KR100445124B1 - 돌라스타틴15의제조방법및그의중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 II의 프롤린아미드로부터 출발하여 단계적으로 펜타펩티드를 합성하고, 이와 같이 얻어진 펩티드를 필요한 경우 가수분해하여 -NR1R2기를 제거하는 화학식 Ⅰ의 펜타펩티드의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
상기식에서, A 및 R1-R3은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

돌라스타틴 15의 제조 방법 및 그의 중간체 {Process for Producting Dolastatin 15 and Intermediates Thereof}
본 발명은 특정한 펜타펩티드의 신규 제조 방법 및 이 방법이 실시될 때 생성되는 신규 중간체에 관한 것이다.
군소 돌라벨라 아우리쿨라리아(Dolabella auricularia)로부터 분리된 활성 펩티드인, 돌라스타틴 15 (G. R. 페티트(Pettit) 등, J. Org. Chem.54(1989), 6005) 및 국제 공개 WO 93-23 424에 기재된 구조상 관련된 합성 펩티드는 매우 유망한 신규 시약이며, 이중 몇몇은 임상 실험을 받고 있다. 자연 공급원으로부터의 분리가 불가능하기 때문에(군소 1600 kg으로부터 6.2 mg), 시약을 산업적 규모의 충분한 양 및 순도로 이용 가능하게 하는 적절한 합성 방법에 관심이 모아진다.
돌라스타틴 15를 제조하는데 두 방법이 개시되었다: 페티트(G. R. Pettit) 등 (J. Am. Chem. Soc.113(1991), 6692 및 Tetrahedron50(1994), 12097)의 온건한 합성은 프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 시작하여 돌라스타틴 15를 제조한다.(반응식 1)
그러나, 상기에 상세히 설명된 방법은 다음의 단점을 갖는다:
1. 출발 화합물, 프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드는 극히 흡습성이다. 주의깊게 습기를 제외하면서 이를 제조해야 하고, 그렇지 않으면 결정체 물질이 부분적 에스테르 가수분해로 조해한다. 이는 산업적 제조를 어렵게 한다.
2. 디펩티드 VIII은 디케토피페라진 XIII로 고리화 반응하는 경향이 있다.
이 고리화 반응은 실험실에서는 수득율에 단지 작은 손실을 내지만, 산업적 규모에서 다량의 물질의 제조를 상당히 방해한다.
3. 메틸 에스테르는 VIII, IX 및 X 각각을 제조하는데 사용된다. 이러한 단계에 필요한 수성 마무리 작업으로, 에스테르에서 카르복실산으로의 부분적 가수분해가 일어난다. 반응 규모가 확대될 때 생성물이 물과 접촉하는 시간이 증가하기 때문에 부반응 또한 유의하게 증가한다.
4. 뎁시펩티드 단위 XII는 또한 가수분해에 민감하고, 분리 및 최종 생성물의 제조시 물과 두 번 접촉하게 된다. 또한, 이 점에 있어서, 산업적 방법에서 접촉 시간이 길수록 생성물의 손실을 낸다.
돌라스타틴 15의 두 번째 제조 방법은 폰세트(Poncet) 등(Tetrahedron48, 20, 4115-4112)에 의해 기재되는데, 프롤린의 t-부틸 에스테르로부터 출발한다. (반응식 2)
프롤린 t-부틸 에스테르의 히드로클로라이드는, 반응식 1에서 사용된 메틸 에스테르보다 덜 흡습성이다. 디펩티드 XV는, 메틸 에스테르 VIII보다 다소 적게 디케토피페라진을 형성하는 경향이 있다. 제조하기 정교한, 비싼 단위 XX은, 화합물을 더 적게 사용하기 위하여 합성의 후기 단계에서 이용한다. 폰세트 방법(반응식 2)의 단점은 t-부틸 에스테르가 메틸 에스테르보다 제조하기 더 복잡하다는 점이다. 트리플루오로아세트산에 의한 이 에스테르의 분해는 또한 복잡하고, 가연성, 폭발성 가스 및 처치하기 어려운 플루오르 함유 부산물의 생성을 초래한다.
