083 A JP 11789083A JP S6028988 A JPS6028988 A JP S6028988A
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- Japan
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- peptide
- amino acid
- group
- sulfur trioxide
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペプチドの製造方法、さらに詳しくはラセミ化
を伴なわない、ペプチドの新規な製造方法に関する。
を伴なわない、ペプチドの新規な製造方法に関する。
ペプチドは生理活性を有するものが数多くあシ、医薬品
等広い用途に利用されている。しかし、ペプチド合成に
関しては、ラセミ化が問題となシ、工業的に実施し得る
一般的な製造方法は末だ確立されていないのが実情であ
る。
等広い用途に利用されている。しかし、ペプチド合成に
関しては、ラセミ化が問題となシ、工業的に実施し得る
一般的な製造方法は末だ確立されていないのが実情であ
る。
ラセミ化を付随することなく、ペプチドを合成する方法
としてアジド法やアイント、ノ法（Ｅｉｎｔｏｐｆ法）
が提案されているが、これらの方法ではいずれも高価あ
るいは不安定な試薬を用いる上に、厳密に制約された反
応条件下で行なう必要があるため、実験室的に行われて
いるにすぎない。
としてアジド法やアイント、ノ法（Ｅｉｎｔｏｐｆ法）
が提案されているが、これらの方法ではいずれも高価あ
るいは不安定な試薬を用いる上に、厳密に制約された反
応条件下で行なう必要があるため、実験室的に行われて
いるにすぎない。
そこで、本発明者はかかる実情に鑑み、ラセミ化を伴な
うことなくペプチドを効率よく製造し得る方法について
鋭意検討した結果、三級アミン・三酸化イオウ付加物を
用いる硫酸混合酸無水物法が本目的によく合致すること
を見出し、本発明を完成した。
うことなくペプチドを効率よく製造し得る方法について
鋭意検討した結果、三級アミン・三酸化イオウ付加物を
用いる硫酸混合酸無水物法が本目的によく合致すること
を見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
Ｘ −ＮＨ−Ａ −Ｃ０ＯＨ（１）
（但し、Ｘはアミノ基の保護基、Ａはアミノ酸からアミ
ノ基及びカルボキシル基が除去されたアミノ酸残基又は
ペプチドから末端アミノ基及び末端カルボキシル基が除
去されたペプチド残基を示す） で表わされるＮ−保護アミノ酸又はＮ−末端保護ペプチ
ドに三級アミン・三酸化イオウ伺加物を作用せしめ、次
いで一般式（Ｉｔ） ＮＨ２−Ｂ −Ｃ００Ｙ （ＩＩ） （但し、ＢはＡと同一もしくは異なるアミノ酸残基又は
ペプチド残基、Ｙは水素又はカルボキシル基の保護基を
示す） で表わされる遊離アミノ基を有するアミノ酸又はペプチ
ドを塩基性条件下に作用させることを特徴とする一般式
（ト） Ｘ −ＮＨ−Ａ −Ｃｏ−■−Ｂ ＝ Ｃ００Ｙ （ト
）（世し、Ｘ、Ａ、Ｂ及びＹは前記と同意義）で表わさ
れるペプチドの製造方法である。
ノ基及びカルボキシル基が除去されたアミノ酸残基又は
ペプチドから末端アミノ基及び末端カルボキシル基が除
去されたペプチド残基を示す） で表わされるＮ−保護アミノ酸又はＮ−末端保護ペプチ
ドに三級アミン・三酸化イオウ伺加物を作用せしめ、次
いで一般式（Ｉｔ） ＮＨ２−Ｂ −Ｃ００Ｙ （ＩＩ） （但し、ＢはＡと同一もしくは異なるアミノ酸残基又は
ペプチド残基、Ｙは水素又はカルボキシル基の保護基を
示す） で表わされる遊離アミノ基を有するアミノ酸又はペプチ
ドを塩基性条件下に作用させることを特徴とする一般式
（ト） Ｘ −ＮＨ−Ａ −Ｃｏ−■−Ｂ ＝ Ｃ００Ｙ （ト
）（世し、Ｘ、Ａ、Ｂ及びＹは前記と同意義）で表わさ
れるペプチドの製造方法である。
特筆すべきことは、原料に光学活性なＮ−保護アミノ酸
を使用してもラセミ化を制御できることから、広範囲の
ペプチドの製造に有利に適用でき心 ることである。
を使用してもラセミ化を制御できることから、広範囲の
ペプチドの製造に有利に適用でき心 ることである。
三酸化イオウ付加物は一般に安価であるが、三酸化イオ
ウ付加物を用いる硫酸混合酸無水物法をペプチド製造に
適用した方法としては、Ｎ−保護アミノ酸塩に、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド三酸化イオウ付加物を作用させ
る方法が知られている（ Ｇ、Ｗ、Ｋｅｎｎｅｒ＋ Ｒ
，Ｊ、Ｓｔｅｄｍａｎ＋ Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、＋１
９５２．２０６９ ）。しかしながら、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド三酸化イオウ付加物は低温で保存しても
分解し易いなど取シ扱い難く殆んど使用されていない。
ウ付加物を用いる硫酸混合酸無水物法をペプチド製造に
