JPH03141298A

JPH03141298A - 活性ペプチド

Info

Publication number: JPH03141298A
Application number: JP1277650A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Kimura; 仁木村; Nobuhiro Katsumata; 勝又　信宏; Mitsugi Hachisu; 蜂須　貢; Toyoichi Hiranuma; 豊一平沼
Original assignee: M&D Research Co Ltd
Current assignee: M&D Research Co Ltd
Priority date: 1989-10-25
Filing date: 1989-10-25
Publication date: 1991-06-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬等への利用可能なペプチドに関するもので
ある。

〔発明の背景・従来技術〕

１９８２年ジェー・ビイ−・ラウフマン（Ｊ、　Ｐ、　
Ｒａｕｆ−ｍａｎ）等〔アメリカン・ジャーナル・オブ
・フイジオロジ−（八ｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、２
４２．　Ｇ４７０（１９８２）　）が毒トカゲＧ１１ａ
　Ｍｏｎｓｔｅｒ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ　ｓｕｓｐｅｃ
ｔｕｍ）の毒液中に、Ｖ　Ｉ　Ｐ　（Ｖａｓｏａｃｔｉ
ｖｅ　ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＰｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）
と類似した活性を示す物質の存在を報告した。この物質
は１９８４年星野等〔フェブス・レターズ（ＦＢＢＳ　
Ｌｅｔｔ、）、１７８．２３３（１９８４）　）により
３５個のアミノ酸よりなる分子量３８４５．５のペプチ
ド（ヘロデルミン）で、次の式（Ｉ）に示すようなアミ
ノ酸配列を有することが決定された。

本へロデルミンはラットやモルモットの膵臓を用いた実
験で、セクレチンやＶＩＰと同様アデニレートシクラー
ゼの活性を上昇させ、細胞内ｃＡＭＰを増加させる〔例
えば、ピー・ロベレヒト（Ｐ、Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ）
ら、フェブス・レターズ（ＦＢＢＳ　Ｌｅｔｔ、）、Ｖ
ｏｌ、１６６、２７７（１９８４）　）−またイヌを用
いた実験で、麻酔下に動脈内に投与すると用量依存的に
大腿動脈血流を増加させる。ヘロデルミンのこの作用は
、ＶＩＰの８八６と弱いが、作用持続時間はＶＩＰの約
６倍である。また血流増加作用のほかに、ヘロデルミン
の静脈内投与によって、持続性の血圧低下と心頻拍が誘
発され頚動脈血流が増加する〔例えば、ニス・ナルセ（
Ｓ、　Ｎａｒｕｓｅ）ら、ペブタイズ（Ｐｅｐｔ　１ｄ
ｅｓ）　。

Ｖｏｌ、７．５ｕｐｐ１．１．２３７（１９８６）　〕
。

〔発明が解決しようとする課題〕

この様にヘロデルミンは興味ある活性を示すが、構成す
るアミノ酸数が３５個と多く、よりアミノ酸数の少ない
ペプチドで同様の活性を示すペプチドが求められている
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、ヘロデルミンよりも更に活性が高く、持
続性のある誘導体について鋭意研究を重ねた結果、ヘロ
デルミンのフラグメントペプチドの中にモルモットの気
管筋に対し活性を示すペプチドを見出し、本発明を完成
するに至った。

即ち、本発明は、次の構造式（ｎ）で示され、気管筋に
対し活性を示すテトラコサペプチドアミドおよびトリア
コンタペプチドアミドを提供するものである。

Ｘ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ａ　１ａ−３ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌｙ−３ｅｒ
−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−３ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
ＮＨ，（ＩＩ　）（式中、Ｘは水素原子またはＨ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｓｅｔ−基）なお、本明細書において、アミノ酸、ペプチドに関して
略号を用いる場合はＩＵＰＡＣ，ＩＵＢの規定、あるい
は当該分野における慣用記号に従うものとし、その例を
次に挙げる。また、アミノ酸に関して光学異性体があり
うる場合は、特に明記しなければＬ体を示すものとする
。

Ａｌａ　：アラニン　　　＾ｒｇ：アルギニンＧｌｎ　
：グルタミン　　Ｇｌｙニゲリシン１１ｅ　：イソロイ
シン　Ｌｅｕ　：ロイシンＬｙｓ　：リジン　　　　Ｐ
ｈｅ　：フェニルアラニンＰｒｏ　：ブロリ’Ｊ　　　
　Ｓｅｒ　：セリンＴｈｒ　：スレオニン　　Ｔｙｒ　
：チロモノ上述の構造式（ｎ）で明らかな如く、本発明
の特徴は、ヘロデルミンのＣ端部を構成するペプチドか
ら気管筋に対し活性を示すペプチドを見出したことにあ
る。

本発明で得られたペプチドの製造方法としては種々考え
られるが、本発明者が合成した方法は次のとおりである
。

すなわち、テトラコサペプチドアミドＨ−Ｌｙｓ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−
Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙ　ｒ−Ｌｅｕ−＾１ａ
−３ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−＾ｒｇ−
Ｔｈｒ−３ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ２の合
成法は、全体を４個のフラグメントに分け、それぞれを
合成後、フラグメント縮合法により全体を合成した。具
体的にはフラグメン）Ａとして１〜７の保護されたペプ
チドＢｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｃ１−２）　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−２）　−Ｌｅｕ＾１ａ−
０）１　、フラグメントＢとして８〜１２の保護された
ペプチドＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ　（［’　
１−７）　−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−１’）−Ｌｅｕ−ＤＨ、
フラグメントＣとして１３〜１７の保護されたペプチド
Ｂｏｃ−＾１ａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−ＯＨ，フラグメントＤとして１８〜２４の保護
されたペプチドＢｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−Ａｒ
ｇ　（Ｍｔｓ）　−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１）−３ｅｔ　（
Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ２をそれぞれ
合成した。次いで上記のフラグメン）Ｃ，Ｄを縮合させ
、新たに１３〜２４の保護されたペプチドとし、これに
フラグメントＢ１フラグメントＡを順次縮合させ、保護
されたテトラコサペプチドアミドを合成した。この保護
ペプチドを常法である強酸中（例えばフッ化水素中）で
処理し脱保護後、ペプチドの精製で通常行われる方法に
より精製し、目的の遊離ペプチドを得た。

尚、上記の保護されたペプチドにおいて、Ｂｏｃはター
シャリ−ブチルオキシカルボニル基、ＣＩ−Ｚは２−ク
ロロベンジルオキシカルボニル基、０ｒ−Ｚｌｔ２−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル基、Ｂｚｌｌ！ヘンシル
Ｌ　　Ｍｔｓはメシチレン−２−スルフォニル基を示す
。

トリアコンタペプチドアミドＨ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−＾１ａ−３ｅｒ−Ｉ　１ｅ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−３ｅｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ，の合成は固相法を用い、
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂を担体とし、Ｃ端
部の構成アミノ酸より順次反応させ合成した。樹脂から
のペプチドの切り出しおよび精製は常法に従い実施した
。

