CN110183532B - 一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法 - Google Patents

一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及比伐卢定的技术领域，具体来说，是一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法。使用Fmoc‑Pro‑OSu为起始原料，先与二肽进行缩合，得到的保护三肽与二肽再进行缩合，重结晶后即可得到该化合物。此方法的优点是反应条件温和，普通生产条件即可满足生产需求；采用结晶法对产品进行精制，相比柱层析成本低，操作简单，收率高；不使用氢氟酸等含氟类化合物，环境污染小。

Description

一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺 方法
技术领域
本发明涉及比伐卢定的技术领域，具体来说，是一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法。
背景技术
比伐卢定是一种水蛭素衍生物片段，于2000年经美国FDA批准上市。比伐卢定为直接凝血酶抑制剂，与血循环或血栓凝血酶催化位点与底物识别位点发生特异性结合，短暂抑制凝血酶的活性位点，可以直接抑制凝血酶的活性。比伐卢定用于临床具有较多的优点，可特异性直接抑制凝血酶活性，专一性强；半衰期较短，且对凝血酶可逆性抑制作用，抗凝效果可预测；该药物轻度肾功能损害患者也可使用，不需调整治疗方案，抗凝防栓安全有效。
比伐卢定是人工合成的含20个氨基酸的多肽类药物，序列为D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Gl u-Glu-Tyr-Leu-OH。本专利申请涉及的多肽片段为比伐卢定序列中第4-8位氨基酸，序列为：Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH。多肽类化合物合成方法主要分为两大类，一类是采用逐步偶联的方法进行合成，该方法每偶联一个氨基酸都需要纯化，操作繁琐，效率低；另一种方法是分别合成出不同的片段，再分别进行偶联。第二种方法是目前最常用的方法，其片段多采用液相合成法、固相法及液固法三种进行合成。
固相法具有操作简单，反应条件可控等优点，但是该方法合成周期长，使用大量的溶剂，还需要使用氢氟酸三氟乙酸等含氟酸类，需使用昂贵的特殊树脂和大量特殊保护的氨基酸等，造成多肽生产成本较高，难以实现大规模合成。
液相法具有合成规模大，合成成本低等优点，且由于是均相反应，可以选择的反应条件更加丰富，因此应用比较广泛。其中专利CN103242431A液相法合成五肽，使用Fmoc-Pro-OSu为起始原料与四肽进行缩合，制备该化合物，该方法会产生九肽、十三肽等杂质，这些多肽杂质用普通精制方法很难去除，需要采用硅胶柱层析的方法进行纯化，收率较低，成本较高，且会产生大量废硅胶，增加生产成本的同时也污染环境。
发明内容
针对现有技术的制备方法容易生产杂质、纯化难度大、收率低、成本高等问题，本发明提供一种大批量高效液相法合成比伐卢定五肽片段的工艺方法，以解决上述技术问题。
术语说明:
缩合剂：能引起缩合反应的试剂，在多肽反应中指能促进氨基与羧基偶联形成肽键的试剂。
活化助剂：在多肽缩合反应中，能够协助缩合剂更好的促进缩合反应的试剂。
Fmoc：9-芴甲氧羰基。
OSu：N-羟基琥珀酰亚胺基。
本发明的技术方案为：
一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，比伐卢定保护五肽片段氨基酸序列为：Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH，其结构式如下：
Figure BDA0002086283040000031
比伐卢定保护五肽片段的合成步骤具体如下：
(1)三肽的合成：
将无机碱加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly-OH)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入芴甲氧羰基脯氨酸琥珀酰亚胺酯(Fmoc-Pro-OSu)与有机溶剂的混合液，滴毕，反应4-16小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M-5M盐酸溶液调反应液pH 2-3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH；
(2)五肽的合成：
将步骤(1)得到的三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH与活化助剂及有机溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解后加入缩合剂进行反应，反应结束后得到三肽反应液，备用；
将无机碱加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly-OH)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入三肽反应液，滴毕，反应4-16小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M-5M盐酸溶液调反应液pH 2-3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得到保护五肽Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH粗品；
(3)粗品的精制
将步骤(2)得到粗品加入反应釜中，加入有机溶剂搅拌溶解后，加入纯化水，静置析晶，得到精制品，烘干得到产品。
进一步的，作为优选，步骤(1)和步骤(2)中所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种，优选为碳酸钠。使用碳酸钠进行反应，反应条件温和，得到的产品纯度高，生产成本低。
进一步的，作为优选，步骤(1)中所用的有机溶剂为DMF、二氧六环、DMSO、四氢呋喃中的一种，优选为二氧六环，使用二氧六环作为溶剂，溶剂用量少，反应得到的产品纯度高，可达98％以上，产品收率高，可达70％以上。
进一步的，作为优选，步骤(1)反应时间为4-16小时，优选为4-10小时，在该时间内，反应即可到达反应终点，减少了反应时间，提高了生产效率。
进一步的，作为优选，步骤(1)反应温度为0℃-40℃，优选为5℃-25℃之间。该反应温度温和，生产条件极易满足，操作简单，且能耗较低。
进一步的，作为优选，步骤(1)中选用的盐酸浓度为1M-3M。
