JPH0338600A - Ｖｉｐ同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は要約すれば、ＶＩＰ［バソアクティブ・インテ
ステイナル・ペプチド（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ　　ｉｎ
ｔｅｓｔｉｎａｌ　　ｐｅｐｔｉｄｅ）　１分子の特定
な位置に適当に選ばれたアミノ酸置換基を含む新規なＶ
ＩＰ同族体に関する。 ＶＩＰは最初にブタの腸から発見され、単離され、そし
て精製された［米国特許第３．８７９，３７１号〕。ペ
プチドは２８個のアミノ酸を有し、セクレチン及びグリ
カゴンと広範囲にわたる同族体である［カールクイスト
（　Ｃ　ａｒｌｑｕｉｓｔ）等ホルモン・アンド・メタ
ポリツク・リサーチ（Ｈａｒｍ。 Ｍｅｔａｂ．　Ｒｅｓ．、　　ｌ　４、２８−２９（１
９８２）］。 ＶＩＰのアミノ酸配列は次のとおりである：Ｈｉｓ　−
Ｓｅｒ　−Ａｓｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｔ　−Ｐｈｅ　−
Ｔｈｒ　−Ａｓｐ　−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ　−Ｔｈｒ　−
Ａｒｇ　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−ＧｌｎＭａ
ｔ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　−Ｌｙｓ　−Ｌｙｓ　−Ｔｙ
ｒ　−Ｌｅｕ　−Ａｓｎ５ｅｒ−目ａ　−Ｌｅｕ　−Ａ
ｓｎ　−ＮＨ。 ＶＩＰは胃腸管及び循環系を通して生物学的活性の広範
囲を示すことが公知である。胃腸ホルモンとその類似性
にかんがみて、ＶＩＰは膵臓及び胆汁分泌、肝グリコー
ゲン分解、グルカゴン及びインシュリン分泌を刺激し、
そして膵臓ビヵルボネート放出を活発にすることが見い
出されたＬヶリンス（Ｋ　ｅｒｒｉｎｓ、　Ｃ、）及び
セイド（Ｓ　ａｉｄ、　Ｓｌ、）、グロスイディング・
オブ・ソサエティ・７オア・イクスベリメンタル・ビオ
ロジイ・アンド・メゾシン（Ｐ　ｒｏｃ、　Ｓ　ｏｃ、
　Ｅ　ｘｐ、　Ｂ　ｉｏｌ、　Ｍｅｄ。 １４２．１０１４−１０１７　　（１９７２）、ドムス
ク（Ｄ　ｏｍｓｃｈｋｅ、　Ｓ　、　）、等、ガステａ
　ｘ　ンテ０ロジイ（ＧａｓｔｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏｇ
ｙ）　Ｎ　７３　％　４７８−４８０　（１９７７）］
。 ＶＩＰを含む神経単位は内分泌及び外分泌系、腸及び平
滑筋の細胞のイムノアッセイによって局在される［ボテ
ツク（Ｐｏｌａｋ、　　Ｊ　、Ｍ、）等、ジャーナル・
オブ・ブリティシュ・ソサエティ・オブ・ガステロエン
テロロジイ（Ｃｕｔ）　、１５．７２０−７２４　（１
９７４）］。ＶＩＰはプロラフティン［７０−レイ（Ｆ
　ｒａｗｌｅｙ、　Ｌ　、　Ｓ　、）　、等、ニューロ
エンドクリノロシイ（Ｎ　ｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ。 ３３．７９−８３）（１９８１）］、チロキシン［アー
レン（Ａ　ｈｒｅｎｓ　Ｂ　−）　、等、ネイチャー（
Ｎａｔｕｒｅ）　、　２８７．３４３−３４５　（１９
８１）］並びにインシュリン及びグルカゴン［シュバリ
ン（Ｓ　ｃｈｅｂａｌｉｎ、　Ｍ　、）　、等、アメリ
カン・ジャーナル・オプ・フイジオロジイ（Ａｍ、　Ｊ
、　Ｐｈｙｓｉ。 １ｏｇｙ　　Ｅ、、　２３２、ｌ　９７−２００（１９
７７）］を含めて種々なホルモンの放出を起こす神経終
末９９　（ｎｅｕｒｏａ４ｒθｃｔｏｒ）であることが
見い出された。 またＶＩＰは生体内及び試験管内において腎臓からリー
ニン放出を刺激することがわかった［ポーター（Ｐｏｒ
ｔｅｒ、　　Ｊ、Ｐ→、等、Ｎ　ｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒ
ｉｎ。 Ｌｏｇｙｓ　３６．４０４−４０８　（１９８３）］　
、ＶＩＰは種々な動物性及び人間の気道における神経及
び神経末端に存在することが見い出された［デイ（Ｄｅ
ｙ％Ｒ，Ｄ、）及び５ａｉｄ、Ｓ、１．ｙエデレーショ
ン・プロシイ−ディング（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、。 ３９．１０６２、（１９８０）　：　５ａｉｄ、　Ｓ、
Ｉ　、、等、アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミ
イ・オブ・サイエンスイーズ（Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａ
ｃａｄ。 ５ｃｉｅｎｃｅｓ）　、２２１．１０３−１１４　（ｉ
９７４）］。ＶＩＰの心臓血管及び肺気前文効果（ｂｒ
ｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ　　ｅｆｆｅｃｔ）は、
ＶＩＰが末梢、胚性及び冠状血管床に作用して、強い血
管拡張剤及び有効な平滑筋弛緩剤であることがわかった
際に、興味あるものである［５ａｉｄ、　Ｓ　、　Ｉ　
、、等、クリニカル・リサーチ（ＣＩｉｎ、　Ｒｓｓ、
）　、２０．２９（，１９７２）］。ＶＩＰは脳血管に
血管拡張効果を有することが見い出された［リ−（Ｌｅ
ｅ、Ｔ。 Ｊ、）及びペルスジン（Ｂｅｒｓｚｉｎ、　　Ｉ　、）
　ｓサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、２２４．８９８
−９００　（１９８４）１゜試験管内試験において、血
管拡張誘発された脳動脈に外因的に加えたバソアクティ
ブ・ィンテスチナル・ペプチドは脳血管拡張に対する可
能なトランスミツター（ｔｒａｎｓ＋５ｉｔｔｅｒ）と
してＶＩＰを示唆していることが立証された［Ｌｅｓ。 Ｔ、及びサイトウ（Ｓａｉｔｏ、　Ａ）　、５ｃｉｅｎ
ｃｅ、　２■、８９８−９０１　（１９８４）］。目に
おいて、またＶＩＰは有効な血管拡張剤であることが示
された［ニルジン（Ｎ　１ｌｓｓｏｎ、　Ｓ　、Ｆ　、
Ｅ　、及びビル（Ｂｉ目、Ａ、）、アクタ・フイジオロ
ジヵ・スカンジナビ力（Ａｃｔａ　　Ｐｈｙｓｉｏｌ、
　５ｃａｎｄ）　）　。 １２１．３８５−３９２　（１９８４）］。 ＶＩＰは免疫系において調整効果を有することができる
。オートリジオ（０’Ｄｏｒｉｓｉｏ）　、等はＶＩＰ
がリンパ球の増殖及び移動を調節し得ることを示してい
る［ジャーナル・オブ・イムノアッセイ　（Ｊ　、　　
Ｉ　ｍａ＋ｕｎｏ１．）、１３５．７９２ｓ−７９６ｓ
（１９８５）］。 ＶＩＰは平滑筋を弛緩させることが見い出され、そして
このものが気道組織に通常存在するために、ＶＩＰは肺
平滑筋弛緩の内因性のメデイエータであり得ることが仮
定された〔デイ（ＤｅｙＸＲ，Ｄ、）及び５ａｉｄＳＳ
、夏、、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　３９．１０６２（
１９８０）］。試験管内及び生体内試験はＶＩＰが気管
の平滑筋を弛緩させ、気管支収縮剤、例えばヒスタミン
及びプロスタグランジンＦ２ｍに対して保護することが
示された［ワラセルマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ％Ｍ　、
Ａ　、）　、等、Ｖａｓｏａｃｔｉｖｓ　　Ｉ　ｎｔｅ
ｓｔｉｎａｌ　　Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ、　Ｓ　、　Ｉ　、
　Ｓ　ａｉｄ、編集、ラベン・ブレス・ニューヨーク（
Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、。 １９８２．１７７−１７８頁、５ａｉｄ％Ｓ、！、、等
、Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　２２
１％　　ｌ　０３−１１４　（１９７４）］。静脈内に
投与した場合、ＶＩＰは気管支拡張剤、例えばヒスタミ
ン、プロスタグランジンＦ！、、ロイコトリエン、血小
板活性化因子並びに抗原−誘発された気管支収縮に対し
て保護することが見い出された［５ａｉｄ。 ５．１．上記、（１９８２）］。またｖｔｐは試験管内
試験において人間の気道組織で粘液分泌を抑制すること
が見い出された［コレス（Ｃａｌｅｓ。 Ｓ、Ｊ、）、等、アメリカン・レビュー・オプ・レスピ
ラトリイ・デイジイズ（Ａ　ｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅｓｐ
ｉｒ。 Ｄｉｓ、、１２４．５３１−５３６　　（１９８１）］
　。 人間において、喘息患者に静脈内注入によって投与した
場合、ＶＩＰはピーク呼吸流速の増加をもたらし、そし
てヒスタミン−誘発された気管支狭窄に対して保護する
ことが示された［モーリス（Ｍａｒｉｃｅ、Ａ、Ｈ，）
及びスイバ−（Ｓ　ｅｖｅｒ、　Ｐ　。 Ｓ、）、ペプチデイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　、７．２
７９２８０　（１９８６）；Ｍｏｒｉｃｅ、Ａ、、等、
ザ・ランセット（Ｔ　ｈｅ　　Ｌ　ａｎｃｅｔ、　　Ｉ
Ｉ、１２２５−１２２７　（１９８３）］　、しかしな
がら、ＶＩＰ（７）この静脈内注入によって認められた
肺効果は心臓血管の副作用、最も顕著に低血圧症及び頻
脈並びにまた顔面紅潮を伴う。心臓血管に影響を及ぼさ
ぬ静脈内投薬量を与えた場合、特定の気道コンダクタン
スを変えることに失敗した［バルマー（Ｐａｌｍａｒ）
　、等、ンラックス（Ｔｈｏｒａｘ）　、１土、６６３
−６６６　（１９８６）］。活性の欠陥は低投薬量投与
のため、そして多分化合物の速やかな減成のためと説明
された。 人間にエアロゾルによって投与した場合、天然のＶＩＰ
はヒスタミン−誘発された気管支狭窄に対する保護にお
いて最低限のみの効果を有する［アルテイエリイ（Ａ　
１ｔｉｅｒｉ）　、等、ファーマコロジス　ト　（Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ）　　、　２　５　　％　　
ｌ　　２　３　　（１９８３）。ＶＩＰは人間に吸入法
によって投与した場合、ベースライン気道パラメータに
顕著な効果をもたぬが、しかし、ヒスタミン−誘発され
た気管支狭窄に対して保護的効果を有することが見い出
された［バーネス（Ｂａｒｎｅｓ、　Ｐ　、Ｊ　、）及
びデイクソン（Ｄｉｘｏｎ、　Ｃ，Ｍ、Ｓ、）　、Ａａ
＋、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、、　　１３
０．　１６２−１６６　（１９８４）１゜エアロゾルに
よって投与された場合のＶＩＰは、気管支拡張に伴う頻
脈または低血圧効果を示さぬことが報告された［５ａｉ
ｄ％ｓ、ｉ　、、等、Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ　　Ｉｎｔ
ｅｒｓｔｉｎａｌ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ、　Ｓ、１゜Ｓ　
ａ　Ｉ　ｄ　％編集、Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ
、Ｙ、、　　１９８２．１８５−１９１頁］。 ＶＩＰの興味ある且つ効力ある臨床的に有用・な生物学
的活性のために、この物質はこの分子の特性の１つまた
はそれ以上を増す目的をもって、いくつか報告された合
成プログラムの目標であった。 射出、等は８位置でアスパラギン酸の代りにグリタミン
酸を有するＶＩＰ同族体を報告している。 この化合物は天然のＶＩＰよりも低い効力であることが
わかった［Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　
２５ｓ２２６５−２２６９　（１９８０）］。ペンドル
ベルガー（Ｗ　ｅｎｄｌｂｅｒｇｅｒ）等は１７位置で
メチオニンの代りにノルロイシンを有するＶＩＰ同族体
の製造を開示している［ＰｅｐｔｉｄｅｌＰｒｏｃ、　
　ｌ　６　ＬｈＥｕｒ、　Ｐｅｐｔ、　Ｓｙｍｐ、、　
２９０　２９５　（１９８０）］。このペプチドは肝膜
調製物からの放射性ヨウ素化したＶＩＰにとって代るそ
の能力に対して天然のＶＩＰと同等の効力を有すること
がわかった。ターナ−（Ｔ　ｕｒｎｅｒ）等は７ラグメ
ントＶＩＰ　（Ｉ　０−２８）がＶＩＰに対するアンタ
ゴニスト（ａｎｃａｇｏｎｉｓｔ）であることを報告し
ている［　Ｐ　ａｐｔ　１ｄｅｓ、７．８４９−８５４
　（１９８６）］。 また置換された同族体［４−ＣＱ−Ｄ−Ｐｈｅ’、Ｌｅ
ｕＩ７］　−Ｖ　Ｉ　ＰはＶＩＰレセプターに結合し、
そしてＶＩＰの活性を遮断することが報告されている［
バンドル（Ｐａｎｄｏｌ、　Ｓ　、）　、等、Ｇ　ａｓ
Ｌｒｏｉｎｔｅｓｔ、　　Ｌ　１ｖｅｒ　　Ｐ　ｈｙｓ
ｉｏｌ、、Ｌｉ、Ｇ５５３−Ｇ５５７（１９８６）］、
ロバーレヒト（Ｐ、Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ）等は天然の
ＶＩＰのＮ−末端に置換されたＤ−残基を有する数種の
ＶＩＰ同族体を報告している［　Ｐ　ｅｐｔ　１ｄｅｓ
、　９．３３９−３４５　（１９８８）１゜全てこれら
の同族体はＶＩＰレセプターにゆるく結合し、Ｃ−ＡＭ
Ｐ活性において、天然のＶＩＰよりも低い活性を示した
。タチバナ（Ｓ　、　Ｔａｃｈｉｂａｎａ）及びイト−
（０，１ｔｏ）は前駆分子の数種のＶＩＰ同族体を報告
している［ペプチド・ケミストリイ（Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ
　　Ｃｈｅｍ、）において、シバ（Ｔ、　５ｈｉｂａ）
及びサカキバラ（Ｓ。 Ｓ　ａｋａｋｉｂａｒａ）編集、Ｐｒｏｔ、　Ｒｅｓ、
　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ。 １９８８．４８１−４８６頁１゜これらの化合物はＶＩ
Ｐよりも１〜３倍の効力ある気管支拡張力を示し、そし
て１〜２倍の低血圧活性を有していた。ムッソ（Ｍｕｓ
ｓｏ）等は位置６−７．９−１３．１５−１７及び１９
−２８に置換基を有する数種のＶＩＰ同族体を報告して
いる［バイオケミストリイ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）　、２ユ、８１７４−８１８１　（１９８８）：ヨー
ロッパ特許出願第８８２７１１４１号］。これらの化合
物はＶＩＰレセプターに対する結合及び生物学的応答に
おいて天然のＶＩＰに等しいかまたは劣る効力であるこ
とがわかった。更に、米国特許第４，６０５，６４１号
及び同第４．７３４，４００号はＶＩＰ−同族体を開示
している。 本発明は式 ％式％ 式中、 Ｒ＋−Ｈ１ｓ％Ａｌａ、　Ｎ−ＣＨ５−ＡｌａＳＤ−Ａ
ｌａ、　Ｇｌｙ。 ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ、　Ｂ−Ａｌａまたは削除されるＲ１
−３ｅｒまにはＡｌａ Ｒ１＝＝＾ｓｐまたはＡｌａ Ｒ，−Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＡｌａ 、Ｇｌｙ、ｐｙｒｏ　＝　Ｔｒｐ、　Ａｌａまたはここ
で、 Ｑは 入３ であり、ｎは１または２であり；ＸｌおよびＸ、は各々
独立ｊ：Ｈ，ＯＨ，ＯＣＨ，、Ｆ、　ＣＩ２、■、ＣＨ
，、ＣＦ３、Ｎｏ、、ＮＨ，、ＮＣＣＨｓ’）ｘ、ＮＨ
ＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣａＨｈ　またはＣ（ＣＨり３　
；そしてＸ、はＨまたはＦであり、 Ｒｙ＝ＴｈｒまたはＡｌａ 、Ｇｌｙ、ｐｙｒｏ　”　Ａｓｐ、　にＪｕまたはＡｌ
ａＲ，−ＡｓｎまたはＡｌａ Ｒ１゜−Ｔｙｒ、Ｒ６ Ｒ３＝ＡｓｐまたはＡｌａ Ｒ＋ｘ−Ａｒｇ％Ｌｙｓ、　ＯｒｎまたはＡｌａＲ＋５
＝ＬａｕまたはＡｌａ 、Ｄ、＝Ａｒｇ％ＬｙｓまたはＡＪａ Ｒ＋５−ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ，、＝ＧｌｕまたはＡｌａ Ｒａｙ−Ｍｅｔ、　ＮｌｅまたはＡｌａＲ＋＊−Ｖａｔ
またはＡｌａ Ｒ２ｏ　＝　ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ１ｒ　＝　ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ１２″″Ｔｙｒ）Ｒｓ Ｒｓ５−ＬｅｕまたはＡｌａ Ｒ，、＝ＡｓｎまたはＡｌａ Ｒ＊５＝Ｓｓｒ、ＴｈｒまたはＡｌａ Ｒ，、−ＩＩｓｌＶａｔ、　ＬｅｕまたはＡｌａＲｘｔ
−Ｌｅｕ、　Ｌｙｓまｔ；はＡｌａＲ，、＝Ａｓｎ、　
Ｔｈｒ、ＬｙｓまたはＡｌａＸヨＨ１ Ｉ４はＣｌ−３アルキルもしくはハロ（Ｃ＋−Ｘ）アル
キル、 Ｃ１１３ＳＯ，−１ ＣＨ，ＮＨＣＯ−１ ＣＨ３０ＣＯ− ＣＨｓＳ（０）ｎ（ＣＬ）ｚｃｏ−１ここで、ｎ−０〜
２；ｙ−−ｏｘ、、−ＮＨＸ、またはＲ＊ｓ−Ｒｓｏ　
　Ｒ５ｒ−Ｚ： Ｘ、はＨまたはＣ３〜、アルキルであり；Ｒ２，はｃｒ
ｙまたはＡｌａであり；Ｒ３１ｌはＧｌｙ、　Ｌｙｓま
たはＡｌａであり；Ｒ１１はＧｌｙ、　Ａｌａｑ　Ｍｅ
ｔｂ　Ｃｙｓ、　Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、
Ｐｈｅまたは−ＮＨＫ　、であり；そしてＺは−Ｏｘ、
または−ＮＨＸ＆であり：それによって、天然産のＶＩ
Ｐ及び式 ％式％ ＸそＨ，−Ｃｏ−Ｃ，〜３アルキル、−ＣＯ−フェニル Ｒ６−Ａｌａ、　　Ａｓｎ Ｒ＋２−Ａｒｇ、　Ｌｙｓ％０ｒｎ Ｒ０工Ａｒｇｓ　　Ｌｙｓ Ｒｘｓ−Ｓｅｒｘ　　Ｔｈｒ Ｒｚｓ−ｌｉｅ、Ｖａｌ Ｒ，ａ＝Ａｓｎ１　Ｔｈｒ Ｙ”　　　ＯＸｓ、　−ＮＨＸ。 Ｘ　ａ　＝’　Ｈ１Ｃ３−、アルキル の化合物は除外される、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩または塩基付
加塩からなる。 Ｘが 大□ｘ。 であり、但し、Ｘ、はＣ１−３アルキル、ＣＨ，ＳＯ，
−またはＣＨｘＳ（０）ｎ（ＣＬ）ｘｃｏ−であり、そ
してｎ−１；Ｒ１がＨｉｓ、　Ａｌａ、　Ｎ−ＣＨ，−
Ａｌａ、　Ｇｌｙであり：Ｒ１がＳａｒまｆ二はＡｌａ
であり：Ｒ３がＡｓｐまｔコはＡｌａであり：Ｒ６がＶ
ａｌ、　ＬａｕまたはＡｌａであり：Ｒ８がＰｈｅ、　
ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、　Ａｌａ、　１−Ｎａ１であり；Ｒ７
がＴｈｒまたはＡｌａであり；Ｒ，がＡｓｐ、　Ｇｌｕ
またはＡｌａであり；Ｒ１がＡｓｎ、Ａｌａであり；Ｒ
ｏがＴｙｒ、　ｐ−ＮＨ，−Ｐｈｅ、　２−Ｎａ１．　
Ａｌａ、　０−ＣＨ，−Ｔｙｒであり；Ｒ１１がＴｈｒ
、　Ａｔａであり；Ｒ６，がＡｒｇｓ　ＬｙＳｘ　Ｏｒ
ｎまたはＡｌａであり；Ｒ１，がＬｅｕ、　Ａｌａであ
り；ＲｏがＡｒｇｓ　ＬＹＳ％　Ａｌａであり：ＲＩＳ
がＬｙｓ、Ａｌａであり；Ｒ１，がＧｌｎ％Ａｌａであ
り＋Ｒ１７がＭｅｔ、　ＮｌｅまたはＡｌｅであり；Ｒ
ｌａがｖａ１％　Ａｌａであり；ＲｔｏがＬｙｓ、　Ａ
ｌａでありａＲ２＋がＬＹｓｚ　Ａｌａであり；Ｒ１！
がＴｙｒｓ　Ａｌａ、　ｒｎ−Ｆ−Ｔｙｒであり＋Ｒｆ
ｆｉ３がＬｅｕｌＡｌａであり；Ｒ１４がＡｓｎ、Ａｌ
ａであり；Ｒ，、が５ｅｒＳＴｈｒまたはＡｌａであり
；Ｒ２゜がｌｌｅ、　Ｖａｌ、　ＬｅｕまたはＡｌａで
あり；Ｒ３７がＬｅｕ。 Ａｌａ、　Ｌｙｓであり；Ｒ２，がＡｓｎ、　Ｔｈｒ、
Ａｌａ、　Ｌｙｓであり、そしてＹが一〇Ｈ，−ＮＨ２
またはＲ□−Ｒ１゜−Ｒ３１Ｚであり、ここで、ＺはＯ
ＨまたはＮＨ。 であり、ＲｉｓはＧｌｙｌＡｌａであり；Ｒ３，はｃｌ
ｙ、　ＬＶＳ％Ａｌａであり；そしてＲ１１はＣｙｓ（
Ａｃｍ）、Ｍｅｔ％Ａｌａでめる化合物が好ましく：こ
れらの化合物の中で、Ｘが 大ｘ４ であり、但し、Ｘ、はＣＨｓであり；Ｒ１がＮ−Ｃｌ。 −Ａｌａであり：Ｒ２がＳａｒであり：Ｒ１がＡｓｐで
あり；Ｒ５が’／ａｌ。 Ｌｅｕであり：Ｒ６がＰｈｅ、　ｐ−Ｆ−Ｐｈｅであり
；Ｒ７がＴｈｒでありｉＲｓがＡｓｐ、　Ｇｌｕであり
；Ｒ９がＡｓｎであり；ＲＩＯがＴｙｒ、　ｐ−ＮＨ，
−Ｐｈｅ、　２−Ｎａｌであり；Ｒ１１がＴｈｒであり
；Ｒ１，がＡｒｇｓ　ＬＶＳｌｏｒｎであり＋Ｒ１１が
Ｌｅｕであり；ＲｏがＡｒｇ％Ｌｙｓであり；Ｒｔｏが
Ｌｙｓであり；Ｒ４がＧｉｎであり；Ｒ１゜がＭｅｔ％
Ｎｌｅ、　Ａｌａであり：Ｒ４がＶａｌ、　Ａｌａであ
り；Ｒ＊、がＬｙｓであり；ＲｏがＬｙｓであり；Ｒ１
！がＴｙｒであり；ＲｏがＬｅｕであり；Ｒ１４がＡｓ
ｎであり、ＲｔｓがＳｅｒ、Ｔｈｒであり；ＲｏがＩｔ
ｓ、Ｖａｔであり：Ｒ８，がＬｅｕであり；ＲｌａがＡ
ｓｎ、Ｔｈｒであり；そし−’ｒＹがＯＨ，ＮＨ３また
はＲｔｏ−Ｒｓｏ　　Ｒｓ＋　　Ｚテあり、ここで、Ｒ
ｏはＧｌｙであり＊Ｒ３゜はＧｌｙ、　Ｌｙｓであり；
Ｒ１１はＣｙｓ（Ａｃｍ）、Ｍａｔ、　Ａｌａであり；
そしてＺは−ＯＨまたは−ＮＨ，である化合物が好まし
い。 これらの化合物の中で、ＲｏがＴｙｒ、ｐ−ＮＨよ−Ｐ
ｈｅであり；Ｒ１，がＬｙｓ、　Ｏｒｎであり：Ｒ０が
Ａｒｇであり；Ｒ５７がＮ１ｅｓ　Ａｌａであり１Ｒａ
ｓがＳｅｒであり；Ｒ２，がＶａｌであり：Ｒ１，がＴ
ｈｒであり、モしてＹがＯＨ％ＮＨ，である化合物が好
ましく、これによって、Ｒ１！”ＬＹＳ及び／またはＲ
ｔｒ−Ｎｌａである化合物、またはＹがＲ２＊　　Ｒ３
゜−ＲｓｔＺであり；ここでＲ８，はｃｒｙであり：Ｒ
３゜はＧｌｙ、　Ｌｙｓであり；Ｒ３０はＣ７ＳＣ７５
（Ａ、Ｍｅｔ、　Ａｌａであり；そしてＺが−ＯＨまた
は−ＮＨ，である化合物がより好ましく；これによって
、Ｒｘ＋−Ｃｙｓ（＾ｃｎ＋）及び／またはＲ１□−Ｌ
ｙｓ及び／またはＲ＋７−Ｎｌｅ及び／またはＲｓｏ−
Ｇｌｙである化合物、或いはＲ３−Ｌｅｕ及び／または
Ｒ，、＝Ｏｒｎである化合物、或いはＲｓ　ｔ　＝　Ｍ
ｅｔ及び／またはＲ１゜−Ｇｌｙ及び／またはＲＩＯ−
Ｌｙｓ、そしてＲ，、＝Ｎｌｅである化合物が更に好ま
しい。 またＸが（ＣＨ３）Ｇｏ−であり；Ｒｏが旧ＳまたはＮ
−ＣＩＩ　　Ａｌａであり；Ｒ２がＡｌａまたはＳｅｒ
であり：Ｒ３がＡｓｐであり；Ｒ２がＶａｌまたはＬｅ
ｕであり；Ｒ６がＰｈ８またはｐ−Ｆ−Ｐｈｅであり；
ＲアがＴｈｒであり；Ｒ。 がＡｓｐまたはＧｌｕであり；Ｒ，がＡｓｎであり；Ｒ
ＩＯがＴｙｒ、　２　　Ｎａｌまたはｐ　−Ｎｌ（、−
Ｐｈｅであり：Ｒ１がＴｈｒであり；Ｒ１，がＬｙｓま
たはＯｒｎであり：Ｒ１３がＬｅＵであり；Ｒ１４がＡ
ｒｇであり；Ｒ１５がＬｙｓであり；ＲｏがＧｉｎであ
り；Ｒ１，がＮｌｅまたはＡｌａであり；Ｒ４がＡｌａ
またはＶａｌであり、Ｒ，ＤがＬｙｓであり；Ｒ２１が
Ｌｙｓであり；Ｒ１！がＴｙｒであり；Ｒ２，がＬｅｕ
であり：Ｒ２４がＡｓｎであり：Ｒ２％が＾Ｉａ、　Ｔ
ｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ２，がＬｅｕまたはＶａｌ
であり；Ｒ８゜がＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｒ１，が
ＬｙｓまたはＴｈｒであり；そしてＹがＮＨ，またはＲ
ｚｓ　　Ｒｘｏ　　Ｒ３１Ｚであり；Ｒ７，はＡｌａま
たはｃｔｙであり；Ｒ３０はＡｌａ。 ｃｒｙまたはＬｙｓであり；Ｒ３１はＡｌａ％Ｍｅｔ、
　Ｔｈｒ、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）であるか、または存在せず
；そして２はＮＨ。 である上記の如き化合物が好ましく、これによって、Ｒ
，ヨ旧Ｓ及び／或いはＲ６がＶａｌであり；Ｒ。 がＰｈｅであり；Ｒ，、が２−Ｎａ１またはＴｙｒであ
り；Ｒ１！がＬｙｓであり；　Ｒｌ　７がＮｌｅであり
；ＲｌｓがＡｌａまたはＳｅｒであり；そしてＹがＲ＊
＊−Ｒｓｏ　　Ｒ３１−Ｚであり；ＲｓｏがＡｌａまた
はｃｔｙであり；そしてＲｊＩがＡｌａ％Ｎｅｔまたは
Ｔｈｒである化合物が殊に好ましい。 本明細書に用いた如き’Ｃｌ−３アルキル」なる用語は
メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを示す。 ペプチドを定義するために用いた命名法は当該分野にお
いて典型的に用いられるものであり、その際、Ｎ−末端
でのアミノ基は左にあり、モしてＣ−末端のカルボキシ
ル基は右にある。天然アミノ酸とはタンパク質に見い出
される天然産のアミノ酸の１つ、即ち、Ｇｌｙｓ　Ａｌ
ａ、　Ｖａｔｓ　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ。 Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、　Ａｒｇ、　Ａｓｐ％Ａｓ
ｎ％Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、　Ｃｙｓ。 ＭｅＬ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、　Ｔｒ９ｓ及び
Ｈｉｓを意味する。 Ｎｌｅはノルロイシンを意味する。Ｏｒｎはオルニチン
を意味する。Ａｃはアセチル（ＣＨｓＣＯ）を意味する
。アミノ酸が異性体型を有する場合、特に指示せぬ限り
、アミノ酸のＬ型を表わす。ＶＩＰの同族体はｒＶ　Ｉ
　ＰＪの前のかっこ内に置換されたアミノ酸を示すこと
によって指示する。Ｎ−末端アミノ基の誘導体、即ち、
上記Ｘによる如きものは、かっこした置換基の左を示す
。ｆ’Ｖ　Ｉ　ＰＪの右のかっこに示した配列数は天然
酸の配列数に対するアミノ酸の削除及び追加を示す。例
えばＡｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ１ｅ１７、Ｇｌｙ”］　−Ｖ
ＩＰ（２−２９）は天然のヒトＶＩＰに対応するアミノ
酸配列を有するポリペプチドを示し、この場合、アセチ
ル基はＮ−末端で水素にとって代り、リジンは１２位置
でアルギンにとって代り、ノルロイシンは１７位置でメ
チオニンにとって代っている。加えて、位置ｌでのヒス
チジンは削除され、グリシンは位置２９として示したア
スパラギン２８のカルボキシル側にカップリングしてい
る。ＶＩＰに続いて後に付（ｒ−ＯＨＪ及びｒ　−ＮＨ
ｌＪはポリペプチドのそれぞれ遊離酸及びアミド型を示
す。付加を用いなくとも、表現は双方の型を含くむこと
を示す。 また次の略字を定義する： Ｎ−ＣＨ５−ＡｌａはＮ−メチル−アラニンであるｐ−
Ｆ−Ｐｈｅはｐ−フルオロ−フェニルアラニンである！
−Ｎａｌは３−（１’−ナフチル）−アラニンである２
−Ｎａ１は３−（２’−ナフチル）−アラナンである１
）−ＮＨＩ−Ｐｈｅはｐ−アミノ−フェニルアラニンで
ある０−ＣＨ５−ＴｙｒはＯ−メチル−チロシンである
Ｃｙｓ（Ａｃｍ）はＳ−アセトアミドメチル−システィ
ンである ｍ−Ｆ−Ｔｙｒはｍ−フルオロ−チロシンであるＢ−Ａ
ｌａはβ−アラニンである 本発明の代表的な化合物には次のアミ ノ酸配列 を有するペプチドが含まれる： ロー ０４ ４ ０　　υ　　ＣＪＬＩ ベ　ベ　ベ　ベ ＋Ｉ＋ｌ：ＩＣＩ：ヘヘ べ　＜　べ　＜　は 上記の代表的な化合物は、アミノ酸間のベプチー結合の
形成に対する公知の普通の方法によって：易に合皮する
ことができる。かかる普通の方法は、例えばアミノ酸の
遊離σ−アミノ基またはのカルボキシル基または保護さ
れた他の反応性二を有する残基並びに他のアミノ酸の遊
離第−力−ボキシル基またはそのアミノ基または保護さ
れ一他の反応性基を有するその残基間の縮合を可能する
液相法が含まれる。 代表的な化合物を合皮するための方法は、各アノ酸を所
望の順序で他のアミノ酸またはその残；に−度にまたは
順次加える方法によって、或い二所望のアミノ酸配列を
有するペプチド・フラグントを普通にまず合威し、次に
縮合させて所望・ペプチドを得る方法によって行うこと
ができる。 本発明の新規化合物を脅威するためのかかる普二の方法
には、例えば同相ペプチド合成法が含ま−る。かかる方
法においては、新規化合物の合皮、固相法の一般的な原
理に従って、所望のアミノ酸残基を生長するペプチド鎖
に一度に配合することによって行うことができ［メリー
フィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｒ，Ｂ、）、ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティ
（Ｊ、　Ａｎｅｒ、　Ｃｈａｍ。 Ｓｏｃ　、　）、１亙、２１４９−２１５４　（１９６
３）：バラニイ（Ｂａｒａｎｙ）等、ペプチド、分析、
合皮及び生物学（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄａｓ、　Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄＢｉｏｌｏ
ｇｙ）、第２巻、１−２８４　（１９８０）、グロス（
Ｇｒｏｓｓ、　Ｅ、）及びメイエンホツフアホ（Ｍａｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｊ、）！ｉ集、アカデミツク・プレ
ス（Ａｃａｄｅｎ＋ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）］。 ペプチドの化学的合成に対する共通点は、適当な保護基
で種々なアミノ酸部分の反応性側鎖基の保護であり、こ
の保護は、保護基を最終的に除去するまで、その部位で
起こる化学反応を防止する。 また通常の共通点は、アミノ酸または７ラグメントにお
けるα−アミノ基の保護であり、一方、全体をカルボキ
シル基で反応させ、次いで、σ−アミノ保護基を選択的
に除去し、その部位で次の反応を起こさせる。固相合成
法に関して特定の保護基が開示されているが、液相合成
において個々のアミノ酸に対して普通に用いられる保護
基によって、各アミノ基を保護することを注目すべきで
ある。 σ−アミノ基は、芳香族ウレタンータイプ保護基、例え
ばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び［換されたベン
ジルオキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−ビフェニル
−イソプロピルオキシカルボニル カルボニル オキシカルボニル（Ｍｏｚ）　：脂肪族ウレタン−タイ
プ保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
）、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、インプロ
ピレンオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニル
から選ばれる適当な保護基で保護することができる。Ｂ
ｏａがａ−アミノ保護に対して最も好ましい。 カルボキシル基は、芳香族エステル、例えばベンジル（
ＯＢｚｌ）或いは低級アルキル、ハロ、ニトロ、チオで
置換されたベンジル、またはＲ’ｌｌされたチオ、即ち
、低級アルキル（炭素原子１〜７個）チオ；脂肪族エス
テル、例えば低級アルキル、１−ブチル（Ｏｔ−Ｂｕ）
、シクロペンチル、シクロヘキシル（ＯｃＨｘ）、シク
ロヘプチル及び９−フルオレニルメチル（ＯＦｎ＋）か
ら選ばれる適当な保護基で保護することができるるＯＢ
ｚ　ｉがグルタミン酸（Ｇｌｕ）に対して最も好ましい
。ＯｃＨｘ及びＯＢｚ　１がアスパラギン酸（Ａｓρ）
に対して最も好ましい。 ヒドロキシル基は、エーテル、例えばベンジル（Ｂｚｌ
）または低級アルキル、ハロで置換されたベンジル、例
えば２．６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）、ニトロ、ま
たはメトキシ：ｔ−ブチル（　ｔ−Ｂｕ）、テトラヒド
ロピラニル、及びトリフェニルメチル（トリチル）から
選ばれる適当な保護で保護することができる。Ｂｚｌが
セリン（Ｓｅｒ）及びスレオニン（Ｔｈｒ）に対して最
も好ましい。Ｂｚｌ及びＤＣＢがチロシン（Ｔｙｒ）に
対して最も好ましい。 側鎖アミノ基は、芳香族ウレタン−タイプの保護基、例
えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び置換されたベ
ンジルオキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル ニトロルベンジルオキシカルボニル、ｐ−プロモベンジ
ルオキシ力ルボニ・ル、ｐ−ビフェニル−イソプロピル
−オキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｐ−メトキシ−ベンジルオキ
シカルボニル（Ｍｏｚ）；並びに脂肪族ウレタンータイ
プ保護基、例えば

【−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
）、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イソプロ
ピルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルか
ら選ばれる適当な保護基で保護することができる。Ｚが
オルニチン（Ｏｒｎ）に対して最も好ましい。２−ＣＩ
−Ｚがリジン（Ｌｙｓ）に対して最も好ましい。 グγニジ７基はニトロ、ｐ−１’ルエンスルホニル（Ｔ
ｏｓ）、Ｚ　、アダマンチルオキシカルボニル及びＢｏ
ｃから選ばれる適当な保護基で保護することができる。 Ｔｏｓがアルギニン（Ａｒｇ）に対して最も好ましい。 側鎖アミド基はキサンチル（Ｘａｎ）で保護することが
できる。アスパラギン（Ａｓｎ）及びグルタミン（Ｇｌ
ｎ）に対しては保護しないことが好ましい。 イミタソール基は、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）
、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＩｆｉ
ｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、２゜４−ジ
ニトロフェニル（Ｄｎｐ）、　Ｂｏａ、及びベンジルオ
キシメチル（ＢｏＩＩｌ）から選ばれる適当な保護基で
保護することができる。Ｔｏｓがヒスチジン（Ｈｉｓ）
に対して最も好ましい。 全ての溶媒、イングロバノール（１ＰｒＯＨ）、塩化メ
チレン（ＣＨＩＣＩり、及びジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）をフイシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）またはバーデイク
・アント・ジャクジン（Ｂｕｒｄｉｃｋ　＆　Ｊａｃｋ
ｓｏｎ）から購入し、そして更に蒸留せずに用いｌ：。 トリフルオロ酢酸をハロカーボン（Ｈａ　１ｏｃａｒｂ
ｏｎ）から購入し、更に精製せずに用いた。ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）をバルク（Ｐｆａｌｔ
ｚ）及びバウアー（Ｂａｕｅｒ）から購入し、使用前に
ＣａＯ及びニンヒドリンから蒸留した。ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びジイソプロピルカルボ
ジイミド（ＤＩＣ）をフルー力（Ｆｌｕｋａ）から購入
し、更に精製せずに用いた。ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ｌＩＯＢｒ）及び１゜２−エタンジチオール（Ｅ