この様にして得られたペプチドを用い、その生理活性に
ついて種々摘出臓器を用い詳しく検討した結果、モルモ
ットの気管筋に対し特異的な作用が見出された。

〔発明の効果〕

本発明により得られたペプチドは気管筋に対し特異的な
活性を示すことより、気管筋に作用する薬物の作用解明
および新規な気管筋に対する医薬品の開発に有用である
。

〔実　施　例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

尚、実施例及び参考側中では次に示すような略号を用い
た。

ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミドＴ）ＩＦ　：テトラヒドロフランＨＯＢｔ　：ブタノールＤＭＳＯニジメチルスルホキシドＴＦＡ：）リフルオロ酢酸Ｐａｃ　：フェナシル基ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミドＡｃ０Ｅｔ：
酢酸エチルＷＳＣ：水溶性カルボジイミドＭｅＯＨ：メタノールＡｃ０ｔ（：酢酸Ｔｏｓｓ）シル基Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基実施例１）１−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｅｕ−Ａ　１ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−ＬｙｓＴｙｒ−Ｌ
ｅｕ−ＡＩａ−３ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−５ｅ
ｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−３ｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ
−ＮＨ，の製造Ｂｏｓ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ（
ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−＾１ａ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）Ｌｅ
ｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｔ
ｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）
−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ
（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨｚ　　３９０ｍｇ（０，１
４ｍｍｏｌ）とアニソール０．４ｒｒＬｌの混合液をド
ライアイス−イソプロピルアルコール冷却下、無水フッ
化水素１０−を加えた。−２〜０℃で１時間攪拌し、減
圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、生じた沈殿を濾取
した。この粗結晶を逆相カラムクロマト［：ＴＳＫ−Ｇ
ＥＬ　Ｏ［ＩＳ　１２０Ｔ　（２，１５Ｘ３０ｃｍ）　
］　、］溶出液３５％アセトニトリルー６５％０１％ト
リフルオロ酢酸水溶液、流速８ｍｆ／ｍｉｎ、　　に注
入し、ＵＶ　２１０ｎｍで溶出曲線を作成し、目的のＨ
−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ
−Ａ　１ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｎ−Ｌｙ　ｓ−Ｔ　ｙ　ｒ
−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−３ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ
ｙ−３ｅｒ−Ａｒｇ−ＴｈｒＳｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−ＮＨ，のピーク相当の溶出液を凍結乾燥し、目
的物をトリフルオロ酢酸塩として５１ｍｇ（１４，３％
）得た。

ＴＬＣ；０．１２　（ブタノール（Ｂ）：酢酸（Ａ）：
水（Ｗ）。

４：１：５）〔α）ｏ””８．６°（ｃ＝０．２．　ＬＭ　ＡｃＯＨ
ａｑ、）アミノ酸分析；Ｔｈｒ　　０．９１　（１）、　　Ｓｅｒ　　２．５７
　（３）Ｇｌｕ　　Ｏ，９６（１）、　　　ｃｔｙ　　
Ｏ，９ｇ　（１）Ａｌａ　　２．９０　（３）、　　　
Ｉｌｅ　　Ｏ，８８（１）Ｌｅｕ　　６．０１　（６）
、　　　Ｔｙｒ　　１．０６　（１）Ｌｙｓ　　２．８
２　（３）、　　　Ａｒｇ　　１．０１　（１）Ｐｒｏ
　　２．９１　　（３）実施例２Ｈ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−３ｅｒ
−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−
Ａ　１ａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｌｙｓ−Ｔ　ｙｒ−Ｌ
ｅｕ−Ａ　１ａ−３ｅｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−３
ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−３ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ２の製造支持体として４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂を使
用し、アプライドバイオシステムズから供給されたモデ
ル４３０Ａオートマチツク・ペプチド・シンセサイザー
と各アミノ酸用にアブライドバイオシステムズから提供
されたプログラムを使用して調整した。すべてのアミノ
基をＢｏｃ基で保護し、セリンおよびスレオニンのヒド
ロキシ基をベンジル基で保護し、チロシンのフェノール
性水酸基を２−ブロモベンジルオキシカルボニル基で保
護し、リジンのε−アミノ基を２−クロロベンジルオキ
シカルボニル基で保護し、アルギニンのグアニジノ基を
トシル基で保護した。株式会社ペプチド研究所から入手
シた４−メチルベンズヒドリルアミン塩酸塩樹脂（ジビ
ニルベンザ２１％架Ｌ　　１００〜２００メツシユ、コ
ード番号１０４０）　１．１９　ｇ　（０，５０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレンに懸濁させ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（ＤＩＥＡ）添加により中和し、そして
洗浄工程後、最終的にＤＭＦに懸濁した。上記手順の間
、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＤＨ（２ｍｍｏｌ）を活性化容器中
でＤＣＣと塩化メチレン中で反応させ、この溶液を反応
容器に移しカップリングをＤＭＦ中で行った。次にＤＭ
Ｆを排出し、固形物を塩化メチレンで繰り返し洗浄し、
その後塩化メチレン中で３３％ＴＦＡ処理、さらに５０
％ＴＦ＾処理を行い、脱Ｂｏｃ化したペプチド樹脂を得
た。次々と適切な保護アミノ酸を所定配列で加えながら
前記手順を繰り返し、それによってＢｏｃ−Ｇｉｎ−Ｄ
Ｈ，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨを除いたすべての
アミノ酸を上記方法により対称酸無水物としてカップリ
ングを行った。

ただし、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−叶（２ｍｍｏｌ）　（Ｂｏｃ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈの場合でも）については、活
性化容器でｏｏｅｔとＤＣＣが加えられ、そしてＨＯＢ
ｔエステル形成を行った。その混合液物を反応容器へ移
し、前記の如く調整した脱Ｂｏｃ化ペプチド樹脂とカッ
プリングをＤＭＦ中で行った。３０個のアミノ酸すべて
が前記の樹脂にカップリングすると、塩化メチレンで完
全に洗浄され且つ真空中で乾燥され、目的の配列を有す
る保護トリコサペプチド−４−メチルベンズヒドリルア
ミン樹脂２．１９ｇ（５９，４％）を得た。

この保護トリコサペプチド−４−メチルベンズヒドリル
アミン樹脂とアニソール２−の混合液をドライアイス−
イソプロピルアルコール冷却下、無水フッ化水素１０ｍ
！！を加えた。−６〜０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮し
、１Ｍ酢酸水溶液５０−で、更に５０％酢酸水溶液３０
ｍｆで樹脂から粗ペプチドを抽出し、次いで凍結乾燥し
た。得られた結晶６８５ｍｇを水に溶解し、逆相カラム
クロマト［ＴＳＫ−ＧＥＬ　ＯＤＳ　１２０Ｔ　（２，
１５ｘ３０ｃｍ）　］　、］溶出液３５％アセトニトリ
ルー６５％０１％トリフルオロ酢酸水溶液、流速３ｒｄ
！／ｍｉｎ、に注入し、ＵＶ　２５４ｎｍで溶出曲線を
作成し、目的のＨ−Ｐｈｅ−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｇ　１　ｎ−
Ｇ　１　ｎ−Ｔｙ　ｒ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｉ
ｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−＾１ａ−３ｅｒ−１１ｅ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−３ｅｒ−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ，のピーク相当の溶出液
を凍結乾燥し、目的物をトリフルオロ酢酸塩として４０
ｍｇ得た。

ＴＬＣ；０．１３　（Ｂ：Ａ：Ｉ！Ｉ、　４：１：５）
（α１）Ｐ＝　　６．５°（ｃ＝０．２．　ＩＭ　Ａｃ
ＯＨａｑ、）アミノ酸分析；Ｔｈｒ　　１．８９　（２）、　　Ｓｅｒ　　３．５３
　（４）Ｇｌｕ　　３．００　（３）、　　Ｇｌｙ　　
１．０５　（１）Ａｌａ　　３．０８　（３）、　　Ｉ
ｌｅ　　Ｏ，９９（１）Ｌｅｕ　　６．３０　（６）、
　　Ｔｙｒ　　２．１６　（２）Ｌｙｓ　　３．１１　
（３）、　　Ａｒｇ　　１．１０　（１）Ｐｒｏ　　２
．６８　（３）、　　Ｐｈｅ　　１．０９　（１）実施
例３モルモット気管筋に対する作用モルモットを放血致死させ気管を摘出後輪切りにし、こ
れを連結し気管鎖標本を作製した。

この気管鎮標本をタイロード氏液を満たしたマグヌス管
中に懸垂し、アイソトーニツタトランスジューサーを介
してポリグラフ３６３（日本電気三栄）上に張力を記録
した。実験は実施例１で得られたペプチド（ペプチド１
）及び実施例２で得られたペプチド（ペプチド２）をそ
れぞれ低用量より累積的に投与し、その反応を観察した
。その後２０ｎＭイソプロテレノールを投与し、この反
応を１００％弛緩作用とした。結果は図１及び表１に示
した。