適用した方法としては、Ｎ−保護アミノ酸塩に、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド三酸化イオウ付加物を作用させ
る方法が知られている（ Ｇ、Ｗ、Ｋｅｎｎｅｒ＋ Ｒ
，Ｊ、Ｓｔｅｄｍａｎ＋ Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、＋１
９５２．２０６９ ）。しかしながら、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド三酸化イオウ付加物は低温で保存しても
分解し易いなど取シ扱い難く殆んど使用されていない。
また、他の例として、Ｎ−保護アミノ酸塩に１トリフエ
ニルホスフイン三酸化イオウ付加物を作用させる方法が
知られている。（１，Ｊ。
ニルホスフイン三酸化イオウ付加物を作用させる方法が
知られている。（１，Ｊ。
Ｇａ１ｐｉｎ＋ Ｇ、Ｗ、Ｋｅｎｎｅｒ＋ Ａ、Ｍａｒ
ｉｔｏｎ＋ ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣｈ＠ｍ、、８，３
２３（１９７９））。しかしながら、この方法では、特
殊な塩基を使用する必要があること、また、ラセミ化が
避けられないことなどの問題点かあシ、一般的な方法と
は言えない。然るに、本発明は、三級アミンと無水硫酸
あるいはクロルスルホン酸とから簡便かつ安価に製造で
き（例えば、Ｊ、Ａ−Ｍｏｅｄｅ＋ Ｃ，Ｃｕｒｒａｎ
＊ Ｊ、Ａｍｎｒ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏａ、ｅ遅、８５２
（１９４９））、比較的安定な結晶性物質で取シ扱いが
容易である三級アミン・三酸化イオウ付加物を〜用いる
ペプチド製造方法を提供するもので、本方法を用いて、
ペプチドを製造する際の実施態様について詳細に説明す
れば次の通シである。
ｉｔｏｎ＋ ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣｈ＠ｍ、、８，３
２３（１９７９））。しかしながら、この方法では、特
殊な塩基を使用する必要があること、また、ラセミ化が
避けられないことなどの問題点かあシ、一般的な方法と
は言えない。然るに、本発明は、三級アミンと無水硫酸
あるいはクロルスルホン酸とから簡便かつ安価に製造で
き（例えば、Ｊ、Ａ−Ｍｏｅｄｅ＋ Ｃ，Ｃｕｒｒａｎ
＊ Ｊ、Ａｍｎｒ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏａ、ｅ遅、８５２
（１９４９））、比較的安定な結晶性物質で取シ扱いが
容易である三級アミン・三酸化イオウ付加物を〜用いる
ペプチド製造方法を提供するもので、本方法を用いて、
ペプチドを製造する際の実施態様について詳細に説明す
れば次の通シである。
使用する拳三チミン・三酸化イオウ付加物としてへ
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、）！
Ｊ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ト
リーｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪
族アミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、２
，４−ルチジン等の芳香族アミンが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。これを先ず、一般式（１
）表示の遊離カルボキシル基を有し、アミノ基が保護さ
れたアミノ酸またはペプチドに対して１〜２倍当景を作
用させて硫酸混合酸無水物を得て、次いで一般式０１）
表示の遊離アミノ基を有するアミノ酸またはペプチドを
塩基性条件下に作用させることにょジペプチドが生成す
る。
Ｊ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ト
リーｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪
族アミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、２
，４−ルチジン等の芳香族アミンが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。これを先ず、一般式（１
）表示の遊離カルボキシル基を有し、アミノ基が保護さ
れたアミノ酸またはペプチドに対して１〜２倍当景を作
用させて硫酸混合酸無水物を得て、次いで一般式０１）
表示の遊離アミノ基を有するアミノ酸またはペプチドを
塩基性条件下に作用させることにょジペプチドが生成す
る。
出発原料として使用されるＮ−保護アミノ酸またはＮ−
末端保護ペプチドとしては、Ｎ−保護中性アミノ酸、Ｎ
−保護酸性アミノ酸、Ｎ’、Ｎ”−ジ保護塩基性アミノ
酸、Ｎ−保獲ペプチド等が挙げられ、アミノ酸あるいは
ペプチドのカルボキシル基以外の官能基、例えばアミノ