ＤＴ）をシグマ・ケミカル・カンパニイ（Ｓｉｇｍａ　
Ｃｈｅａ＋１ｃａｌ　Ｃｏ、）から購入し、更に精製せ
ずに用いた。保護されたアミノ酸は一般にＬ立体配置で
あり、ケミカル・ダイナミックス・コーポレーション（
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ　Ｃｏｒｐ、）ま
Ｉ；はバケム（Ｂａｃｈｅ＋ｍ）から得Ｉ；。これらの
試薬を、使用する前に、薄層クロマトグラフィー、ＮＭ
Ｒ及び融点によって確認した。ベンズヒドリルアミン樹
脂（ＢＨＡ）はビオメガ（Ｂｉｏｎ＋ｅｇａ）、Ｂａｃ
ｈｅ＋ｉ、オムニ（Ｏｍｎｉ）またはアドバンスト・ケ
ミチック（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）から
得られたスチレン−１％ジビニルベンゼン（１００−２
００または２００−４００メツシユ）の共重合体であっ
た。これらの樹脂の総窒素含有量は一般に０．３乃至０
．７ｍｅｑ／、９間であった。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を適当な溶媒系を用
いて、ガラス支持された予備コーティングされたシリカ
ゲル６０　　Ｆ２５４プレート　［メルク（Ｍｅｒｃｋ
）］上で行った。化合物の検出をＵＶケイ光消光（２５
４ｍｍ吸収）、ヨウ素染色またはニンヒドリンスプレー
（第−及び第二アミンに対して）によって行った。 アミノ酸組成分析に対して、密封した脱気した加水分解
管中で、１１５℃で２２〜２４時間、フェノール１−４ ドを加水分解しＩ；。分析をベックマン（Ｂｅｃｋｍａ
ｎ）１２１Ｍアミノ酸アナライザーまたはウォーターズ
（Ｗａｔｅｒｓ）ＨＰＬＣ−ベースのアミノ酸分析系で
、ウオターズＣａｔ　Ｅｘ樹脂またはビエルス（Ｐｉｅ
ｒｃｅ）Ａ　Ａ３１１カラム及びニンヒドリン検出を用
いて行っｔこ　。 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、コンスタ
メトリック（Ｃｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃ）　Ｉ及び■ポ
ンプ、グラジェント−？スター（Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｍ
ａｓｔｅｒ）溶媒プログラマ−及びミキサー並びにスペ
クトロモニター　（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｏｎｉｔｏｒ）ｎ
［可変波長ＵＶ検出器からなるＬＤＣ装置で行った。分
析ＨＰＬＣを、ウオターズ・マイクロポンダバック（ｇ
Ｂｏｎｄａｐａｋ）　Ｃ　ｒ　ａカラム（０。 ４　Ｘ　３　０　Ｃｍ）を用いて、逆相モードで行った
。分取ＨＰＬＣをウオターズ・ガード−バック（Ｇｕａ
ｒｄ−Ｐａｃ）Ｃ．プレカラムを備えたワットマン・マ
グナム（Ｗｈａｔｎ＋ａｎ　Ｍａｇｎｕｍ）２　０パー
テイシル（ｐａｒｔｉｓｉｌ）　ｌ　００ＤＳ−３カラ
ム（２Ｘ２５ｃｍ又は２Ｘ５０ｃｍ＋）で行った。 ペプチドを好ましくは、Ｍａｒｒｉｆｉｅｌｓ［Ｊ．　
Ａｍｅｒ。 Ｃｈｅ＋ｍ．　Ｓｏｃ．、　８５．　２　１　４９　（
１　９６３）　］　に−般的に記載され！；方法による
固相合成法を用いて製造するが、前記の如く、当該分野
において公知の他の同等の化学的合成法を用いることが
できる。 固相合或は保護されたσーアミノ酸を適当な樹脂にカッ
プリングさせることにより、合皮するペプチドのＣ−末
端から開始される。かかる出発物質はα−アミノ−保護
されたアミノ酸をエステル結合によってクロロメチル化
された樹脂またはヒドロキシメチル樹脂に、或いはアミ
ド結合によってベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）または
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）に結合さ
せることによつて製造することができる。ヒドロキシメ
チル樹脂の製造は当該分野においてよく知られている。 クロロメチル化された樹脂は市販品であり、またその製
造は当該分野においてよく知られている。 ＢＨＡ及びＭＢＨＡ樹脂支樹脂支持板品であり、合成す
る所望のペプチドがＣ−末端で未置換アミドを有する際
に、一般に用いられる。樹脂物質に関して、ｒＡＳＴＭ
メツシュｊなる用語はメツシュサイズを示す。メツシュ
サイズは固体粒子の測定サイズに対する普通の意味であ
る。メツシュは粒子を保持する最大ふるいの大きさであ
る。ＡＳＴＭなる用語は交す結合した樹脂の粒径を測定
するためにふるいのメツシュサイズを標準化したグルー
プである。 一般に、ＢＨＡ＊脂にカップリングさせる最初のアミノ
酸を、樹脂窒素当量当り活性化されたアミノ酸２〜１０
当量を用いて、　Ｂｏｃ−アミノ酸対称性無水物として
加える。カップリング後、樹脂を洗浄し、真空下で乾燥
する。アミノ酸の樹脂への付加をＢｏｃ−アミノ酸樹脂
の部分標本のアミノ酸分析ｊ：よって測定することがで
きる。一般に付加は０．２〜０．４ミリモル／２樹脂の
範囲である・。 未反応アミノ基を、塩化メチレン中で樹脂と無水酢酸及
びイジイソグロピルエチルアミンとの反応によって、キ
ャビングすることができる。 Ｂｏｃ−アミノ酸の添加に続いて、樹脂を統いてアミノ
酸を加えるために数回の再ペプチド化サイクルに付す。 α−アミノＢｏｃ保護を酸性条件下で除去するこの目的
のために、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）、ジオキサン中のＨＣＩまたはギ酸／酢酸混合物を用
いることができる。好ましくは、塩化メチレン中の５０
％ＴＦＡ　（ｖ／ｖ）を用いる。またこれには【−ブチ
ルカルボニウムイオンのスカベンジャーとして、ＥＤＴ
またはジメチルスルファイドｌ−５用量％を含ませるこ
とができる。また当該分野において公知の如き他の標準
開裂試薬を用いることもできる。 ａ−７ミノの保護基の除去に次いで、続いて保護された
アミノ酸を、中間体、保護されたペプチド−樹脂を得る
ために、所望の順序で段階的にカップリングさせる。ペ
プチドの固相合成においてアミノ酸のカップリングに対
して用いる活性化試薬は当該分野においてはよく知られ
ている。例えばかかる合成に対する適当な試薬はベンゾ
トリアゾル−１−イルオキシ−トリー（ジメチルアミノ
）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及びジ
イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。ＤＣＣ
及びＩ）ｔｃが好ましい。バラニイ（ｎａｒａｎｙ）及
びＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ［Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、
第２巻、１〜２８４頁、メインホラファー（Ｊ、　Ｍｅ
ｉｅｎｈｏｆｅｒ）編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　　１９７９］によって記載された他の活性化剤を
用いることができる。合成サイクルを最適にするために
カップリング混合物に種々な試薬、例えばｌ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド（ＨＯ３Ｕ）及び３．４＝ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−１゜２．３−ベンゾトリアジ
ン（ＨＯＯＢＴ）を加えることができる。 典型的な合成サイクルに対する工程は次のとおりである
： 第１表 ２５０％ＴＦＡ／ＣＨｉＣ１ｚ　　　　　１分３５０％
ＴＦＡ／ＣＨ，ＣＩオ　　　　１５分４　　　　　　Ｃ
Ｈ＊Ｃ１＊　　　　　　　　　２ｘ３０秒５　　　　　
１ＰｒＯＨ２Ｘ　３０秒 ６　　　　　　Ｃ１（ｔｃｌｚ　　　　　　　　　４ｘ
　３０秒７６％ＤＩＰＥＡ／ＣＨ＊Ｃ１ｘ　　　　３ｘ
　２秒８　　　　　　ＣＨＩＣＩ’！　　　　　　　　
　３　Ｘ　３０秒９　　　　　　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　　
　　　　　　ｌ　−１８時１０　　　　　　ＣＨ，Ｃ１
，２Ｘ３０秒１１　　　　　１ＰｒＯＨＩ　Ｘ　１０秒
１２　　　　　　ＣＨ，ＣＩ！　　　　　　　　　ｌ　
ｘ　３０秒１３　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　
　　２ｘ３０秒全ての洗浄及びカップリングに対する溶
媒は１０〜４０ｍ＋２／２ｍ脂の容量にする。カップリ
ングを、Ｂｏａ−アミノ酸の予備生成した対称性無水物
またはＯ−アシルとしてイソウレア誘導体を用いて行っ
た。一般に、溶媒として塩化メチレンを用いて、アミン
樹脂１当量当り活性化されたＢｏａ−アミノ酸２〜１０
当量を加える。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏａ−Ｇ
ｌｎ、　Ｂｏｃ−Ａｓｎ及びＢｏＣ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）
を２０−２５％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ！□中でカップリング
させた。 Ｂｏｃ−Ａｓｎ及びＢｏｃ−Ｇｉｎは、公知の副反応を
最少にするために、そのＨＯＢＴ活性エステルとしてカ
ップリングさせた。 カンプリング反応をカイザー（Ｋａｉｓｅｒ）ニンヒド
リン試験によって監視し、完了の程度を測定した［Ｋａ
ｉｓｅｒ等、アナリテイカル・バイオケミストリイ（Ａ
ｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、３４．５９５−５’１
ｌ１８　（１９７０）］、遅い反応速度がＢｏｃ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ及びＢｏｃ−Ｇｌｎに対
して認められた。不完全カップリング反応体を新たに製
造した活性化したアミノ酸と再カップリングさせるか、
上記の如くペプチド樹脂を無水酢酸で処理してキャビン
グした。 完全に脅威されたペプチド樹脂を真空下で数時間乾燥し
た。 各化合物に対して、固相ペプチド合皮及び例えばｒＴｈ
ｅ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ」［第２巻または第５巻、上記参
照］に記載された当該分野において公知の適当な脱ブロ
ッキング及び開裂試験によって、ブロッキング基を除去
し、ペプチドを樹脂から開裂させることができる。ペプ
チドを、例えば望ましいならば、カチオンスカベンジャ
ーとしてエタンジチオールまたはチオアニンールの如き
添加物の存在下において、流体フッ化水素（ＨＦ）また
はトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ）の如き
強酸で処理することによって、脱保護し、そして固体担
体から開裂させることができる。更に特定的には、ペプ
チド−樹脂をテフロンＨＦ装置［ペニンスラ（Ｐｅｎｉ
ｎｓｕｌａ）ｌ中にて、０℃で４５〜６０分間、樹脂１
２当リエタンジチオール２５〜１００μａ１アニソール
１ｓ（２及び液体７ツ化水素９ｍ１２で処理することが
できる。別法として、改変した２工程開裂法【タム（Ｔ
ａｎ）等、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２３．２９３９−２９４
０（１９８２）］を用いることができ、その際、ペプチ
ド−樹脂を０℃で２時間、ジメチルスルファイド３ｍ１
２及びフッ化水素１ａ＋１２で処理し、９０％ＨＦ処理
前に蒸発させることができる。次に揮発性試薬を真空下
にて水浴温度で除去することができる。残渣を各々Ｅｔ
２０及びＥｔＯＡｃ３０ｍ１２で２回または３回洗浄し
、そして濾過することができる。ペプチドを１０％　Ａ
ｃＯＨ４Ｘ２０ｍｆｆで洗浄して樹脂から抽出し、そし
て濾過することができる。合液しｔ；水性濾液を凍結乾
燥し、弁舌的の粗製の生成物を得ることができる。 一般に精製は粗製の生成物を直接分取ＨＰＬＣにかける
ことによって行われる。ペプチドを１％ＡｃＯＨまたは
０．１％ＴＦＡの最少容量中でカラムに加える。一般に
勾配溶離を流速８　、　Ｏｍ０１分でｌＯ％Ａバッファ
ーで開始し、ｌＯ分間ｌＯ％〜２５％Ａそして３時間２
５〜３５％Ｂ（バッファーＡ＊０．１％　ＴＦＡ／Ｈ，
０，バッファーＢ　：　０．１％　ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ
）行つｔ；。ＵＶ検出を２２０＋ｎ＋ｏで行った、。７
ラクシヨンを１．５〜２．５分間隔で捕集し、そして分
取ＨＰＬＣによって検査した。高純度であると判定した
７ラクシヨンをプールし、そして凍結乾燥した。 目的生成物の純度を上記の如き逆相カラムにおける分取
ＨＰＬＣによってチエツクした。一般に、２０〜４０％
Ｂ（バッファーＡ＊０．０２２％ＴＦＡ／Ｈ，Ｏ，バッ
ファーＢ：０．０２２％　ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）の勾配
溶離を２゜０−７分で１５分間行った。全ての生成物の
純度はほぼ９７〜９９％と判定した。個々のペプチドの
アミノ酸分析を行い、得られた値は許容限界内であった
。一般に、また全て目的生成物を高速原子衝撃質量分析
計（ＦＡＢ−ＭＳ）にかけた。全ての生成物は許容限界
内で予想した対Ｍ＋Ｈを示した。 本発明の新規化合物は価値ある薬理学的特性を有してい
る。本化合物は心臓血管副作用をもたぬ効力のある気管
支拡張剤である。かくして、高度に活性な気管支拡張剤
である本化合物は気管支収縮障害、例えば喘息の処置に
対する価値ある製薬学的薬剤である。 式■の新規化合物を種々な典型的な製薬学的担体と配合
し、喘息の如き気管支収縮障害の処置に使用するために
適する組成物を得ることができる。 これらの化合物の投薬量は種々な因子、例えば使用する
特定の化合物及び特定の調製物に依存する。 有効投薬量を本明細書に開示した有効濃度０：ｃｓｏ）
から当該分野に精通せる者によって決定することができ
る。 式Ｉの新規化合物は種々な無Ｉ！酸及び有機酸、例えば
硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸
、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸
、トリプルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、及び関連した酸によって製薬学的
に許容し得る酸付加塩を生成する。 本化合物を非経腸的、例えば静脈内、経皮度、筋肉内に
、経口的または鼻内的に投与することができる。経腸投
与に対する好ましい径路は口または鼻内を介してのエア
ロゾル投与である。 本発明を以下の実施例に関連して更に述べるが、該実施
例は説明の目的でのみ示す。 実施例　ｌ Ｂｏ　ｃ−Ａ　ｌ　ａ−ＢＨＡ１１脂 ベンズヒドリルアミン　コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋結合樹脂［３，０ｇ、２．１ミリ当量（ｍ
ｅｑｕｉｖ、）、１１００−２００ＡＳＴメツシユ、オ
ムニバイオケム（Ｏｍｎｉ　Ｂｔｏｃｈｅａ＋）］を３
３０ｍの塩化メチレン中で膨潤させ、濾過し、第１表の
実験プロトコルの段階７−８を用いて洗浄した。 樹脂を３０１１αの塩化メチレン中に再度懸濁し、これ
にＢｏａ−Ａｌａ　（５６８１１ｇ、３．０ミリモル）
及びジクロロへキシルカルボジイミド（３１０ｍｓ、１
．５ミリモル）を添加しＩ；。この混合物を室温で１５
時間振盪し、濾過し、次いで第１表の実験プロトコルの
段階１０−１４を実行した。カイザニンヒドリン分析は
陰性であった。未反応のアミノ酸を３０ＩＩＩＱの塩化
メチレン中で３０分間１ｍｆｆの無水酢酸で処理するこ
とによりキャップし、濾過し、プロトコルの１３−１４
段階で洗浄した。 樹脂を真空下に一夜乾燥すると、３．１ｙのＢＯｃ−Ａ
　Ｉ　ａ−ＢＨＡ樹脂が得られた。この樹脂の一部をア
ミノ酸分析に付すると、０．２０ミリモル／ｇのＡｌａ
を含むことが示された。 実施例　２ Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−ＢＨＡ樹脂１０．０
９　（７，０ミリ当量）のベンズヒドリルアミン樹脂（
１００−２００ＡＳＴＭメツシュ、オムニ）をＢｏｃ−
Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）（３，１ｇ、１０．０ミリモル
）及びジシクロへキシルカルボジイミドＣ１，Ｏｙ、５
．０ミリモル）とカップリングした以外は実施例１のよ
うに処理した。樹脂を真空下に乾燥すると１０．９ｇの
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ）　　ＢＨＡ樹脂が得られ
た。アミノ酸分析の結果０．２ミリモル／９のＴｈｒを
含むことが示された。 実施例　３ Ｂｏｃ−３ｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−ＢＨＡ樹脂０．７５
９　　（０，５３ミリ当量）のベンズヒドリ／Ｌｚアミ
ン樹脂（１００２００ＡＳＴＭメツシュ、オムニ）をＢ
ｏｃ−９ｅ　ｒ　（Ｂｚ　１）（２２２１１９，０，７
５ミリモル）及びジシクロへキシルカルボジイミド（７
７１１９，０，３７５ミリモル）とカップリングした以
外は実施例１のように処理した。 樹脂を真空下に乾燥すると０．８０９のＢｏｃ−３ｅ　
ｒ　（Ｂｚ　り−ＢＨＡ樹脂が得られた。アミノ酸分析
の結果０．２ミリモル／ｇのＳｅｒ’ｔｔ含むことが示
された。 実施例　４ Ｂｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＢＨＡ樹脂 ０．７５ｇ　（０，５３ミリ当量）のベンズヒドリルア
ミン樹脂（ｌ　ＯＯ−２００ＡＳＴＭメツシュ、オムニ
）をＢｏａ−Ｍｅｔ　（１８７ｇｍ９．０．７５ミリモ
ル）及びジシクロへキシルカルボジイミド（７７ｍｇ、
０．３７５ミリモル）とカップリングした以外は実施例
１のように処理した。掬脂を真空下に乾燥すると０．８
１９のＢｏｃ−Ｍｅｔ　−ＢＨＡ樹脂が得られｌ；。ア
ミノ酸分析の結果、０゜１９ミリモル／ｇのＭｅｔを含
むことが示された。 実施例　５ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　１　ｅ　”、Ｖ　ａ　１　”％
Ａ　ｌ　ａ”］−ＶＩＰ 実施例ＩからのＢｏｃ−Ａｌａ−ＢＨＡ樹脂０゜２５３
ｇ　（０，０５ミリモル）から出発して、上記のプロト
コルを用いて固相合成を行った。総てのカップリングは
当モル量のＢｏｃアミノ酸及びジイソプロピルカルボジ
イミドを用いて行われた。 Ｂｏ−ｃ−アスパラギン及びＢｏｃ−グルタミンは夫々
活性エステルとしてカップリング混合物に１゜５モル過
剰のＨＯＢＴを添加することにより組み込まれた。カッ
プリング段階の完結までの反応時間は一般に２−１８時
間であった。各サイクルにはＢｏｃ−Ｌｅｕ　（１２４
ｍ９．０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（１０
９１１９，０，５ミリモル）、Ｂｏｃ−３ｅ　ｔ　（Ｂ
ｚ　１）（１４７＋ｉｙ、０．５ミリモル）、Ｂｏａ−
Ａｓｎ　（１１６１１Ｎ、０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ　（１２４１１９，０，５ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｔｙｒ　（２，６ＤＣＢ）（２２０＋１？、０．５ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩ−２）（２０７
叩、０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−
Ｚ）（２０７ｍａ、０゜５ミリモル）　、　Ｂｏｃ−Ｖ
ａ　ｌ　　（１０９ｉＩｇ、０゜５ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｌａ　（９５ｍ９．０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎ
ｌｅ　（ｌ　Ｌ６ｒａｙ、０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｇｌｎ　（１２３ｍ９．０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ
ｙｓ　　（２−ＣＩ−Ｚ）（２０７ｖａｇ、０．５ミリ
モル）　、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）（２１４ｍｇ、
０．５ミリモル）　ｓ　　Ｂ　ｏ　ｃ−Ｌｅｕ　（１２
４＋１ｇ、０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２
−ＣＩ　　−Ｚ）　　　（２０７１１９、０，５ミ　リ
モル）　、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）　　（１５
４１９，０，５ミリモル）　、Ｂｏ　ｃ−Ｔｙ　ｒ　（
２＋　　６−ＤＣＢ）（２２０１ｇ、０．５ミリモル）
、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（ｌ１６ｍｏ、０．５ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ａｓ　ｎ　（ＯｃＨｘ）　　（１５８ｍｙ、０．
５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　　（Ｂｚ　　Ｉ）　　
（１５４１１１９，０，５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
　（１３３ｍｇ、０．５ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　
ｌ　　（１０８ｍ５ｉ、　　０．５ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｌａ　（９５１９，０，５ミリモル）、Ｂｃｃ−Ａ
ｓｎ　（ＯｃＨｘ）（１５８ｍｇ、０．５ミリモル）、
Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　（Ｂｚ　１）（１４８１１９，０，
５ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　ｓ）　
　（２０４ｍｉｐ、０．５ミリモル）を用いて２７サイ
クルのカップリングを行った。ペプチド樹脂は次いでプ
ロトコルの段階１−８に亙−）て実施され、ＬＯｒａＱ
の塩化メチレンに溶解した０゜５＋ｍ１２の無水酢酸及
び１６７ｍｆｆのＤ　Ｉ　ＰＥＡを用いて二回反応させ
た。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下に乾
燥して４０７１１ｇを得た。 ペプチド樹脂をデブＣ７−／り（ｄｅｂｌｏｃｋ）　Ｌ
、１ｒａＱのアニソール及び１００ＩＩＩ２のエタンジ
チオールを含むｌｏｗαの液体ＨＦ　ｆ　０℃で１時間
処理することにより開裂した。反応混合物を真空下に蒸
発乾燥し、３０ｔａＱの１０％ＡｃＯＨで三回抽出した
。 水性濾液を凍結乾燥して１３５１１９の白色粉末を得た
。 粗製のペプチドを分取ＨＰＬＣにより精製した。 ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）マグナム（Ｍａｇｎｕｍ
）　−２００ＤＳ−３カラム（２Ｘ５０　開）を利用し
、８゜ＯｔｓＱ１分で３時間内に２５−３５％Ｂ（緩衝
液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ，０、緩衝液Ｂ　：　０．１
％ＴＦＡ／ＣＨ，ＣＮ）の直線的勾配（ｇｒａｄｉｅｎ
ｔ）溶離を行った。集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分
析によって主要なピークを分取し、ブールし、凍結乾燥
すると２６．６ｍｅの白色無定形粉末が得られた。この
化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸
分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨＨ算値３２６５
．８、実測値３２６６．５゜実施例　６ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　ｌ　ｅ　”、Ｖａｌ”、Ａ　］
　ａｚ７、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ｂ
ＨＡＺ脂の一部０．２５ｇ　（０，０５ミ！Ｊモル）を
用い、第一サイクルでＢｏｃ＝Ａｌａ　（９５ｓ＋ｙ、
０．５ミリモル）をＢｏｃ−Ｌｅｕの代わりに用いた以
外は実施例５のようにして固相合成により処理した。ペ
プチド樹脂（３９１１９）をデブロックレ、ｌ１７岬の
粗製ペプチドを得た。ＨＰＬＣにより精製すると、３２
．４１１９の白色無定形の粉末が得られた。化合物はＨ
ＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与
えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨＨ算値３２５３．７、実測値
３２５３゜４゜ 裏稟亘−ユ Ａｃ−［Ｌｙ３”、Ｎｌｅ”、Ａ　ｌ　ａ”１Ｔｈ　ｒ
！・］−ＶＩＰ 実施例２からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ｂ
ＨＡ樹脂の一部０．２５４ｇ　（０，０５ミリモル）を
用い、第二サイクルでＢｏｃ−Ａｌａ（９５ｍｉｓ、０
．５ミリモル）をＢｏｃ−Ｖａｔの代わりに用いた以外
は実施例５のようにして固相合成により処理した。ペプ
チド樹脂（３９９１１ｇ）をデブロックし、１００ｍｇ
の粗製ペプチドを得た。ＨＰＬＣにより精製すると、２
９．４＋１ｇの白色・無定形の粉末が得られた。化合物
はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値
を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ；ＭＨ計算値３２６７．８、実
測値３２６７゜５゜ 実施例　８ Ａｃ−［Ｌｙｓｌ！、Ｎ１ｅ１７、Ａｌａ”、Ｖａｌ”
％Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ 実施例２からのＢｏａ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−Ｂ
ＨＡ樹脂の一部０．２５ｇ　（０，０５ミリモル）を用
い、第四サイクルでＢｏＣ−Ａｌａ（９５寵ｙ、０．５
ミリモル）をＢｏａ−Ａｓｎの代わりに用いた以外は実
施例５のようにして固相合成番こより処理した。ペプチ
ド樹脂（３７３ｍｇ）をデブロックし、８３．５ｍｇの
粗製ペプチドを得た。ＨＰＬＣにより精製すると、２８
．７１９の白色無定形の粉末が得られた。化合物はＨＰ
ＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与え
た。ＦＡＢ−ＭＳ　：　ＭＨ計算値３２５２．８、実測
値３２５２．１０ 実施例　ｌｏ Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１）−ＢＨＡ樹脂樹脂ベンズ
ヒドリルミアミンポリスチレン−１％ジビニルベンゼン
架架橋台樹脂［５，０ｇ、２．６ミリ当量、２００−４
００ＡＳＴＭメツシュ、ヴエガ（Ｖｅｇａ）バイオケム
］を５０ｍＭの塩化メチレン中で膨潤させ、濾過し、第
１表の実験プロトコルの段階７−８を用いて洗浄した。 樹脂を６０＊Ｉ２の塩化メチレン中に再度懸濁し、これ
にＢｏｃ−Ｔｈｒ　　（Ｂｚ　　１）　　　（７７４１
１ｇ、　　３．７５　ミ　リ　モル）　及びジクロロへ
キシルカルボジイミド（７７４ｍｕ、３．７５ミリモル
）を添加した。この混合物を室温で４時間振盪し、濾過
し、次いで第１表の実験プロトコルの段階１０−１４を
遂行した。カイザーニンヒドリン分析は陰性であった。 未反応のアミノ基を５Ｑ＋ａＱの塩化メチレン中で６０
分間５層Ｑの無水酢酸及び５−のＤ　Ｉ　ＰＥＡで処理
することによりキャップし、濾過し、プロトコルの１３
−１４段階に従って洗浄した。樹脂を真空下に一夜乾燥
すると、５．８ｇのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）−
・ＢＨＡ樹脂が得られた。この樹脂の一部をアミノ酸分
析に付すると、０．２フロミリモル／りのＴｈｒを含む
ことが示されｔ；。 実施例　１１ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ１ｅＩ７、Ａｌａ！３、Ｖａ１２
＠、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例１ＯからのＢｏａ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）−Ｂ
ＨＡｔｌａｔ脂の一部１．０ｇ　（０，２７ミリモル）
を用いてアプライド・バイオシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ
　Ｂｉ。 −５ｙｓＬａａｉ）４３０型ペプチド合戊機上で固相合
成を行った。総てのカップリングはＢＯＣ−アミノ酸及
びジシクロへキシルカルボジイミドから製造された予め
形成された対称的無水物を用いて行われた。Ｂｏｃ−ア
スパラギン、Ｂｏｃ−グルタミン、及びＢｏｃ−アルギ
ニン（トシル）は夫々ＨＯＢＴ活性エステルとして常法
により二重カップリングされた。各サイクルにはＢｏｃ
−Ｌｅｕ　（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）　、Ｂｏｃ
−Ｖａ　ｌ　　（４３５１１ｇ、２．０ミリモル）　、
Ｂｏｃ−Ｓｅ　ｒ　（Ｂｚｌ）（５９０ｍ！９．２．０
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｅ、２．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−ＡＩａ（３７８ｍａ、２．０ミリモル
）、ＢｏＣ−Ｔｙｒ　　（２，６−ＤＣＢ）　　　（８
８０ｍ９、２．０　ミ　リモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（
２−ＣＩ−Ｚ）（８３０叩、２．０ミリモル）、ＢｏＣ
−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　　Ｚ）（８３０１ｇ、２．０ミ
リモル）、ＢＯｃ−Ｖａ　ｌ　　（４３５１１９，２，
０ミリモル）、ＢＯｃ−Ａｌａ（３７８ｍ９．２．０ミ
リモル）、ＢＯｃ−Ｎ　ｌ　ｅ　（４６２１９，２，０
ミリモル）、ＢＯｃ−Ｇｌｎ（４９２＋＊ｇ、２．０ミ
リモル）、ＢＯｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０
ｍｓ、２．０ミリモル）　、Ｂｏａ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ
）（８５６ＩＩＩｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｌｅ
ｕ　　（４９９ｍ９．２．０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｌｙ
ｓ　　（２−ＣＩ−Ｚ）　　（８３０１１１９，２，０
ミリモル）、ＢＯＣ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂ　ｚ　Ｉ）　　（
６１８ｍｓ、２．０ミリモル）、Ｂｏ　ｃ−Ｔｙ　ｒ　
　（２，６−ＤＣＢ）　　（８８０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）　、Ｂｏａ−Ａｓｎ　（４６４１１９，２，０ミリ
モル）、ＢｏＣ−Ａｓｎ　（ＯｃＨｘ）（６３０１１９
，２，０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　１）　　
（６１８１１ｇ、２．０ミリモル）、ＢＯｃ−Ｐｈｅ（
５３０ｍｅ、２．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｖａ　Ｉ　　（４３５１９，２，０ミリモル）、Ｂ
Ｏｃ−Ａｌａ（３７８ａｙ、２．０ミリモル）、ＢＯｃ
−Ａｓｎ　　（ＯｃＨｘ）　　　（６３０ｍｇ、　　２
．０　　ミ　リモル）　、Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　（Ｂｚ　
Ｉ）（５９０＋＊ｇ、２．０ミリモル）、及びＢｏ　ｃ
−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　５）（８１８卿、２．０ミリモル
）を用いて２７サイクルのカップリングを行った。ペプ
チド樹脂を合成機から取り出し、プロトコルの段階１−
８に互って実施し、２０ｔａＱの６％ＤＩＰＥＡ／塩化
メチレンに溶解した１、Ｑｍ１２の無水酢酸と３０分間
反応させた。樹脂を段階１０−１４に従って洗浄し、真
空下に乾燥して２．２５ｇのペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部１．５９　　（０，１８ミリモル）を６
１１１２のジメチルスルホキシド及び６ｔＱの液体ＨＦ
で０　’Ｏにおいて処理した。反応混合物を蒸発し、残
渣を１ｍ１ｌのアニソール及び９ｍｆｆの液体ＨＦで０
℃において４５分間処理しＩ；。反応混合物を蒸発し、
残ｆｔｔヲ３０ｍｌ２（７）Ｅ　ｔ　、Ｏテ２回及び３
０ｍ＋１２＋７）ＥｔＯＡｃで４回洗浄した。樹脂を１
５＋ｍｆｆの１０％ＡｃＯＨで３回及び２０ｍｍのＨ８
Ｏで２回抽出した。水性濾液を一緒にして凍結乾燥する
と８００１１ｇの白色固体が得られた この物質の一部４００１１９を３時間内に１０−４０％
の直線的勾配溶離を行った以外は実施例５のように分取
ＨＰＬＣにより精製した。集められた両分の分析用ＨＰ
ＬＣ分析によって主要なピークを分取し、プールし、凍
結乾燥すると４７．０１９の白色無定形粉末が得られＩ
；。この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しい
・アミノ酸分析値を与えた。 実施例　１２ ＡＣ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　１　ｅ　１、Ａｌａ”宜、Ｖａ
ｔｏ、Ｔｈｒ”］−ＶＩＰ 実施例１ＯからのＢｏＣ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）−Ｂ
ＨＡ樹脂を用い、実施例１１のようにアプライド・バイ
オシステム４３０型ペプチド金或機上で固相合成を行っ
た。夫々サイクル５及び６のＢ。 ｃ−Ａｌａ及びＢｏｃ−Ｔｙ　ｒ　（２，６−ＤＣＢ）