イソプロテレノール２０ｎ旧ごよる弛緩を−１００％と
した。

参考例ＩＺ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＤＨの製造Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ５，１８ｇ（４５，Ｑｍｍｏｌ）を水
２０ｒｒＬＩ！に溶かし、０℃冷却下トリエチルアミン
６、３　ｒｄ　（４５ｍｍｏ　１）を加えた。この混合
液にＺ−Ｐｒｏ−Ｏ３ｕ　１０．４ｇ（３０，Ｏｍｍｏ
ｌ）のジオキサン溶液４０−を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応後、この反応液にトリエチルアミンを加え、ｐ
Ｈ９に調整した後、酢酸エチル１００　ｒｄで洗浄した
。水相を０℃冷冷却製濃塩酸ｐＨ１に調整した後、析出
した沈殿物を濾取し、水で洗浄した。減圧乾燥後、メタ
ノール−エーテルで再沈殿し、目的のＺ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−ＯＨ６，８５ｇ（６５，９％）を得た。

融点；１６９〜１７０℃ ＴＬＣ；０．４０　（クロロホルム（Ｃ）：メタノール
（Ｍ）：酢酸（Ａ）、　９Ｑ：１０：１）Ｃ（ＸＪ　”
＝−９６，６°（ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）元素分析値
；　Ｃ１１ｌＨ２２Ｎ２０Ｓ　・ＨｚＯとしてＨＮ理論値（％）　６２．５７　６．４０　７．８４実測値
（％）　６２．４２　６．４０　８．０９参考例２Ｚ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＯ３の製造Ｚ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−ＤＨ１，７３ｇ（５，００ｍｍｏり、Ｈ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２Ｏ、８０ｇ（７，Ｏｌｍｍｏｌ）及びＨＯ
Ｂｔ　Ｏ，９２ｇ（６，Ｏｌｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　１
５ｍ１ｌ！−ＤＭＦ　２５ｒｎｌ−ＤＭＳＯ２０ｍ１ｌ
！に溶かし、０℃冷却下ＤＣＣ１，５０ｇ（７，２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、低温室（＋４℃）で−晩攪拌した。反
応後、析出した沈殿物を濾取し、減圧濃縮後、残渣を塩
化メチレン１５０−に溶かし、５％重曹水、水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残
渣にエーテル−石油エーテル（１：　１）を加え、生じ
た沈殿を濾取し、目的のＺ−Ｐｒ。

Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｚ　２．０８ｇ（９４，０％）
を得た。

融点；１８８〜１８９℃ ＴＬＣ；０．３１　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：１）
〔α］　２５＝−１６，０°（ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ
）元素分析値：　Ｃ２３Ｈ３ＯＮ４０ＳとしてＣＨＮ理論値（％）　６２．４０　　？、２１　１２．３６実
測値（％）　６２．４３　６．８３　１２．６６参考例
３Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−５ｅｔ　（Ｂｚ　１
）−０Ｐａｃの製造文献記載［Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、Ｄ
ｌｌ：３４２８９４２）の方法により調製したＢｏｃ−
３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−叶ａｃ　８．２７ｇ（２０，Ｏｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル１００−に溶かし、０℃冷却
下、トシル酸−水和物１９．　Ｏｇ　（１００，Ｏｍｍ
ｏｌ）を加え、８時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、
残渣にエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。

得られた沈殿をＤＭＦ　１００−に溶かし、−１５℃冷
却下、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ７に調整した。

一方、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ７，４２ｇ（２
４，Ｏｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　３．６８ｇ（２４，Ｏｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ　１０ｍｊ！−ＴＨＦ　５０−の混合
液に溶かし、０℃冷却下ＤＣＣ５，９４ｇ（２８，８ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２０−を加え、０℃冷却下３０分
間攪拌した。この溶液を前記の溶液へ加え、１５℃で１
時間、０℃で２時間、低温室（＋４℃）で−晩攪拌した
。反応後、析出した沈殿物をＣユ取し、減圧濃縮後、残
渣を酢酸エチル３０〇−に溶かし、１０％クエン酸水溶
液、５％重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じ
た沈殿を濾取し、目的のＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−３
ｅｒ（Ｂｚｌ）ＤＰａｃ　９．６４ｇ（７９，４％）を
得た。

融点；１００℃ ＴＬＣ；０．７６　（Ｃ：Ｍ、　９：１）〔α］２５＝
＋７．７°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）元素分析値；Ｃ３
４Ｈ４ｏＮ２０８・ＡＨ２０としてＨＮ理論値（％’）　６７．０８　６．６８　４．７４実測
値（％’）　６７．１３　６．６９　４．６１参考例４Ｓａｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−３ｅｔ
（Ｂｚｌ）−０Ｐａｃの製造Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ
）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−０Ｐａｃ　６．０４ｇ　
（９，９９ｍｍｏ　１）を、０℃冷却下４Ｎ塩酸−ジオ
キサン５０ｍ１！に溶かし、２時間攪拌した後、エーテ
ルを加え、生じた沈殿を濾取した。得られた粉末を［１
ＭＦ　２０艷に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリ
ン１．０５ｍｌ　（１０，３ｍｍｏ　１）を加えｐｉ（
７に調整した。この混合液にＢｏｃ−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ
）−叶・Ａｃ０Ｅｔ　−ＶＳＬＯ６，２４ｇ（１２，０
ｍｍｏｌ）、Ｈ［ｌＢｔ　１．８４ｇ（１２，０ｍｍｏ
ｌ＞のＤＭＦ　１０ｄ−ＴＨＦ　３５ｍ１’の混合溶液
、ＤＣＣ２，４８ｇ（１２，０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　３
０ｒｄの溶液を加え、低温室（＋４℃）で−晩攪拌した
。反応後、析出した沈殿物を濾取し、減圧濃縮後、残渣
を酢酸エチル３００ｍｆに溶かし、１０％クエン酸水溶
液、５％重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。

減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿を濾取
し、目的のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ
）−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）　−０Ｐａｃ　８．９３ｇ　（
９４，８％）を得た。

融点；７０〜７２℃ ＴＬＣ；０．５９　（Ｃ：Ｍ、　９：１）〔α］　２５
＝−１，２°（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）元素分析値：
　Ｃｓ５）ｌｓｚＮｓ！Ｌ　＋Ｓ　”　％ＨｚＯとして
ＯＮ理論値（％）６１．３６　６．６３　８．８５実測値（
％）６１．５２　６．６９　８．７８アミノ酸分析；Ｔｈｒ　　Ｏ，９８（１）、　　Ｓｅｒ　　Ｏ，９３（
１）Ａｒｇ　　１．０８　（１）参考例５Ｂｏｃ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−３ｅｔ
（Ｂｚｌ）−０Ｐａｃ　４．４０ｇ　（４，６７ｍｍｏ
ｌ）を、０℃冷却下４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３５ｒｄ
！に溶かし、２時間攪拌した後、エーテルを加え、生じ
た沈殿を濾取した。得られた粉末をＤＭＦ　３０ｍｊ’
−ＴＨＦ　１０ｍ！！の混合液に溶かし、０℃冷却下Ｎ
−メチルモルホリンを加えｐＨ１に調整した。この混合
液にＢｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０８１，６５ｇ（５，
５９ｍｍｏｌ）　、）ＩＯＢｔ　Ｏ，８６ｇ（５，６２
ｍｍｏｌ）を加え、更に、ＷＳＣ−ＨＣＩ　１．２９ｇ
（６，７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃冷却下１時間、低温
室（＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残
渣に１０％クエン酸水溶液を加え、生じた沈殿を濾取し
、５％重山水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、メタノ
ール−エーテル−石油エーテルで再沈殿し、目的のＢｏ
ｃ−３ｅｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）　−
Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）−ＯＰａ
ｃ　５．０４ｇ（９６，３％）を得た。