基、水酸基、メルカプト基等を常法によシ保護しておく
ことが必要である。この際、アミノ基に対する保吻基と
しては例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シペンジルオキシカルブニル基等の置換又は非置換ベン
ジルオキシカルボニル基、第三級プチルオキシカルゴニ
ル基等のウレタン型保護基、アシル型保護基としてはホ
ルミル基など、エナミン型保瞳基としては、たとえば２
−アセチル−１−メチルビニル基、２−メトキシカルボ
ニル−１−メチルビニル基などが代表的な例として羊げ
られる。
末端保護ペプチドとしては、Ｎ−保護中性アミノ酸、Ｎ
−保護酸性アミノ酸、Ｎ’、Ｎ”−ジ保護塩基性アミノ
酸、Ｎ−保獲ペプチド等が挙げられ、アミノ酸あるいは
ペプチドのカルボキシル基以外の官能基、例えばアミノ
基、水酸基、メルカプト基等を常法によシ保護しておく
ことが必要である。この際、アミノ基に対する保吻基と
しては例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シペンジルオキシカルブニル基等の置換又は非置換ベン
ジルオキシカルボニル基、第三級プチルオキシカルゴニ
ル基等のウレタン型保護基、アシル型保護基としてはホ
ルミル基など、エナミン型保瞳基としては、たとえば２
−アセチル−１−メチルビニル基、２−メトキシカルボ
ニル−１−メチルビニル基などが代表的な例として羊げ
られる。
セリン、スレオニン等のオキシアミノ酸の水酸基の保護
には〇−エーテル型、たとえばＯ−ベンジル基が用いら
れる。又、メチオニン、システィン等のメルカプト基の
保護にはＳ−ベンジル基が使用される。
には〇−エーテル型、たとえばＯ−ベンジル基が用いら
れる。又、メチオニン、システィン等のメルカプト基の
保護にはＳ−ベンジル基が使用される。
なお・一方の出発原料である一般弐ω）表示の遊離アミ
ノ基を有するアミノ酸またはペプチドとしては、アミノ
酸のカル号？キシル基又はペプチドの末端カルボキシ基
が遊離の形であってもよく又は保暎されていてもよい。
ノ基を有するアミノ酸またはペプチドとしては、アミノ
酸のカル号？キシル基又はペプチドの末端カルボキシ基
が遊離の形であってもよく又は保暎されていてもよい。
カルブキシル基の保護基としではエステルのアルコール
残基、例えばメトキシ、エトキシ等、置換または非置換
ベンジルオキシ基、例工ばベンジルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシ等、あるいはケイ素化合物、例えばトリ
メチルシリルオキシ等が用いられる。又、カルブキシル
基を例えばナトリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属
塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ”塩、ト’）−ｎ
−ブチルアミン塩等の有機アミン塩の形に変換して用い
ることもできる。カルブキシ基以外の官能基の保護基と
しては、前述した中から適当に選択される。
残基、例えばメトキシ、エトキシ等、置換または非置換
ベンジルオキシ基、例工ばベンジルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシ等、あるいはケイ素化合物、例えばトリ
メチルシリルオキシ等が用いられる。又、カルブキシル
基を例えばナトリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属
塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ”塩、ト’）−ｎ
−ブチルアミン塩等の有機アミン塩の形に変換して用い
ることもできる。カルブキシ基以外の官能基の保護基と
しては、前述した中から適当に選択される。
Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−末端保護ペプチド並びに遊
離アミノ基を有するアミノ酸またはペプチドに於ける構
成アミノ酸成分としてグリシン、アラニン、β−アラニ
ン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルグリシ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、
システィン、スレオニン、セニン等の中性アミノ酸、ア
スｉ４ライン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、α１
．β−シアＳノプロビオン酸、α、γ−ジアミノ酪−酸
、オルニチン、リジン等の塩基性アミノ酸を例示するこ
とができる。更に又、同一もしくは異なるアミノ酸が結
合したジベゾチド、トリペプチドを出発原料に用いるこ
ともできる。
離アミノ基を有するアミノ酸またはペプチドに於ける構
成アミノ酸成分としてグリシン、アラニン、β−アラニ