더욱이, XIX 및 XX의 결합으로 돌라스타틴 15을 얻은 후에, Z 라디칼은 두 개의 메틸기로 치환될 수 있다. (반응식 3) 이 조작에서 합성의 비교적 후기 단계에서, 유용한 물질의 추가 20 % 손실이 있다.
페티트 및 폰세트 방법은 또한 구조상 돌라스타틴 15와 관련된, WO 93/23.424의 수많은 시약을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 테트라펩티드산 �은 프롤린 벤질아미드와 결합하여 WO 93/23.424의 시약 제234호를 얻는다. (반응식 4)
반응식 2로부터의 펜타펩티드산 XIX은 디펩티드와 유사한 방식으로 반응하여 헵타펩티드 XXII를 얻고, 이로부터 이어서 WO 93/23.424의 시약 제1호를 제조할 수 있다. (반응식 5)
상기에 기재된 문제점은 수득율 및 XIX 및 XI를 거쳐서 시약을 제조하는, 펩티드 합성의 산업 수단에 불리하게 영향을 준다.
상기 시약의 이용을 용이하게 하고, 또한 자연 생성물 돌라스타틴 15의 합성을 단순화하는 신규 방법이 발견되었다.
본 발명은, 하기 화학식 II의 프롤린아미드를 하기 화학식 III의 디펩티드로 전환시킨 다음, 하기 화학식 IV의 트리펩티드로 전환시키고, 이어서 하기 화학식 V의 테트라펩티드로 전환시킨 다음, 하기 화학식 I의 펜타펩티드로 전환시키고, 필요한 경우 생성된 펜타펩티드 I을 프롤릴 엔도펩티다제로 가수분해시켜서 펜타펩티드카르복실산 VI을 얻는 화학식 I의 펜타펩티드의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
A는 OH 또는 NR1R2이고,
R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 3개 이하의 치환체(서로 독립적으로 C1-6-알킬, CF3, 니트로, 할로겐)를 가진 페닐 또는 3개 이하의 치환체(서로 독립적으로 C1-6-알킬, CF3, 니트로, 할로겐)를 가진 벤질이고,
R3는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이고,
R4는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이고,
R5는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이다.
화학식 II의 프롤린아미드로부터 출발하여 펩티드 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ를 거쳐 시약 I을 얻는 것이 이 방법의 특징이다.
화합물 II, III, IV, V 및 I을 유리 염기로 사용할 수 있다. 이 화합물의 염을 다양한 산과 함께 사용하는 것이 종종 유리하다.
적절한 산의 예로는 HCl, HBr, H3PO4, H2SO4, 말론산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 톨루엔술폰산 및 메탄술폰산이 있다.
화합물 I 및 VI은 WO 93/23.424에 개시되어 있다. 그들은 유용한 활성 펩티드이며, 자연 생성물 돌라스타틴 15와 같은 다른 활성 물질로 추가 가공될 수 있다. 이 목적을 위해, 화합물 VI을 통상적인 방법으로 활성화하고, 폰세트 등(Tetrahedron48(1992), 4115-4122)에 의해 기재된 것처럼, 단위 XX과 반응시킨다.
WO 93/23.424의 추가 시약은, 화합물 VI 및 아미노산 또는 펩티드로부터 통상적인 펩티드 커플링 방법으로 얻을 수 있다.
상기 화합물, 구체적으로 자연 생성물 돌라스타틴 15의 신규 제조 방법의 장점은 다음과 같다 :
출발 화합물은, 히드로클로라이드 결정체의 형태에서조차 흡습성이 아닌, 쉽게 입수 가능한 프롤린아미드이다.
디펩티드의 제조에서, 디케토피페라진이 형성될 수 있는 위험이 조금은 있다. 페티트 및 폰세트 합성 방법 둘 다에서, 산업 합성에서 특히 오래 접촉하면 디케토피페라진이 형성될 것으로 여겨진다.
신규 방법의 모든 커플링 단계에서, 말단 카르복실기는 아미드로서 매우 효과적으로 보호되며, 프롤릴 엔도펩티다제(PEP)로 한정적으로 간단히 제거될 수 있다. 폰세트가 사용한 t-부틸 에스테르가 산업적으로 제조하기 더 어렵고 제거하는데 문제가 되는데 반하여, 페티트가 사용한 메틸 에스테르는 부분적으로 분해된다.