の代わりにＢｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９ａｙ、２．０ミリ
モル）及びＢｏａ−Ａｌａ　（３７８ｍ９．２．０ミリ
モル）を使用した以外は、総てのカップリングは実施例
１１のように行われた。実施例１１のようにペプチド樹
脂を合ｆＲ機から取り出し、プロトコルの段階１−８に
従ってデブロックし、無水酢酸で処理した。樹脂を段階
１０−１４に従って洗浄し、真空下に乾燥すると１．６
ｇのペプチド樹脂が得られた。 この樹脂の一部０．８ｇ　（０，１ミリモル）を凍結乾
燥後、実施例１１のようにＨＦで処理すると、４００１
１ｇの白色固体が得られた。この粗製ペプチドを２５−
３５％の直線的勾配溶離を行った以外は実施例１１のよ
うに分取ＨＰＬＣで精製した。 集められた画分の分析用ＨＰＬＣ分析によって主要なピ
ークを分取し、プールし、凍結乾燥すると１７．３ｍｇ
の白色無定形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬＣに
よれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与えた。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　：計算値３２０３．７、実測値３２０３．
８゜ 実施例　１３ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、Ｖａｌ”、　
Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例１０からのＢｏａ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｔ）−Ｂ
ＨＡ樹脂を用い、実施例１１のようにアプライド・バイ
オシステム４３０型ペプチド合戊機上で固相合成を行っ
た。夫々サイクル５及び７のＢ。 ｃ−Ａｌａ及びＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）の
代わりにＢｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９ｍ１９．２．０ミリ
モル）及びＢｏａ−Ａｌａ　（３７８ａｙ、２．０ミリ
モル）を使用した以外は、総てのカップリングは実施例
１１のように行われた。実施例１１のようにペプチド樹
脂を合成機から取り出し、プロトコルの段階１−８に従
ってデブロックし、室温ニオイて１５％無水酢酸／塩化
メチレンで１５分間処理した。樹脂を段階１０−１４に
従って洗浄し、真空下に乾燥すると１．４ｇのペプチド
樹脂が得られた。 この樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにＨＦで処理
すると、７５０ｍ９の白色固体が得られた。 この粗製ペプチドの一部２５０ｍｇを実施例１２のよう
に分取ＨＰＬＣで精製した。集められた両分の分析用Ｈ
ＰＬＣ分析によって主要なピークを分取し、プールし、
凍結乾燥すると２０冨９の白色無定形粉末が得られた。 この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミ
ノ酸分析値を与えた。 実施例　１４ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　Ｉ　ｅ　”、Ａ　１　ａ　”ｓ
　Ｖ　ａ　１２′、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例１０からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）−Ｂ
ＨＡ樹脂を用い、実施例１１のようにアプライド・バイ
オシステム４３０型ペプチド合成機上で固相合成を行っ
た。夫々サイクル５及び８のＢ。 ｃ−Ａｌａ及びＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）の
代わりにＢｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９＋９．２．０ミリモ
ル）及びＢｏｃ−Ａｌａ　（３７８ｍ９．２．０ミリモ
ル）を使用した以外は総てのカップリングは実施例１１
のように行われた。実施例１１のようにペプチド樹脂を
合成機から取り出し、プロトコルの段階１−８に従って
デブロックし、実施例１１のように無水酢酸で処理した
。樹脂を段階１Ｏ−１４に従って洗浄し、真空下に乾燥
すると１゜２ｇのペプチド樹脂が得られた。 この樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようＪ、：　ＨＦ
で処理すると、２７０ｍｇの白色固体が得られた。 この粗製ペプチドのを実施例１２のように分取ＨＰＬＣ
で精製しＩ；。集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分析に
よって主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥する
と１２．４ｔａｙの白色無定形粉末が得られた。この化
合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分
析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：計算値３２３８．７、 実施例　１５ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　Ｉ　ｅ　”、Ａ　Ｉ　ａ　”、
Ｖａ１２″、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ ベンズヒドリルアミンコポリスチレン−１％ジビニルベ
ンゼン架架橋台樹脂Ｈ７，７ｇ、２゜１ミリ当量、２０
０−４００　Ａ　Ｓ　Ｔ　Ｍ　）　ｙ　シュ、ウエカハ
イオケム］を１６０ｍｇの塩化メチレン中で膨潤させ、
濾過し、第１表のプロトコルの段階７−８を用いて洗浄
した。樹脂を１６０ｔ１２の塩化メチレン中に再度懸濁
し、これにＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　１）（６，２５ｇ、
２０．２ミリモル）及びジクロロへキシルカルボジイミ
ド（２，１０ｇ、１０．１ミリモル）を添加した。この
混合物を室温で８時間振盪し、濾過し、次いで第１表の
プロトコルの段階１０−１４を遂行した。カイザーニン
ヒドリン分析は陰性であった。未反応のアミノ基を１５
０１１１２の塩化メチレンに溶解した５ｍ（２の無水酢
酸及び５ＷＩＩ２のＤ　Ｉ　ＰＥＡで６０分間処理する
ことＪこよりキャップし、濾過し、プロトコルの１実測
値３２３８．２゜ ３−１４段階に従って洗浄した。樹脂を真空下に一夜乾
燥すると、１８．０ｇのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｂ
ＨＡ、１１脂が得られた。この樹脂の一部をアミノ酸分
析に付すると、０．１７ミリモル／２のＴｈｒを含むこ
とが示された。 Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−ＢＨＡ樹脂（１８゜
Ｏｇ、３．０６ミリモル）を用い上記のプロトコルに従
って固相合成を行った。総てのカップリングはＢｏｃ−
アミノ酸及びジシクロへキシルカルボジイミドから製造
された予備形成された対称無水物を用いて行われた。Ｂ
ｏｃ−アスパラギン及びＢｏｃ−グルタミンは夫々ＨＯ
ＢＴ活性エステルとしてカップリングされた。各サイク
ルにＢ。 ｃ　　Ｌａ　ｕ　（６−１１Ｆ　、２４−５ミリモル）
Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　　（５，３２ｇ、２４．５ミリモル
）、Ｂ。 ｃ−Ｓｅ　　ｔ　　（Ｂｚ　　１）　　　（７−２３ｇ
　、　　２４．５　　ミ　リモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　
（３，１３ｇ９．２４．５ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ　（６，１ｇ、２４゜５ミリモル）を用いて５サイク
ルのカップリングを行った。樹脂を真空下に乾燥すると
２２．９９のＢｏａ−ペプチド樹脂が得られた。 この樹脂の一部を取り、各サイクルにＢｏｃ−Ｔｙｒ　
（２，６−ＤＣＢ）（３５２＋１１？、０．８ミリモル
）、Ｂｏａ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（３３２ｍｇ、
０．８ミリモル）％　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−
Ｚ）　　（３３２１１ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｖａｌ（１５１ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌ
ａ（１５１＋＊ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ
（１８５ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ（１
０８ｍ９．０．４４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２
−ＣＩ−Ｚ）（３３２１１９，０゜８ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）（３４２１ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（ｉ９９Ｉｌ１９．０．８ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩ−Ｚ）（３３２
１１９，０，８ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（２４７１１９，０，８ミリ
モル）、Ｂｏａ−Ｔｙｒ　（２，６−ＤＣＢ）（３５２
朽、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（１０２１１
ｇ、０．４４ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（ＯｃＨ
ｘ）（２５２１１ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈ
　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　　（２４７ｒｓｙ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（２１２ｍｇ、０．８ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（１７４＋１９．０．８ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１５１１９，０，８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　（ＯＣＨＸ）　　（２５２１
！９．０．８ミリモル）　、Ｂｏｃ−８ｅ　ｒ　（Ｂｚ
　１）（２３６即、０．８ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ（ＴＯ５）（３２８１１ｇ、０．８ミリモル）を用
いて２２サイクルのカップリングを行った。ペプチド樹
脂はプロトコルの１−８段階に従って処理され、及び１
５ｍ１２の６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン中で３０分間
１．０ｍｆｆ１の無水酢酸で処理された。樹脂を段階１
０−１４を用いて洗浄し、真空下に乾燥すると、１．１
２９が得られた。 この樹脂の一部０．７２５９　　（０，０６５ミリモル
）を実施例１１のように３ｒａＱのジメチルスルホキシ
ド及びｌ＋ｍ１２の液体ＨＦで０℃で２時間処理した。 反応混合物を蒸発し、残渣を０．５ｍｆｆのアニソール
及び４．５ｔａＱの液体ＨＦで０℃において４５分間処
理した。反応混合物を蒸発し、残渣を１５ｍｆｆのＥｔ
、Ｏで１回及び２０ＩＩＱのＥｔＯＡｃで３回洗浄した
。樹脂を２０ｍ１２の１０％ＡｃＯＨで３回抽出した。 水性濾液を一緒にして凍結乾燥すると３６７■の白色固
体が得られた。 この粗製物質を４時間内に１０−４０％の直線的勾配溶
離を行った以外は実施例５のように分取ＨＰＬＣにより
精製した。集められた画分の分析用ＨＰＬＣ分析によっ
て主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥すると２
３＠ｇの白色無定形粉末が得られＩ；。この化合物はＨ
ＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与
えた。 実施例　１６ Ａｃ−［Ｌｙｓ目、Ａｌａ１７、Ｖａ　ｌ”％Ｔｈ　ｒ
”］−ＶＩＰ 実施例１ＯからのＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１）−ＢＨ
Ａ樹脂３．５９　　（０，９６ミリモル）を用い、固相
合成を行った。総てのカップリングはＢｏｃ−アミノ酸
及びジシクロへキシルカルボジイミドから製造された予
備形成された対称無水物を用いて行われた。ＢｏＣ−ア
スパラギン及びＢｏｃ−グルタミンは夫々ＨＯＢＴ活性
エステルとしてカップリングされた。各サイクルにはＢ
ｏｃ−Ｌａｕ（１，７８ｇ、７．７ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ｖａｌ　　（１，６８ｇ、７．７ミリモル）を用い
て２サイクルのカップリングを行うと、３−７２ｙのＢ
。 ｃ−トリペプチド樹脂が得られた。 この樹脂の一部３．４１ｇ　（０，８８ミリモル）を１
サイクルでＢｏｃ−Ｓａｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（２゜２８９
．７．７ミリモル）とカップリングさせると、３．５２
９のＢｏｃ−テトラペプチド樹脂が得られた。 この樹脂の一部３．２９　　（０，８０ミリモル）をｔ
。 各サイクルにはＢｏａ−Ａｓｎ　（８２２ｉ＊ｇ、３゜
５４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｅｕ　（１，６９，６，
４ミリモル）を用いて２サイクルのカップリングを行う
と、３．２９のＢｏｃ−へキサペプチド樹脂が得られた
。 この樹脂の一部２．５６９　　（０，６４ミリモル）を
各サイクルにＢｏｃ−Ｔｙｒ　（２，５−ＤＣＢ）（２
，２６９，５−１ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｌ　ｙ
　ｓ（２−ＣＩ−Ｚ）（２，１３ｇ、５．１ミリモル）
及びＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（２，１３ａ、
５．１ミリモル）を用いて３サイクルのカップリングを
行うと、３．２ｇのＢｏｃ−ノナベグチド樹脂が得られ
た。 この樹脂の一部２．８ｇ　（０，５６ミリモル）を各サ
イクルにはＢｏＣ−Ｖａ　ｌ　（９７８１ｇ、４゜５ミ
リモル）及びＢｏａ−Ａｌａ　（８５１ｍｇ、４゜５ミ
リモル）を用いて２サイクルのカップリングを行うと、
２．８９のＢＯｃ−ウンデカペプチド樹脂が得られた。 この樹脂の一部０．３９ｇ　　（０，０７８ミリモル）
を用いて各サイクルにＢｏｃ−Ａｌａ　（１１８ｍｇ、
０．６２ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　（８５ｍｇ、
０．３４ミリモル）、　　Ｂｏｃ−ｔ、ｙｓ　　（２Ｃ
ＩＺ）（２６０ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｂｏａ−Ａ
ｒｇ　（Ｔｏｓ）（２６９Ｂ、０．６２ミリモル）　、
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（１５６ｍ９．０．６２ミリモル）　
、Ｂｏｃ−Ｌｙ　ｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）　　（２６０
叶、０．６２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）
（１９４卿、０．６２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　　
（２，６−ＤＣＢ）　　（２７６ｍ９、０．６２ミリモ
ル）　、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（８０ｍｓ、０．３４ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（ＯｃＨｘ）（１９８１１１？
、０．６２ミリモル）　、　　Ｂｏａ−Ｔｂ　ｒ　（Ｂ
Ｚｌ）（１９４１１９，０，６２ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ（１６６ｉ＋９．０．６２ミリモル）、ＢＯｃ−
Ｖａ　Ｉ　　（１３６ｍＮ、０，６２ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ａｌａ　（１１９＋＊ｇ、０．６２ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ａｓｎ　　（ＯＣＨＸ）　　（１９８１１９，０
，６２ミリモル）、Ｂｏｃ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）（１８
５即、０．６２ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏ
ｓ）（２５７１１９，０，６２ミリモル）を用いて１７
サイクルのカップリングを行った。ペプチド樹脂を真空
下に乾燥すると０．５５ｇのオクタコサペプチド樹脂が
得られた。この樹脂の一部を１０ｍｆｆの６％ＤＩＰＥ
Ａ／塩化メチレン中で３０分間０．５＋ｗｆｆの無水酢
酸で処理した。樹脂を段＃１Ｏ−１４を用いて洗浄し、
真空下に乾燥すると、０．２７９のペプチド樹脂が得ら
れた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１５のようにしてＨ
Ｆで処理すると、１３９ｍｇの白色固体が得られた。こ
の粗製物質を実施例１５のように分取ＨＰＬＣにより精
製し、プールし、凍結乾燥すると、６　、６　ｒａｙの
白色無定形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬＣによ
れば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与え！＝。 実施例　１７ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ａｌａ”、Ｎ１ｅＩｖ、Ｖａｌ！１
、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ ９、・５ｇ　（３，６１ミリモル）のベンズヒドリルア
ミン樹脂（２００−４００ＡＳＴＭメツシュ、バケム［
Ｂａｃｈｅｍｌ　）を用い、樹脂とＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂ
ＺＩ）（３，３５９、ｌ００８ミリモル）及びジシクロ
へキシルカルボジイミド（１，１２９，５，４２ミリモ
ル）と１８時間に亙りカップリングさせた以外は、実施
例１０のように処理した。 樹脂を真空下で一夜乾燥すると９．８９のＢｏａ−Ｔｈ
　ｒ　（Ｂｚ　１）−ＢＨＡ樹脂が得られた。この樹脂
の一部を取り、アミノ酸分析を行うと、００１７ミリそ
ル／ｇのＴｈｒを含むことが示された。 Ｂｏａ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）−ＢＨＡ樹脂（９゜８
ｇ、１．７ミリモル）を用い上記のプロトコルに従って
固相合成を行った。総てのカップリングはＢｏａ−アミ
ノ酸及びジシクロへキシルカルボジイミドから製造され
た予備形成された対称無水物を用いて行われた。Ｂｏｃ
−アスパラギン及びＢｏｃ−グルタミンは夫々ＨＯＢＴ
活性エステルとしてカップリングされた。各サイクルに
はＢ。 ｃ−Ｌｅ　ｕ　（１−５ｇ、６．０ミリモル）、Ｂｏａ
−Ｖａ　Ｉ　　（１，３ｇ、６−０ミリモル）、Ｂｏｃ
−５ｅ　ｒ　（Ｂｚ　１）（１，８ｇ、６．０ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（７７３卿、３．３ミリモル）及
びＢｏａ−Ｌｅｕ　（１，５ｇ、６．０ミリモル）を用
いて５サイクルのカップリングを行った。樹脂を真空下
に乾燥すると！　２．２ｇのＢｏｃ−へキサペプチド樹
脂が得られた。 この樹脂の−ｇ０．９９　（０，１ミリモル）を取り、
実施例１１のようにアプライド・バイオシステム４３０
型ペプチド合戊機上で同相合成を行つｔ；。一つのサイ
クルに各Ｂｏｃ−Ａｌａ　（３７８１１ｇ、２．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２ＣＩ−Ｚ）（８３０ｍ
９．２．０ミリモル）、ＢＱＣ−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｔｏ　
ｓ）　　（８５６１９，２，０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ　　（４９９ｍｉｐ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０＋ｘｙ、２゜０ミリ
モル）、Ｂｏａ−Ｔｈｒ　　（Ｂｚｌ）（６１８卿、２
．０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｔｙｒ　　（２゜６−ＤＣＢ
）（８８０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　
（４６４１１１ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ
　　（ＯｃＨｘ）　　　（６３０＋１？、　２．０　ミ
リモル）、Ｂｏａ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）（６１ｇ師、２
．０ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（５３０ｍｙ、２
．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ　＋　　（４３５１１Ｓ
？、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（３７８１１
９，２，０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−３ｅｒ（Ｂ
ｚｌ）（５９０１１ｇ、２．０ミリモル）、及びＢｏｃ
−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）（８１９ｍｅ、２，０ミリモル）
を用いて１６サイクルのカップリングを行った。ペプチ
ド樹脂を合成機から取り出し、プロトコルの段階１−８
に従って処理し、１２＋ｉ（１の６％ＤＩＰＥＡ／塩化
メチレン中で２０分間０゜６Ｉｌ１２の無水酢酸で処理
した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下に
乾燥すると、１．３９のペプチド樹脂が得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、ｌ　５５　ｒａｙの白色固体が得られ
た。この粗製物質を２０−４０％の直線的勾配溶離を行
った以外は実施＠５のように分取ＨＰＬＣにより精製し
た。集められた画分の分析用ＨＰＬＣ分析によって主要
なピークを分取し、プールし、凍結乾燥すると３５．２
ｍｓの白色無定形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬ
Ｃによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与えた
。 実施例　１８ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ａ　ｌ　ａ”、　Ｎ　ｌ　ｅ”、Ｖ
ａｌ宜−Ｔｈ　ｒ”Ｉ　　Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−Ｂ
ＨＡ樹脂の一部０．２５９　　（０，０５ミリモル）を
取り、１３番目のサイクルのＢｏａ−Ｌｙｓ　（２−Ｃ
Ｉ−Ｚ）をＢｏｃ−Ａｌａ　（９５ｍ９．０．５ミリモ
ル）に交換した以外は実施例５のように固相合成を行っ
た。ペプチド樹脂をデブロックすると１２８ｍｙの粗製
ペプチドが得られた。ＨＰＬ、Ｃで精製すると３５．８
１１１９の白色、無定形の粉末が得られた。化合物はＨ
ＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与
えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３２３８．７、実測
値３２３７．９゜実施例　１９ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ａｌａ”、Ｎ　ｌ　ｅ　”、Ｖａ１
２６、Ｔｈ　ｒ”］−ＶＩＰ 実施例２からのＢｏａ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−８１（
Ａ樹脂の一部０．２５９　　（０，０５ミリモル）を取
り、１４番目のサイクルのＢｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）
をＢｏｃ−Ａｌａ（９５ｍｓ、０．５ミリモル）に交換
した以外は実施例５のように固相合成を行った。ペプチ
ド樹脂（３６８ｍ９）をデブロックするとｌ１２ｍｙの
粗製ペプチドが得られた。Ｈ粉末が得られた。化合物は
ＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を
与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３２１０．７、実
測値３２１０．８゜ 実施例　２０ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ａｌａ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ雪１、
Ｔｈ　ｒ”１−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ｂ
ＨＡ樹脂の一部０．２５５９　（０，０５ミリモル）を
取り、１５番目のサイクルのＢｏｃ−ＬａｕをＢｏｃ−
Ａｌａ　（９５ｍ＋９．０．５ミリモル）に交換した以
外は実施例５のように固相合成を行った。 ペプチド樹ｊｌ（４１６ｍｙ）をデブロックすると１２
５靭の粗製ペプチドが得られた。ＨＰＬＣ′ｔｓ精製す
ると２４．２１１９の白色、無定形の粉末が得られた。 化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸
分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３２５３
．７、実測値３２５３．６゜実施例　２１ ”］−ＶＩＰ 実施例２からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）　−Ｂ
ＨＡ樹脂の一部０．２５４ｇ　　（０，０５ミリモル）
を取り、第１サイクルのＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−Ｃ１−
Ｚ）をＢｏｃ−Ａｌａ　（９５１１１ｇ、０−５ミリモ
ル）に交換した以外は実施例５のように固相合成を行っ
た。ペプチド樹脂をデブロックすると、１２８ｍ９の粗
製ペプチドが得られた。ＨＰＬＣで精製すると２７．０
１１ｇの白色、無定形の粉末が得られた。化合物はＨＰ
ＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与え
た。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３２３８．７、実測値
３２３８．１゜実施例　２２ Ａｃ−［Ａｌａ”、Ｌ　ｙ　ｓ　Ｉ　！、Ｎｌｅ”、Ｖ
ａｌｌ、Ｔｈ　ｒ”］　−ＶＩ　Ｐ ベンズヒドリルアミン　コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架架橋台樹脂（２５，０ｇ、１７．５ミリ当量
、２００−４００ＡＳＴＭメツシュ、バケム）を１６０
ｍｆｆの塩化メチレン中で膨潤させ、濾過ち、第１表の
プロトコルの段階７−８に従って洗浄した。樹脂を１６
０ｉ＋＋２の塩化メチレン中に再度懸濁し、これにＢｏ
　ｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（１６，２ｇ、５２．５
ミリモル）及びジクロロへキシルカルボジイミド（５，
４ｇ、２６．２ミリモル）を添加した。この混合物を室
温で６時間振盪し、濾過し、次いで第１表のプロトコル
の段階ｌ０−１４を遂行した。カイザーニンヒドリン分
析は陰性であった。未反応のアミノ基を１５０ｍｄの塩
化メチレンに溶解した５ＩＩＱの無水酢酸及び５ｍｇの
Ｄ　Ｉ　ＰＥＡで６０分間処理することによりキャップ
し、濾過し、プロトコルの１３−１４段階に従って洗浄
した。樹脂を真空下に一夜乾燥すると、２９．６９のＢ
ｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−ＢＨＡ樹脂が得られた
。この樹脂の一部をアミノ酸分析に付すると、０．２１
ミリモル／ｇのＴｈｒを含むことが示された。 この樹脂の一部１４．０ｇ　　（２，９４ミリモル）を
用い、上記のプロトコルに従って実施例１５のように固
相合成を行った。各サイクルにはＢｏａ−Ｌｅ　ｕ　（
５，９９，２３，５ミリモル）Ｂｏｃ−Ｖａ　１　　（
５，１９，２３，５ミリモル）、Ｂｏｃ−３ｅ　ｔ　　
（Ｂｚ　Ｉ）（６，９９，２３，５ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｓｎ　（３，０９，１３，０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ　（５，９１１％　　２３．５ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｔｙｒ　　（２，６−ＤＣＢ）　　（１０，３ｇ、
２３．５ミリモル）、Ｂｏａ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ
）（９，８ｇ、２３．５ミリモル）、ＢＯＣ−Ｌｙ　　
ｓ　　（２−ＣＩ　　−Ｚ）　　　（９，８９、２，３
，５ミ　リモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（５，１９，
２３，５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（４，４ｇ、２
３．５ミリモル）及びＢｏｃ−Ｎｌｅ　（５−４ｇ、２
３．５ミリモル）を用いて１１サイクルのカップリング
を行い、２６ｇのＢｏｃ−デカペプチド樹脂が得られた
。 この樹脂の一部を取り、各サイクルにはＢｏｃ−Ｇｌｎ
　（２，１２ｇ、８．６ミリモル）、Ｂｏｃ−ｔ、ｙ　
ｓ　（２−ｃ　ｒ−ｚ）　　（６−５９，１５，７ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（ＴＯ３）（６，７ｇ、１５
．７ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｅｕ　（３，９ｇ、１５
．７ミリモル）を用いて４サイクルのカップリングを行
った。樹脂を真空下で乾燥すると、１９．７９のＢｏｃ
−へキサデカペプチド樹脂が得られた。 この樹脂の一部１．０ｇ　（０，１ミリモル）を取り、
各サイクルにはＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２ＣＩＺ）（３３２
１９，０，８ミリモル）、ＢＯＣ−Ａｌａ（１５２ｍａ
、０．８ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ　　７ｙｒ　　（２
，６−ＤＣＢ）　　　（３５２肩９、０．８　　ミ　リ
モル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（１０２ｍｇ、０．４４ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（２５２ｍ１ｇ
、０．８ミリモル）　、Ｂｏ　ｃ−Ｔｈ　ｒ　　（Ｂｚ
　Ｉ）（２４７１１ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐ
ｈｅ（２１２１１９，０，８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ
ｌ（１７３卿、０．８ミリモル）％　ＢＯＣ−Ａｌａ（
１５２ｍｇ、０．８ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ　　Ａ　
ｓ　ｎ（ＯｃＨｘ）（２５２ｍｙ、０．８ミリモル）、
Ｂｏｃ−５ｓ　　ｒ　　（Ｂｚ　　１）　　　（２３６
１１９、０，８ミ　リモル）、及びＢｏａ−Ｈ４ｓ　（
Ｔｏｓ）（３２８１１９％ｏ−８ミリモル）を用いて１
２サイクルのカップリングを行った。ペプチド樹脂をプ
ロトコルの段階１−８に従って処理し、１５ｍｆｆの６
％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン中で３０分間０．５ｍ１２
の無水酢酸で処理した。樹脂を段階ｔｏ−１４を用いて
洗浄し、真空下に乾燥すると、１．２ｇのペプチド樹脂
が得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、６００１１９の白色固体が得られた。 この粗製物質６００畔を実施例１１のように分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分
析によって主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥
すると６３的の白色無定形粉末が得られた。この化合物
はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値
を与えｔこ。 実施例　２３ Ａｃ　−［Ａ　ｌ　ａ”％Ｌｙ　ｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａ
ｌＺ＆、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２２からのＢｏｃ−へキサデカペプチド樹脂の一
部１．０ｇ　（０，１ミリモル）から出発して、各サイ
クルにはＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）（３３２
ｍｇ、０．８ミリモル）％ＢＯＣ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　
ｌ）　　（２４７＋１９．０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｌａ　（１５２ｍｌ？、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｓｎ　（１０２＋＊ｇ、０，４４ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｓｐ　　（ＯＣＨＸ）　　（２５２１１９，０，８
ミリモル）　、ＢｏＣ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（２４
７浬、Ｑ、３ミＩＪモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（２１２
ｍ９．０．８ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（１
７３１１９，０，８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１
５２１１９，０，８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（Ｏ
ｃＨｘ）（２５２ｍ９．０．８ミリモル）、Ｂｏａ−５
ｅｔ（ＢＺＩ）（２３６１１ｇ、０．８ミリモル）及び
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　　（Ｔｏｓ）　　　（３２８ｍｇ、　
　０．８　ミ　リモル）を用いて１２サイクルのカップ
リングを行った。ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−
８に従って処理し、１５ｍ１２の６％ＤＩＰＥＡ／塩化
メチレンに溶解した０、５ｒａＱの無水酢酸で３０分間
処理した。樹脂を段階１０−１４に従って洗浄し、真空
下に乾燥すると、１．１９のペプチド樹脂が得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、７００１１９の白色固体が得られた。 この粗製ペプチド２９０即を２０−４０％の直線的勾配
溶離を行った以外は実施例１１のように分取ＨＰＬＣに
より精製した。集められた画分の分析用ＨＰＬＣ分析に
よって主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥する
と３５．７ｇ＋９の白色無定形粉末が得られた。この化
合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分
析値を与えた。 実施例　２４ Ａｃ−［ＡＩａ’、ＬｙｓＩ！、Ｎｌｅ’γ、Ｖａｌｏ
、Ｔｈｒ”］　　ＶＩＰ 実施例１７からのＢｏｃ−デカペプチド樹脂の一部０．
６８ｇ　（０，０７５ミリモル）を用いて実施例１５の
ように同相合成を行った。各サイクルにはＢｏｃ−Ｇｌ
ｎ　（１０２ｍｇ、０．４１ミリモル）、Ｂｏａ−Ｌｙ
ｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（３１４１ｇ、０．７５ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔ。 Ｓ）（３２４ｍ９．０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ（１８８＋＊ｇ、０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
　　ｓ　　（２−ＣＩ−Ｚ）　　（３１４＋＋＋９、０
．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）（２３
４哩、０．７５ミリモル）　、Ｂｏ　ｃ−Ｔｙ　ｒ　（
２＋６−ＤＣＢ）（３３３ｍｇ、０．７５ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１４３ｍｕ、０，７５ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ａｓｐ　　（ＯＣＨＸ）　　（２３８１１９，
０，７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（
２３４■、０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（２
００ＩＩｇ、０．７５ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ
　　（１６４ｍ９．０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌ
ａ　（１４３卿、０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ
　（ＯｃＨｘ）（２３８１１９，０，７５ミリモル）、
Ｂ。 ｃ−Ｓｅｒ　　（Ｂｚ　　Ｉ）　　　（２２３１１ｇ、
　０．７５　ミ　リモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏ
ｓ）（３１０１１９，０，７５ミリモル）を用いて１６
サイクルのカップリングを行った。ペプチド樹脂をプロ
トコルの段階ｔ−ａに従って処理し、１５ｍαの６％Ｄ
ＩＰＥＡ／塩化メチレン中に溶解した１、０＋αの無水
酢酸で３０分間処理した。樹脂を段階１０−１４に従っ
て洗浄し、真空下に乾燥すると、０，９ｇのペプチド樹
脂が得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、３３６購りの白色固体が得られた。こ
の粗製ペプチドを２時間以内に４゜０ＬＩＩ２／分でｔ
ｏ−４０％の直線的勾配溶離を行った以外は実施例１１
のように分取ＨＰＬＣにより精製した。集められた両分
の分析用ＨＰＬＣ分析によって主要なピークを分取し、
プールし、凍結乾燥すると１１．８１１９の白色無定形
粉末が得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均質で
あり、正しいアミノ酸分析値を与えた。 実施例　２５ Ａｃ　　［Ａｌａ’、Ｌ　ｙＳＩｆｆ、Ｎ１ｅ１、Ｖａ
ｌｌ、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ 実施例２２からのＢｏｃ−へキサデカペプチド樹脂の一
部２．０ｇ　（０，２ミリモル）から出発して各サイク
ルにはＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ：、（６６４
１１９，１，６ミリモル）％ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（４９５即、１．６ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｔｙ　ｒ　　（２，６−ＤＣＢ）　　（７０５＋ｓ
、１゜６ミリモル）及びＢｏｃ−Ａｓｎ　（２０４＋ｕ
、０゜８８ミリモル）を用いて４サイクルのカップリン
グが行われ、２．２ｇのＢｏｃ−エイコサペプチドが得
られた。 このペプチド樹脂の一部１．１９　（０，１ミリモル）
を用い、各サイクルにはＢｏｃ−Ａｌａ　（１５１卿、
０，８ミリモル）　ｓ　Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（ＢＺｌ）
（２４８＋１９．０．８ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ−Ｐ
ｈｅ（２１２＋ｎ９．０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ
ｌ（１７４１１９，０，８ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ−
Ａｌａ（１５１ｍｙ、０．８ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ
　−Ａｓｐ　（ＯＣＨＸ）（２５２１９，０，８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−３ｅ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）（２３６１ｇ、
０．８ミリモル）、及びＢａｃ−ｆ−１ｔｓ　（Ｔｏｓ
）（３２８１１ｇ、０．８ミリモル）を使用して８サイ
クルのカップリングが行われた。ペプチド樹脂をプロト
コルの段階１−８に従って処理し、１５ｍ（ｌの６％Ｄ
ＩＰＥＡ／塩化メチレン中で３０分間０．５ｍａの無水
酢酸で処理した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し
、真空下に乾燥すると、１．１９のペプチド樹脂が得ら
れた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、５７３１１ｇの白色固体が得られた。 この粗製ペプチドを１０−４０％の直線的勾配溶離を行
った以外は実施例１１のように分取ＨＰＬＣにより精製
した。集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分、折によって
主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥すると６９
．０＋ｍｓの白色無定形粉末が得られた。この化合物は
ＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を
与えた。 実施例　２６ Ａｃ−［Ａ　Ｉ　ａ’％Ｌｙ　ｓ”、Ｎ　Ｉ　ｅ　”、
Ｖａｌ”、　　　Ｔｈ　　ｒ”］　　　−Ｖ　　Ｉ　　
Ｐ実施例２５からのＢｏｃ−エイコサペプチド樹脂の−
ｇ１．１ｇ　（０，１ミリモル）を用いて、各サイクル
にはＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（２５２１１ｇ、０
．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１５１ｍ＋９．０
．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（２１２朽、０．８
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　（１７４ｔｘｙ、０．
８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１５１１１９，０，
８ミリモル）、Ｂｏａ−Ａｓｐ　（ＯｃＨＸ）（２５２
１１９，０，８ミリモル）、Ｂｏｃ−５ｅ　ｔ　（ＢＥ
　ｌ）（２３６ｍｇ、０．８ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ　（Ｔｏｓ）（３２１３＋９．０゜８ミリモル）を
使用し、８サイクルのカップリングが行われた。ペプチ
ド樹脂をプロトコルの段階１−８に従って処理し、１５
ａ（＋の６％Ｄ　Ｉ　ＰＥＡ／塩化メチレンに溶解した
０、５ｍ（ｌの無水酢酸で３０分間処理した。ｓ４脂を
段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下に乾燥すると、
１．１９のペプチド樹脂が得られた。 ペプチド樹脂を脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにし
てＨＦで処理すると、７００ｍＩ？の白色固体が得られ
た。この粗製ペプチドの一部（４００１１９）を１０−
４０％の直線的勾配溶離を行った以外は実施例１１のよ
うに分取ＨＰＬＣにより精製した。 集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分析によって主要なピ
ークを分取し、プールし、凍結乾燥すると２９１１ｇの
白色無定形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬＣによ
れば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与えた。 実施例　２７ Ａｃ−［Ａｌａ’、ＬｙＳＩ！、Ｎｌｅ”、Ｖａｌｌ６
、Ｔｈ　ｒ”］−ＶＩＰ 実施例２２からのＢｏｃ−へキサデカペプチドｍｍ（１
）　一部１．１ｇ　（０，１ミリモル）から出発して、
各サイクルにはＢｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）（
３３２ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（
Ｂｚ　１）（２４７＋＊ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏａ
−Ｔｙ　ｒ　（２，６−ＤＣＢ）（３５２１１９，０，
８ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（１０２１Ｉｇ、０
．４４ミリモル）　、Ｂｏａ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（
２５２講ｔａ、０．８ミリモル）、Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）（２４７１１９，０，８ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｌａ（１５２ｍｇ、０．８ミリモル）、ＢＯｃ−
Ｖａｌ（１７３ｍ９．０，８ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｌａ（１５２＋Ａｇ、０．８ミリモル）、ＢＯｃ
−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（２５２ｍ９．０．８ミリモ／
Ｌ、）　、Ｂｏｃ−３ｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（２３６ｍ
ｕ、０．８ミリモル）及びＢｏ　ｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ
　５）（３２８卿、０．８ミリモル）を用いて１２サイ
クルのカップリングが行われた。ペプチド樹脂をプロト
コルの段階１−８に従って処理し、１５ｍｆｆの６％Ｄ
ＩＰＥＡ／塩化メチレンに溶解した０゜５ｍ（２の無水
酢酸で３０分間処理した。樹脂を段階ｔｏ−１４を用い
て洗浄し、真空下に乾燥すると、１．３９のペプチド樹
脂が得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、５３１．４ｍｇの白色固体が得られた
。この粗製ペプチドを実施例１１のように分取ＨＰＬＣ
により精製した。集められた画分の分析用ＨＰＬＣ分析
によって主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥す
ると２０００の半端製物質が得られた。この化合物を更
に１０％のＡｃＯＨ中でセファデックス（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ）Ｇ　−２５上でゲル濾過すると、ｌ　Ｏ４−５ｙ
ｓｇの白色粉末が得られ、これを更にＨＰＬＣによりＦ
！精製すると、２０＋１９の白色無定形粉末が得られた
。この化金物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいア
ミノ酸分析値を与えた。 実施例　２８ Ａｃ−［ＡＩａ’、Ｌｙｓｌ！、Ｎ　Ｉ　ｅ　”、Ｖａ
ｌｌ、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２２からのＢｏｃ−へキサデカペプチド樹脂の一
部３．０９　　（０，３ミリモル）に７サイクルのカッ
プリングを行ない、各サイクルではＢ。 ｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（９９６ｍｇ、２．４ミ
リモル）　、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ）（７４２１
ｇ、２．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（２，６−Ｄ
ＣＢ）（１，０５ｇ、２．４ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｓｎ（３０２ｍｇ、１．３ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｓｐ　　（ＯｃＨｘ）　　　（７５７ｍ９、　２
．４　ミ　リモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１）（
７４２１９，２，４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（６
３７１１ｇ、２．４ミリモル）を使用して、３．６ｇの
Ｂｏｃ−トリコサペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部１．２９　　（０，１ミリモル）を用い
て５サイクルのカップリングを行って、各サイクルでは
Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１５１１１９，０，８ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１５１＋＊ｇ、０．８ミリモル）、
Ｂｏａ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（２５２ｍｇ、０．８ミ
リモル）、Ｂｏｃ−５ｅｒ　（Ｂｚｌ）（２３６抑、０
．８ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（３２８
ｍｇ、０．８ミリモル）を使用シタ。 ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−８に従って処理し
、１５１Ｉαの６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレンに溶解し
たＱ、５ｍ１２の無水酢酸で３０分間処理した。樹脂を
段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下に乾燥すると、
１．１３ｇが得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理するとＮ　６００　ｍｇの白色固体が得られた
。この粗製ペプチドを１０−４０％の直線的勾配溶離を
行った以外は、実施例１１のように分取ＨＰＬＣにより
精製した。集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分析によっ
て主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥すると６
４的の白色無定形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬ
Ｃによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与えた
。 実施例　２９ Ａｃ−［Ａ１ａ’、Ｌ　ｙ　ｓ　＋ｚ、Ｎ１ｅ１７、Ｖ
ａｔ”ＳＴｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２８からのＢｏｃ−１リコサペプチド樹脂の一部
１．２ｇ　（０，１ミリモル）を用いて、５サイクルの
カップリングを行ない、各サイクルではＢｏａ−Ｖａ　
Ｉ　　（１７ｄｒａｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏ　ｃ−
Ａ　Ｉ　ａ　　（１５１１１１ｇ、０．８ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１５１ｍｓ、０．８ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｓｅ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）（２３６ｍｇ、０．８ミ
リモル）及びＢｏｃ−Ｈ４ｓ　（Ｔｏｓ）（３２８ｍ＋
９．０．８ミリモル）を使用した。ペプチド樹脂をプロ
トコルの段階１−８に従って処理し、１５ｔｉ（ｌの６
％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレンに溶解した０゜５ｔ＋２の
無水酢酸で３０分間処理した。樹脂を段階１０−１４を
用いて洗浄し、真空下に乾燥すると、１．２９が得られ
た。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、７００畔の白色固体が得られた。この
粗製ペプチドを１０−４５％及び２０−４５％の直線的
勾配溶離を行った以外は、実施例１１のように分取ＨＰ
ＬＣにより二回精製した。集められた画分の分析用ＨＰ
ＬＣ分析によって主要なピークを分取し、プールし、凍
結乾燥すると９．６ｍａの白色無定形粉末が得られた。 この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミ
ノ酸分析値を与えた。 実施例　３０ Ａｃ−［ＡＬａ”、Ｌｙｓ′！、Ｎ　１　ｅ　”、Ｖａ
ｌ！６、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ 実施例２からのＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　−Ｂ
ＨＡ樹脂の一部０．２りｇ　（０，０５ミリモル）を取
り、２６番目のサイクルのＢｏｃ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）を
Ｂｏｃ−Ａｌａ　（９５ｍｇ、０．５ミリモル）に交換
した以外は実施例５のように固相合成を行った。ペプチ
ド樹脂（３８１ｍ９）をデブロックすると１１２ｍ９の
粗製ペプチドが得られた。ＨＰＬＣで精製すると４１．
２＋９の白色、無定形の粉末が得られた。化合物はＨＰ
ＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与え
た。ＦＡｒ３−ＭＳ：ＭＨ計算値３２７９．８、実測値
３２７９．５゜ 実施例　３１ Ａｃ−［ＡＩａ’、１−ｙ、口、Ｎ　Ｉ　ｅ　＆？、Ｖ
ａｌ！１、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２８からのＢｏｃ−トリコサペプチド樹脂の一部
１．２ｇ　（０，１ミリモル）に５サイクルのカップリ
ングを行ない、各サイクルではＢｏａ−Ｖａｔ（１７４
＋ｍｉｉ、０．８ミリモル）、ＢｏｃＡｌａ（１５１Ｂ
、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＣＨＸ）（
２５２ｍ９．０．８ミリモル）、Ｂｏａ−５ｅ　ｔ　（
Ｂｚ　１）（２３６１１９，０゜８ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ａｌａ　（１５１１１９，０゜８ミリモル）を使用
した。ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−８に従って
処理し、１５虜ｇの６％ＤＩＰＩＩ：Ａ／塩化メチレン
に溶解した０、５ｍ４の無水酢酸で３０分間処理した。 樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下に・乾燥
すると、１９が得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のよう６二して
ＨＦで処理すると、６４０ｍｇの白色固体が得られた。 この粗製ペプチドを２０−５０％及び２５−４０％の直
線的勾配溶離を行った以外は、実施例１１のように分取
ＨＰＬＣにより二回精製した。集められＩ；両分の分析
用ＨＰＬＣ分析によって主要なピークを分取し、プール
し、凍結乾燥すると４５０の白色無定形粉末が得られた
。この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいア
ミノ酸分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：計算値３２２
９．７、実測１ｉ１３２２８．８゜ 実施例　３２ Ａｃ−［Ｇｌｙ’、Ｌｙｓ目、Ｎｌｅ”、Ｖａ１２１、
Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ 実施例２２からのＢ　ｏ　ｃ−ヘキサデカペプチド樹脂
の一部３．０９　　（０−３ミリモル）にｌＯプサイル
のカップリングを行ない、各サイクルではＢｏｃ−Ｌｙ
ｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（１，３３９，３゜２ミリモル）
　、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）（９９０１Ｒｇ、
３．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）
（１，４１９，３，２ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｓｎ（４０９Ｉ＋１ｇ、１．フロミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）Ｃ１，０２９，３，２ミリ
モＪＩ／）　、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）　　（
９９０１１１９，３，２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　
　（８４９＋１１９．３．２ミリモル）Ｂｏｃ−Ｖａ　
ｌ　　（６９５＋ｘｇ、３゜２ミリモル）　、Ｂｏｃ−
Ａ　ｌ　ａ　（６０６１１ｇ、３゜２ミリモル）及びＢ
ｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（１，０２９，３，２ミリ
モル）を使用して、６．０ｇのＢｏａ−へキサコサペプ
チド樹脂を得た。 この樹脂の一部０．６２９ｇ　（０，０８ミリモル）を
用いて２サイクルのカップリングを行ない、各サイクル
ではＢｏｃ−３ｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（１１８即、０．
４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ　（７Ｑｍｆ、０．４
ミリモル）を使用した。ペプチド樹脂をプロトコルの段
階１−８に従って処理し、１５ｔＱの６％ＤＩＰＥＡ／
塩化メチレン中で３０分間０゜５ｒＲＱの無水酢酸で処
理した。樹脂を段階１０−１４に従って洗浄し、真空下
で乾燥すると、５４６ｊＩｇが得られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、２１ＯＩ１ｇの白色固体が得られた。 この粗製ペプチドを実施例５のように分取ＨＰＬＣによ
り精製した。集められた両分の分析用ＨＰＬＣ分析によ
って主要なピークを分取し、−プールし、凍結乾燥する
と２４．０１１ｇの白色無定形粉末が得られた。この化
合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分
析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：計算値３２１５．７、
実測値３２１５．４゜ 実施例　３３ Ａｃ−［Ｌｅｕ’、ＬｙＳｌ′、Ｎｌｅ”、Ｖａ１２１
、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例２２からのＢｏｃ−へキサデカペプチド樹脂の一
部１．０９　　（０，１ミリモル）に１２サイクルのカ
ップリングを行ない、各サイクルではＢｏｃ−Ｌｙｓ　
（２−ＣＩ−Ｚ）（３３２１１９，０゜８ミリ％ル）　
、　Ｂｏ　ｃ−Ｔｈ　ｒ　　（Ｂｚ　Ｉ）　　（２４７
胃９．０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（２゜６−
ＤＣＢ）（３５２１９，０，８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａ
ｓｎ　（１０２ｍｔ、０，４４ミリモル）、Ｂｏａ−Ａ
ｓｐ　　（ＯＣＨＸ）　　（２５２，Ｉ９．０．８ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　　（Ｂｚｌ）（２４７ｍｇ、
０．８ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　（２１２ｍり
、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（１９９ｍ９．
０．８ミリ−１１−／ｌ／）、ＢＱＣ−Ａｌａ　（１５
２ｍｓ、０．８ミリモル）　、Ｂｏ　ｃ−Ａｓ　ｐ　（
ＯｃＨｘ）（２５２＋ｕ、０．８ミリモル）、Ｂｏａ−
Ｓｅｒ（ＢＺＩ）（２３６１１９，０，８ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｈｉ　　ｓ　　（ＴＯ３）　　　（３２８１
１ｇ、　　０．８　ミ　リモル）を使用した。ペプチド
樹脂をプロトコルの段階ｔ−ａに従って処理し、１５＋
ＩＱの６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン中で３０分間０．
５ｍ１２の無水酢酸で処理した。樹脂を段階１０−１４
に従って洗浄し、真空下で乾燥すると、５４６１９が得
られた。 ペプチド樹脂を凍結乾燥後、実施例１１のようにしてＨ
Ｆで処理すると、２３８ｍｇの白色固体が得られた。こ
の粗製ペプチドを実施例１１のように分取ＨＰＬＣによ
り二回精製した。集められた画分の分析用ＨＰＬＣ分析
によって主要なピークを分取し、プールし、凍結乾燥す
ると１７．４ｍ９の白色無定形粉末が得られた。この化
合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分
析値を与えた。 実施例　３４ Ｂｏｃ−３（１’−す７チル）−アラ、：、７（Ｂｏｃ
−１−Ｎａｌ） １．０ｇ　（４，６ミリモル）の３−（１″−ナフチル
）−アラニン及び５１２１９（４，８ミリモル）の炭酸
ナトリウムを２０ｍαのＨ，Ｏ及び２０ｒｍＱのジオキ
サンに溶解した。５ｍｆｆのジオキサンに溶解した１２
６９（５，７７ミリモル）のジーＬｅｒＬ。 −ブチル−ジカーボネートを徐々に添加した。混合物を
室温で一夜撹拌した。真空下で大部分のジオキサンを蒸
発し、残渣を３５＋ｍｆｆのＨ，０中に抽出した。溶液
を２５ｔＱのＥｔ、Ｏで三度洗浄し、１０％クエン酸／
Ｈ，Ｏ″ｔ’ｐＨ２まで酸性とし、５０−の塩化メチレ
ンで四回抽出した。−緒にした塩化メチレン層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、油性の
泡状物が得られた。この物質を一２０°ＣでＥｔＯＡｃ
／石油エーテルから再結晶すると１．３５９　　（９３
％）の白色結晶が得られた。融点１４４−１４６°Ｃ１
〔σコ、−４７．８　°　　（ｃ　　　ｌ、　　ＥｔＯ
Ｈ）、　　’ＨＮＭＲは構造と一致する。 実施例　３５ Ａｃ　−［１−Ｎａ　ｌ’、Ｌｙｓ口、Ｎｌｅ′７、Ｖ
ａ１！′、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ ベンズヒドリルアミン　コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋結合樹脂（３０９，２１゜４ミリ当量、２
００−４００ＡＳＴＭメツシュ、バケム）を１９．９９
のＢｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　１）及び６．６９のジシ
クロヘキシルカルボジイミド（３２．１ミリモル）を使
用した以外は実施例２２の方法に従って処理した。この
混合物を室温で１８時間振盪し、濾過し、次いで第１表
のプロトコルの段階１０−１４を実行した。カイザーニ
ンヒドリン分析は陰性であった。未反応のアミノ基を２
００１１２の塩化メチレンに溶解した８１Ｉｇの無水酢
酸及び８ｍ（ｌのＤＩＰＥＡで６０分間処理することに
よりキャップし、濾過し、プロトコルの１３−１４段階
に従って洗浄した。樹脂を真空下に一夜乾燥すると、３
４．２９のＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ）−ＢＨＡ樹脂
が得られた。この樹脂の一部をアミノ酸分析に付すると
、０．４７ミリモル／９のＴｈｒを含むことが示された
。 このＢｏａ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）−ＢＨＡ樹脂の一
部０．７　５ｇ　（０．３　５ミリモル）を用い、アプ
ライド・バイオシステム４３０Ａ型ペプチド合戊機によ
り実施例１１のように同相合成を行った。 各サイクルＩこはＢｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９ｍｇ、２。 ０ミリモル）　、Ｂｏａ−Ｖａ　Ｉ　　（４３５ｍｇ、
２。 ０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｓｅｔ　（Ｂｚｌ）（５９０籾
、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９ｓ＋ｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（２＋６−ＤＣＢ
）（８８０凋９、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　
（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０＋１９、２。 ０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩ　−２）
（８３０１９、２．０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｖａｌ（４
３５１ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏａ−Ａｌａ（３７８
１１１９、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２
ｖＡｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９２ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｌｙｓ（２−Ｃ　Ｉ　
−Ｚ）　　（８３０＋９、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇｇ、２．０ミリモル）