ン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルグリシ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、
システィン、スレオニン、セニン等の中性アミノ酸、ア
スｉ４ライン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、α１
．β−シアＳノプロビオン酸、α、γ−ジアミノ酪−酸
、オルニチン、リジン等の塩基性アミノ酸を例示するこ
とができる。更に又、同一もしくは異なるアミノ酸が結
合したジベゾチド、トリペプチドを出発原料に用いるこ
ともできる。
本方法を用いてペプチドを製造する場合には、先ずＮ−
保護アミノ酸またはＮ−末端保護ペプチドに三級アミン
・三酸化イオウ付加物を作用させ硫酸混合酸無水物を得
る。三級アミン・三酸化イオウ付加物の使用量はＮ−保
蒔アミノ酸又はＮ−末端保護ペプチドのカルボキシル基
に対シて１〜２倍当景が好ましい。硫酸混合酸無水物の
生成反応は通常反応に不活性な有機溶媒中で行われる。
保護アミノ酸またはＮ−末端保護ペプチドに三級アミン
・三酸化イオウ付加物を作用させ硫酸混合酸無水物を得
る。三級アミン・三酸化イオウ付加物の使用量はＮ−保
蒔アミノ酸又はＮ−末端保護ペプチドのカルボキシル基
に対シて１〜２倍当景が好ましい。硫酸混合酸無水物の
生成反応は通常反応に不活性な有機溶媒中で行われる。
適当な有機溶媒として例えば１．２−ジクロルエタン、
クロロホルムのようなハロダン化炭化水素、アセトン、
メチルイソブチルケトンのよりなケトン溶媒、トルエン
、ベンゼンのような芳香族炭化水素、テトーラヒドロフ
ランのようなエーテル溶媒、アセトニトリル、あるいは
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのよりなアミド溶媒が用
いられる。
クロロホルムのようなハロダン化炭化水素、アセトン、
メチルイソブチルケトンのよりなケトン溶媒、トルエン
、ベンゼンのような芳香族炭化水素、テトーラヒドロフ
ランのようなエーテル溶媒、アセトニトリル、あるいは
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのよりなアミド溶媒が用
いられる。
反応温度は特に限定はなく室温、それ以上もしくはそれ
以下、例えば１００〜−２０℃で行なうことができるが
、ラセミ化しやすい原料化合物を使用する場合には室温
以下で行なうのが好ましい。
以下、例えば１００〜−２０℃で行なうことができるが
、ラセミ化しやすい原料化合物を使用する場合には室温
以下で行なうのが好ましい。
反応に要する時間は、反応に関与する化合物、反応温度
および溶剤の種類によって異なるが３０分から６時間程
度である。
および溶剤の種類によって異なるが３０分から６時間程
度である。
Ｎ−保護アミノ酸またはＮ−末端保護ペプチドと三級ア
ミン・三酸化イオウ付加物とによる硫酸混合酸無水物の
生成反応が完了したならば、引き続きその反応液と遊離
アミン基を有するアミノ酸またはペプチドを、塩基性条
件下に作用させる。
ミン・三酸化イオウ付加物とによる硫酸混合酸無水物の
生成反応が完了したならば、引き続きその反応液と遊離
アミン基を有するアミノ酸またはペプチドを、塩基性条
件下に作用させる。
ペプチドの生成反応は、先に調製した硫酸混合酸無水物
を含む有機溶剤中に、有機溶剤に溶かした遊離アミノ基
を含むアミノ酸またはペプチドを基を含むアミノ酸また
はペプチドに、硫酸混合酸無水物を含む有機溶剤を西量
の三級アミンと共に滴下することによって、あるいは水
又は水と水溶性有機溶剤との混合溶剤に溶かした遊離ア
ミノ基を含むアミノ酸またはペプチドに、塩基性条件下
、硫酸混合酸無水物を含む有機溶剤を滴下することによ
って行なわれる。
を含む有機溶剤中に、有機溶剤に溶かした遊離アミノ基
を含むアミノ酸またはペプチドを基を含むアミノ酸また
はペプチドに、硫酸混合酸無水物を含む有機溶剤を西量
の三級アミンと共に滴下することによって、あるいは水
又は水と水溶性有機溶剤との混合溶剤に溶かした遊離ア
ミノ基を含むアミノ酸またはペプチドに、塩基性条件下
、硫酸混合酸無水物を含む有機溶剤を滴下することによ
って行なわれる。
水溶性有機溶剤としては、例えばアセトン、アセトニト
リル、メタノール等が用いられる。有機溶剤としては先
に述べたものの中から適当に選択できる。三級アミンと
しては、トリエチルアミン、トリーれ−ブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどが用いられる。
リル、メタノール等が用いられる。有機溶剤としては先
に述べたものの中から適当に選択できる。三級アミンと
しては、トリエチルアミン、トリーれ−ブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどが用いられる。
又、塩基性条件としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリーｎ
−ブチルアミン等の有機塩基を使用して反応媒体の−を