매우 복잡하게 수행될 수 있는 폰세트 방법에서보다 단위 XX를 더 적은 양을 사용하기 위하여, 신규 방법에서는 합성의 마지막 단계에서만 요구한다.
본 발명에 의한 방법은 돌라스타틴 15를 입수하는 좋은 기회를 제공할 뿐만 아니라, 매우 쉽게 WO 93/23.424에 명시된 다양한 시약을 합성하는 것을 가능하게 한다. 상기 특허 출원은 고체상 합성을 통하여 항종양성 펩티드를 제조하는 것을 기재한다. 이 방법은 산업적 규모의 제조에 매우 부적합하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 설명한다.
화학식 II의 프롤린아미드는, A가 메톡시카르보닐 또는 피발로일과 같은 활성화 치환체이고, P가 보호기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐(BOC) 또는 벤질옥시카르보닐(Z)인 화학식 XXI의 프롤린 유도체로부터 제조한다.
실시예 1 : 프롤린 벤질아미드 히드로클로라이드
피발로일 클로라이드 48.2 g을 -10℃ 내지 15℃에서 CH2Cl21ℓ중의 Z-프롤린 99.7 g 및 트리에틸아민 58 ㎖의 용액에 적가한다. 혼합물을 45분동안 -10℃에서 교반시킨 후, CH2Cl2500 ㎖중의 벤질아민 42.8 g을 -10℃에서 0.5시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 CH2Cl2용액을 물 500 ㎖로 두 번, 10% NaHCO3수용액 500 ㎖로 두 번, 물 500 ㎖로 두 번, 5 % 시트르산 수용액 500㎖로 두 번, 물 500 ㎖로 두 번 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시킨다. 잔류물 120 g이 남고 그를 아세트산 에틸 200 ㎖ 중에 녹인다. n-헵탄 1.2 ℓ를 아세트산 에틸 용액에 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 흡입 여과하고, 감압하 50℃에서 건조한다. 이 방법으로 얻은 Z-프롤린 벤질아미드(110 g, 녹는점 93-94℃)를 메탄올 1.5 ℓ중에 용해한다. Pd/C(10 %) 0.5 g을 가하고 이어서 수소를 통과시킨다. 용액은 1.5 시간에 걸쳐 실온에서 H20.5ℓ를 흡수한다. 여과에 의한 촉매의 제거 및 증발로 황색 오일 4.6 g을 얻는데, 이는 추가 정제 없이 추가로 사용될 수 있다. 높은 순도의 생성물을 프롤린 벤질아미드 히드로클로라이드를 침전시켜 얻는다. 이를 위해, 프롤린 벤질아미드 4.1 g을 이소프로판올 400 ㎖중에 용해시킨다. 이소프로판올중의 HCl 포화용액 63 ㎖를 가하고, 결과 현탁액을 2시간 동안 0℃ 내지 -5℃로 교반시키고, 잔류물을 흡입 여과하고, 이소프로판올 250 ㎖로 두 번 세척하고, 감압하 50℃에서 건조한다. 프롤린 벤질아미드 히드로클로라이드 4 g을 얻고, [α]20 D= -45℃ 이다.
화학식 III의 디펩티드는 통상적인 펩티드 커플링 방법에 의하여, 프롤린아미드 II 및 적합한 프롤린 유도체로부터 제조된다.
실시예 2 : Pro-Pro-NHBz x HCl
피발로일 클로라이드 120.6 g을 -5℃ 내지 -10℃에서 CH2Cl22ℓ중의 Z-프롤린 249 g 및 트리에틸아민 202.4 g의 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 60분 동안 -55℃에서 교반하고 이어서, -5℃ 내지 -10℃에서, 메탄올 300 ㎖중의 프롤린 벤질아미드 히드로클로라이드 246 g의 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃ 이하 및 15시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 물 1ℓ, 10 % 아세트산 1ℓ, 물 1ℓ, 10 % NaOH 1ℓ 및 물 1ℓ로 세척한다. 유기상은 건조하는 동안 증발된다. 잔류물을 메탄올 1ℓ중에 녹이고 1 시간동안 환류시킨다. 메탄올을 이소프로판올 2.5ℓ로 대체한다. Pd/C(5 %) 30 g을 가하고 수소를 4 시간 동안 통과시켜 포화시킨다. 포화 이소프로판올 HCl 용액 120 ㎖를 가하고 이어서 촉매를여과하여 제거한다. 모액을 농축시키고 잔류물을 이소프로판올 400ℓ와 혼합한다. 결정화가 시작한 후에, 메틸 t-부틸 에테르 2ℓ를 가한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반시키고, 흡입 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고 감압하에서 건조한다. 수득량 : 277 g (81.3 %, 녹는점 185.5 - 187℃, [α]20 D= -96℃).