进一步的，作为优选，步骤(2)中所用的活化助剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)，中一种或几种，优选为N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)。
进一步的，作为优选，步骤(2)中活化助剂用量与三肽的摩尔比为1.0-2.5：1，优化为：1.2-1.6:1。
进一步的，作为优选，步骤(2)中所用的缩合剂选自N,N-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)中一种或几种，优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)。
进一步的，作为优选，步骤(2)中缩合剂用量与三肽的摩尔比为1.1-2.0：1，优选为1.2-1.4:1。
进一步的，作为优选，步骤(3)中所用的有机溶剂为DMF、二氧六环、DMSO、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种，优选为二氧六环与DMF及甲醇中的一种或几种。
进一步的，作为优选，步骤(3)中有机溶剂与水的比例为1:4-20，优选为1:4-10。
进一步的，作为优选，步骤(3)析晶时间为4-16小时，优选为4-10小时。
本发明的有益效果在于，
本发明使用液相法合成该保护五肽片段，使用Fmoc-Pro-OSu为起始原料，先与二肽进行缩合，得到的保护三肽与二肽再进行缩合，重结晶后即可得到该化合物。此方法的优点是反应条件温和，普通生产条件即可满足生产需求；采用结晶法对产品进行精制，相比柱层析成本低，操作简单，收率高；不使用氢氟酸等含氟类化合物，环境污染小。
本发明的合成工艺的优点分条如下：
1.不使用如哌啶三氟乙酸氟化氢等含氟类高毒性的试剂，使用二氧六环、DMF等常规有机试剂进行反应，且反应使用有机溶剂量较少，生产中使用水及有机溶剂的混合溶剂作为反应溶剂，反应效率比较高。
2.该方法较常规液相合成法相比，产品纯度高，反应得到的粗品纯度可达98％以上，产品质量好，杂质可控，产品收率高，收率可到达70-80％左右，高于常规液相合成法的收率。
3.采用静置析晶法进行析晶，得到的产品晶型好，纯度高，产品外观好。
4.生产周期短相较于固相合成法动辄几十小时的缩合时间，我们的合成方法反应时间只有几个小时到十个小时左右，时间大大缩短，效率提高，合成规模大，可实现十公斤级甚至更大量的反应。
5.生产成本低。相较于常规液相合成法得到的产品需要硅胶柱层析进行纯化，我们采用重结晶法进行纯化，减少的溶剂的使用量，也不产生废硅胶等危废。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，具体步骤如下：
(1)三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH的合成
Fmoc-Pro-OSu+H-Gly-Gly-OH(Na2CO3)→Fmoc-Pro-2Gly-OH
将碳酸钠(42.4g,0.4mol)加入300毫升纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(27g，0.2mol)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入Fmoc-Pro-OSu(87g,0.2mol)的二氧六环(300毫升)溶液，滴毕，反应6小时后点板检测Fmoc-Pro-OSu反应完全。反应液中加入1200mL纯化水搅拌均匀，用3M盐酸溶液调反应液pH 2-3之间，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH75.0g(0.17mol)，纯度98.5％，收率82％。
(2)五肽的合成
将步骤(1)得到的三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH111g(0.23mol)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOBu)28.5g(0.25mol)及DMF100mL加入反应瓶中搅拌溶清后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐54g(0.28mol)，加毕搅拌反应4小时点板检测原料反应完全，得到三肽反应液，备用。
将双甘氨肽31g，(0.23mol)碳酸钠48.8g(0.46mol)纯化水100ml加入反应瓶中，搅拌溶清，滴入前一步反应好的三肽反应液，滴毕搅拌反应4小时，加入纯化水220ml，用3M盐酸溶液调反应液pH 2-3之间，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得五肽Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH粗品86g(0.15mol)，纯度98.0％，收率66％。
(3)五肽的精制
将步骤(2)得到粗品100g加入反应瓶中,加入100gDMF搅拌溶清，溶清后，缓慢滴加500g纯化水析晶，滴加完毕静置析晶8小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，得产品84.3g,纯度99.3％,收率84.3％。
实施例2
一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，具体步骤如下：
(1)三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH的合成
Fmoc-Pro-OSu+H-Gly-Gly-OH(NaHCO3)→Fmoc-Pro-2Gly-OH
将碳酸氢钠(33.6g,0.4mol)加入300毫升纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(27g，0.2mol)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入Fmoc-Pro-OSu(87g,0.2mol)的二氧六环(150毫升)溶液，滴毕，反应8小时后点板检测Fmoc-Pro-OSu反应完全。反应液中加入1200mL纯化水搅拌均匀，用3M盐酸溶液调反应液pH 2-3之间，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH60.1g(0.136mol)，纯度97.8％，收率68％。
(2)五肽的合成
将步骤(1)得到的三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH肽111g(0.23mol)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOBu)28.5g(0.25mol)及DMF100mL加入反应瓶中搅拌溶清后加入N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)56.8g(0.28mol)，加毕搅拌反应4小时点板检测原料反应完全，过滤，得到三肽反应液备用。