　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９ｍ＋９、２．０ミ！Ｊモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０ｍｇ
、２．０ミリモル）、ＢｏＣ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　ｌ）　
　（６　１　８１１１９、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｔｙ　ｒ　（２．６−ＤＣＢ）（８８０ｓ＋、２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（４６４１１Ｆ、２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（６３０１９
、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）（
６１８！９、２．０ミリモル）を使用し、２１サイクル
のカップリングを行って、２．５９ｇのＢｏｃ−ドコサ
ペプチドｓＩ脂が得られた。 この樹脂の一部０．７４９　　（０．１ミリモル）を取
り、実施例１５のように同相合成を行った。各サイクル
には、Ｂｏｃ−１−Ｎａ　１　（１２６ｍｇ、０、４ミ
リモル）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　　（８７ｍｇ、０。 ４ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ａｌ　ａ　（７６１１９、０
．４ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（１
２６ｍｇ、０．４ミリモル）　、　Ｂｏｃ−Ｓｅ　ｔ　
（Ｂｚｌ）（１１８ｍ＋９、０．４ミリモル）、及びＢ
ｏａ−Ｈｉａ　（Ｔｏｓ）（３２８卿、０．８ミリモル
）を使用して６サイクルのカップリングを行った。 ペプチド樹脂をプロトコルの段Ｉｉ＃１　−８に従って
処理し、１．ＱｍＱの無水酢酸及び１５ｍ１２の６％Ｄ
ＩＰＥＡ／塩化メチレンと６０分間再度反応させた。樹
脂を段階１０−１４に従って洗浄し、真空下に乾燥する
と、０．８ｇが得られた。ペプチド樹脂を実施例５のよ
うにデブロックすると３６６■の粗製ペプチドが得られ
た。これを２７−３７％の直線的勾配溶離を行った以外
は、実施例５のようにして分取ＨＰＬＣにより精製して
、４９。 ６１１９の白色無定形粉末が得られた。この化合物はＨ
ＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値を与
えた．ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３２４５、９、実測
値３２４５．５。 実施例　３６ １３ｏｃ−ｐ−フルオロ−フェニルアラニン（Ｂｏｃ−
ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ） ９８８ｍｇ（４，９１ミリモル）のｐ−フルオロ−フェ
ニルアラニン・Ｈ，０及び５２５１９（４，９５ミリモ
ル）の炭酸ナトリウムを３０ｒａＱの５０％ジオキサン
／Ｈ！０に溶解した。３ｔａＱのジオキサンに溶解した
１、３ｇ　（５，９５ミリモル）のジｔｅｒｔ、−ブチ
ル−ジカーボネートを徐々に添加した。混合物を室温で
一夜撹拌し、次いで蒸発した。 残渣を２０ｒａＱのＨ１Ｏ中に抽出し、２０１ＩＱのＥ
ｔ。 ０で三日洗浄し、０．ＩＮのＨＣＩでｐｉ−１２まで酸
性とし、３０ｒｓＱのＥｔＯＡｃで三日抽出した。 −緒にしたＥｔＯＡｃ層をＭｇ５ＯＡ上で乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮すると、油状物が得られた。 この物質を一２０℃でＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化
すると、１．１４ｇ　（８２％）の細かい白色の針状結
晶が得られた。融点５２−５４℃、［ａｌｏ＋２３．１
３’　　（ｃ　　ｌ、Ｅ　ｔＯＡｃ）、’ＨＮＭＲは構
造と一致。Ｃ、、Ｈ、、Ｆ　Ｎ　Ｏ、としての元素分析
計算値：Ｃ，５９，３９、Ｈ１６，４０：Ｎ、４．９４
゜実測値：Ｃ，５９，５１：Ｈ，ａ。 ６０；Ｎ、４，９５゜ 実施例　３７ Ａｃ−［ｐ　　Ｆ−Ｐｈａ・、Ｌ、Ｓ１！、Ｎ　１　ｅ
　”Ｖａｌ”、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ実施例３５
からのＢｏｃ−ドコサペプチド樹脂の一部０．６８ｇ　
（０，１ミリモル）を使用し、実施例１５のようにして
固相合成を行った。各サイクルには、Ｂｏｃ−ｐ−Ｆ−
Ｐｈｅ　（１１３ｍ！？、０．４ミリモル）　、Ｂｏｃ
−Ｖａ　Ｉ　　（８７＋ｍｙ、０゜４ミリモＪｌ／）　
、Ｂｏｃ−Ａｌ　ａ　（７６１９，０，４ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（１２６的、０．４ミリ
モル）、Ｂｏｃ−３ｅｒ　（ＢｚＩ）　　（ｌ　ｌ　８
１１９：　０．４ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｈ４ｓ　（
Ｔｏｓ）（３２８１１９，０，８ミリモル）を使用して
６サイクルのカップリングを行った。 ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−８に従って処理し
、１．００の無水酢酸及び１５−の６％ＤＩＰＥＡ／塩
化メチレンと６０分間再度反応させた。樹脂を段階１０
−１４に従って洗浄し、真空下に乾燥すると、０．７９
が得られた。ペプチド樹脂を実施例５のようにデブロッ
クすると、２７０■の粗製ペプチドが得られた。これを
実施例５のようにしてＨＰＬ（ｌこより精製すると、８
４゜１１１９の白色無定形粉末が得られた。この化合物
はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析値
を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３３１３．８、実
測値３３１３．０゜ 実施例　３８ Ａｃ　−［Ｇ　Ｉ　ｕ”　　Ｌｙ　ｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖ
ａ１２６、Ｔｈｒ”］　　ＶＩＰ 実施例１５からのＢｏｃ−へキサペグチド樹脂の一部７
．４８ｇ　（１，０ミリモル）から出発して各サイクル
にはＢｏｃ−Ｔｙ　ｒ　（２，６−ＤＣＢ）（１，７６
９，４，０ミリモル）、ＢＯＣ−Ｌｙｓ（２−Ｃｉ−Ｚ
）（１，６６９，４，０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　
（２−ＣＩ−Ｚ）（１，６６ｇ、４．０ミリモル）　、
Ｂｏａ−Ｖａ　ｌ　　（８６９＋＊９．４．０ミリモル
）　、Ｂｏｃ　　Ａ　ｌ　ａ　（１−５９，４−０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ　（９２４ｍｙ、４゜０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ　（１，６６ｇ、４−０２９モル
）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（１，６６ｇ、
４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏ　５）（１，
７１９，４，０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｅｕ　（９９
８１１９，４，０ミリモル）を用いて１０サイクルのカ
ップリングを行った。ペプチド樹脂を真空下で乾燥して
９．６ｇのＢｏｃヘキサデ力ペグチド樹脂を得た。 この樹脂の一部７．６８９　　（０，８ミリモル）から
出発してＢｏａ−Ｌｙｓ　（Ｆｍｏｃ）（１，５ｙ、３
．２ミリモル）を使用してｌサイクルのカップリングを
行い、８−３２９のＢｏｃ−へブタデカペプチド樹脂を
得た。 この樹脂の一部６．２４ｇ　（０，６ミリモル）から出
発して各サイクルにはＢｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚ＋）（７４
２ｍｅ、２．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｙｒ　（２，
６−ＤＣＢ）（１，０６ｇ、２．４ミリモル）を使用し
て２サイクルのカップリングを行い、６．２８ｇのＢｏ
ａ−ノナデカペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部２．０９ｇ　（０，２ミリモル）から出
発して、各サイクルにはＢｏｃ−Ａｓｎ　（２０４躊９
．０．８８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ　　（ＯＦｍ）
（３４０＋ｇ、０．８ミリモル）、ＢｏｃＴｈ　ｒ　（
Ｂｚ　Ｉ）（２４８靭、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐ
ｈｅ　（２１２１１１ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｖａ　Ｉ　　（１７４ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｌａ　（１５１ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｓｐ　（ＯＣＨＸ）（２５８１１９，０，８ミリモル
）　、Ｂｏｃ−３ｅ　ｔ　（Ｂｚ　Ｉ）（２３６ｗｒｒ
ｎｇ、０．８ミリモル）、及びＢｏｃ−（Ｈｉｓ）（Ｂ
ｏｍ）（３３０＋ｍｇ、０．８８ミリモル）を使用し、
９サイクルのカップリングが行われた。ペプチド樹脂を
プロトコルの段階１−８に従って処理し、０．２５１１
Ｉ２の無水酢酸及び２０ＩＩｕ）塩化メチレンニ溶解し
た７０Ｉｌａの６％Ｄ　Ｉ　ＰＥＡと２０分間処理した
。この樹脂を２０％ピペリジン／ＤＭＦで２０分間処理
し、段階１０−１４に従って洗浄し、真空下に乾燥する
と、２．２８９が得られ　Ｉこ　。 この樹脂の一部０．５７ｙを取り、実施例１１のように
６１１Ｑのジメチルスルホキシド及び２ｍ４の液体ＨＦ
で０℃において２時間処理した。反応混合物を蒸発し、
残渣を１．０凋αのアニソール及び９ＩＩＩ２の液体Ｈ
Ｆを用いて０℃で４５分間処理した。 反応混合物を蒸発し、残渣を１５＋ｉαのＥｔ、Ｏで一
回及び１５ｍｇのＥｔＯＡｃで三日洗浄した。樹脂を１
５ｍ１２の１０％ＡｃＯＨで三日抽出した。水性濾液を
一緒にし、凍結乾燥すると２５０＋ｍｇの白色固体が得
られた。 この粗製ペプチドを４時間内に１０−４０％の直線的勾
配溶離を行った以外は、実施例５のように分取ＨＰＬＣ
により精製した。集められた両分の分析用ＨＰ　Ｌ　Ｃ
分析によって主要なピークを分取し、プールし、凍結乾
燥すると、４０．０１１９の白色無定形粉末が得られた
。この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいア
ミノ酸分析値を与えた。 実施例　３９ Ｂｏｃ−３−（２’−ナフチル）−アラニン（Ｂｏｃ−
”１−Ｎａ　１） １．０５ｇ　（４，８３ミリモル）の３−　（２’ナフ
チル）−アラニン及び５１０１１９（４，８３ミリモル
）の炭酸ナトリウムを実施例３４のように１．２６ｇ　
（５，７７ミリモル）のジーｔｅｒｔ、−ブチルージカ
ーボネートで処理した。各種の化学処理を施した後、塩
化メチレン層を蒸発すると透明な油状物が得られ、Ｅｔ
ｏＡｃ／石油エーテルから結晶化すると１．２５ｇ　（
８２％）の白色針状物が得られた。 融点９２−９４℃、［α］ｏ＋４３−１５”　　（ｃ　
　ｌ。 Ｅ　ｔ　ＯＨ）、’ＨＮＭＲは構造と一致。Ｃ＋ａＨ＊
＋ＮＯ＋として（７）元素分析計算値：Ｃ１６８，５６
；Ｈ１６’、７１　、　Ｎ、　４．４４゜実測値：Ｃ１
６８゜６６；Ｈ，７，０２：Ｎ、４．３１゜ 実施例　４０ Ａｃ−［２−Ｎａ　１１°　Ｉ−ｙｓｌ、Ｎｌｅ”、Ｖ
ａ　ｌ　”、　Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ実施例３５
からのＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　１）−ＢＨＡ！Ｒ脂の
一部０．８５ｇ　（０，４ミリモル）を用い、アプライ
ド・バイオシステム４３０　ＡＮペプチド合合成により
実施例１１のように固相合成を行った。各サイクルには
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９叩、２．０ミリモル）　、Ｂ
ｏｃ−Ｖａ　Ｉ　　（４３５叩、２．０ミリモル）％　
ＢＯＣ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）（５９０ｍｚ、２．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｙ、２．０ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９Ｑｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏａ−Ｔｙｒ　　（２，６−ＤＣＢ）　　　（８８０
１ｇ、　２．０　ミ　リモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２
−ＣＩ−Ｚ）（８３０吋、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ　　（２−ｃ　ｒ　−ｚ）　　（８３，Ｏｍｐ、
２．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｖａ　ｌ　　（４３５ｍ９．２．０ミリモル）、Ｂ
。 ｃ−Ａｌａ（３７８ｍ９．２．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｎｌｅ（４６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｇｌｎ（４９２ｍｉ＋、２．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０ｍ９．２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）（８５６ｍ１ｇ
、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　　（４９９ｍタ
、２，０ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｌｙ　ｓ　　（２−Ｃ
ＩＺ）（８３Ｃ１＋ｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−
Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　　（６１８ｒｔｒｙ、２．０
ミリモル）を使用して１７サイクルのカップリングを行
って、２．８９のＢｏｃ−オクタデカペプチド樹脂が得
られた。 この樹脂の一部０．７ｇ　（０，１ミリモル）を取り、
各サイクルには、Ｂｏｃ−２−Ｎａ　Ｉ　　（２５２１
１ｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　（８７＋
＋＋９．０．４ミｌＪモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（１０
２ｍａ、０．４４ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（Ｏ
ｃＨｘ）（２５２ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔ
ｈｒ（ＢＺＩ）（２４７１９，０，８ミリモル）、ＢＯ
ｃ−Ｐｈｅ　　（２１２ｒｎｇ、０．８ミリモル）、Ｂ
Ｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（１７４１ｍ９．０．８ミリモル）
、ＢＯｃ−Ａｌａ（１５１ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂ
。 ｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（２５２ｉｍｇ、０．８ミリ
モル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ　（ＴＯ５）（３２８１９，
０，８ミリモル）を使用して１０サイクルのカップリン
グを行った。ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−８に
従って処理し、１．ｏ＋ｗＱの無水酢酸及び１５ｍＱの
６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレンと３０分間処理した。樹
脂を段階ｔｏ−１４に従って洗浄し、真空下に乾燥する
と、０．９ｇが得られた。ペプチド樹脂を実施例５のよ
うにデブロックすると２１０＋９の粗製ペプチドが得ら
れた。これを実施例５のようにしてＨＰＬＣにより精製
して、４６．８ｍｇの白色無定形粉末が得られた。この
化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸
分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：　ＭＨ計算値３３２
９．８、実測値３３２８．８゜ 実施例　４Ｉ Ａｃ−［ｐ−ＮＨ，−Ｐｈｅ”、Ｌｙｓ”、Ｎ１ｅ１、
Ｖａｔ”、Ｔｈ　ｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ実施例４０から
のオクタデカペプチド樹脂の一部０．７ｇ　　（０，１
ミリモル）を用い、各サイクルにはＢｏｃ−ｐ−ＮＨ（
Ｚ）−Ｐｈｅ　（３３１ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｎ　（１０２ｍｇ、０．４４ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（２５２ｍ９．０．８ミリモ
ル）％ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２４７１９，０，８
ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｐｈｅ（２１２ｍｇ、０．８ミリモル）、ＢＯｃ−
Ｖａ　１　（１７４ｍ９．０．８ミリモル）、ＢＯｃ−
Ａｌａ（１５１ｍｙ、０．８ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｓｐ　　（ＯＣＨＸ）　　　（２５２＋１１９、
　０．８　ミ　リモル）　、Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　（Ｂｚ
　ｌ）（２３６１ｇ、０．８ミリモル）及びＢｏ　ｃ−
Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　５）（３２８１１９，０，８ミリモ
ル）を使用してＩＯサイクルのカップリングを行った。 ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−８に従って処理し
、１５１ＩＱの６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン中に溶解
したｌ。 ０ｙａ（ｌの無水酢酸で３０分間処理した。樹脂を段階
１０−１４を用いて洗浄し、真空下に乾燥すると、０．
９９が得られた。ペプチド樹脂を実施例５のようにデブ
ロックすると２４７１ｍｇの粗製ペプチドが得られた。 これを実施例５のようにしてＨＰＬＣにより精製して、
３２．７ｒａｇの白色無定形粉末が得られた。この化合
物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミノ酸分析
値を与えｔ；。ＦＡＢ４．１０ 実施例　４２ Ｂｏｃ−０−メチル−チロシン（Ｂｏｃ−０−Ｍｅ−Ｔ
ｙｒ） １．０ｇ　（５，１ミリモル）のＯ−メチル−チロシン
及び１．０８ｇ（１０，２ミリモル）の炭酸ナトリウム
を用い、２５１ＩＩ２のＨ，Ｏ及びＬ２＋ｍ（２のジオ
キサンを使用した以外は実施例３４のようにして１．７
ｇ　（７，７ミリモル）のジーｔｅｒｔ、−ブチルージ
カーボネートで処理した。各種の化学処理を施しＩ；後
、塩化メチレン層を蒸発すると透明な油状物が得られ、
Ｅｉ、０／石油エーテルから結晶化すると１．１ｇ　（
７３％）の白色固体が得られた。融点９４−９６℃。 実施例　４３ Ａｃ−［０−Ｍｅ−Ｔｙｒ”ｓ　Ｌｙｓ”５Ｎｌｅ”、
Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”″］−ＶＩＰ 実施例３５からのＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）ＢＨＡ
ＩＩＩ脂の一部０．８５９　　（０，４ミリモル）をグ
チド合成機により実施ｆｌｌｌのように固相合成を行っ
た。各サイクルにはＢｏｃ−Ｌｅｕ　（４９９！１１９
．２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　（４３５即、
２６０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）（５９
０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４＋
ｎ、２．０ミリモル）、３ｏｃ−Ｌｅｕ（４９９ＩＩＩ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙ　ｒ　（２，６−
ＤＣＢ）（８８０１１９，２，０ミリモル）、Ｂｏａ−
Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３（Ｊｙｒｙ、２，０ミ
リモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ　　Ｌ　ｙ　ｓ　（２−ｃ＋−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、ＢＯｃ−Ｖａ　
ｌ　　（４３５ｍｇ、２．０ミリモル）、ＢＯｃ−Ａｌ
ａ（３７８１１ｇ、２．０ミリモル）、ＢＯｃ−Ｎｌｅ
（４６２＋ｉ９．２．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ｇｉｎ（４９２ｍｓｐ、２．０ミリモル）及びＢｃ
ｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０１１９，２゜０
ミリモル）を使用して１３サイクルのカップリングを行
ない、１．９ｇのＢｏｃ−テトラデカペプチド樹脂が得
られた。 この樹脂から出発して、各サイクルには、ＢｏＣ−Ａ　
ｒ　ｇ　（Ｔｏ　５）　　（６８５ｍｙ、１，６ミリモ
／Ｌ、）　、Ｂｏａ−Ｌｅ　ｕ　（３９９ｍｙ、１．６
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（６６
４卯、１．６ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ
）（４９５１９，１，６ミリモル）を使用して実施例１
５のように、４サイクルのカップリングを行ない、２．
１ｇのオクタデカペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部０．５９　（０，１ミリモル）を取り、
実施例１５のようにＯ−Ｍｅ−Ｔｙ　ｒ　（＋、　１８
肩９．０．４ミリモル）を使用してｌサイクルのカップ
リングを行ない、０．５ｇのＢｏｃ−ノナデカペプチド
樹脂を得た。 この樹脂から出発して、各サイクルにはＢｏｃＡｓｎ（
２３２＋ｍｙ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓ　ｐ　
（ＯｃＨｘ）　　（３１５ｍｙ、１．０ミリモル）　、
Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　　（３０９１１１９
，１゜０ミリモル）　、Ｂｏａ−Ｐｈｅ　　（２６５１
１９，１゜０ミリモ／ｌ／）、Ｂｏｃ−Ｖａｔ　　（２
１７１１１９、ｉ。 ０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　　（１８９ｍｇ、ｌ。 ０２９モル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（３１５
ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ　（Ｂ２１）
（２９５ｍ９．１．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ
　　（Ｔｏ　ｓ）　　（４０９１９、ｌ−０ミリモル）
を使用して実施例５のように９サイクルのカップリング
を行った。ペプチド樹脂をプロトコルの段階１−８に従
って処理し、１５＋ｍｄの６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレ
ン中に溶解した１、〇−の無水酢酸で３０分間処理した
。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下に乾燥
すると、０．９ｇが得られた。ペプチド樹脂を実施例５
のようにデブロックすると１５４師の粗製ペプチドが得
られた。 これを実施例５のようにしてＨＰＬＣにより精製して、
３６．４ｍｙの白色無定形粉末が得られＩ；。 この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミ
ノ酸分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３３０
９．８、実測値３３０９．２゜実施例　４４ Ｂｏｃ−ｍ−フルオロ−ＤＬ−チロシン（ベンジル）（
Ｂｏｃ−ｍ−Ｆ−ＤＬ−Ｔｙｒ（Ｂｚ　１））１．９４
９　　（９，７４ミリモル）のｍ　−７／Ｌ／オローＤ
Ｌ−チロシンをｌｏ、ｌＱの２Ｎ　ＮａＯＨに溶解した
。１５ｍｆｆのＨ，Ｏに溶解した１、２２ｇ（４，８７
ミリモル）のＣｕ　Ｓ　０４　・５　Ｈｍ　Ｏを添加し
た。１！！合物を１０分間５０−６０°０に加熱し、次
いで水中で冷却した。激しく撹拌しなから４２ｔａＱの
メタノールを添加した。水浴中で撹拌しながら、２．２
５９　（１３，１ミリモル）の臭化ベンジルを滴下して
加えた。３０分間後、混合物を室温に加温し、−夜撹拌
して置いた。鋼青色の沈澱を濾別し、各々２０１！Ｉｉ
２の２０％Ｈｘ　Ｏ／　Ｍ　ｅ　ＯＨ。 Ｍ　ｅ　ＯＨ、及びアセトンで洗浄し、次いで真空下に
乾燥すると、３．１４ｇが得られた。この物質を１００
−の５０％ＥｔＯＨ／Ｈ，Ｏ中に懸濁し、加温し、還流
した。３．６２ｇ　（９，７ミリモル）のＮ　ａ　１Ｅ
　Ｄ　Ｔ　Ａ−Ｈ！　０を添加し、溶液を１５０ｍ１２
の５０％ＥｔＯＨ／Ｈ！０で希釈した。溶液を熱時濾過
し、濾液を４８時間冷却した。白っぽい沈澱を濾別し、
乾燥すると３．５７９が得られた。 固体の一部３．４２ｇ　（９，７ミリモル）及び２゜０
５９　　（１９，３ミリモル）の炭酸ナトリウムを７５
ｍ１２のＨ！０及び２５ｍＱのジオキサンに溶解した。 ３ｗｒ（ｌのジオキサンに溶解した３、２ｙ　　Ｃ１４
−６ミリモル）のジーｔｅｒｔ、−ブチルージカーボネ
ートを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。真空下で
大部分のジオキサンを蒸発し、残渣を７５ｍＱのＨ，Ｏ
中に抽出した。溶液を２５ｍＱのＥ【、０で三日洗浄し
、ｌＯ％クエン酸／Ｈ２０でｐＨ２まで酸性とし、４０
ＩＩＱの塩化メチレンで三日抽出した。−緒にした塩化
メチレン層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮すると、油性の泡状物が得られた。この物質をＥｔ
、Ｏ／石油エーテルから結晶化すると１．８ｇ　（４７
％）の白色粉末が得られた。融点１２２−１２２．５°
Ｃ０ＨＮＭＲ（ｉ構造と一致した。 実施例　４５ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　ｌ　ｅ　”、ｍ−Ｆ−Ｔｙｒ”
Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、パケム）の一部０．４ｇ　（０，１ミリモル）
から出発して実施例５のように上記のプロトコルを用い
て固相合成を行った。各サイクルｌこはＢｏｃ−Ｔｈ　
ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（３０９ｍｇ、１゜０ミリモル）　、
　Ｂｏ　ｃ−Ｌｅ　ｕ　（２４９１１９，１゜０ミリモ
ル）　Ｂｏ　ｃ−Ｖａ　Ｉ　　（２１７ｍ９．１．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｔ　（Ｂｚｌ）（２９５ＩＩＩ
ｇ、ｌ、０２９モル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（２３２ｍｇ
、１．０ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｌａｕ　（２４９１１
９，１，０ミリモル）　、Ｂｏｃ−ｍ−Ｆ−Ｔｙ　ｒ　
　（Ｂｚｌ）（１９５ＩＩＩｇ、１．０ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｌｙ　　ｓ　　（２−ＣＩ　　−Ｚ）　　　（４
１５ｍｙ、　　　１．０　　ミ　リモルー）、Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（４１５哩、１．０ミリモル
）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　　（２１７ｍｇ、１．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（１９８即、１．０ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ　（２３１ｍ＋９．１．０ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ　（２４６＋ｕ、１．０ミリモル）
、Ｂｏｃ−Ｌｙａ　　（２−ＣＩ−Ｚ）（４１５ｍ＋９
．１．０ミリモル）、Ｂ。 ｃ−Ａｒｇ　（ＴＯ９）（４２８ｍ９．１．０ミリモル
）、Ｂｏａ−Ｌｅｕ　（２４９即、１．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−２）（４１５的、１．０
ミリモル）、Ｂｏａ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）（３０９＋ｍ
ｅ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣ
Ｂ）（４４０ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ
　（２３２ｍｇ、ｌ−０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　
　（ＯＣＨＸ）　　（３１５１１９、１，０ミリモル）
、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（３０９ｍｇ、１．０
ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（２６Ｆｚ＊９．１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｔ　　（２１７１９，１，
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　　（１８９１１９，１
，０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）（３１
５ｍｇ、１．０ミリモル）、ＢＱＣ−３ｅｒ（ＢＺ　Ｉ
）（２９５＋１９．１．０ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ　（Ｔｏｓ）（４０９Ｂ、１．０２９モル）を用い
て、２８サイクルのカップリングを行った。次いでペプ
チド樹脂をプロトコルの段階！−８に従って処理し、１
０ｒｘ（ｌの６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレンに溶解した
０、５−の無水酢酸で６０分間処理した。樹脂を段階１
０−１４を用いて洗浄し、真空下Ｊこ乾燥すると、６３
９即が得られた。 ペプチド樹脂を実施例５のようにデブロックすると２０
００の粗製ペプチドが得られた。これを実施例５のよう
にＨＰＬＣにより精製すると、２５．６１９の白色無定
形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均質
であり、正しいアミノ酸分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ
＝ＭＨ計算値３３１３．８、実測値３３．２３．７゜ 実施例　４６ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”、　
Ｇ　Ｉ　ｙ”＋”、Ｍｅ　ｔ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐベンズ
ヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメツシュ
、アドヴアンスト・ケムテク）の一部０．ｉ　８８ｇ　
（０，０７５ミリモル）から出発して実施例５のように
上記のプロトコルを用いて同相合成を行った。各サイク
ルにはＢｏｃ−Ｍｅｔ＜１８７ｍｇ、０．７５ミリモル
）　、Ｂ　ｏ　ｃ　　Ｇｌｙ（ｉ３１＋９．０．７５ミ
リモル）％ＢＯＣ−Ｇ＋３’（１３１Ｂ、０．７５ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｊ３ｚ　ｌ）　　（２３
２ｍｇ、０．７５ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（１
８７ｍｇ、０．７５ミリモル）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　
（１６３ｍ９．０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−３ｅｒ　
（Ｂｚｌ）（２２１＋１１９．０．７５ミリモル）　、
Ｂｏ　ｃ−Ａｓ　ｎ　（１７４ｍｇ、０．７５ミリモル
）　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（１８７ｍ９．０．７５ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（２，６−ＤＣＢ）（３３０１
１１ｇ、０．７５ミリモル）、ＢＯｃ−Ｌｙｓ　　（２