融点；８４〜８６℃ ＴＬＣ；０．８０　　（Ｃ：Ｍ、　　９：１）〔α］”
＝−４，６°　（ｃ＝１．０．　　ＤＭＦ）元素分析値
：　Ｃ４９Ｈ８２Ｎ６０１　＋５−Ｖ４Ｈ２０としてＨ
Ｎ理論値（％）　６１．３６　６．６３　８．８５実測値
（％）　６１．５２　６．６９　８．７８アミノ酸分析
；Ｔｈｒ　　１．０１　（１）、　　Ｓｅｒ　　１．８６
　（２）Ａｒｇ　　１．１０　（１）参考例６Ｂｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）　−Ａｒ　ｇ　（！Ｊｔ
ｓ）　−Ｔｈｒ　（Ｈｚ　１）　−３ｅｒ　（Ｂｚ　１
）　−ＯＨの製造Ｂｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）　
−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）　−
０Ｐａｃ　５．００ｇ（４，０４ｍｍｏｌ）を、９５％
酢酸水溶液５０ｍＩ！に溶かし、活性化した亜鉛末を７
．９２ｇ　（１２１ｍｍｏｌ）加え、室温で６．５時間
激しく攪拌した。亜鉛末を濾取した後、酢酸を減圧留去
し、残渣に酢酸エチル２００ｒｄ！を加え、１０％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にエーテル−石油エ
ーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、目的のＢｏｃ−３
ｅｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ａｒｇ　（Ｉｔｓ）　−Ｔｈｒ
　（Ｂｚｌ）　−３ｅｔ　（Ｂｚ　ｌ）　−ＯＨ４、０
７ｇ　（１００％）を得た。

融点；８１〜８５℃ ＴＬＣ；０．５３　（ＣＡＭ、　４：１）Ｃ（Ｘ〕”＝
＋１２．２°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）元素分析値；Ｃ
ｓ＋ＨｓｔＮｔＯ＋２Ｓ−％ＬＯとしてＨＮ理論値（％）　５８．６６　６．９２　９．３９実測値
（％）　５８．６９　６．６３　９．８４参考例７Ｂｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒ。

−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ，の製造２−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎ８２２．０２ｇ（４，
５６ｍｍｏｌ）　　を２５％臭化水素−酢酸１５ｒｒＬ
ｌに溶かし、０℃で４時間攪拌した後、エーテルを加え
、生じた沈殿を濾取した。得られた粉末をＤＭＦ　６０
−に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンを加えｐ
Ｈ７に調整した。この混合液にＢｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ
）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−３ｅｒ
　（Ｂｚｌ）　−ＯＨ３，８０ｇ　（３，７９ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔＯ，７１ｇ（４，６４ｍｍｏｌ）を加え、
更に、ＷＳＣ−ＨＣＩ　１．０５ｇ（５，４８＋ｙｕｎ
ｏｌ）を加え、低温室（＋４℃）で−晩攪拌した。反応
後、減圧濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、
生じた沈殿を桔取し、５％重曹水、水の順で洗浄した。

減圧乾燥後、ＤＭＦ−酢酸エチル−エーテルで再沈殿し
、目的のＢｏｃ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ　（Ｍｔ
ｓ）−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ２５，２１ｇ（８８，４
％）を得た。

融点；１０１〜１０６℃ ＴＬＣ；０．８３　（Ｃ：Ｍ、　４：１）［α〕”＝−
３４，９°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）元素分析値；　Ｃ
８６Ｈ１１９Ｎ＋　１０１４３・４Ｈ２０としてＣＨＮ理論値（％”）　５ｇ、　０９　７．１６　１１．２９
実測値（％）　５８．３７　６．７７　１０．８１アミ
ノ酸分析；Ｔｈｒ　　１．０５　（１）、　　Ｓｅｒ　　１．９６
　（２）Ａｒｇ　　１．０５　（１）、　　　Ｐｒｏ　
　２．９２　（３）参考例８Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉ　ｙ−ＯＰａｃの製造ＴｏｓＯ
ｔｌ　−）１−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　９５．　Ｏｇ（０，
２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３５０ｍｌ’に溶かし、−１５
℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ７に調整した。一
方、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＤＨ−ｔｌ、０６４．４ｇ（０，
２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　４３．５ｇ（０，２８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＰ　１００ｍｆ−ＴＨＦ　１００−の混合
液に溶かし、０℃冷却下ＤＣＣ６４，４ｇ（０，３１ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２００−を加え、０℃冷却下４５
分間攪拌した。この溶液を前記の溶液へ加え、−１５℃
で１時間、０℃で２時間、低温室（＋４℃）で−晩攪拌
した。

反応後、析出した沈殿物を濾取し、減圧濃縮後、残渣を
酢酸エチル５００ｍ１に溶かし、１０％クエン酸水溶液
、５％重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣に石油エーテルを
加え、生じた沈殿を濾取し、目的のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−ＯＰａｃ　８７．　Ｉｇ（８３，０％）を得た。

融点；１０７℃ ＴＬＣ；０．６７　　（ＣＡＭ、　　９：１）［αｌ　
”＝−２８，６°（ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）元素分析
値：Ｃ２１Ｈ３゜Ｎ２０６としてＨＮ理論値（％）　６２．０５　７．４４　６．８９実測値
（％）　６２．０６　７．５１　６．７６参考例９Ｂｏｃ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃの製造Ｂｏ
ｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　１５．　Ｏｇ（３７，
Ｑｍｍｏｌ）を、０℃冷冷却下関Ｎ塩酸−ジオキサン１
８５に溶かし、１時間攪拌した後、エーテルを加え、生
じた沈殿を濾取した。得られた粉末をＤＭＦ　ＴＯｍｌ
−ＴＨＦ　５０−の混合液に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メ
チルモルホリンでｐＨ７に調整した。一方、Ｂｏｃ−１
ｉｅ−ＤＨ・′／ＡＨ，０１０，７ｇ（４４，５ｍｍｏ
ｌ）、ｔｌＯＢｔ　６．８１ｇ（４４，４１１ｍｏｌ）
をＤＭＦ　２０ｒｄ！−ＴＨＦ　３０ｍｊ！の混合液に
溶かし、０℃冷却下ＤＣＣ１１，Ｏｇ（５３，２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液３〇−を加え、０℃冷冷却下降間攪拌
した。この溶液を前記の溶液へ加え、低温室（＋４℃）
で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を濾取し、減
圧濃縮後、残渣を酢酸エチル２５０ｍｅに溶かし、１０
％クエン酸水溶液、５％重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧濃縮後、残渣にｎ−へキサンを加え、生じた沈殿を
濾取し、目的のＢｏｃ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰ
ａｃ１９、　Ｉｇ　（９９，９％）を得た。

融点；１３７〜１３８℃ ＴＬＣ；０．６５　（ＣＡＭ、　９：１）［α〕２５＝
−２５，４°（ｃ＝１．肌ＤＭＰ、）元素分析値；　Ｃ
２Ｊ４１Ｎ３０□・各Ｈ，ＯとしてＨＮ理論値（％）　６１．３４　８．０１　７．９５実測値
（％）　６１．３１　７．７７　７．９８参考例１０Ｂｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ
　１ｙ−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ−ＯＰａｃ　５３．４ｇ（０，１０ｍｏｌ）を、０℃
冷却下４Ｎ塩酸−ジオキサン２５０ｍ７！に溶かし、３
時間攪拌した後、エーテルを加え、生じた沈殿を濾取し
た。得られた粉末をＤＭＦ　１１０ｍｆ−ＴＩ−ＩＦ１
５ｒｎＩ！の混合液に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモ
ルホリンでｐ１１７に調整した。一方、Ｂｏｃ−３ｅｔ
（Ｂｚｌ）−Ｏｆ（３５，４ｇ（０，１２ｍｏｌ）　、
ＨＯＢｔ　１８．４ｇ（０，１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　
１００ｍ７！に溶かし、０℃冷却下ＷＳＣ・ＨＣＩ　２
７．６ｇ（０，１４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３０−を加え
、０℃冷却下０．５時間攪拌した。この溶液を前記の溶
液へ加え、０℃冷却下１．５時間、低温室（＋４℃）で
−晩攪拌した。反応後、減圧濃縮後、残渣に５％重曹水
を加えて沈殿化し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄した。

減圧乾燥後、ＤＭＦ−エーテル（１：５）で再沈殿し、
目的のＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−［ＩＰａｃ６９、７ｇ　（１００％）を得た。