화학식 IV의 트리펩티드는, 통상적인 펩티드 커플링 방법으로 디펩티드 Ⅲ 및 적합한 N-메틸아미노산 유도체(예를 들어, N-메틸발린, N-메틸류우신, N-메틸이소류우신, N-메틸-t-류우신)으로부터 제조된다.
실시예 3 : MeVal-Pro-Pro-NHBz x HCl
아세트산 에틸중의 50 % 프로판인산 무수물 용액 636 g을, -5 내지 -10℃에서 Z-MeVal 199.5 g 및 Pro-Pro-NHBz x HCl 253 g 및 디이소프로필에틸아민 417 g의 용액에 40분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반시키고, 물 1ℓ를 가하고, 유기상을 10 % 아세트산 750 ㎖, 물 750 ㎖, 10 % NaOH 750 ㎖ 및 물 750 ㎖로 세척한다. 유기상을 농축하고 잔류물을 이소프로판올 2.5ℓ중에 녹인다. Pd/C(5 %)의 90 g을 가하고 이어서 수소를 8 시간 동안 통과시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발시킨다. 잔류물을 이소프로판올 800 ㎖중에 용해하고, 이소프로판올 HCl 100 ㎖를 가하고, 시딩을 45℃에서 수행한다. 메틸 t-부틸에테르 2ℓ를 가한 후에, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 흡입 여과하고, 이소프로판올로 세척하고 건조시킨다. 수득량 : 313 g (92.5 %), 녹는점 243 -244℃, [α]20 D= -141℃).
화학식 V의 테트라펩티드는 트리펩티드 IV 및 아미노산 발린, α-아미노부티르산, 류우신, t-류우신 및 이소 류우신의 적합한 유도체로부터 제조된다.
실시예 4 : Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HCl
피발로일 클로라이드 94.5 g을 -5 내지 -10℃에서, CH2Cl21.5ℓ중의 Z-발린 188.5 g 및 트리에틸아민 151.2 g의 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 90분 동안 -5 내지 -10℃에서 교반시킨 후, MeVal-Pro-Pro-NHBz x HCl 337.5 g을 -5 내지 -10℃에서 40 분에 걸쳐 부분적으로 가한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반시키고, 물 750 ㎖를 가하고, 유기상을 10 % 아세트산 750 ㎖, 물 750 ㎖, 10 % NaOH 750 ㎖ 및 물 750 ㎖로 세척한다. 유기상을 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 2ℓ중에 용해하고 1 시간 동안에 환류시킨다. 물 60 ㎖에 현탁시킨 Pd/C (5 %) 30 g을 가하고 이어서 수소를 통과시켜 (2.5 시간) 포화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 이어서 증발 건조시킨다. 잔류물을 이소프로판올 600 ㎖와 혼합하고 30 % 이소프로판올 HCl 120 ㎖를 사용하여 산성화한다. 시딩한 후 15 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 메틸 t-부틸 에테르 2ℓ를 결정의 덩어리에 가한다. 2 시간 동안 교반 후, 흡입 여과하고, 이소프로판올로 세척하고 건조한다. 306 g을 얻었다 (74.1 % 수득률). 녹는점 205 - 208.5℃, [α]20 D= -179.5℃.
화학식 V의 펜타펩티드는 테트라펩티드 및 아미노산 발린, -아미노이소부티르산, 류우신, t-류우신 및 이소류우신의 적합한 유도체로부터 제조한다. 말단 메틸기를 커플링 후에 도입하여 펜타펩티드를 얻을 수 있다. 대체물로 N,N-디메틸발린, N,N-디메틸-아미노이소부티르산, N,N-디메틸류우신, N,N-디메틸-t-류우신 및 N,N-디메틸이소류우신의 적합한 유도체를 사용하는 것도 가능하다.