９．０〜１２、好ましくは９．５〜１０．５に保持する
〇 反応温度−は特に限定されなく６０〜−２０℃で行なう
ことができるが、ラセミ化しやすい原料化合物を使用す
る場合には室温以下で行なうのが好ましい。
ウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリーｎ
−ブチルアミン等の有機塩基を使用して反応媒体の−を
９．０〜１２、好ましくは９．５〜１０．５に保持する
〇 反応温度−は特に限定されなく６０〜−２０℃で行なう
ことができるが、ラセミ化しやすい原料化合物を使用す
る場合には室温以下で行なうのが好ましい。
縮合反応に要する時間は、反応に関与する化合物、反応
温度、および溶剤の種類によって異なるが、３０分から
２０時間程度である。
温度、および溶剤の種類によって異なるが、３０分から
２０時間程度である。
反応終了後は常法によシ処理し、目的化合物を容易に得
ることができる。
ることができる。
本発明の縮合剤は、たとえばアンジオテンシン変換酵素
阻害作用を有するオリゴペプチド、抗潰瘍作用を有する
オリゴペプチドなどの合成に幅広く利用することができ
るので、その工業的意義は大きい。
阻害作用を有するオリゴペプチド、抗潰瘍作用を有する
オリゴペプチドなどの合成に幅広く利用することができ
るので、その工業的意義は大きい。
以下、実施例によシ具体的に説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−ヘンジルオキシカルゴニルーＬ−アラニン２２．３
ｇとトリーｎ−ブチルアミン三酸化イオウ付加物２６．
５ ｆｉを１，２−ジクロルエタン２００ＷＬｌに溶解
し、８４℃で９０分間攪拌した。この溶液を、Ｌ−プロ
リンメチルエステル塩酸塩１６．６９とトリエチルアミ
ン２０．２ｇの１．２−ジクロルエタン溶液２００ＴＩ
Ｌｌに３温攪拌下で滴下した。滴下終了後室温で１時間
攪拌した。
ｇとトリーｎ−ブチルアミン三酸化イオウ付加物２６．
５ ｆｉを１，２−ジクロルエタン２００ＷＬｌに溶解
し、８４℃で９０分間攪拌した。この溶液を、Ｌ−プロ
リンメチルエステル塩酸塩１６．６９とトリエチルアミ
ン２０．２ｇの１．２−ジクロルエタン溶液２００ＴＩ
Ｌｌに３温攪拌下で滴下した。滴下終了後室温で１時間
攪拌した。
反応終了後、反応混合物に水１２０ｍ／を加え、攪拌下
４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液９２−を加えｐｉ（１１
，０に調整し、１．２−ジクロルエタン層と水層を分離
した。１，２−ジクロルエタン層を０．２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液１００ゴで洗浄した後、減圧下に１．２
−ジクロルエタンを留去した。濃縮残渣に２Ｎ−水酸化
ナトリクム水溶液６０ゴを加え室温で２０時間攪拌した
。遊離した１、２−ジクロルエタンを分離し、水層を１
，２−ジクロルエタン２５ｄで洗浄した。
４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液９２−を加えｐｉ（１１
，０に調整し、１．２−ジクロルエタン層と水層を分離
した。１，２−ジクロルエタン層を０．２Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液１００ゴで洗浄した後、減圧下に１．２
−ジクロルエタンを留去した。濃縮残渣に２Ｎ−水酸化
ナトリクム水溶液６０ゴを加え室温で２０時間攪拌した
。遊離した１、２−ジクロルエタンを分離し、水層を１
，２−ジクロルエタン２５ｄで洗浄した。
得られた水溶液に１，２−ジクロルエタン２５ゴを加え
、攪拌下２０％硫酸水溶液でｐＨ２，５に調整した。１
，２−ジクロルエタン層と水層を分離し、水層に１，２
−ジクロルエタン８０ｍＪを加え、再度抽出した。１，
２−ジクロルエタン溶液を合わせ５チ塩化ナトリウム水
溶液７５ｒｕｌで洗浄した後、無水硫酸ナトーリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃
縮して粗Ｎ−ベンジル、ｌ−シカルデニルーし一アラニ
ルーＬ−７’ロリン２４．６ｇ’Ｔｈ得た。この結晶２
４．６ｇを酢酸エチル３５ゴに溶解し、これに石油ベン
ジン２８ｍｊを加え、−晩５℃で放置した。析出した結
晶を濾取、乾燥シてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−７ラニルーＬ−プロリン１９．９ｇを得た（収率６６
％）。
、攪拌下２０％硫酸水溶液でｐＨ２，５に調整した。１
，２−ジクロルエタン層と水層を分離し、水層に１，２
−ジクロルエタン８０ｍＪを加え、再度抽出した。１，
２−ジクロルエタン溶液を合わせ５チ塩化ナトリウム水
溶液７５ｒｕｌで洗浄した後、無水硫酸ナトーリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃
縮して粗Ｎ−ベンジル、ｌ−シカルデニルーし一アラニ
ルーＬ−７’ロリン２４．６ｇ’Ｔｈ得た。この結晶２