融点：１３７〜１３８℃ ＴＬＣ；０．８１　（Ｃ：Ｍ、　９：１）［α］　２５
＝−１２，２°（Ｃ・１，０．　ＤＭＦ）元素分析値：
　Ｃ３ＪＳ□Ｎ４０．としてＨＮ理論値（％”）　６３．７７　７．５２　８．０４実測
値（％）　６３．５３　７．５３　８．０５参考例１１Ｂｏｃ−Ａｌａ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−
１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　１０．５ｇ（１５
，０ｍｍｏｌ）を、０℃冷却下５０％トリフルオロ酢酸
の塩化メチレン溶液６０ｍ１’に溶かし、３時間攪拌し
た後、エーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。

得られた粉末をＤＭＦ　５Ｍ’−Ｔｌ（Ｆ　６０ｄの混
合液に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ
７に調整した。この混合液にＢｏｃ−Ａｌａ−Ｏｔｌ　
３．１２ｇ（１６，５ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢｔ　２．５
３ｇ（１６，５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　　５−−ＴＨＦ　
２０ｍ！！の混合液を加え、更に％１ｉｓｃ　−ＨＣｌ
３、４５ｇ　（１ｇ、　Ｏｍｍｏ　Ｉ）のＯＭＦ　　５
ｍ１−ＴＨＦ　２０ｍ１の混合液を加え、０℃で１時間
、低温室（＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、減圧濃縮
し、残渣ｉこ５％クエン酸水溶液を加え、生じた沈殿を
濾取し、５％重曹水、水の順で洗浄し、目的のＢｏ叶＾
１ａＳｅｒ（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰ
ａｃ　１０．８ｇ（９３，５ｍｍｏｌ）を得た。

融点；１６９〜１７１℃ ＴＬＣ；０．７６　（Ｃ：Ｍ＋Ａ、　９０：１０：１）
［α：ｌ　”−−１３，０°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）
元素分析値；Ｃ１゜ＨｓＪｓＯ＋。ＬＯとしてＨＮ理論値（％）　６１．１３　７．５７　８．９１実測値
（％）　６０．８８　７．３２　８．９９参考例１２Ｂｏｃ−Ａｌａ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−ＤＨの製造Ｂｏｃ−Ａｌａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ
）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　４．７７ｇ（
６，０１ｍｍｏ　ｌ　）を９０％酢酸水溶液８０ｒｎＩ
！に溶かし、活性化した亜鉛末を１１．８ｇ　（１８１
ｍｍｏｌ）加え、室温で４時間激しく攪拌した。亜鉛末
を濾取した後、酢酸を減圧留去し、残渣に１０％クエン
酸水溶液を加え沈殿化し、水で洗浄した。減圧乾燥後、
ＯＭＦ−ｘ−チルで再沈殿し、目的のＢｏｃ−Ａｌａ−
３ｅｒ（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｏｆ４３
．１０ｇ（７５，４％）を得た。

融　点：２０７〜２０９℃（分解）ＴＬＣ；０．３０　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：１）
［：α］”＝−１５，１°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）元
素分析値；　Ｃ３２ｆｌｓ＋Ｎ５Ｏｓ　・３／４Ｈ２０
としてＣＨＮ理論値（％）　５７．９４　７．９８　１０．５６実測
値（％）　５７．４３　７．８６　１１．０６アミノ酸
分析；Ｓｅｒ　　Ｏ，９２（１）、　　Ｇｌｙ　　１，０６　
（１）Ａｌａ　　０．９８　（１）、　　ｌｉｅ　　１
．００　（１）Ｌｅｕ　　１．０４　（１）参考例１３Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａｃの製
造文献記載［：Ｇｅｒ、０ｆｆｅｎ、ＤＥ３４２８９４
２（１９８５））の方法により調製したＢｏｃ−Ｌｅｕ
−ＤＰａｃ　１７．５ｇ（５０，０ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン１００ｍｆ！に溶かし、０℃冷却下トリフルオロ
酢酸４３−を加え、０℃に冷却下１．５時間、室温で２
．５時間攪拌した。反応後、混合液にエーテルを加え、
生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をＤＭＦ　１００
ｍ１に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ
７に調整した。

一方、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）−叶　２９．７ｇ
　（６０，０＋ｎｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　９．２２ｇ（６
０，ＯｍｍｏりをＤＭＦ　５０ｒｄ！に溶かし、０℃冷
却下Ｄ［”Ｃ１４，９ｇ（７２，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液５０ｍ１を加え、０℃冷却下４０分間攪拌した。こ
の溶液を前記の溶液へ加え、０℃で４時間、低温室（＋
４℃）で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を濾取
し、減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル３００ｒｄ！に溶か
し、１０％クエン酸水溶液、５％重曹水、水の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣
にエーテル−ｎ−へキサン（１：　６）３５０ｍ！！を
加え、生じた沈殿を濾取し、目的のＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂ
ｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ　３６．３ｇ（１００％）
を得た。

融点；９８〜９９℃ ＴＬＣ；０．９２　（Ｃ：Ｍ、　９：１）［ｃｒ］”−
−５，４°（ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）元素分析値；　
Ｃ３ｓ）Ｉ４＋Ｎ２０．Ｏｒ　’　％ＬＯとしてＨＮ理論値（％）　５７．４５　５．８９　３．７２実測値
（％”）　５７，２９　５．５３　３．８５参考例１４Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）
−Ｌｅｕ−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｓｒ−Ｚ）
−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ　２，１８ｇ（３，ＱＱｍｍｏｌ）
を、０℃冷却下トリフルオロ酢酸４ｒｒｔｌ！を加え、
０℃冷却下１時間攪拌した。反応後、混合液にｎ−へキ
サンを加え、生じた沈殿を濾取した。

得られた沈殿をＴＨＦ　３５ｍＩ！に溶かし、０℃冷却
下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ７に調整した。一方、Ｂ
ｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−２）　−ＤＨ１，４９ｇ　（３
，５Ｑｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　Ｏ，５５ｇ　（３，５９
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　　５ｍｊ’−ＴＨＦ　２５ｍ１’
の混合液に溶かし、０℃冷却下ＤＣＣＯ，８９ｇ（４，
３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃冷却下４０分間攪拌した。

この溶液を前記の溶液へ加え、０℃で１時間、低温室（
＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を濾
取し、減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル３００−に溶かし
、１０％クエン酸水溶液、５％重曹水、水の順で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣に
エーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、目的のＢｏｃ−
Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｐａｃ　２．１４ｇ（６９，６％）を得た。

融点；８９〜９１℃ ＴＬＣ；０．５Ｂ　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：１）
［α］　”＝−１６，２°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）元
素分析値：　Ｃ５ｏＨｓｅＮｎＯ１２ＢｒＣ１・ＨａＯ
としてＣＨＮ理論値（％）　５７．７２　５．８１　５Ｊ９実測値（
％）　５７．８０　５．５７　５．４７参考例１５Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−叶の製造Ｈ−Ｇｌｎ−叶６．１４ｇ（４２、Ｑｍｍｏｌ）を水７
０ｍＥに溶かし、０℃冷却下、トリエチルアミン６１ｆ
（４２，Ｏｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１８ｒｄ！、Ｂｏｃ
−Ｌｅｕ−Ｏ３ｕ　１１．５ｇ（３５，Ｏｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液７０ｍＥの順に加え、低温室（＋４℃）で−
晩攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２
００ｍｊｌ！に溶かし、１０％クエン酸水溶液、５％重
曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。減圧濃縮後、残渣にエーテル−ｎ−へキサン（１：１
）を加え、生じた沈殿を濾取し、目的のＢｏｃ−Ｌｅｕ
−Ｇ　ｌｎ−叶８．５８ｇ（６８，２％）を得た。