ＣＩ　　Ｚ）（３１１ｍｇ、０．７５ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩ　−Ｚ）（３１１１１９，０
，７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（１６３ｍｇ、０．
７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１４２ｍｇ、０．７
５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（１７３ｍｇ、０．７５
ミリモル）　、Ｂ　ｏ　ｃ−Ｇｌｎ（１８５＋＊ｇ、０
．７５ミリモル）、ＢＯｃ−Ｌｙ　ｓ　　（２−ＣＩ　
−Ｚ）　　（３１ｌＩＩＩｇ、０．７５ミリモル）、Ｂ
ｏＣ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）（３２１１９ｇ、０．７５ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（１８７１１ｇ、０．７５
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）　　
（３１１１ｇ、０．７５ミリモル）、Ｂｏａ−Ｔｈ　ｒ
　　（Ｂｚ　　ｌ）　　（２３２１１ｇ、０．７５ミリ
モル）　、Ｂｏｃ−Ｔｙ　ｒ　（２，６−ＤＣＢ）（３
３０ｍｇ、０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（１７
４ｍｇ、０．７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（Ｏｃ
Ｈｘ）（２３ｆ）１ｇ、０．７５ミリモル）、Ｂｏａ−
Ｔｈｒ　　（Ｂｚ　ｌ）　　（２３２＋ｍ９．０．７５
ミリモル）、”Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　（１９９＋＋ｓｙ、
０゜７５ミリモＪｌ／）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　　（１
６３１！＄１．０゜７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　
（１４２ｍｇ、０゜７５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　
（ＯｃＨｘ）（２３６＋ｕｉ、０．７５ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−３ｅｒ　（ＢＺｌ）（２２１＋１９．０．７５ミ
リモル）、及びＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏｓ）（３０７
ｍｐ、０．７５ミリモル）を用いて、３１サイクルのカ
ップリングを行った。次いでペプチド樹脂をプロトコル
の段階！−８に従って処理し、ｌＯ＋ｆｆの６％ＤＩＰ
ＥＡ／塩化メチレンに溶解した０、５ｍｆｆの無水酢酸
で６０分間処理した。樹脂を段階ｔｏ−１４に従って洗
浄し、真空下に乾燥すると、４４４ｍｇが得られＩ；。 ペプチド樹脂を実施例５のようにデブロックすると１７
７＋ｍｇの粗製ペプチドが得られた。これを実施例５の
ようにＨＰＬＣにより精製すると、２３．５１９の白色
無定形粉末が得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば
均質であり、正しいアミノ酸分析値を与えた。ＦＡＢ−
ＭＳ　：ＭＨ計算値３５４１．１．実測値３５４０．１
゜ 実施例　４７ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ１ｅＩ７、Ｖａ　ｌ”、　Ｔｈ　
ｒ！ａ、　Ｇｌ　ｙ１！、３０、Ｃｙ　ｓ（Ａｃｍ）”
］　−Ｖ　Ｉ　Ｐベンズヒドリルアミン　コポリスチレ
ン−１％ジビニルベンンゼン架架橋台樹脂（１０，０９
，７，０ミリ当量、２００−４００ＡＳＴＭメツシュ、
バケム）を実施例１０のようにして誘導したが、本実施
例ではＢｏ　ｃ−Ｃｙ　ｓ（Ａｃｍ）（３，４ｇ、１１
、にりモル）、ＨＯＢＴ　Ｃ２，１９，１５゜８ミリモ
ル）及びジシクロヘキシルカルボジイミドの混合物を室
温で８時間振盪すると、カイザーニンヒドリン分析が陰
性となった。樹脂を真空下に乾燥すると、１２９のＢｏ
ｃ−Ｃｙ　ｓ（Ａｃｍ）−ＢＨＡ樹脂が得られた。この
樹脂の一部を取り、アミノ酸分析を行うと，０．４４ミ
リモル／９のＣｙｓ含量を示した。 この樹脂の一部１　、０ｇ　（０．４　４ミリモル）か
ら出発して、バイオサーチ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）　９
　５型ペプチド合或機を使用して固相合成を行った。総
てのカップリングは等モル量より５＠過剰なりｏｃ−ア
ミノ酸及びジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて行
われた。Ｂｏｃ−アスパラギン及びＢＯＣ−グルタミン
が夫々ＨＯＢＴ活性エステルとしてカップリングされた
。各サイクルにはＢｏａ−Ｇｌｙ（４６５＋ａ９、２．
６ミリモル）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ（４６５ｍｇ、２．６ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）　　（７５
７１１９、２．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　（６３
３＋＊Ｐ，２．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（
５３２１１９、２．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅ　ｔ　
（Ｂｚ　Ｉ）（７８０１１９、２．６ミリモル）、Ｂｏ
ａ−Ａｓ　ｎ　（５８０ｍｇ、２−５ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｌｅｕ　（６３３！９、２．５ミリモル）　、Ｂｏ
ｃ−Ｔｙ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）（９４７ｍｇ、２．５ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩＺ）（１，０２
９，２，５ミｊＪｔル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ
−Ｚ）（１，０２ｇ、２．５ミリモル）　、Ｂｏ　ｃ−
Ｖａ　ｌ　　（５３２ｍｇ、２．５ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｌａ　（５００ｍ９．２．６ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｎｌｅ　　（６８０ｍｇ、２．９ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｇｌｎ　（６５０ｍｇ、２．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ
ｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）（１，０２ｇ、２．５ミリモル
）　、Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔ。 ５）（１，１３９，２，６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
（６３３ｍｇ、２．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（
２−ＣＩ−Ｚ）（１，０２ｇ、２．５ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）（５８０１１９，２゜５ミリモ
ル）、ＢＯＣ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）（９４７１１ｇ、２
．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（５８０叩、２．５
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨＸ）（８３５１
１９，２，６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ　（Ｂｚ　
Ｉ）　　（７５７１１９，２，５ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ　　（７８０１１１？、２．９ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｖａ　Ｉ　　（５３２１ｇ、２．５ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ａｌａ　（５００ｍｙ、２．６ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｐ　　（ＯＣＨＸ）　　（８３５１１９，２，
６ミリモル）　、Ｂｏｃ−３ｅ　ｔ　　（Ｂｚ　１）（
７８０ｔｒｒｇ、２，６ミリモル）、及びＢｏａ−Ｈｉ
ｓ（Ｔｏ　ｓ）　　（１−０８ｇ％　２−６ミリモル）
を用いて、３０サイクルのカップリングを行った。次い
でペプチド樹脂の保護基を脱離し、無水酢酸で３０分間
処理した。樹脂を真空下に乾燥すると、３．２９のペプ
チド樹脂が得られた。 この樹脂の一部１．５９を実施例１１のようにデブロッ
クすると５２５卯の粗製ペプチドが得られた。これを実
施例５のようにＨＰＬＣにより精製すると、４７１１ｇ
の白色無定形粉末が得られた。 この化合物はＨＰＬＣによれば均質であり、正しいアミ
ノ酸分析値を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３５
８３．１．実測値３５８３．６゜実施例　４８ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ２廖、
Ｇｌｙ””％Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰベンズヒドリルアミ
ン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメツシュ、バチエム）
０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実施例５に記載の如く
して、上記プロトコルを用いて固相合成に付した。各サ
イクルでＢｏａ−Ｔｈｒ（ＢｚｌＸ３０９ｍｇ１１　、
０ミリモル）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　ｌ　
、　０２９モル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５鵬ｇｓ１
．ｏミリモル）を使用して、３サイクルのカップリング
を行った。７＃目のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　
−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−Ｄ
ＣＢ０４４０ｍｇ、１．０２９モル）により置換したこ
とを除いては、実施例４５に記載の如くして、２８ザイ
クルのカップリングを行った。得られるペプチド樹脂（
７００ｍｇ）から、実施例５に記載の如くして保護基を
除去して、粗製ペプチド２００ｍｇを得た。実施例５に
記載の如くして、ＨＰＬＣにより精製すると、白色無定
形粉末６３．８ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣ
では均一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。 ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３５１１．０．実測値　３
５１０．１゜ 実施例４９ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ１ｅ１７．Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”、
Ａｌａ”ｌ　’・Ｍｅｔ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、アドバンスト・ケムテク）０゜１８８ｇ（０，
０７５ミリモル）を、第２及び第３サイクルのＢｏｃ−
ＧｌｙをＢｏａ−Ａｌａ（１４２ｍｇ５０．７５ミリモ
ル）により置換したことを除いては、実施例４６に記載
の如くして、固相合成に付した。得られるペプチド樹脂
（４４７ｍｇ）から実施例５に記載の如くして保護基を
除去して、粗製ペプチド１９２ｎ＋ｇを得た。実施例５
に記載の如くしてＨＰＬＣにより精製して、白色無定形
粉末１０゜８＋ａｇを得た。この化合物はＨＰＬＣでは
均一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ
−ＭＳ：ＭＨ計算値、３５６９．Ｌ実測値　３５６８．
９゜ 実施例５０ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　ｌｅ”、Ｖａｌ”・、Ｔ　ｈｒ
”、Ａ　ｌａ”−”］ＶＩＰ 実施例１のＢｏａ　−Ａ　ｌａ　−Ｂ　ＨＡ樹脂０．２
５ｇ（０，０５ミリモル）を、実施例５の２７番目のサ
イクルの前に、各サイクルでＢｏｃ　−Ａ　Ｉａ（９５
ｍｇ、０．５ミリモル）、Ｂｏａ　−Ａ　１ａ（９５ｍ
ｇｓ　　Ｏ。 ５ミリモル）及びＢｏａ　−Ｔｈｒ（ＢｚｌＸｌ　５５
ｍｇｘ　　０　。 ５ミリモル））を使用して、３サイクルを行ったことを
除いては、実施例５に記載の如くして同相合成に付した
。得られるペプチド樹脂（４３１ｍｇ）から実施例５に
記載の如く保護基を除去して、粗製ペプチド１１７ｍｇ
を得た。実施例５に記載の如くしてＨＰ　Ｌ　Ｃにより
精製して、白色無定形粉末２８．８ｍｇを得た。この化
合物はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ
酸分析を与えた。 ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値、３５０９．０、実測値　３
５０８．２゜ 実施例５１ Ａｃ　−［Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　ｌ５Ｉ７．Ｖａｌ”、Ｔｈ
ｒ”、Ｇ　ｌｙ”Ｌｙｓ”］−Ｖ　Ｉ　ｐ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実
施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて同相
合成に付した。各サイクルでＢｏｃ　−Ｌｙｓ（２−Ｃ
ｌ−Ｚ　）（４１５ｍｇ、　　　１　　、　　０　　ミ
　リモル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５＋ｍｇ％１　、
０ミリモル）を使用して、２サイクルのカップリングを
行った。 ７＃目のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ
（Ｂ　ｚｌ）をＢｏａ−Ｔｙｒ（２、６−ＤＣＢＯ２４
０ｍｇ、　　１．０ミリモル）により置換したことを除
いては、実施例４５に記載の如くして、２８サイクルの
カップリングを行った。得られるペプチド樹脂（８７３
ｍｇ）から、実施例５に記載の如くして保護基を除去し
て、粗製ペプチド２７２ｍｇを得た。実施例５に記載の
如くして、ＨＰＬＣにより精製すると、白色無定形粉末
５９．０ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣによれ
ば均一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３４８１．Ｏ，実測値　３４８
１．３゜実施例５２ Ａｃ−［Ｌｙｓ”＊　”、Ｎ１ａＩＴ、Ａｌａ”、Ｖａ
ｌ”Ｔｈｒ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実
施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて同相
合成に付した。７番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−
Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏａ　−Ｔｙｒ（２。 ６−ＤＣＢＸ４４０ｍｇ、１．０ミリモル）により置換
し、１０番目のサイクルのＢｏｃ−ＶａｌをＢｏｃ−Ａ
ｌａ（１８９ｍｇ、　　１　、　０ミリモル）によりｌ
ｔ換し、１５番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　ｒｇ（
Ｔ　ｏｓ）をＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−ＣＩ−ＺＸ４１５ｍ
ｇ、１．０２９モル）により置換したことを除いては、
実施例４５に記載の如くして、２８サイクルのカップリ
ングを行った。得られるペプチド樹脂（７７８ｍｇ）か
ら、実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製
ペプチド１５８ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして
、ＨＰ　Ｌ　Ｃにより精製すると、白色無定形粉末３１
．７ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均
一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−
ＭＳ：ＭＨ計算値　３２３９゜７、実測値　３２３９．
９゜ 実施Ｎ５３ Ａｃ−［２−Ｎａｌ”、Ｌ　ｙｓ”、Ａ　ｌａ”、Ｖａ
ｌ”Ｔｈｒ”］−ＶＩＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実
施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて同相
合成に付した。７番目のサイクルのＢｏｃ−ｍ　−Ｆ　
−Ｔｙｒ（Ｂｚｊ）をＢｏａ　−Ｔｙｒ（２。 ６−ＤＣＢ０４４０ｍｇ、１．０ミリモル）により置換
し、１２番目のサイクルのＢｏｃ−ＮｌｅをＢｏｃ−Ａ
ｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）により置換し、１
９番目のザイクルのＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）
をＢｏａ２−Ｎａｌ（３１５ｍｇ、　　ｌ　、　０２９
モル）により置換したことを除いては、実施例４５に記
載の如くして、２８サイクルのカップリングを行った。 得られるペプチド樹脂（６００ｍｇ）から、実施例５１
こ記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチド２１
０＋ａｇを得た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣ
によりＩＩＩすると、白色無定形粉末２６゜５ａ＋ｇが
得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均−でありそ
して正しいアミノ酸分析を与えた。 ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３２８７．８、実測値　３
２８７．５゜ 実施例５４ Ａｃ−［Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｔ”・、
Ｔｈｒ”Ａｌａ”＊　３０．Ｍｅｔ”］−Ｖ　Ｉ　Ｐベ
ンズヒドリルアミン樹脂（ｔｏｏ−２００ＡＳＴＭメツ
シュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実施
例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて同相合
成に付した。各サイクルでＢｏａ−Ｍｅｔ（２４９ｍｇ
ｘ　　１　、　０２９モル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１７５
ａ＋ｇ、　　ｌ　、　　０２９モル）及びＢｏａ−Ｇｌ
ｙ（１７５ｍｇ、、１．０ミリモル）を使用して、３サ
イクルのカップリングを行った。７番目のサイクルのＢ
　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏｃ
　−Ｔｙｒ（２、６−ＤＣＢＸ４４０ｍｇ、１．０ミリ
モル）により置換し、そして２１番目のサイクルのＢｏ
ｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ＞をＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚ１０３
３７ｔａｇ、、　　１　、　０ミリモル）により置換し
たことを除いては、実施例４５に記載の如くして、２８
サイクルのカップリングを行った。得られるペプチド樹
脂（６５１ｍｇ）から、実施例５に記載の如くして保護
基を除去して、粗製ペプチド１８５ｍｇを得た。実施例
５に記載の如くして、ＨＰＬＣにより精製すると、白色
無定形粉末２２ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣ
によれば均一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた
。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３５８３．２、実測値　３
５８２．５゜実施例５５ Ａ　ｃ　　［Ｇ　ｌ　ｕ　’　＋　Ｌ　ｙ　ｓ　”　ｒ
　Ｎ　ｌ　ｅ　”　＋　Ｖ　ａ　ｌ　”　＠ｒ　Ｔ　ｈ
　ｒ　２”Ｇｌｙ”ｗ　”、Ｐｈｅ”］−Ｖ　Ｉ　Ｐベ
ンズヒドリルアミン樹Ｊ１１（１００−２００ＡＳＴＭ
メツシュ、アドバンスト・ケムテク）０゜１８８ｇ（０
，０７５ミリモル）を、１番目のサイクルのＢｏａ−Ｍ
ｅｔをＢｏｃ　−Ｐｈｅ（１９９ｍｇｘ　　０　。 ７５ミリモル）により置換しそして２１番目のサイクル
のＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（ＯｃＨｘ）をＢ　ｏｃ　−Ｇ
　１ｕ（Ｂ　ｚｌ）（２５３ｍｇ１０．７５ミリモル）
により置換したことを除いては、実施例４６に記載の如
くして、同相合成に付しＩ；。得られるペプチド樹脂か
ら実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペ
プチド７８ｍｇを得た。実施例５に記載の如くしてＨＰ
ＬＣにより精製して、白色無定形粉末８．０ｍｇを得た
。この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそして正し
いアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値、
３５７１．Ｏ１実測値３５６９．８゜ 実施例５６ Ａｃ　−［ｐ　−Ｆ　−Ｐ　ｈｅ’、Ｇ　ｌｕ’、　Ｌ
　ｙｓ”、Ｎ　ｌｅ”Ａ　　ｌａ”、Ｖａｌ”　・、　
Ｔ　ｈｒ’　畠、Ｇｌｙ”　會　　”、Ｃｙｓ（Ａｃｍ
）”］］ＶＩＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０−　４ｇ（０，１ミリモル）を、
実施例５１こ記載の如くして、上記プロトコルを用いて
同相合成に付した。各サイクルでＢｏｃ　−Ｃｙｓ（Ａ
ｃｍＸ２９２＋ｎｇ％３　、　０ミリモル）、Ｂｏａ−
Ｇｌｙ（１７５ｍｇ１１．０ミリモル）及びＢｏａ−Ｇ
ｌｙ（１７５ｍｇ、　　１　、０ミリモル）を使用して
、３サイクルのカップリングを行った。７番巨のサイク
ルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）を
Ｂｏｃ−ＴｙｒＣ２−６−ＤＣＢ）（４４０ｍｇ、ｌ　
、０２９モル）により置換し、１０番目のサイクルのＢ
ｏａ−ＶａｌをＢｏａ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、　　１　
、　０ミリモル）により置換し、２１番目のサイクルの
Ｂ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏａ−Ｇｌｕ（
Ｂｚｌ）（３３７ｍｇ、　　ｌ　、　０２９モル）によ
りＩ！換し、そして２３番目のサイクルのＢｏｃ−Ｐｈ
ａｌＢｏｃ−ｐ　−Ｆ−Ｐｈｅ（１４２ｍｇ、　　０　
、　５ミリモル）により置換したことを除いては、実施
例４５に記載の如くして、２８サイクルのカップリング
を行った。得られるペプチド樹脂（６９９ｍｇ）から、
実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプ
チド２７０ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、Ｈ
ＰＬＣにより精製すると、白色無定形粉末３６．５ｍｇ
が得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均一であり
そして正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ
Ｈ計算値３５８８、ｌ、実測値　３５８７．７゜実施例
５７ Ａｃ　−［ｐ　−Ｆ　−Ｐｈｅ’、ｐ　−Ｎ　Ｈ，−Ｐ
ｈｅＩ６．Ｌｙｓ”Ｎ　Ｉｅ”、Ｖａｔ”、Ｔｈｒ”″
］−ＶＩＰ実施例３５からのＢｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
−ＢＨＡ樹脂０．８５ｇ（０，４ミリモル）を、アプラ
イド・バイオシステムス・モデル４３０　Ａ　（Ａｐｐ
ｌｉｅｄ　Ｂｉ。 ｓｙｓｔｅｍｓ　ｍｏｄｅ＋　４３ＯＡ）ペプチド合成
機により固相合成に付した。実施例４０に記載の如くし
て１７サイクルのカップリングを行って、ＢＯＣ−オク
タデカペプチド樹脂２．２８ｇを得Ｉ；。 この樹脂０．５７ｇ（０，１ミリモル）を、実施例１５
に記載の如くして同相合成に付して、各サイクルでＢｏ
ｃ−ｐ−ＮＨ（Ｚ）　−Ｐｈｅ（１６６ｍｇ、　０　。 ４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（１０２ｍｇ、　０　、
４４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘＸｌ　２６
ｍｇ、　０−　４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ
）（１，２４ｍｇ５ｏ、　　４ミリモル）、Ｂｏｃ−ｐ
　−Ｆ　−Ｐｈｅ（ｌ　ｌ　３ｍｇ５　　Ｏ−４ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−ｖａｔ（８７ｍｇｓ　　Ｏ−４ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（７６ｔｎｇｓ　０．４ミリモル）
、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（１２６ｍｇ、　　０．
　４ミリモル）、Ｂｏｃ　−５ｅｒ（ＢｚｌＸｌ　１８
＋ｎｇ、　０　、４ミリモル）、及びＢｏｃ　−Ｈｉｓ
（ＴｏｓＸｌ　６４ｍｇ、　０　、４ミリモル）を使用
して、ｌＯサイクル行った。得られるペプチド樹脂をプ
ロトコル工程１−８に付しそして６％ＤＩＰＥＡ／塩化
メチレン２０ｍｆｆ１中の無水酢酸９．５ｍ１２で３０
分間処理した。得られる樹脂を工程１０−１４により洗
浄しそして真空下に乾燥して６０３ｍｇを得た。このペ
プチド樹脂から実施例５に記載の如くして保護基を除去
して、粗製ペプチド２５２ｍｇを得た。このペプチドを
、実施例５に記載の如くしてＨＰＬＣにより精製して、
白色無定形粉末４０．４ｍｇを得た。この化合物はＨＰ
ＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ酸分析を与
えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値、３３１２．８、実測
値　３３１２．６゜実施例５８ Ａｃ−［Ｌｙｓｌ！、Ａｌａ”、Ｖａｔ”、Ｔｈｒ”、
Ｇｌｙ”ｓ　”Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐ 実施例４７からのＢ　ｏｃ　−Ｃｙｓ（Ａ　ａｍ）　−
Ｂ　ＨＡ樹脂１．０ｇ（０，４４ミリモル）をバイオサ
ーチ・モデル９５００ペプチド合戊機による固相合成に
付した。１４番目のサイクルのＢｏＣ−ＮｌｅをＢｏｃ
−Ａｌａ（５０（ｌｏｇ、　２　、６ミリモル）により
置換したことを除いては、実施例４７に記載の如くして
、３０サイクルのカップリングを行った。得られるペプ
チド樹脂から保護基を除去しそして無水酢酸で３０分間
処理した。得られる樹脂を真空下に乾燥してペプチド樹
脂２．４ｇを得た。 このペプチド樹脂１．２ｇから実施例１１に記載の如く
して保護基を除去して、粗製ペプチド３７０ｎ＋ｇを得
た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣにより精製す
ると、白色無定形粉末７０ｍｇが得られた。この化合物
はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ酸分
析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ＝ＭＨ計算値　３５４２．０
、実測値３５４１．７゜ 実施例５９ Ａｃ−［ＧＩｕ’、Ｌｙｓ”會　目、Ｎｌｅ’ア、Ｖａ
ｔ”Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”會　　３°、Ｍｅｔ”］　−Ｖ
　　Ｉ　　Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２０
０ＡＳＴＭメツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリ
モル）を、実施例５に記載の如くして、上記プロトコル
を用いて固相合成に付した。各サイクルでＢｏａ−Ｍｅ
ｔ（２４９ａａｇｓ　　ｌ　、　　０ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　１　、　０ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、１．０ミリモル）を使
用して、３サイクルのカップリングを行った。７番目の
サイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚ
ｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ０４４０ｍｇ、
　　ｌ　、　ＯミｊＪモル）Ｇ：より置換し、１５番目
のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）をＢｏ
ａ−Ｌｙｓ（２−ＣＩ−ＺＸ４　１　５ｍｇ１　１　　
、　　０　　ミ　リモル）により置換し、そして２１番
目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（ＯｃＨｘ）をＢ
　ｏｃ　−Ｇ　ｌｕ（Ｂ　ｚｌＸ　３３７ＩＩＩｇ１１
．０ミリモル）により置換したことを除いては、実施例
４５に記載の如くして、２８サイクルのカップリングを
行った。得られるペプチド樹脂（８１４ｍｇ）から、実
施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチ
ド２００ｍｇを得た。 実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣにより精製すると
、白色無定形粉末２０．６ａ＋ｇが得られた。 この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しい
アミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３
５２７．ｌ、実測値　３５２６゜７゜ 実施例６０ Ａｃ　−［ｐ　−Ｎ　Ｈ２−Ｐｈｅ”、Ｌｙｓ”、Ｎ　
ｌｅ”Ａ　Ｉａ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”］　−Ｖ　Ｉ　
Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭ
メツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、
実施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて固
相合成に付した。７番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　
−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏａ　−Ｔｙｒ（２
。 ６−ＤＣＢＸ４４０ｍｇ、１．０２９モル）により置換
し、ｌＯ＃目のサイクルのＢｏａ−ＶａｌをＢｏａ−Ａ
ｌａ（１８９ｍｇ、　　ｌ　、　　０２９モル）により
置換し、そして１９番目のサイクルのＢｏａ　−Ｔｙｒ
（２−６−ＤＣＢ）をＢｏＣ−ｐ−ＮＨ（Ｚ）−Ｐｈｅ
（２０８ｍｇ。 ０．５ミリモル）により置換したことを除いては、実施
例４５に記載の如くして、２８サイクルの力・ンプリン
グを行った。得られるペプチド樹脂から、実施例５に記
載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチド１３８＋
ｇを得た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣにより
精製すると、白色無定形粉末２３．１ｍｇが得られた。 この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しい
アミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３
２６６．７、実測値　３２６６．６゜ 実施例６１ Ａｃ　−［ｐ　−Ｆ　−Ｐｈｅ’、Ｇ　Ｉａ蘂、Ｌｙｓ
”、Ｎ　ｌｅ”Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”ｙ　”、
Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］　−ＩＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実
施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて固相
合成に付した。各サイクルでＢｏａ　−Ｃｙｓ（Ａｃｍ