４．６ｇを酢酸エチル３５ゴに溶解し、これに石油ベン
ジン２８ｍｊを加え、−晩５℃で放置した。析出した結
晶を濾取、乾燥シてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−７ラニルーＬ−プロリン１９．９ｇを得た（収率６６
％）。
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル（
ＮＭＲ）にょシ構造を同定した。
ＮＭＲ）にょシ構造を同定した。
〔α］、：’＝−ｘｔｓ、４（ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）この値
は標品の値と一致した。
は標品の値と一致した。
標品：〔α〕二〇＝−ｘ １８．６ （Ｃ＝ １ 、
Ｈ２Ｏ＞実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルざニルーＬ−７５ニルーＬ−ゾ
ロリン３２．０．！９とトリーｎ−ブチルアミン三酸化
イオウ付加物２６．５ｇを１，２−ジクロルエタン２０
０罰に溶解し、６５′ｃで、１時間攪拌した。この溶液
を、Ｌ−プロリンメチルエステル１２．９ｇとトリーｎ
−ブチルアミ７１８．５Ｊの１．２−ジクロルエタン溶
液１５ｏＷＬｌに、１０℃以下に保持しつつ、攪拌上滴
下した。滴下終了後、１０℃以下に保持しつつ５時間攪
拌した。反応終７後、水１００ｄを加え、攪拌下４Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２，０に調整し、１，
２−ジクロルエタン層と水層を分離した。１．２−ジク
ロルエタン溶液を５チ塩化ナトリウム水溶液ｉ ｏ ｏ
ｍＪで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナト
リウムを濾別した後、減圧下に１．２−ジクロルエタン
を留去した。
Ｈ２Ｏ＞実施例２ Ｎ−ベンジルオキシカルざニルーＬ−７５ニルーＬ−ゾ
ロリン３２．０．！９とトリーｎ−ブチルアミン三酸化
イオウ付加物２６．５ｇを１，２−ジクロルエタン２０
０罰に溶解し、６５′ｃで、１時間攪拌した。この溶液
を、Ｌ−プロリンメチルエステル１２．９ｇとトリーｎ
−ブチルアミ７１８．５Ｊの１．２−ジクロルエタン溶
液１５ｏＷＬｌに、１０℃以下に保持しつつ、攪拌上滴
下した。滴下終了後、１０℃以下に保持しつつ５時間攪
拌した。反応終７後、水１００ｄを加え、攪拌下４Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２，０に調整し、１，
２−ジクロルエタン層と水層を分離した。１．２−ジク
ロルエタン溶液を５チ塩化ナトリウム水溶液ｉ ｏ ｏ
ｍＪで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナト
リウムを濾別した後、減圧下に１．２−ジクロルエタン
を留去した。
濃縮残渣をメタノール１５０ｍ１に溶解し、ＩＮ−水酸
化ナトリウム水溶液１００ｍＪを加え、３０℃で４時間
攪拌した。反応終了後、減圧下にメタノールを留去し、
遊離したトリーｎ−ブチルアミンを除去した。この水溶
液に１，２−ジクロルエタン２００ｄを加え、攪拌下、
６ Ｎ −ＨＣｌでｐＨ２，５に調整した。１，２−ジ
クロルエタン層と水層を分離し、水層に１，２ジクロル
工タン２００ｍ１を加え、再度抽出した。１，２−ジク
ロルエタン溶液を合せ、５チ塩化ナートリウム水溶液２
００−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナ
トリウムを濾別した後、減圧下に１，２−ジクロルエタ
ンを留去してシロ、ｆ状のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ −７５ニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７’ロリン３
０、Ｏｇを得た。
化ナトリウム水溶液１００ｍＪを加え、３０℃で４時間
攪拌した。反応終了後、減圧下にメタノールを留去し、
遊離したトリーｎ−ブチルアミンを除去した。この水溶
液に１，２−ジクロルエタン２００ｄを加え、攪拌下、
６ Ｎ −ＨＣｌでｐＨ２，５に調整した。１，２−ジ
クロルエタン層と水層を分離し、水層に１，２ジクロル
工タン２００ｍ１を加え、再度抽出した。１，２−ジク
ロルエタン溶液を合せ、５チ塩化ナートリウム水溶液２
００−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナ
トリウムを濾別した後、減圧下に１，２−ジクロルエタ
ンを留去してシロ、ｆ状のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ −７５ニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７’ロリン３
０、Ｏｇを得た。
このシロップ３０．０９をメタノール３００ｍＡ！と水
１００ｒｎｌの混合溶媒に溶解し、５チノ臂ラジューム
炭素２．５ｇを加え、この溶液に水素を吹き込みながら