将双甘氨肽31g，(0.23mol)碳酸钠48.8g(0.46mol)纯化水100ml加入反应瓶中，搅拌溶清，滴入前一步处理好的三肽反应液，滴毕搅拌反应4小时，加入纯化水220ml，用3M盐酸溶液调反应液pH 2-3之间，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得五肽Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH粗品68.8g(0.12mol)，纯度98.0％，收率52％。
(3)五肽的精制
将步骤(2)得到粗品100g加入反应瓶中,加入100g甲醇搅拌均匀，缓慢滴加600g纯化水析晶，滴加完毕静置析晶8小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，得产品76.9g,纯度99.2％收率76.9％。
实施例3
一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，具体步骤如下：
(1)三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH的合成
Fmoc-Pro-OSu+H-Gly-Gly-OH(NaHCO3)→Fmoc-Pro-2Gly-OH
将碳酸钠(42.4g,0.4mol)加入300毫升纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(27g，0.2mol)搅拌溶清，搅拌溶清后,滴加入Fmoc-Pro-OSu(87g,0.2mol)的甲醇(300毫升)溶液，滴毕，反应8小时后点板检测Fmoc-Pro-OSu反应完全。反应液中加入1200mL纯化水搅拌均匀，用3M盐酸溶液调反应液pH 2-3之间，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH55.8g(0.126mol)，纯度97.4％，收率63％。
(2)五肽的合成
将步骤(1)得到的三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH111g(0.23mol)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)34.0g(0.25mol)及DMF100mL加入反应瓶中搅拌溶清后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐54g(0.28mol)，加毕搅拌反应4小时点板检测原料反应完全，得到三肽反应液，备用。
将双甘氨肽31g，(0.23mol)碳酸钠48.8g(0.46mol)纯化水100ml加入反应瓶中，搅拌溶清，滴入前一步反应好的三肽反应液，滴毕搅拌反应4小时，加入纯化水220ml，用3M盐酸溶液调反应液pH 2-3之间，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得五肽Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH粗品71g(0.124mol)，纯度98.5％，收率53.9％。
(3)五肽的精制
将步骤(2)得到粗品100g加入反应瓶中,加入60gDMF及40g甲醇的混合溶剂搅拌溶清，溶清后，缓慢滴加500g纯化水析晶，滴加完毕静置析晶8小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，得产品76.5g,纯度99.0％,收率76.5％。
尽管通过参考并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (5)

1.一种大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，比伐卢定保护五肽片段氨基酸序列为：Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH，其结构式如下：
Figure FDA0004098814690000011
其特征在于，比伐卢定保护五肽片段的合成步骤具体如下：
(1)三肽的合成：
将碳酸钠加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly-OH)搅拌溶清，搅拌溶清后，滴加入芴甲氧羰基脯氨酸琥珀酰亚胺酯(Fmoc-Pro-OSu)与二氧六环的混合液，滴毕，反应6小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M-3M盐酸溶液调反应液pH 2-3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH；
(2)五肽的合成：
将步骤(1)得到的三肽Fmoc-Pro-2Gly-OH与活化助剂N-羟基琥珀酰亚胺及DMF加入反应瓶中，搅拌溶解后加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐进行反应，反应结束后得到三肽反应液，备用；
将碳酸钠加入纯化水中，搅拌溶清后，加入双甘氨肽(2Gly-OH)搅拌溶清，搅拌溶清后，滴加入三肽反应液，滴毕，反应4-16小时，反应液中加入纯化水搅拌均匀，用1M-5M盐酸溶液调反应液pH 2-3，静置析晶，抽滤，纯化水洗至产品为中性，烘干，得到保护五肽Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-OH粗品；
(3)粗品的精制：
将步骤(2)得到粗品加入反应釜中，加入DMF搅拌溶解后，加入纯化水，静置析晶，得到精制品，烘干得到产品。
2.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(2)中缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与三肽的摩尔比为1.2-1.4：1。
3.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(2)中步骤(2)中活化助剂N-羟基琥珀酰亚胺与三肽的摩尔比为1.2-1.6:1。
4.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(3)中DMF与水的比例为1:5。
5.根据权利要求1所述的大批量高效液相法合成比伐卢定保护五肽片段的工艺方法，其特征在于，步骤(3)析晶时间为8小时。
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