）（２９２ｍｇ５　　ｌ　、０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｙ（１７５ｍｇ、、１−　０ミリモル）及びＢｏｃ〜
Ｇｌｙ（１７５＋ａｇ、　　１　、０ミリモル）を使用
して、３サイクルのカップリングを行った。７＃目のサ
イクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ
）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（４４０ｍｇ、
１．０ミリモル）により置換し、２１番月のサイクルの
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ
Ｘ３３７ｍｇ、　　１．０ミリモル）により置換し、そ
して２３番目のサイクルのＢｏｃ−ＰｈｅをＢｏａ−ｐ
　−Ｆ　−Ｐｈｅ（１４２ｍｇｂ０．５ミリモル）によ
り置換したことを除いては、実施例４５に記載の如くし
て、２８サイクルのカップリングを行った。得られるペ
プチド樹脂（９００ａ＋ｇ）から、実施例５に記載の如
くして保護基を除去して、粗製ペプチド２５５ｍｇを得
た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣにより精製す
ると、白色無定形粉末２０．５ｍｇが得られた。この化
合物はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ
酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３６１６
．ｌ、実測値　３６１５．６゜実施例６２ Ａｃ−［Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ”、Ａｌａ”＋　’・、　Ｖ
　ａｌ”Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”ｓ　”、Ｍｅｔ”］　−Ｖ
　Ｉ　Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００Ａ
ＳＴＭメツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，ｉミリモル
）を、実施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用
いて固相合成に付した。各サイクルでＢｏａ−Ｍｅｔ（
２４９ｍｇ、　　１　、　０ミリモル）、ＢｏａＧｌｙ
（１７５ｍｇ、　　１　、　０ミリモル）及びＢｏｃ−
Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、１．０ミリモル）を使用して、３
サイクルのカップリングを行った。７番目のサイクルの
Ｂ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏ
ａ　−Ｔｙｒ（２、６−ＤＣＢ８４４０ｍｇ、１．０ミ
リモル）により置換し、１０番目のサイクルのＢｏｃ−
ＶａｌをＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、　　ｌ　−０ミ
リモル）により置換し、１２番目のサイクルのＢｏａ−
ＮｌｅをＢｏｃ−Ａｌａ　（１８９ｍｇ、１．０ミリモ
ル）により置換し、そして２１番目のサイクルのＢｏｃ
−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＢｚｌＸ３３
７ｍｇ、　　１　、　０ミリモル）により置換したこと
を除いては、実施例４５に記載の如くして、２８サイク
ルのカップリングを行った。得られるペプチド樹脂（７
３６ｍｇ）から、実施例５に記載の如くして保護基を除
去して、粗製ペプチド２４０ｍｇを得た。実施例５に記
載の如くして、ＨＰＬＣにより精製すると、白色無定形
粉末３８．８ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣに
よれば均一′でありそして正しいアミノ酸分析を与えた
。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ）（計算値　　３４ｇ５．　０、実
測＊　　　３４８４．６゜実施例６３ Ａｃ　−［Ｇ　ｌｕ’、Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　ｌｅ”、Ｖａ
ｌ”、Ｔｈｒ”Ｇｌｙ”？　３°、Ａ　ｌａ”］　−Ｖ
　Ｉ　Ｐ実施例１からのＢｏａ−Ａｉａ樹脂０．２５ｇ
（０゜０５ミリモル）を、実施例５に記載の如くして、
上記プロトコルを用いて固相合成に付した。各リーイク
ルでＢ　ｏｃ　−Ｇ　Ｉｙ（８７ｍｇ、０．５ミリモル
）、Ｂｏｃ　−Ｇ　！ｙ（８７ｍｇ、　０　、５ミリモ
ル）及びＢｏｃＴｈｒ（ＢｚｌＸｌ　５５ｍｇ、　０　
、５ミリモル）を使用して、３サイクルのカップリング
を行った。２０番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ
（００ＨＸ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（１６７ｍｇ
、　０　、５ミリモル）により置換したことを除いては
、実施例５に記載の如くして、２７サイクルのカップリ
ングを行った。得られるペプチド樹脂（３８０ｍｇ）か
ら、実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製
ペプチド１１５ｍｇを得た。ＨＰＬＣにより精製すると
、白色無定形粉末３１．６ｍｇが得られた。この化合物
はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ酸分
析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３４９５．０
、実測値　３４９５．ｌ。 実施例６４ Ａｃ　−［Ｇ　Ｉｕ’、Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　ＩｅＩ７．Ａ
　Ｉａ”、Ｖａｌ”Ｔｈｒ”、Ｇ　ｌｙ”＋　３０．Ｍ
ｅｔ”］　−Ｖ　Ｉ　Ｐベンズヒドリル−アミン樹ｆｌ
！（１００−２００ＡＳＴＭメツシュ、バチエム）０．
４ｇ（０，１ミリモル）を、実施例５に記載の如くして
、上記プロトコルを用いて固相合成に付した。各サイク
ルでＢｏｃ−Ｍｅｔ（２４９ｍｇ１１−　０ミリモル）
、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ５１　、　０ミリモル）
及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、１−０ミリモル）を
使用して、３サイクルのカップリングを行った。７番目
のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｒａ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ
　ｚｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（４４０
ｍｇ、１．０ミリモル）により置換し、１０番目のサイ
クルのＢｏａ−ＶａｔをＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、
　　Ｉ　、　　０２９モル）により置換し、そして２１
番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（ＯＣＨＸ）を
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（３３７ｍｇ、　　Ｉ　、　
０２９モル）により置換したことを除いては、実施例４
５に記載の如くして、２８サイクルのカップリングを行
った。得られるペプチド樹脂（８００ｍｇ）から、実施
例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチド
２００ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬ
Ｃにより精製すると、白色無定形粉末２０．８ｍｇが得
られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそし
て正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計
算値　３５２７゜１１実測値　３５２７．ｌ。 実施例６５ Ａｃ　−［ｐ　−Ｆ　−Ｐｈｅ’、Ｌｙｓ”、Ｎ　ｌａ
”、Ａ　ｌａ”Ｖａｌ”、ＴｈＳ”、Ｇｌｙ”＋　”、
Ｃｙｓ（ＡＣＯＩ）”］−ＩＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実
施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて固相
合成に付した。各サイクルでＢｏａ　−Ｃｙｓ（Ａｃｍ
０２９２ｍｇ、　　ｌ　、　　０２９モル）、Ｂｏａ−
Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　ｌ　、　　０２９モル）及び
ＢｏｃＧｌｙ（１７５ｍｇ５　　Ｉ、０ミリモル）を使
用して、３サイクルのカップリングを行った。７番目の
サイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚ
ｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢＸ４４０ｍｇ、
ｌ　、０２９モル）により置換し、１０番目のサイクル
のＢｏｃ−ＶａｌをＢｏａ−Ａｌａ（１８９ｍｇｇｓ　
　１　、０ミリモル）により置換し、そして２３番目の
サイクルのＢｏａ−ＰｈａをＢｏｃ−ｐ　−Ｆ　−Ｐｈ
ｅ（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）により置換したこと
を瞼いては、実施例４５に記載の如くして、２８？イク
ルのカップリングを行った。得られるペプチド樹脂（７
０８ｍｇ）から、実施例５に記載の如くして保護基を除
去して、粗製ペプチド２６３ｍｇを得た。実施例５に記
載の如くして、Ｊ−ＩＰＬＣＪこより精製すると、白色
無定形粉末４８．８ｆｆｉｇが得られた。この化合物は
ＨＰ　Ｌ　Ｃによれば均一でありそして正しいアミノ酸
分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３５７４゜
１１、実測値　３５７３．９゜ 実施例６６ Ａｃ　−［Ｇ　ｌｕ”、Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　ｌｅｌ、Ｖａ
ｔ”、Ｔｈｒ″′Ｇ　ｌｙ”＊　”、　Ｓ　ｓｒ”］　
−Ｖ　Ｉ　Ｐ実施例３からのＢ　ｏｃ　−Ｓ　ｅｒ（Ｂ
　ｚｌ）＄１ｌｔｌｌ！　０　、３１３ｇ（０，０５ミ
リモル）を、実施例５に記載の如くして、上記プロトコ
ルを用いて同相合成に付した。各サイクルでＢｏｃ−Ｇ
ｌｙ（８７ｍｇ、　０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ
（８７ｍｇ５　０．５ミリモル）及びＢｏａ　−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（１５５ｍｇ、　０　、５ミリモル）を使用
して、３サイクルのカップリングを行っＩコ。２０番目
のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏ
ａ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（１６７ｍｇ、　　０．　５ミリ
モル）により置換したことを除いては、実施例５に記載
の如くして、２７サイクルのカップリングを行った。 得られるペプチド樹脂（５１１ｍｇ）から、実施例５に
記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチド１４８
ｍｇを得た。ＨＰＬＣによりｖｑ製すると、白色無定形
粉末５６．７ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣに
よれば均一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。 ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３５１１．０、実測値　３
５１０．３゜実施例６７ Ａｃ　−［ｐ　−Ｆ　−Ｐｈｅ’、Ｇ　ｌｕ”、Ｌｙｓ
”、Ｎ　１ｅＩ７Ａ　Ｉａ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ！ａ］
　−Ｖ　Ｉ　Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２
００Ａ　Ｓ　Ｔ　Ｍ　ｌ　ｙ　シュ、バチｚＡ）０．４
ｇ（０，１ミリモル）を、実施例５に記載の如くして、
上記プロトコルを用いて固相合成に付した。７番目のサ
イクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ
）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢＸ４４０ｍｇ１１
．０ミリモル）により置換し、１０番目のサイクルのＢ
ｏｃ−ＶａｌをＢｏａ−Ａｌａ（１８９ｍｇ５ｌ　、　
　０ミリモル）により置換し、２１番目のサイクルのＢ
　ｏｃ　−Ａ、　５ｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏａ　−Ｇｌｕ
（ＢｚｌＸ３３７ｍｇ５　　ｌ　、　０ミリマル）によ
り置換しそして２３番目のサイクルのＢｏｃ−Ｐｈｅを
Ｂｏｃ−ｐ　−Ｆ　−Ｐｈｅ（１４２ｍｇ、　　０　、
　５ミリモル）により置換したことを除いては、実施例
４５に記載の如くして、２８サイクルのカップリングを
行った。得られるペプチド樹脂（７００ｍｇ）から、実
施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチ
ド２３０ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、ＨＰ
ＬＣにより精製すると、白色無定形粉末５２．５ｍｇが
得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそ
して正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値　３２９９．８、実測値　３２９９．６゜ 実施例６８ Ａｃ　−［Ｇ　　Ｉｕ’、Ｏｒｎ”、Ｎ　　Ｉｅ”、Ｖ
ａｌ”、Ｔｈｒ”］　−ＩＰ 実施例２２からのＢｏｃ−デカペプチド樹脂ｇ５゜５ｇ
（０，６ミリモル）に、各サイクルでＢｏｃ−Ｇｌｎ（
６５５ｍｇ、２．６６ミリモル）、Ｂｏａ−Ｌｙｓ（２
−ＣＩ−ＺＸ２．ＯＩｇ、４．８４ミリモル）、Ｂｏｃ
　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（２、０７ｇ、　　４　、　８４
ミリモル）及びＢｏａ　−Ｌｅｕ（１、２１ｇｘ　４．
８４ミリモル）を使用して４サイクルのカップリングを
行った。 得られる樹脂を真空下に乾燥して、Ｂｏｃ−へキサデカ
ペプチド樹脂６．１２ｇを得た。 この樹脂２．０ｇ（０，２ミリモル）に、各サイクルで
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（ＦｍｏｃＸｌ　８２ｍｇ５　Ｏ，４ミ
リモル）、Ｂｏｃ　−Ｔｈｒ（ＢｚｌＸ２５０ｍｇ、　
Ｏ−８ミリモル）、Ｂｏａ−Ｔｙｒ（２，６ＤＣＢ）（
３５２ｍｇ。 ０、′８ミリモル）、Ｂｏａ−Ａｓｎ（１０２ｍｇ、　
　０　、　４４ミリモル）、　Ｂｏｃ　−Ｇｌｕ（ＯＦ
　ｍ８３４０ｍｇ、　　０　。 ８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ＢｚｌＸ２４８ｍｇ１
０−８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈａ（２］　２ｍｇ、　
　ｏ、　　８ミリモル）、Ｂｏｃ　　Ｖａｌ（１７４ｍ
ｇＳｏ　、８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ、（１５２ｍ
ｇ、　　０　、　８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｃ
ＨｘＸ２５２ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−５ｅｔ
（Ｂｚｌ）（２３６ｍｇ５　　Ｏ−８ミリモル）及びＢ
ｏａ−旧ｓ（ＢｏｍＸｌ　５０ｍｇ、　　０　、　４ミ
リモル）を使用して、１２サイクルのカップリングを行
った。 得られるペプチド樹脂をプロトコル工程１−８に付し、
塩化メチレン３０ｍＱ中の無水酢酸０．５ｍ（ｌ及びＤ
ＩＰＥＡ３８．４ｍＱで９０分間処理した。この樹脂を
工程１０−１４を使用して洗浄しそして真空下に乾燥し
て２．４ｇを得た。 この樹脂１．２ｇ（０，１ミリモル）ヲ、２０％ピペリ
ジン／ＤＭＦでそれぞれ１分間と２０分間の２回処理し
、工程１０−１４を゛使用して洗浄した。得られるペプ
チド樹脂から実施例５Ｉこ記載の如くして保護基を除去
して、粗製ペプチド４２０ｍｇを得た。実施例５に記載
の如くして、ＨＰＬＣにより精製するど、白色無定形粉
末６３−１ｍｇが得られた。この化合物はＨＰＬＣによ
れば均一でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３２９５．８、実測値３２９
５．６゜ 実施例６９ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ　ｌｅ”、Ａ　ｌａ”、Ｌｅｕ”
Ｌ　ｙ、！？、　＊５Ｇｌｙ”＊　”、Ｔｈｒ”］−Ｖ
　Ｉ　Ｐベンズヒドリルアミン８１ｍ（１００−２００
ＡＳＴＭメツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモ
ル）を、実施例５に記載の如くして、上記プロトコルを
用いて固相合成に付した。各サイクルでＢｏａ−Ｔｈｒ
（ＢｚｌＸ３０９ｍｇ、　　１　、０ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　１　、　０ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　ｌ　、　Ｏミリモ
ル）ヲ使用シテ、３サイクルのカップリングを行った。 １番目及び２番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ｔ　ｈｒ（
Ｂ　ｚｌ）及びＢｏｃ−Ｌｅｕを各々Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（
２−ＣＩ−ＺＸ４１５ｒｎｇ。 １．０ｒｒｌ）で置換し、３番目のサイクルのＢｏｃ−
ＶａｌをＢｏｃ　−Ｌｅｕ（２４９ｒｎｇｓ　　ｌ　、
　　ＯｍＱ）で置換し、４＃目のサイクルのＢ　ｏｃ　
−Ｓ　ｅｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ
、　　ｌ　、　０ｍ４）でｌｉ！換しそして７番目のサ
イクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｚｌ
）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２、６−ＤＣＢＯ２４０ｍｇ％１
　、　０ミリモル）により置換したことを陳いては、実
施例４５に記載の如くして、２８サイクルのカップリン
グを行った。得られるペプチド樹脂（７００ｍｇ）から
、実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペ
プチド１４０ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、
ＨＰＬＣにより精製すると、白色無定形粉末３１．０ｍ
ｇが得られた。この化合物はＨＰ　Ｌ　Ｃによれば均一
でありそして正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ＭＨ計算ｌｉｌ　　３５５１．１．実測値　３５５
０．８゜実施例７０ Ａｃ−［Ｇ　Ｉｕ’、Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　１ｅｔ７．Ｖａ
ｔ”、Ｔｈｒ”Ａｌａ″ｍ″″”］−ＶＩＰ 実施例１からのＢ　ｏｃ　−Ａ　Ｉａｍ脂０．２５１ｇ
（０゜０５ミリモル）を、実施例５に記載の如くして、
上記プロトコルを用いて固相合成に付した。各サイクル
でＢｏＣ−Ａｌａ（９５ｍｇ、　０　、５ミリモル）、
Ｂｏａ−Ａｌａ（９５ｍｇｓ　　ｏ、　　５ミリモル）
及びＢｏｃ−Ｔｈｒ（ＢｚｌＸｌ　５５ｍｇ１０　、　
５ミリモル）を使用して、３サイクルのカップリングを
行った。２０番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（
ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（１６７ｍｇ１
０　、５ミリモル）ニより置換しｔ；ことを除いては、
実施例５に記載の如くして、２７サイクルのカップリン
グを行った。得られるペプチド樹脂（３９９ｍｇ）から
、実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペ
プチド６３゜１ｍｇを得た。ＨＰＬＣにより精製すると
、白色無定形粉末１９．０ｍｇが得られた。この化合物
はＨＰＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ酸分
析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　３５２３、Ｏ
，実測値　３５２２．５゜ 実施例７１ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ａｌａ”＊　”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ
”］−ＩＰ ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を、実
施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて固相
合成に付した。７番目のサイクルのＢｏｃ−ｍ　−Ｆ　
−Ｔｙｒ（ＢｚＪ）をＢｏｃ　−Ｔｙｒ（２。 ６−ＤＣＢ０４４０ｍｇ、１．０ミリモル）により置換
し、１０番目のサイクルのＢｏｃ−Ｖａｌ及び１２番目
のサイクルのＢｏｃ−Ｎｌｅを各々Ｂｏｃ−Ａｌａ（１
８９ｍｇ、１．０ミリモル）により置換したことを除い
ては、実施例４５に記載の如くして、２８サイクルのカ
ップリングを行った。得られるペプチド樹脂から、実施
例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペグチド
２００ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬ
Ｃにより精製すると、白色無定形粉末５２．４ｍｇが得
られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそし
て正しいアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ）Ｉ
計算値　３２２５．７、実測値　３２２６．０゜実施例
７２ Ａｃ　−［Ｇ　Ｉｕ’、Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　Ｊｅ”、Ｖａ
Ｊ”、Ｔｈｒ”Ｇ　ｌｙ”、　Ｌ　ｙｓ”］　−Ｖ　Ｉ
　Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴ
Ｍメツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１ミリモル）を
、実施例５に記載の如くして、上記プロトコルを用いて
固相合成に付した。各サイクルでＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−
ＣＩ−Ｚ　　）（４１５ｍｇ、　　　１　　、　０　　
ミ　リモル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　ｌ
　−０ミリモル）を使用して２サイクルのカップリング
を行った。 ７番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　ｙｒ
（Ｂ　ｚｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（４
４０ｍｇ％１　、　０ミリモル）により置換し、そして
２１番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−Ａ　５ｐ（ＯｃＨｘ
）をＢ　ｏｃ　−Ｇ　１ｕ（Ｂ　ｚｌ）（３３７ｍｇ、
１．０ミリモル）により置換したことを除いては、実施
例４５に記載の如くして、２８サイクルのカップリング
を行った。得られるペプチド樹脂（８７０ｍｇ）から、
実施例５に記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプ
チド２０６ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、Ｈ
ＰＬＣにより精製すると、白色無定形粉末６５．７ｍｇ
が得られた。この化合物はＨＰＬＣによれば均一であり
そして正しいアミノ酸分析を与えＩ；。ＦＡＢ−ＭＳ：
ＭＨ計算値　３４９５．０．実測値　３４９４、６゜ 実施例７３ Ａ　ｃ　−［ｐ　　Ｎ　Ｈ２Ｐ　ｈ　ａ　”　ｒ　Ｌ　
ｙ　ｓ　目＋　Ｎ　Ｉ　ａ　”　＊　Ｖ　ａ　ｌ　”　
’Ｔｈｒ”、Ｇ　Ｉｙ２ｈ”、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］　
−Ｖ　Ｉ　Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２０
０ＡＳＴＭメツシュ、アドバンスト・ケムテク）０゜２
５ｇ（０，０５ミリモル）を、実施例５に記載の如くし
て、上記プロトコルを用いて固相合成に付しｔ；。各サ
イクルでＢ　ｏｃ　−Ｃｙｓ（Ａ　ｃｍＸ　１４６　ｍ
ｇｓｏ、５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇ１ｙＣ８７ｍｇｓ　
　０．５ミリモル）、Ｂｏｃ　−Ｇ　Ｉｙ（８７ｎａｇ
、　０　、５ミリモル）及びＢｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（１５５ｍｇ５０．５ｒｒｌ）を使用して、４サイクル
のカップリングを行った。 １８８番目サイクルのＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６ＤＣＢ）
をＢｏｃ−ｐ　−Ｎ　Ｈ（Ｚ　）　−Ｐｈｅ（２０７１
１ｇ、　０．５　ｍＱ）により置換したことを除いては
、実施例５に記載の如くして、２７サイクルのカップリ
ングを行った。得られるペプチド樹脂から、実施例５に
記載の如くして保護基を除去して、粗製ペプチド２９４
ｍｇを得た。実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣによ
り精製すると、白色無定形粉末２０．１ｍｇが得られた
。この化合物はＨＰＬＣによれば均一でありそして正し
いアミノ酸分析を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値　
３５８３．ｌ、実測値３５ｇ２．８゜ 実施例７４ Ａｃ　−［Ｇ　ｌｕ’、Ｌ　ｙｓ”、Ｎ　ｌｅ”、Ｖａ
ｔ”、Ｔｈｒ”Ｇｌｙ”＊　３０．Ｃｙｓ（Ａｃ＋ｎ）
”］−Ｖ　Ｉ　Ｐベンズヒドリルアミン樹脂（１００−
２００ＡＳＴＭメツシュ、バチエム）０．４ｇ（０，１
ミリモル）を、実施例５に記載の如くして、上記プロト
コルを用いて固相合成に付した。各サイクルでＢｏｃ−
Ｃｙｓ（Ａｃｍ（２９２ｍｇ、　　１　、　０ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、　　ｌ　、　　Ｏミ
リモル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ１１　、０ミ
リモル）を使用して、３サイクルのカップリングを行っ
た。７番目のサイクルのＢ　ｏｃ　−ｍ　−Ｆ　−Ｔ　
ｙｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ０
４４０ｍｇ、１．０ミリモル）により置換し、モして２
１番目のサイクルのＢｏｃ−Ａ　５ｐ（ＯｃＨｘ）をＢ
ｏａ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（３３７ｍｇ、　　ｌ　−０ミ
リモル）により置換したことを除いては、実施例４５に
記載の如くして、２８サイクルのカップリングを行った
。得られるペプチド樹脂から、実施例５に記載の如くし
て保護基を除去して、粗製ペプチド４５０ｍｇを得た。 実施例５に記載の如くして、ＨＰＬＣにより精製すると
、白色無定形粉末１０８ｍｇが得られた。この化合物は
ＨＰＬＣによれば均一でありそして正しいアミノ酸分析
を与えた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算［３５９８゜２、実
測値　３５９８．Ｏ。 実施例７５ Ａｃ−［Ｇ１ｕ’、Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”、Ｔ
ｈｒ”、Ｇｌｙ”＊３゜Ｍｅｔ”］−ＶＩＰ 実施例４からのＢｏｃ−Ｍｅｔ樹脂の一部０゜２６９ｇ
　（０，０５ｍｍｏ　Ｉ）を用い、実施例５と同様に上
記グロトコールを用いて、固相合成を行なった。各々ｌ
サイクルのＢｏｃ−Ｇｌｙ　（８７ｍｇｓ　０．５ｍｍ
ｏ　＋）　、Ｂｏｃ−Ｇ　ｌ　ｙ　（８７ｍｇｘ　０．
５ｍｍｏ　＋）およびＢｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　ＩＸＩ　
５５ｍｇ％０．５ｍｍｏ　Ｉ）を用いた３サイクルのカ
ップリングを行なった。２０番目のサイクルにおけるＢ
ｏｃ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ　（Ｂｚ
　ｌ）（１６７ｍｇ、０゜５ｍｍｏｌ）に置き換える以
外は、実施例５と同様にして、２７サイクルのカップリ
ングを行なった。このペプチド−樹脂（９０６ｍｇ）を
実施例５と同様に脱ブロツク化して、１２８ｍｇの粗ペ
プチドを得た。ＨＰＬＣによる精製を行なって２４．２
ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この材料の一部２１．
２ｍｇを３７°Ｃで４８時間、Ｈ，０２、ｌ　ｒｔｒＱ
中のβ−メルカプトエタノール０．９ｍＱで処理した。 その後、この材料を、実施例５と同様にＨＰＬＣで再精
製を行なって、１３．１　ｍｇの白色の無定形粉末を得
た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから戊って
おり、そして妥当なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ＭＨ計算値３５５０．１．実測値３５５０
−０゜実施例７６ （，１３ｓ（ＣＨ２）２ＣＯ−［Ｌｙｓｌ、Ｎ１ｅＩ７
．Ｖａｔ”、Ｔｈｒ”］−ＶＩＰ（２−２８） 実施例３５からのＢｏａ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−ＢＨ
Ａ樹脂の一部０．８５ｇ　（０，４ｍｍｏ　Ｉ）を用い
、実施例１１と同様にして、アプライドバイオシステム
ズ（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂ　ｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のモデ
ル４３０Ａペプチド合戊装置上での固相合成を行なっｔ
二。各々ｌサイクルのＢｏａ−Ｌｅｕ　（４９９ｍｇｓ
　　２．０ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　　（４
３５ｍｇｘ　　２．０ｍｍｏ　Ｉ）　、Ｂｏｃ−Ｓｅ　
ｒ（Ｂｚ　ｌ）（５９０ｍｇ、２．０ｍｍｏ　＋）、Ｂ
ｏｃ−Ａｓｎ　（４６４ｍｇ、２．０ｍｍｏ　ｌ）、Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ　　（４９９ｍｇ、２．０ｍｍｏ　＋）、
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　　（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍｇ。 ２．０ｍｍｏ＋）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩ　−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏ　ｌ）、Ｂｏａ　−Ｌ
ｙｓ　　（２−ＣＩ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏ
　１）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　ｌ　　（４３５ｍｇ。 ２．０ｍｍｏ＋）、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（３７８ｍｇ。 ２．０ｍｍｏ　ｌ）、ＢＱＣ−Ｎｌｅ　　（４６２ｍｇ
１２．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏａ−Ｇｌｎ　　（４９２ｍｇ
。 ２．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（２−ＣＩ　−
Ｚ）　　（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏ　　＋）　　、Ｂ
ｏｃ　−Ａ　ｒ　ｇ（Ｔｏ　５）（８５６ｍｇ５　２．
０ｍｍｏ　　ｌ）　、Ｂｏａ−Ｌｅｕ　　（４９９ｍｇ
、　　２．０ｍｍｏ　　Ｉ）　、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（
２−Ｃ１−Ｚ）　　（８３０ｍｇ。 ２．０ｍｍｏ＋）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　　（Ｂｚｌ）（６
１８ｍｇ５　２．０ｍｍｏ　　ｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（
２，６−ＤＣＢ０８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏ　　＋）、
Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　（２３２ｍｇ、　　２．０ｍｍｏ　
　ｌ）　　、Ｂｏｃ−Ａｓｐ　　（ＯｃＨｘ）　　（６
３１ｍｇ、２゜０ｍｍｏ　　Ｉ）　、Ｂｏｃ−Ｔｈ　ｒ