融点：８７〜９０℃ ＴＬＣ；０．７？　（Ｂ：Ａ：Ｗ、　９０：１０：１）
［ＣＸ］　２５＝−２１，２°（ｃ＝１．０．　Ｍｅｏ
ｌｌ）元素分析値：　Ｃ＋　６）１２９Ｎ３０６として
ＣＨＮ理論値（％）　５３．４７　８．１３　１１．６９実測
値（％）　５３．５５　　ｇ、４６　１１゜１１参考例
１６Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）　−
Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−２）−Ｔｙｒ（Ｂｒ−２）−Ｌ
ｅｕ−ＯＰａｃ　　７．１５ｇ（７，ＱＱｍｍｏｌ）を
、０℃冷冷却ヒトリフルオロ酢酸１〇−溶かし、０℃冷
却下１時間攪拌した。反応後、混合液にエーテルを加え
、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をＴＨＦ　１０
ｍ１’−ＤＭＦ　３０−に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチ
ルモルホリンでｐＨ７に調整した。この溶液にＢｏｃ−
Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−ＤＨ３、７９ｇ　（１０，５ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔ　１．６１ｇ（１０，５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ５ｍｌ＋−ＴＨＦ　７＋ｎｆ！溶液を加え、更にｌｌ
ｌ５ｃ　−ＨＣＩ　２．２５ｇ　（１１，７ｍｍｏ　１
）のＤＭＦ　１０ｍ７！−ＴＨＦ　１０ｍ１！の混合液
を加え、低温室（＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、減
圧濃縮し、残渣に５％クエン酸水溶液を加え、生じた沈
殿を濾取し、５％重曹水、水の順で洗浄した。減圧乾燥
後、ＤＭＦ−酢酸エチルで再沈殿を行い、目的のＢｏｃ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ（ＣＩ−１）−Ｔｙｒ　（Ｂ
ｒ−Ｚ）　−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ　８．５４ｇ　（９６，
５％）を得た。

融点；１９５〜１９６℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ；　０．８０　　（ＣＡＭ：＾、　　９０：
１０：１）〔α］　”＝−１９，４°　（ｃ＝１．０．
　　ＤＭＦ）元素分析値：　Ｃｓ＋ＨｔｔＮｔＯ＋５Ｃ
ＩＢｒ−Ｈ２ＯとしてＣＨＮ理論値（％）　５３．４７　８．１３　１１．６９実測
値（％）５３．５５　８．４６　１１．１１参考例１７Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−２）　−Ｔ
ｙｒ　（Ｂｒ−２）　−Ｌｅｕ−叶の製造Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）−Ｔｙ
ｒ　（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ６、３２ｇ　（５
，００ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液６０ｒｎ１に溶か
し、活性化した亜鉛末を１９．６ｇ　（３００ｍｍｏｌ
）を加え、室温で一晩激しく攪拌した。亜鉛末を濾取し
た後、酢酸を減圧留去し、残渣に１０％クエン酸水溶液
を加え沈殿化し、水で洗浄した。減圧乾燥後、ＤＭＦ−
エーテルで再沈殿し、目的のＢｏｃＬｅｕ−Ｇｉｎ−Ｌ
ｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｔｙｒ（Ｏｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＨ
４，３６ｇ（７６、１％）を得た。

融点；１９０〜１９２℃ ＴＬＣ；０．１０　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：１）
〔α）２５−−１７，６°　（ｃ＝１．０．　　ＤＭＦ
）元素分析値：　Ｃ５ａｔｈ＋ＮＪ＋ｎＣｌＢｒ−％ｔ
ｌＪとしてＣａｌ　　　　　　Ｎ理論値（％’）　５４．９９　６．３０　８．４７実測
値（％）　５４．６９　６．２６　８．６４アミノ酸分
析；Ｇｌｕ　　１．０２　（１）、　　Ｌｅｕ　　２．０８
　（２）Ｔｙｒ　　０．９３　（１）、　　Ｌｙｓ　　
Ｏ，９６（１）参考例１８Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−＾１ａ−ＯＰａｃの製造文献記載（Ｇ
ｅｒ、０ｆｆｅｎ、　ＤＥｉ３４２８９４２］の方法に
ヨリ調製したＢｏｃ−＾１ａ−ＯＰａｃ　２０．　Ｏｇ
（６５，１ｍｍｏｌ）を、０℃冷却下トリフルオロ酢酸
３０−に溶かし、４時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し
、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。得ら
れた沈殿をＤＭＦ　２５ｍ１ｌ！−ＴＨＦ　５５ｍ１’
に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ７に
調整した。

一方、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＤＨ−８２０１７，９ｇ（７１
，５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１５０ｒｎ１に溶解し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、残渣とＨＯＢｔ
　１１．Ｏｇ（７１，６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　２０ｍｊ
！−ＴＩＩＦ　４０ｒｎｌの混合液に溶かし、０℃冷却
下ＤＣＣ１６，３ｇ（７８，８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
３〇−を加え、０℃冷却下３０分間攪拌した。この溶液
を前記の溶液へ加え、０℃で２時間、低温室（＋４℃）
で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を濾取し、減
圧濃縮後、残渣を酢酸エチル３００−に溶かし、１０％
クエン酸水溶液、５％重曹水、水の順で洗浄し、無水硫
酸す）　＋Ｊウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にエー
テル−ｎ−ヘキサン（１：　１）を加え、生じた沈殿を
濾取し、目的のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰａｃ　２
１．９ｇ（８０，３％）を得た。

融点；１３１〜１３２℃ ＴＬＣ；０．６０　（ＣＡＭ、　９：１）Ｃ（Ｘ３　”
＝−７３，５°（ｃ＝１．０．　Ｍｅａｔ（）元素分析
値；Ｃ２□ＨｓＪ２０ｓ・各Ｈ２０としてＣＨＮ理論値（％）　６１．５２　７．７４　６．５２実測値
（％）　６１．７５　７．５６　６．５５参考例１９Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−２）−Ｌｅｕ−八１ａ−ＯＰ
ａｃの製造Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰａｃ　１０．
　Ｉｇ（２４，Ｑｍｍｏｌ）を、０℃冷却下４０％トリ
フルオロ酢酸−塩化メチレン溶液に溶かし、５時間攪拌
した。反応後、減圧濃縮し、残渣にエーテル−ｎ−へキ
サンを加え、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をＴ
ＨＦ　６０−に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリ
ンでｐＨ７に調整した。一方、ＢＯ叶しｙｓ　（ＣＩ−
Ｚ）　−ＤＨｌｌ、　０ｇ（２６，５ｍｍｏｌ）とＨＯ
Ｂｔ　４．０１ｇ（２６，５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍ
ｊ！−ＴＨＦ　３０ｒｎ！！の混合液に溶かし、０℃冷
却下ＤＣＣ５，９５ｇ（２８，８ｍｍｏｌ）のＴＩＩＦ
溶液２０−を加え、０℃冷却下５０分間攪拌した。この
溶液を前記の溶液へ加え、０℃で２時間、低温室（＋４
℃）で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を濾取し
、減圧濃縮後、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、生
じた沈殿を濾取し、５％重曹水、水の順で洗浄し、目的
のＢｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰ
ａｃ　１７．２ｇ（１００％）を得た。

融点；１４５〜１４６℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ；　０．５３　（ＣＡＭ：＾、　９０：１０
：１）［α）　２５−−５７．４°（ｃ＝１．０．　Ｍ
ｅＯＨ）元素分析値；　Ｃ３６Ｈ４９Ｎ４０．ＣＩとし
てＣＨＮ理論値（％）　６０．２８　６．８９　７．８１実測値
（％）６０．２８　６．９９　　’７．８７参考例２０Ｂｏｃ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ　（Ｃｌ−２）　−Ｌｅｕ−
Ａ　１ａ−ＯＰ、ｉｃの製造Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−２
）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰａｃ　１０．Ｏｇ（１４，Ｏ
ｍｍｏｌ）を、０℃冷却下トリフルオロ酢酸１５−に溶
かし、１時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣にエ
ーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。

得られた沈殿をＴＨＦ　３０ｒＩｔｌ−ＤＭＦ　７０−
に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ７１
：、Ｊ！した。一方、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＤＨ２，７８ｇ
（１４，７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ　２．２５ｇ（１４，
７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　　５ｍｊ！−ＴＨＦ　２０ｍ１
の混合液ニ溶カシ、０℃冷却下ＤＣ［’　３．４７ｇ（
１６，８ｍｍｏｌ）を加え、０℃冷却下１時間攪拌した
。この溶液を前記の溶液へ加え、０℃で１時間、低温室
（＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を
濾取し、減圧濃縮後、残渣に１０％クエン酸水溶液を加
え、生じた沈殿を濾取し、５％重重水水水の順で洗浄し
た。減圧乾燥後、メタノール−エーテルで沈殿を行い、
目的のＢｏｃ−＾Ｉａ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−ＯＰａｃ　９．１５ｇ（８２，６％）を得た。