室温で４時間、倣しく攪拌した。還元終了後、５チパラ
ジユーム炭素を濾別し、減圧下に濃縮乾固した。この濃
縮残渣を水２０ｍに溶解し、イソノロビルアルコール１
００１１Ｌｌ加えた後、−晩５℃で放置した。析出した
結晶を濾別し、乾燥し、粗し−アラニルーＬ−プロリル
−Ｌ−７’ロリンが１５．０．９得られた。
１００ｒｎｌの混合溶媒に溶解し、５チノ臂ラジューム
炭素２．５ｇを加え、この溶液に水素を吹き込みながら
室温で４時間、倣しく攪拌した。還元終了後、５チパラ
ジユーム炭素を濾別し、減圧下に濃縮乾固した。この濃
縮残渣を水２０ｍに溶解し、イソノロビルアルコール１
００１１Ｌｌ加えた後、−晩５℃で放置した。析出した
結晶を濾別し、乾燥し、粗し−アラニルーＬ−プロリル
−Ｌ−７’ロリンが１５．０．９得られた。
これを水２０ゴに溶解し、エチルアルコール１００１１
Ｌｌを加えた後、−晩５℃で放置した。析出した結晶を
濾別し、乾燥してＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−し−ノ
ロリン１２．０ｇを得た（収率４２チ）。
Ｌｌを加えた後、−晩５℃で放置した。析出した結晶を
濾別し、乾燥してＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−し−ノ
ロリン１２．０ｇを得た（収率４２チ）。
ＩＲ，ＮＭＲによシ構造を確認した。融点１９８〜１９
９℃（分解） 〔α）ｆｉ’＝−１９７，８２（Ｃ＝１ 、 Ｈ２Ｏ）
この値は、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ法にょシ別途合成した標品
の値と一致したＯ ｍ品： 〔ａ〕１０＝−１９７，７０（Ｃ＝１ 、Ｈ２
Ｏ）実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン２２．３
ｐとピリジ５ン三酸化イオウ付加物１５．９ｇをメチル
イソブチルケトン２００ｄに溶解し、６５℃で２時間攪
拌した。この溶液をＬ−グロリンメチルエステル塩酸塩
１６．６にＩとトリエチルアミン２０．２．９のメチル
イソブチルケトン溶液２００Ｍに水冷攪拌下、滴下した
。滴下終了後、室温で１時間攪拌した。
９℃（分解） 〔α）ｆｉ’＝−１９７，８２（Ｃ＝１ 、 Ｈ２Ｏ）
この値は、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ法にょシ別途合成した標品
の値と一致したＯ ｍ品： 〔ａ〕１０＝−１９７，７０（Ｃ＝１ 、Ｈ２
Ｏ）実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン２２．３
ｐとピリジ５ン三酸化イオウ付加物１５．９ｇをメチル
イソブチルケトン２００ｄに溶解し、６５℃で２時間攪
拌した。この溶液をＬ−グロリンメチルエステル塩酸塩
１６．６にＩとトリエチルアミン２０．２．９のメチル
イソブチルケトン溶液２００Ｍに水冷攪拌下、滴下した
。滴下終了後、室温で１時間攪拌した。
以下、実施例１と同様な操作を行なってＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−アラニル−Ｌ−ノロリン２１．３
ｐを得た（収率７１チ）。
キシカルボニル−し−アラニル−Ｌ−ノロリン２１．３
ｐを得た（収率７１チ）。
実施例４
Ｎ−ペンージルオキシカルデニルーＬ−フェニルアラニ
ン６５．８ｇとトリーｎ−ブチルアミン三酸化イオウ付
加物５３．０．９をメチルイソブチルケトン３００ｄに
溶解させ、６５℃で２時間攪拌した。
ン６５．８ｇとトリーｎ−ブチルアミン三酸化イオウ付
加物５３．０．９をメチルイソブチルケトン３００ｄに
溶解させ、６５℃で２時間攪拌した。
この溶液を攪拌下、反応温度５℃以下に保持しつつ、Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル３５．８９とトリー
ｎ−ブチルアミン４０．８１！のメチルイソブチルケト
ン溶液２５０プを滴下した。滴下終了後１０℃以下に保
持しつつ、更に２０時間攪拌した。しかる抜水２００ゴ
を加え、攪拌下４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
１，０に調整したところ、結晶が析出した。結晶を濾別
して、粗Ｎ−ペンジルオキシカルポニルーＬ−フェニル
アラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６８．
２１を得た。
−フェニルアラニンメチルエステル３５．８９とトリー
ｎ−ブチルアミン４０．８１！のメチルイソブチルケト
ン溶液２５０プを滴下した。滴下終了後１０℃以下に保
持しつつ、更に２０時間攪拌した。しかる抜水２００ゴ
を加え、攪拌下４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
１，０に調整したところ、結晶が析出した。結晶を濾別
して、粗Ｎ−ペンジルオキシカルポニルーＬ−フェニル
アラニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６８．
２１を得た。
コレラクロロホルム３００ゼに溶解し、石油エーテル２
００１１７’を加えた後、−晩５℃で放置した。
００１１７’を加えた後、−晩５℃で放置した。
析出した結晶を濾別し乾燥してＮ−ペンジルオキシカル
ゴニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル６１．４ｇ（収８６１％）を得た。
ゴニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル６１．４ｇ（収８６１％）を得た。
ＩＲ，ＮＭＲによシ構造を同定した。
融点１４７〜１４８℃（分解）
〔α〕二’＝−１９．３５ （Ｃ＝ １ 、 Ｍ＠ＯＲ
）元素分析値 計算値（イ） 分析値＠）Ｃ７０，４２
７０，３０ Ｈ６，１３６，１５ Ｎ ６．０Ｂ ６．１０ 水ｉ−ノｅラジウム炭素系によシ脱ペンジルオキシカル
デニル化を行ない、得られたし一フェニルアラニルーＬ
−フェニルアラニンの旋光度を標品と比較した〇 〔α）：’＝−＋−ａ ２．０５ （Ｃ＝１ 、 ＡＣ
ＯＨ）標品：〔α）：’＝＋４１．２４ （Ｃ＝１ 、
ＡｃｏＨ）特許出願人 味の素株式会社
）元素分析値 計算値（イ） 分析値＠）Ｃ７０，４２
７０，３０ Ｈ６，１３６，１５ Ｎ ６．０Ｂ ６．１０ 水ｉ−ノｅラジウム炭素系によシ脱ペンジルオキシカル
デニル化を行ない、得られたし一フェニルアラニルーＬ
−フェニルアラニンの旋光度を標品と比較した〇 〔α）：’＝−＋−ａ ２．０５ （Ｃ＝１ 、 ＡＣ
ＯＨ）標品：〔α）：’＝＋４１．２４ （Ｃ＝１ 、
ＡｃｏＨ）特許出願人 味の素株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） ｘ −ＮＨ−Ａ −Ｃ０ＯＨ（１） （但し、Ｘはアミン基の保護基、Ａはアミノ酸からアミ
ノ基及びカルがキシル基が除去されたアミノ酸残基又は
ペプチドから末端アミノ基及び末端カルブキシル基が除
去されたペプチド残基を示す） で表わされるＮ−保時アミノ酸又はＮ−末端保護ペプチ
ドに三級アミン・三酸化イオウ付加物を作用せしめ、次
いで一般弐〇） ＮＨ２−Ｂ −Ｃ００Ｙ （ＩＩ） （但し、−ＢはＡと同一もしくは異なるアミノ酸残基又
はペプチド残基、Ｙは水素又はカルがキシル基の保護基
を示す） で表わされる遊離アミノ基を有するアミノ酸又はペプチ
ドを塩基性条件下に作用させることを特徴とする一般式
（イ） Ｘ−冊−Ａ−Ｃｏ−■−Ｂ−ＣＯＯＹ ０１０（但し、
Ｘ、Ａ、Ｂ及びＹは前記と同意義）で表わされるペプチ
ドの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58117890A JPS6028988A (ja) | 1983-06-29 | 1983-06-29 | ペプチドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58117890A JPS6028988A (ja) | 1983-06-29 | 1983-06-29 | ペプチドの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6028988A true JPS6028988A (ja) | 1985-02-14 |
Family
ID=14722751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58117890A Pending JPS6028988A (ja) | 1983-06-29 | 1983-06-29 | ペプチドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6028988A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6378609U (ja) * | 1986-11-10 | 1988-05-25 | ||
| US4757151A (en) * | 1985-11-14 | 1988-07-12 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl] |
-
1983
- 1983-06-29 JP JP58117890A patent/JPS6028988A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4757151A (en) * | 1985-11-14 | 1988-07-12 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl] |
| JPS6378609U (ja) * | 1986-11-10 | 1988-05-25 | ||
| JPH0421374Y2 (ja) * | 1986-11-10 | 1992-05-15 |
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