실시예 5 : Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HCl
(WO 93/23.424의 시약 제234호)
아세트산 에틸중의 50 % 프로판인산 무수물 용액 42.4 g을, 0 내지 -6℃에서 CH2Cl2100 ㎖중의 N,N-디메틸발린 8.7 g, Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HCl 27.4 g 및 트리에틸아민 21.6 g의 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 어는점 이하 및 밤새 실온에서 교반시킨다. 유기상을 물 50 ㎖로 세척하고 농축시킨다. 잔류물을 이소프로판올 50 ㎖중에 용해하고 30 % 이소프로판올 HCl 10 ㎖로 산성화한다. 시딩을 수행하고, 메틸 t-부틸 에테르 150 ㎖를 60℃에서 가하고, 혼합물을 밤새 교반시키고, 흡입 여과하고, 이소프로판올로 세척하고 건조한다. 29.9 g을 얻는다. (88.3 % 수득률) [α]20 D= -180.3℃.
펜타펩티드산 VI은, 프롤릴 엔도펩티다제 (T. 요시모토 등, J. Biol. Chem.,255(1980), 4786, J. Biochem.110(1991), 873)로 가수분해함으로써 펜타펩티드 아미드 V로부터 얻는다. 이와 관련하여 특히 적합한 기질은 벤질아미드이다. 알킬아미드는 또한 가수분해될 수 있지만, 상당히 천천히 반응한다.
펜타펩티드카르복실산 VI a= Me2Val-Val-MeVal-Pro-ProOH는 자연 생성물 돌라스타틴 15에 대한 적합한 전구체이다. 이에 대하여, VI a는 히드록시 아미드 XX에 결합된다. XX의 적합한 합성은, Tetrahedron48(1992) 4115-4122에서 J. 폰세트 등에 의해 개시되어 있다.
실시예 6 : 돌라스타틴 15의 제조
메틸렌 클로라이드 20 ㎖중의 클로로포름산 이소프로페닐 2.4 g의 용액을 0℃에서 메틸 클로라이드 150 ㎖중의 VI a 6g, XX 3.0 g, DMAP+2.0 g 및 트리에틸아민 2.0 g의 용액에 적가한다. 혼합물을 15 분 동안 0℃ 및 4 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이를 물, 5 % NaHCO3수용액 및 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 농축시킨다. 잔류물을 헥산/아세트산 에틸중에 용해시키고 실리카 겔 상 크로마토그래프시킨다. 산출량 : 무정형 고체 5.8 g.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 II의 프롤린아미드를 하기 화학식 III의 디펩티드로 전환시킨 다음, 하기 화학식 IV의 트리펩티드로 전환시키고, 이어서 하기 화학식 V의 테트라펩티드로 전환시킨 다음, 하기 화학식 I의 펜타펩티드로 전환시키고, 펜타펩티드 I을 프롤릴 엔도펩티다제로 가수분해시켜서 펜타펩티드카르복실산 VI을 얻는 화학식 I의 펜타펩티드의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기식에서,
    A는 OH 또는 NR1R2이고,
    R1및 R2은 각각, 서로 독립적으로, 수소, C1-7-알킬이거나, 3 개 이하의 치환체(서로 독립적으로 알킬, CF3, 니트로, 할로겐)를 갖는 페닐 또는 3개 이하의 치환체(서로 독립적으로 알킬, CF3, 니트로, 할로겐)를 갖는 벤질이고,
    R3는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이고,
    R4는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이고,
    R5는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II, III, IV, V 및 I의 물질이 그들의 염의 형태로 사용되는 방법.
  3. 화학식 IV 및 V(R1, R2, R3및 R4은 제1항에서 정의한 바와 같음)의 활성 펩티드를 제조하기 위한 전구체.
  4. 하기 화학식 XX의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 돌라스타틴 15 또는 그의 유도체의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    <화학식 XX>
    상기식에서,
    R3, R4및 R5는 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸프로필이다.
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