融点；１４０〜１４１℃ ＴＬＣ；０．５５　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：１）
ＣａＪ　２５＝−３１，３°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）
元素分析値：　Ｃ３９Ｈ５４ＮＳＯ，ＯＣＩ　としてＣ
ＨＮ理論値（％）　５９．１２　６．９６　９．００実測値
（％）　５９．４２　６．９０　８．８８参考例２１Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ　（Ｃｌ−２）　−
Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｌ
ｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰａｃ　６．３
０ｇ（８，００ｍｍｏｌ）を、０℃冷却下トリフルオロ
酢酸１０ｍに溶かし、１時間攪拌した。反応後、減圧濃
縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。

得られた沈殿をＴＨＦ　１０ｍ１ｌ！−ＤＭＦ　１００
ｍ１に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐＨ
７に調整した。一方、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＤＨ−８２［］
　４．　ＯＯｇ（１６，Ｏｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０
０ｍｊ？に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃
縮し、残渣とＨＯＢｔ　２．４６ｇ（１６，Ｏｍｍｏｌ
）をＤＪ、ＩＰ　２０ｍｆ−ＴＨＦ　１０ｒｎｆ！の混
合液に溶かし、０℃冷却下ＤＣＣ３，６４ｇ（１７，６
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１０ｍＡ’を加え、０℃冷却下
１時間攪拌した。

この溶液を前記の溶液へ加え、０℃で１時間、低温室（
＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、析出した沈殿物を濾
取し、減圧濃縮後、５％重曹水を加え、生じた沈殿を濾
取し、１０％クエン酸水溶液、水の順で洗浄した。減圧
乾燥後、ＤＭＦ−酢酸エチルで沈殿を行い、目的のＢｏ
ｃ−Ｌｅｕ−＾１ａ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−ＯＰａｃ　７．２１ｇ（１００％）を得た。

融点；１８０〜１８１℃ ＴＬＣ；０．７ｇ　（ＣＯＭＭＡ、　９０：１０：１）
〔α］　２５＝−２７，９°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）
元素分析値；　Ｃ４５Ｈ６ＳＮ６０□、ＣＩ−％１１２
０としてＣＨＮ理論値（％）　５８．２３　７．３４　９．０５実測値
（％）　５８．１３　７．１５　９．２９参考例２２Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−
Ｚ）　−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＣＩ−２）−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−ＯＰａｃ　５．４２ｇ（６，００ｍｍｏｌ）
を、０℃冷却下トリフルオロ酢酸１５−に溶かし、３０
分間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを
加え、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をＤＭＦ　
６０ｒｎＩ！に溶がし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリ
ンでｐＨ７に調整した。一方、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＤＨ・
８２０１．７９ｇ（７，１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１
００ｍ１ｌ！に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧濃縮し、残渣とＨＯＢｔ　１．１１ｇ（７，２３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ　１５ｍ１’−ＴＨＦ　６０ｍ１の混合
液に溶かし、０℃冷却下ＷＳＣ−ＨＣｌ　１．５２ｇ（
７，９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃冷却下１時間攪拌した
。この溶液を前記の溶液へ加え、０℃で２時間、低温室
（＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、減圧濃縮後、５％
重曹水を加え、生じた沈殿を濾取し、１０％クエン酸水
溶液、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、ＤＭＦ−メタノ
ールで再沈殿を行い、目的のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰ
ａｃ７．２８ｇ　（８３，６％）を得た。

融点；１８８〜１８９℃ ＴＬ、Ｃ；０．９５　　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　　９０：１０
：１）Ｃａ〕”−−３３，７°　（ｃ＝１．０．　　Ｄ
ＭＦ）元素分析値；　Ｃ５ｒＨ７ｓＮ７０ＩｚＣＩ・％
Ｈ２ＤとしてＣＨＮ理論値（％）　５９．８４　７．５８　９．５８実測値
（％）５９．８３　７．５５　９．５４参考例２３Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ
　Ｉａ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）　−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−
ＯＰａｃの製造Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ
）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰａｃ３．０３ｇ　（２，９９
ｍｍｏｌ）を、０℃冷却下トリフルオロ酢酸１５−に溶
かし、１時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣にエ
ーテルを加え、生じた沈殿を鑓取した。得られた沈殿を
ＤＭＦ　３０ｍｊ！に溶かし、Ｄｔ冷却下Ｎ−メチルモ
ルホリンでｐＨ７に調整した。この溶液に、０℃冷却下
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−２）−０８１，４９ｇ（３，
６０ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ　０．５６ｇ＜３．６６ｍｍ
ｏｌ）の［１ＭＦ　Ｓ−の混合液を加え、更に酩Ｃ・Ｈ
Ｃｌ０、８３ｇ　（４，３３ｍｍｏｌ）を加え、０℃、
低温室（＋４℃）で−晩攪拌した。反応後、減圧濃縮後
、１０％クエン酸水溶液を加え、生じた沈殿を濾取し、
５％重菩水、水の順で洗浄した。減圧乾燥後、ＤＭＦ−
メタノールで再沈殿を行い、目的のＢｏｃＬｙｓ　（Ｃ
Ｉ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−
Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＰａｃ　３．２１ｇ（８２，
０％）を得た。

融点；２１２〜２１４℃ ＴＬＣ；０．５８　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：１）
Ｃ（Ｘ〕”＝−３１，４°（ｃ＝１．０．　ＯＭＦ）元
素分析値；　Ｃｓ５ＨｓＪｓＯ＋５Ｃ１ｚ・％　Ｈ２０
としてＣ）Ｉ　　　　Ｎ理論値（％）　５８Ｊ３　７．２３　９．４２実測値（
％）　５８．０９　７．０４　９．４５参考例２４Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ
−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）−Ｌｅｕ−ＡＩａ−ＤＨの製造Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ
−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−＾１ａ−ＤＰａｃ　３
．３９ｇ（３，ＱＱｍｍｏｌ）を９５％酢酸水溶液５０
−に溶かし、活性化した亜鉛末を５．８８ｇ　（８９，
９ｍｍｏｌ）加え、室温で４．５時間激しく攪拌した。

亜鉛末を濾取した後、酢酸を減圧留去し、残渣に１０％
クエン酸水溶液を加え沈殿化し、水で洗浄した。減圧乾
燥後、ＤＭＦ−エーテルで再沈殿し、目的のＢｏｃ−し
ｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ
　（ＣＩＺ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＨ３，０８ｇ（８６
，０％）を得た。

融　点；２０５℃（分解）ＴＬＣ；０．２５　（Ｃ：Ｍ：Ａ、　９０：１０：ｌ）
〔α］　２５＝　−２９，１°（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ
）元素分析値；　Ｃ５ＪｓＪｓＤ＋　＊Ｃ１ｉ　’　％
ｕ、ｏとしてＣＨＮ理論値（％）　５６．２４　７．４２　１０．３６実測
値（％）　５６．００　７．２２　１０．３９アミノ酸
分析；Ａｌａ　　１．９２　（２）、　　Ｌｅｕ　　３．２５
　（３）Ｌｙｓ　　１．９４　（２）参考例２５Ｂｏｃ−Ａｌａ−５ｅｒ　（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｎ）１２の製造Ｂｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）　
−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｐｒ
ｏ、−Ｐｒｏ−ｐｒｏ−ＮＨ２４，００ｇ（３，ＱＱｍ
ｍｏｌ）を、０℃冷却下トリフルオロ酢酸１０ｍｊに溶
かし、２時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣にエ
ーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿を
ＤＭＦ　１５ｍｊ！に溶かし、０℃冷却下、Ｎ−メチル
モルホリンでｐＨ７に調整した。この溶液に、ＢＯＣＡ
ｌａ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
Ｏｔｌ　２．４１ｇ（３，７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　
Ｏ，５６ｇ（３，７１ｍｍｏｌ）の［１ＭＦ　２ＱｍＡ
’溶液を加え、更に０℃冷却下ＷＳＣ−ＨＣＩ　Ｏ，８
６ｇ（４，４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１５ｍ１を加え
、０℃で冷却下２時間、低温室（＋４℃）で−晩攪拌し
た。反応後、減圧濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液
を加え、生じた沈殿物を５％重曹水、水の順で洗浄した
。

減圧乾燥後、この沈殿物を５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ）Ｉ−
２０のカラムクロマト（３，２Ｘ　５５ｃｍ）　　にア
プライし、溶出溶媒９７％ＤＭＦ　（ＤＭＦ　＋水、９
７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。３ｇずつ分画し、２４〜６０本目を集め、減圧濃
縮し、エーテルを加え、析出した沈殿を濾取し、目的の
Ｒｏｅ−Ａ　１ａ−３ｅｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−１１ｅ−
Ｌｅｕ−Ｇ　１ｙ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）　−Ａｒｇ　
（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ２４，８６ｇ（８６４％）
を得た。

融　点；２２０〜２２３℃（分解）ＴＬＣ；０．７５　（Ｂ：Ａ：Ｗ、　４：１：５）［α
］”＝−２７，１°（ｃ＝１．０．　ＤＭＳＯ）元素分
析値；　Ｃ９３Ｈ１３ＯＮ＋６０２Ｏ３・４Ｈ２０とし
てＣＨＮ理論値（％）　５８．９１　７．３３　１１．８２実測
値（％）　５９．０７　７．１３　１２．０１アミノ酸
分析；Ｔｈｒ　　Ｏ，９９（１）、　　Ｓｅｒ　　２．６７　
（３）Ｇｌｙ　　１．００　（１）、　　　Ｉｌｅ　　
Ｏ，９７（１）Ｌｅｕ　　１．０２　（１）、　　Ａｒ
ｇ　　１．０８　（１）Ｐｒｏ　　２．６３　（３）参考例２６Ｓａｃ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ　（Ｃｌ−２）　−
Ｔｙｒ　（Ｓｒ−Ｚ）　−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−３ｅｒ（
Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＧＩｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）Ｓｅｒ　（Ｂｚ
ｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ２の製造Ｂｏｃ−
Ａｌａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−Ｔｈｒ　（Ｂ
ｚｌ）　−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ２３、３９ｇ　（１，８６ｍｍｏりを、０℃冷
却下トリフルオロ酢酸１０ｍｊ！に溶かし、２時間攪拌
した。反応後、減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、生
じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をＤＭＦ　４０ｍｆ
−ＤＭＳ０３５ｍｆ！に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチル
モルホリンでｐＨ１に調整した。この溶液に、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ−Ｇ　］ローＬｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｔｙｒ（Ｂｒ
−２）−Ｌｅｕ−ＯＨ２，５５ｇ（２，２３ｍｍｏｌ）
、）１０Ｂｔ　０．３５ｇ（２，２９ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ　２５ｍ１’溶液を加え、更に０℃冷却下ＷＳＣ−Ｈ
ＣＩ　０．５１ｇ（２，６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１
０ｍｊ！を加え、０℃で冷却下３時間、低温室（＋４℃
）で−晩攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣に１０％
クエン酸水溶液を加え、生じた沈殿物を５％重曹水、水
の順で洗浄した。

減圧乾燥後、Ｎ−メチルピロリドン−メタノールで再沈
殿し、目的のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ｌｙｓ　（ＣＩ
−Ｚ）−Ｔ　ｙｒ　（Ｂｒ−２）　−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ
−３ｅｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ｉ　１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ
ｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）　−Ｔｈｒ
　（Ｂｚｌ）　−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ２４，７８ｇ（９０，１％）を得た。

融　点；２８６℃（分解）ＴＬＣ；０．７５　（Ｂ：Ａ：Ｗ、　４：１：５）［α
ｌ　”＝−１８，３°（ｃ＝１．Ｏ，ＤＭＳＯ）元素分
析値：Ｃ＋４Ｈ＋５Ｎｚ３０：＋＋ＣｌＢｒ５　”２＋
１２０としてＣＨＮ理論値（％）　５８．６５　６．８１　１１．１６実測
値（％）５８．７６　６．９１　１１．３８アミノ酸分
析；Ｔｈｒ　　０．９９　（１）、　　Ｓｅｒ　　２．６０
　（３）Ｇｌｕ　　１．０４　（１）、　　Ｇｌｙ　　
１．０３　（１）Ａｌａ　　１．０２　（１）、　　　
ｌｉｅ　　１．０４　（１）Ｌｅｕ　　３．３０　（３
）、　　Ｔｙｒ　　１．１１　（１）Ｌｙｓ　　１．１
０　（１）、　　Ａｒｇ　　１，０８　（１）Ｐｒｏ　
　２．６８　（３）参考例２７Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ａ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇ
　Ｉｎ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）　−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ
）　−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）−Ｉ　
１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　１　ｙ−５ｅｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−
Ａｒｇ　（？、Ｉｔｓ）　−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）　
−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ，
の製造Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）
　−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−＾１ａＳｅｔ　（
Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ
）−Ａｒｇ　（Ｍｔｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−３ｅｒ（
Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨｚ　　４．０
０ｇ（１，４０ｍｍｏｌ）を、０℃冷却下トリフルオロ
酢酸ｌＯ艷に溶かし、２時間攪拌した。反応後、減圧濃
縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。

得られた沈殿をＤＭＦ　２０ｍｊ’−ＤＩ、ＩｓＯ４５
ｍｊ！に溶かし、０℃冷却下Ｎ−メチルモルホリンでｐ
Ｈ７に調整した。この溶液に、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−
２）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＡｌａＬｙｓ（ＣＩ−２）−Ｌ
ｅｕ−Ａｌａ−ＤＨ２，００ｇ（１，６８ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢｔ　０．３９ｇ（２，５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　
１０ｄ溶液を加え、更に０℃冷却下ＮＳＣ−ＭＣＩ　０
．５０ｇ（２，６２ｍｍｏｌ）を加え、低温室（＋４℃
）で２日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残渣に１０
％クエン酸水溶液を加え、生じた沈殿物を５％重曹水、
水の順で洗浄した。減圧乾燥後、ＤＭＳＯ−メタノール
で再沈殿し、目的のＢｏｃ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）　−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−２）　−Ｌ
ｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｙｓ　（Ｃｌ−
２）　−Ｔｙｒ　（Ｂｒ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−３ｅ
ｒ　（Ｂｚｌ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−３ｅｒ　（
Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　
−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎ
Ｈ２４、１４ｇ（７５，３％）を得た。

融　点；２９５℃（分解）ＴＬＣ；０．６１　（Ｂ：Ａ：Ｗ、　４：１：５）〔α
］　２６＝−２０，７°（ｃ＝１．０．０Ｍ５Ｏ）元素
分析値；　Ｃ＋５ＪｚｓｅＮ３□０４２Ｃ１３ＢｒＳ　
・６Ｈ２０としてＣＨＮ理論値（％）　５７．４５　６．９９　１１．１１実測
値（％）　５７．２１　６．５２　１１．０３アミノ酸
分析；Ｔｈｒ　　１．００　（１）、　　Ｓｅｒ　　２．６６
　（３）Ｇｌｕ　　１．０３　（１）、　　Ｇｌｙ　　
１．０６　（１）＾１ａ　　２．９６　（３）、　　　
Ｉｌｅ　　１．０６　（１）Ｌｅｕ　　６．４６　（６
）、　　Ｔｙｒ　　１．１１　（１）Ｌｙｓ　　２．９
１　（３）、　　Ａｒｇ　　１．０９　（１）Ｐｒｏ　
　２．６７　（３）

【図面の簡単な説明】

図１はモルモット摘出気管筋標本に対するペプチドの影
響を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】次の構造式Ｘ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨ
＿２（式中、Ｘは水素原子またはＨ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−基）で示されるテトラコサペプチドアミド又はトリアコンタ
ペプチドアミド。