　　（Ｂｚ　Ｉ）　　（６１８ｍｇ５　２．０ｍｍｏｌ
）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　（５３１ｍｇ５　２．０ｍｍｏ
　＋）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　　１（４３５ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏ　　＋）、Ｂ　ｏ　ｃ　−Ａ　ｌ　ａ（３７８ｍｇ
、２．０ｍｍｏ　　Ｉ）、Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
　　（６３１ｍｇ、２．０ｍｍｏ　　ｌ）、およびＢｏ
ｃ−３ｅｔ　（Ｂｚｌ）（５９１ｍｇ。 ２．０ｍｍｏ　ｌ）を用いた２６サイクルのカップリン
グを行ない、２．８ｇのＢｏｃ−へブタコサペプチド樹
脂を得た。 この樹脂の一部０．７　ｇ　（０，１ｍｍｏ　ｌ）を用
いて、プロトコールステップ１〜８を行ない、そして塩
化メチレン２ＯｒａＱ中の３−（メチルチオ）プロピオ
ン酸１２８ｍｇ　（１，０６ｍｍｏ　Ｉ）とジシクロヘ
キシルカルボジイミド ５３ｍｍｏｌ）とで、２時間処理した。この樹脂をステ
ップｌＯ〜１４を用いて洗浄しそして真空乾燥した。こ
のペプチド−樹脂（５８８ｍｇ）を、実施例５と同様に
脱ブロツク化して、２４５ｍｇの粗ペプチドを得た。実
施例５と同様にＨＰＬＣによる精製を行なってｓ　２８
．８ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この化合物は）（
ＰＬＯにより同種のものから戊っており、そして妥当な
アミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算
値３２１８、８、実測値３２１８．５。 実施例７７ ＣＨ３ＳＯ（ＣＨりＩＣＯ−［Ｌｙｓ”、ＮｌｅＩ７，
Ｖａｔ”・、Ｔｈｒ”・］−ＶＩＰ（２−２８） 実施例７６からのＣＨ３Ｓ（ＣＨｔ）ｘｃｏ−［Ｌｙｓ
”、Ｎｌｅ”Ｖａｔ″＠，Ｔｈｒ”］−ＶＩＰ（２−２
８）　　２０．０ｍｇ（６。 ２ｍｍｏｔ）を２．０ｍｇ１％ＡｃＯ）［に溶解させた
。これに３０％Ｈ，Ｏ，のｌ：１００水希釈液７６４μ
ａを加えた。この溶液を、室温で５時間混合した後、凍
結真空乾燥した。このペプチドを、実施例５と同様ＨＰ
ＬＣによる精製を行なって、１４．６ｍｇの白色の無定
形粉末を得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のもの
から戊っており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られ
た。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３２３４．８、実測値３
２３４．６゜ 実施例７８ Ａｃ−［Ｎ−ＣＩ５−Ａ、ｌａ’　、Ｌｙｓ’　”　、
Ｎｌａ”　、Ｖａｔ”　、Ｔｈｒ”］ＩＰ 実施例３２からのＢｏａ−へキサコサペプチド樹脂の一
部２−ＯＫ　（０，１６ｍｍｏ　＋）を用い、各々１サ
イクルのＢｏｃ−３ｓ　ｒ　（Ｂｚ　り　　（３７８ｍ
ｇ、１．２８ｍｍｏ　＋）８よびＢｏｃ−ＮＣＨＩ−Ａ
ｌａ　（２６０ｍｇ１１．２８ｍｍｏ　ｌ）を用いた２
サイクルのカップリングを行なった。 このペプチド樹脂（０，０８ｍｍｏ　ｌ）の半分を用い
てプロトコールステップ１〜８を行ない、そして６％Ｄ
ＩＰＥＡ／塩化メチレン１５Ｉ１１２中の無水酢酸０．
５＋ｌ１２で、３．５時間処理した。この樹脂を、ステ
ップ１０−１４を用いて洗浄し、真空乾燥して、０．８
ｇ得た。 このペプチド樹脂を、実施例１１と同様にしてＨＦで処
理し凍結真空乾燥後、白色固体４８４ｍｇを得た。この
粗ペプチドを、実施例５と同様にして、調製用ＨＰＬＣ
によって精製した。集めた分別物のこの主要ピークを、
分析用ＨＰＬＣ分析法によりカットし、プールし、そし
て凍結真空乾燥して、白色の無定形粉末２２−５ｍｇを
得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから戊っ
ており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られた。 ＦＢＡ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３２４３．８、実測値３２
４３．１゜ 実施例７９ Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｎ＋）−ＢＨＡ　Ｒｅ５ｉｎベン
ツヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメツシ
ュ、Ｏｍｎ　ｉ）５．０ｇ　（３，５ｍｅｑｕｉｖ）を
、樹脂をＢｏｃ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）（１，’４６ｇ、
５．０ｍｍｏ　ｌ）とジシクロへキシルカルボジイミド
（５１６ｍｇｔ　２．５ｍｍｏ　Ｉ）とでカップリング
させる以外は、実施例１と同様にして処理した。この樹
脂を真空乾燥して５．８ｇのＢｏｃ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ
）−ＢＨＡ樹脂を得た。アミノ酸分析は０．１９ｍｍｏ
ｌ　　Ｃｙｓ／ｇのローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）を
示した。 実施例８０ Ａｃｍ［Ｌｅｕ’、Ｏｒｎ”、Ａｌａ１７會’″、Ｔｈ
ｒ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ｇｌｙ”ｙ”、Ｃｙｓ（Ａｃ
ｍ）”］−ＶＩＰ実施例７９からのＢｏｃ−Ｃｙｓ　（
Ａ、ｃｍ）−ＢＨＡ樹脂の一部０．２６３　ｇ　（０，
０５ｍｍｏ　＋）を用い、実施例５と同様に上記プロト
コールを用いて、固相合皮を行なった。各々１サイクル
のＢｏｃ−Ｇｌｙ　（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏ　＋）、
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（８７ｍｇ、Ｏ−５ｍｍｏ＋）およびＢ
ｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）（１５５ｍｇ、ｏ。 ５ｍｍｏ　ｌ）を用いた、３サイクルのカップリングを
行なった。第３サイクルでＢｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）を
Ｂ６ｃｍＴｈｒ　（Ｂｚ　１）（１５４ｍｇｓ　０．５
ｍｍｏ　ｌ）に置き換え、第９サイクルでＢｏｃ−Ｖａ
　Ｉ、および第１１サイクルでＢｏｃ−Ｎｌｅをそれぞ
れＢｏａ−Ａｌａ　（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏ　ｌ）に
置き換え、第１６サイクルでＢｏａ−Ｌｙｓ　（２−Ｃ
Ｉ−Ｚ）をＢｏｃＯｒｎ　（Ｚ）（１８３ｍｇ、０．５
ｍｍｏ　＋）に置き換え、そして第２３サイクルでＢＯ
Ｃ−ＶａｌをＢｏｃ−Ｌｅｕ　（１２４ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏ１）に置き換える以外は、実施例５と同様にして、
２７サイクルのカップリングを行なった。このペプチド
−樹脂（４８９ｍｇ）を、実施例５と同様に脱ブロツク
化して、１２６ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチド
を、実施例５と同様、ＨＰＬＣによる精製を行なって、
６−７　ｒｎ　ｇの白色の無定形粉末を得た。この化合
物はＨＰＬＣにより同種のものから戊っており、そして
妥当なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ　：Ｍ
Ｈ計算値３５２８．０、実測値３５２７．４゜実施例８
１ Ａｃ−［ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ’＋２−Ｎａ１”、Ｌｙｓ”、
Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”ｔｊＯ，Ｍｅｔ
”Ｊ−ＶＩＰベンツヒドリルアミン樹脂（１００−２０
０ＡＳＴＭメツシュ、Ｂａｃｈｅｍ）の一部０．４ｇ（
０，１ｍｍｏ　ｌ）を用い、実施例５と同様に上記プロ
トコールを用いて、固相合成を行なった。 各々ｌサイクルのＢｏｃ−Ｍｅ　ｔ　Ｃ２４９ｍｇ５１
、Ｏｍｍｏｌ）、Ｂｏａ−Ｇｌｙ　（１７５ｍｇ。 １　、Ｏｍｍｏ　ｌ）　、およびＢｏａ−Ｇｌｙ　（１
７５ｍｇ、ｌ　、Ｏｍｍｏ　ｌ）を用いた３サイクルの
カップリングを行なった。第７サイクルでＢｏｃ−ｍ−
Ｆ−Ｔｙ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（２’、
６−ＤＣＢ）（４４０ｍｇ、１．Ｏｍｍｏｌ）に置き換
え、第１９サイクルでＢｏｃ−Ｔｙｒ（２゜６−ＤＣＢ
）をＢｏｃ−２−Ｎａ　ｌ　（１５７ｍｇ。 ０．５ｍｍｏ　＋）に置き換え、そして第２３サイクル
でＢｏｃ−ＰｈｅをＢｏｃ−ｐ−Ｆ　　Ｐｈｅ（２８３
ｍｇ５　　ｌ　、Ｏｍｍｏ　＋）に置き換える以外は、
実施例４５と同様にして、２８サイクルのカップリング
を行なった。このペプチド−樹脂（７５６ｍｇ）を、実
施例５と同様に脱ブロツク化して、２８０ｍｇの粗ベグ
チドを得た。実施例５と同様ＨＰＬＣによる精製で、３
２．２ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この化合物はＨ
ＰＬＣにより同種のものから成っており、そして妥当な
アミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算
値３５９３．１．実測値３５９３．１゜実施例８２ Ａｃ−［ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ’、Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ”ｔｌ、
Ｎｌｅ”、Ａｌａ”Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”＊　
”、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］−ＶＩＰベンツヒドリルアミ
ンＬＩＴＩ　（１００−２００ＡＳＴＭメツシュ、Ｂａ
ｃｈｅｍ）の一部０．４ｇ（０，１ｍｍｏｌ）を用い、
実施例５と同様に上記プロトコールを用いて、固相合成
を行なった。 各々ｌサイクルのＢｏｃ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）（２９２
ｍｇｘ　　１．ｏｍｍｏ　ｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　（１
７５ｍｇ、１．Ｏｍｍｏ　ｌ）　、およびＢｏｃ−Ｇ　
Ｉ　ｙ　（１７５ｍｇ、　　ｌ　、Ｏｍｍｏ　＋）を用
いた３サイクルのカップリングを行なった。第７サイク
ルでＢｏａ−ｍ−Ｆ−Ｔｙ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）をＢｏｃ
−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢＸ４４０ｍｇ、１．ｏｍｍｏ
ｌ）に置き換え、第１０サイクルでＢｏｃ−ＶａｌをＢ
ｏｃ−Ａｌａ　（１８９ｍｇ、１．ｏｍｍｏｌ）に置き
換え、第１５サイクルでＢｏｃＡｒｇ（Ｔｏｓ）をＢｏ
ｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ　−Ｚ）（４１５ｍｇ、１．Ｏ
ｍｍｏ　Ｉ）に置き換え、第２１サイクルでＢｏｃ−Ａ
ｓｐ　（ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ　（Ｂｚｌ）（３
３７ｍｇ、１．Ｏｍｍｏｌ）に置き換え、そして第２３
サイクルでＢｏａ−ＰｈｅをＢｏａ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ　
（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏ　ｌ）に置き換える以外は
、実施例４５と同様にして、２８サイクルのカップリン
グを行なった。このペプチド−樹脂（８００ｍｇ）を、
実施例５と同様に脱ブロツク化して、１００ｍｇの粗ペ
プチドを得た。実施例５と同様ＨＰＬＣによる精製で、
３３．１ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この化合物は
ＨＰＬＣにより同種のものから戊っており、そして妥当
なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計
算値３５６０．１．実測値３５５９．８゜ 実施例８３ Ａｃ−［Ｌｙｓ目、　Ｎ　！　ｅ　”　＋　Ａ　１　ａ
　’う、Ｖａｌ”・Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”−３１１＝ＶＩ
Ｐ ベンツヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、Ｂａｃｈｅｍ）の一部１．１ｇ（０，３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１】と同様にして、アプライドバイ
オシステムズ（Ａ　ｐｐｌ　１ａｄＢ　ｉｏｓｙｓｔａ
ｍｓ）のモデル４３０Ａペプチド合戊装置上での固相合
成を行なった。各々の２１サイクルのカンプリングを行
ない、１．８ｇのＢｏｃ−ヘネイコサベプチド樹脂を得
た。 この樹脂の一部１．２ｇ　（０，２ｍｍｏ　＋）を用い
て、上記のように各々４サイクルのカップリングを行な
い、１．３ｇのＢｏｃ−ペンタコサペプチド樹脂を得た
。 この樹脂の一部０．６５ｇ　（０，１ｍｍｏ　ｌ）を用
いて、各々ｌサイクルのＢｏｃ−Ｐｈｅ　（５３０ｍｇ
、２．Ｏｍｍｏ　＋）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　（６５２
ｍｇ、３．Ｏｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（５６８ｍｇ
、３．Ｏｍｍｏ　＋）　、Ｂｏｃ−Ａｓ　ｐ（ＯｃＨｘ
）（９４６ｍｇ、３．Ｏｍｍｏ　ｌ）、Ｂｏｃ−５ｅ　
ｒ　　（Ｂｚ　　Ｉ）　　（８８６ｍｇ、３．Ｏｍｍｏ
ｌ）、およびＢｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）（１，２３ｇ
、３．０ｍｍｏ　ｌ）を用いた６サイクルノカツプリン
グを、実施例５と同様に行なった。このペプチド樹脂を
用いてグロトコールステップｌ〜８を行ない、そして６
％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン３ＯｒｎＱ中の無水酢酸１
．０ｍＱで、２５分間処理した。この樹脂をステップ１
０−１４を用いて洗浄し、そして真空乾燥した。 このペプチド−樹脂を実施例５と同様に脱ブロツク化し
て、１８０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチドは、
実施例５と同様ＨＰＬＣにより精製され、４６．９ｍｇ
の白色の無定形粉末を得た。 この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから戊っており
、そして妥当なアミノ酸分析値が得られた。 ＦＡＢ−ＭＳ　；ＭＨ計算値３４８１．０、実測値３４
８０．８゜ 実施例８４ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎ１ａ１７．Ａｌａ”、Ｖａｌ”、
Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”Ｌｙｓ”］−ＶＩＰ ベンツヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、Ｂａｃｈｅｍ）の一部０．７ｇ（０，３１ｍｍ
ｏ　＋）を用い、実施例１１と同様にして、アプライド
バイオシステムズ（Ａ　ｐｐｌｉｅｄＢ　ｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓ）のモデル４３０Ａベグチド合戒装置上での同相
合成を行なっＩ；。各々２４サイクルのカップリングを
行ない、１−８ｇのＢｏｃ−テトラーコサペグチド樹脂
を得た。 この樹脂の一部０．６ｇ　（０，１ｍｍｏｌ）を用い、
各々】サイクルのＢｏｃ−Ｐｈｅ（１０６ｍｇｖ　Ｏ，
４ｍｍ。 １）　、Ｂｏｃ−Ｖａｌ　（８７ｍｇｓ　Ｏ，，４ｍｍ
ｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ａｌａ（７６ｍｇ％０．４ｍｍｏｌ
）　、Ｂｏａ−Ａｓｐ　（ＯｃＨｘ）　　（１２６ｍｇ
５０．４ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）　
　（ｌ　ｌ　８ｍｇ５０．４　ｍｍｏｌ）　、およびＢ
ｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）　　（３２８ｍｇ、　０　、
８　ｍｍｏｌ）を用いた６サイクルのカップリングを、
実施例５と同様に、行なった。このペプチド樹脂を用い
てプロトコールステップ１〜８を行ない、そして６％Ｄ
ＩＰＥＡ／塩化メチレン２０ｍ（２中の無水酢酸０．５
ｄで処理した。この樹脂をステップ１０〜１４を用いて
洗浄し、そして真空乾燥した。 このペプチド−樹脂（０，６ｔｇ）を、実施例５と同様
に脱ブロツク化して、１７４ｍｇの粗ペプチドを得た。 このペプチドを、実施例５と同様、ＨＰＬＣＩこよる精
製を行なって、４３．６ｍｇの白色の無定形粉末を得た
。この化合物はＨＰＬ（ｌこより同種のものから戊って
おり、そして妥当なアミノ酸分析値が得られたＦＡＢ−
ＭＳ　：　ＭＨ計算値３４５３．０、実測値３４５２．
８゜ 実施例８５ Ａｃ　−［Ｎ　−Ｍｅ　−Ａｌａ’、ＬｙＳｌ！、Ｎｌ
ｅ”、Ａｌａ”、Ｖａｌ”Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ ベンツヒドリルアミン樹１１Ｍ（１００−２００ＡＳＴ
Ｍメツシュ、Ｂ　ａｃｈｅｍ）の一部０．３７５ｇ（０
、３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同様にして、ア
ブライドバイオシステムズ（Ａ　ｐｐｌｉｅｄ　　Ｂ　
１ｏｓｙｓｔｅｎ＋ｓ）のモデル４３０Ａベグチド合成
装置上での同相合成を行なった。各々２６サイクルの力
・ンプリングを行ない、１．８ｇのＢｏａ−へキサコサ
ペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部０．６ｇ（０，１ｍｍｏｌ）を用い、各
々ｌサイクルのＢｏａ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）　（ｌ　ｌ
　８ｍｇ、　０　。 ４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ　（８１
ｇｓ　　Ｏ，４ｍｍｏｌ）を用いた２サイクルのカップ
リングを、実施例５と同様に、行なった。このペプチド
樹脂を用いてプロトコールステップ１〜８を行ない、そ
してＤＭＦ２０ｍＱ中のＢＯＰ　（４４２ｍｇ％１　、
Ｏｍｍｏｌ）、酢酸（５７７４０％　　ｌ　、Ｏｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２３ｐＱ、３　、　Ｏｍｍｏ
ｌ）で、６時間処理した後、６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチ
レン２０ｎａ１２中の無水酢酸１．０ｍ（ｌで３０分間
処理した。この樹脂を、ステップ１０〜１４を用いて洗
浄し、そして真空乾燥して、０．５４ｇを得た。 このペプチド−樹脂を実施例５と同様に脱ブロツク化し
て、２２０ＩＩＩｇの粗ペプチドを得た。このペプチド
を、実施例５と同様ＨＰＬＣによる精製を行なって、２
７．０ｍｇの白色の無定形粉末を得た。 この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから成っており
、そして妥当なアミノ酸分析値が得られたＦＡＢ−ＭＳ
：ＭＨ計算値３２１５．７、実測値３２１５．６゜ 実施例８６ Ａｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、Ａｌａ”、　
Ｌｅｕ”Ｌｙｓ２７＋　”］　−ＶＩＰ Ｐ−メチルベンツヒドリルアミン樹脂（２００−４００
ＡＳＴＭメツシュ、Ｂ　ｉｏｍｅｇａ）の一部１０１０
ｇをＤ　Ｉ　Ｃ（６，７２ｍ（２，４３ｍｍｏｌ）　、
　　ＨＯＢＴ　（４，０ｇ、２９　ｍｍｏｌ）　、およ
びｐ−［Ｒ，Ｓ−α−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）−メトキシホルムアミド−２，４−ジメトキシ−ベ
ンジル］−フェノキシ酢酸（１０，３６ｇ、　　ｌ　９
．２ｍｍ。 １％Ｎ　ｏｖａ　　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ）で処理した。こ
の樹脂を塩化メチレン、メタノールおよび塩化メチレン
で洗浄し、そして真空乾燥して、Ｉ　５．１ｇのＦｏ＋
ｏｃ−Ｔｍ−ＭＢＨＡ樹脂を得た。 このＦ　ｍｏｃ　−Ｔｍ　−Ｍ　Ｂ　ＨＡ樹脂の一部０
．３４ｇ（０，２２ｏ＋＋ｎｏ＋）を用い、Ｆ　ｓａｃ
化学プロトコール［Ｂ　ａｒａｎｙ他、　Ｔｈｅ　　　
Ｐｅｐｔｉｄｅｓｌｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　　Ｓｙｍ
ｔｈｅｓｉｓ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙｘ　Ｖｏｌ
、　２、Ｇ　ｒｏｓｓ％Ｅ　。 ａｎｄ　モＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｊ　、、　Ｅｄｓ
、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ１〜２８４頁（１
９８０）参照］を使用した以外は、実施例１１と同様に
して、アプライドバイオシステムズ（Ａ　ｐｐｌ　ｉｅ
ｄ　　Ｂ　ｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のモデル４３１Ａペプ
チド合成装置上での同相合成を行なった。各々２０サイ
クルのカップリングを行なって、１．０６ｇのＦ　ｍｏ
ｃ−エイコサペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部０．５３ｇ　（０，１１ｍｍｏｌ）を用
い、上記のように、各々８サイクルのカップリングを行
なって、０−５８ｇのオクタコサペグチド樹脂を得た。 このペプチド樹脂を、６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン２
０ｍ１２中の無水酢酸０．５ｍ１２で処理し、そして真
空乾燥して、４８９ｇ得た。 このペプチド−樹脂を、５０μＱの１．２−エタンジチ
オール、５０μＱのジメチルスルフィドおよび１５０μ
Ｑのアニソールを含有したＴＦＡ５＋ｎａで、室温で２
時間、処理した。この樹脂を濾過し、２Ｘ１ｍ４のＴＦ
Ａで洗浄した。濾液を一緒にしてＥｔｚＯ２００ｎＪに
注ぎ、そして−２０℃で４時間、冷却した。沈澱物を濾
別し、ＥＬ、Ｏ２Ｘ２０ｍＱで洗浄し、１０％ＡｃＯＨ
２Ｘ２０ｏ＋ｆｆｉで抽出し、そして凍結真空乾燥した
。そのペプチドを、実施例５と同様、ＨＰＬＣ″′Ｃ精
製し３５゜７ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この化合
物はＨＰＬＣにより同種のものから戊っており、そして
妥当なアミノ酸分析値が得られたＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ
計算値３３０７．９、実測値３３０８．１゜実施例８７ Ａｃ　−［Ｌｅｊ＋’％ｐ　−Ｆ　−Ｐｈａ’、Ｇｌｕ
’、　０ｒｎＩ！、へ１．１７＊ｌ＠Ｔｈｒ”、　Ｖａ
ｌ”・、　Ｔｈｒ”、　Ｇ１ｙ１′雪３０、　Ｃｙｓ（
Ａｃｍ）”　］−Ｖ）Ｐ ベンツヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ツシュ、ｆ３　ａｃｈｅ＋＋＋）の一部０．４ｇ（０，
１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様に上記プロトコー
ルを用いて、同相合成を行なった。３１サイクルのカッ
プリングを、実施例４５と同様にした行なった。このペ
プチド−樹脂（９３６ｍｇ）を、実施例５と同様に脱ブ
ロツク化して、３００ｍｇの粗ペプチドを得た。実施例
５と同様ＨＰＬＣによる精製で、３７．２ｍｇの白色の
無定形粉末を得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種の
ものが戊っており、そして妥当なアミノ酸分析値が得ら
れた。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３５６０．０゜ 実測値３５６０．２゜ 実施例８８ Ａｃ　−［ｐ−Ｆ　−Ｐｈａ’、Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ１！
、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”・Ｔｈｒ”、　Ｇｌｙ”＊”、　
Ｔｈｒ”］−ＶＩＰベンツヒドリルアミン樹脂（１００
−２００ＡＳＴＭメツシュ、Ｂ　ａｃｈｅ＋ｎ）の一部
０．４ｇ（０，１ｍｍｏ　Ｉ　）を用い、実施例５と同
様に上記プロトコールを用いて、同相合成を行なった。 ３１サイクルのカップリングを、実施例４５と同様にし
て行なった。このペプチド−樹脂（９４０ｍｇ）を、実
施例５と同様に脱ブロツク化して、３２０ｍｇの粗ペプ
チドを得た。実施例５と同様！（Ｐ　Ｌ　Ｏによる精製
で、７０．８ＩＩｇの白色の無定形粉末を得ｔ；。この
化合物はＨＰＬＣにより同種のものから戊っており、そ
して妥当なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：
ＭＨ計算値３５４３．０、実測値３５４３．１゜ 実施例８９ Ａｃ　−［にｌｙ’、ＬｙＳ１２、Ｎ　Ｉ　ｅ　ｌ　１
、Ａｌａ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ｇ　ｌｙ　！　＊　１
３°、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰベンツヒドリルアミン樹脂
（１００−２００ＡＳＴＭメンシュ、Ｂ　ａｃｈｅｍ）
の一部０．４ｇ（０，１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と
同様に上記プロトコールを用いて、固相合成を行なった
。３１サイクルのカップリングを、実施例４５と同様に
して行なった。このベグチドー樹脂（１，０ｍｇ）を、
実施例５と同様に脱ブロツク化して、３３５ｍｇの粗ペ
プチドを得た。実施例５と同様ＨＰＬＣによる精製で、
８３．０ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この化合物は
ＨＰＬＣにより同種のものから成っており、そして妥当
なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計
算値３４９７．１．実測値３４９６．７゜ 実施例９０ Ａｃ−［Ｇｌｕ’、ＬｙＳｌ！、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、
Ｌｅｕ　”　’Ｌｙｓ２７．！８、にｌｙ”＋３０ｓ　
Ｔｈｒ３’］　　ｖｌｐペンツヒドリルアミン樹脂（１
００−２００ＡＳＴＭメン・ンユ、Ｂ　ａｃｈｅｍ）の
一部０．４ｇ（０，１ｍｍｏ　Ｉ　）を用い、実施例５
と同様に上記プロトコールを用いて、固相合成を行なっ
た。３１サイクルの力７グリングを、実施例４５と同様
にして行なった。このペプチド−樹脂（１，０ｍｇ）を
、実施例５と同様に脱ブロツク化して、３１３　ｍｇの
粗ペプチドを得た。実施例５と同様ＨＰ　Ｌ　Ｃによる
精製で、６６．４ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この
化合物はＨＦ’ＬＣにより同種のものから成っており、
そして妥当なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ
：ＭＨ計算値３５６５．１．実測値３５６４．６゜ 実施例９１ Ａｃ　　［＋）　　Ｆ−Ｐｈｅ’、Ｇｌｕ’、ＬｙＳ１
２、Ｎ１ｅ１７、Ａｌａ”Ｌｅｕ”、Ｌｙｓ２１，２ｍ
、　に１．ＪＳ、ＩＱ、Ｔｈｒ”］−ＶＩＰベンツヒド
リルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメツシュ、Ｂ
　ａｃｈｅｍ）の一部０．４ｇ（０，１ｍｍｏ　ｌ　）
を用い、実施例５と同様に上記プロトコールを用いて、
固相合成を行なった。３１サイクルのカンプリングを、
実施例４５と同様にして行なった。このペプチド−樹脂
（９４０ｍｇ）を、実施例５と同様に脱ブロツク化して
、３２４ｍｇの粗ペプチドを得た。実施例５と同様ＨＰ
ＬＣによる精製で、６５．６ｍｇの白色の無定形粉末を
得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから成っ
ており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ＭＨ計算値３５８３．１、実測値３５８３．
２゜ 実施例９２ Ａｃ　−［２−Ｎａ１１０、ＬｙＳｌ！、Ｎｌｅ”、Ａ
ｌａ”、Ｖａ　ｌ　”　’Ｔｈｒ”、６１７１％、　１
１１、Ｍｅｔ”］−ＶＩＰベンツヒドリルアミン樹脂（
ｔｏｏ−２００ＡＳＴＭメツシュ、Ｂ　ａｃｈｅｍ）の
一部０−４ｇ（０，１ｎ＋ｍｏｌ）を用い、実施例５と
同様に上記プロトコールを用いて、固相合成を行なった
。３１サイクルのカップリングを、実施例４５と同様に
して行な−た。このペプチド−樹脂（９６０ｍｇ）を、
実施例５と同様に脱ブロツク化して、３９０ｍｇの粗ペ
プチドを得た。実施例５と同様ＨＰＬＣによる精製で、
４５．１ｍｇの白色の無定形粉末を得た。この化合物は
ＨＰ　Ｌ　Ｃにより同種のものから成っており、そして
妥当なアミノ酸分析値が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ　＋Ｍ
Ｈ計算値３５４７．１．実測値３５４６．９゜ 実施例９３ Ａｃ　−［ＡＩａ”、　Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ”、、Ｎｌｅ
”、　Ａｌａ”、　Ｖａｌ”・Ｔｈｒ”、Ａｌａ””］
　−ＶＩＰ ベンソヒドリルアミンｍ１ｍ（１００−２００ＡＳＴＭ
メツシュ、Ｂ　ａｃｈｅｍ）の一部０．３ｇ（０，２ｍ
ｍｏ　ｌ　）を用い、Ｆｍｏｃ化学プロトコール（実施
例８６参照）を使用した以外は、実施例１１と同様にし
て、アブライドバイオシステムズ（Ａ　Ｉ）Ｉ）ｌｉｅ
ｄＢ　ｉｏｓｙｓＬｅｍｓ）のモデル４３１Ａペプチド
合或装置上での固相合成を行なっｔ二。この樹脂を、第
１サイクルでＰ−ＩＲ，５−ａ−１−（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル）−メトキシホルムアミド−２゜４−ジメ
トキシ−ベンジル］　−フェノキシ酢酸（ＮｏｖａＢ　
ｉｏｃｈｅｍ）でカップリングした後、各々２９サイク
ルのカップリングをし、１．７３ｇのＦｍｏｃ　−ノナ
コサペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部０．８ｇ（０，１ｍｍｏｌ）を用い、上
記のように、各々２サイクルのカップリングを行ナイ、
０．９ｇのベントリアコンタペプチド樹脂を得た。この
ペプチド樹脂を、６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン２０ｍ
１２中の無水酢酸０．５ｍ（２で６０分間処理し、そし
て真空乾燥して、０．７５ｇ得た。 このペプチド−樹脂を、実施例８６と同様に脱ブロツク
化して、２８０ｍｇの粗ペプチドを得た。実施例５と同
様ＨＰＬＣによる精製で、１２．４ｍｇの白色の無定形
粉末を得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のものか
ら成っており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られた
。ＦＡＢ−ＭＳ　＋ＭＨ計算値３４７９．０、実測値３
４７８．７゜実施例９４ Ａｃ−［Ａｌａ”、ＬｙＳ１２、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”ｓ
　Ｌｅｕ”ｌ　ｙ　ｓ　２７１２　Ａ、Ｇｌｙ”＋”、
　Ｔｈｒ”］−ＶＩＰベンツヒドリルアミン樹脂（１０
０−２００ＡＳＴＭメツシュ、Ｂ　ｉｏｍｅｇａ）の一
部６６６ｍｇ（０゜３　ｍｍｏｌ）を用い、実施例１５
と同様に上記プロトコールを用いて固相合成を行なった
。各々ｌサイクルのＢｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　　（
３７１ｍｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　
（２１０ｍｇ、　　Ｉ　、２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｙ　（２１０ｍｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ
−Ｌｙｓ　（２−ＣＩ−Ｚ）　　（４９８ｍｇ、１．２
　ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２ＣＩ−Ｚ）、（
４９８ｍｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
　（２９９＋ｎｇ。 １．２ｍｍｏｌ）　、　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　（２２７ｍ
ｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ　（３０７
ｍｇｘ　　１．３２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２
９９ｍｇ５　１．２ｍｍｏり　、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（２
，６−ＤＣＢ）　　（５２８ｍｇ５　　ｌ　−２ｍｍｏ
ｌ）　、　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（２−ＣＩＺ）　　（４９
８ｍｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（
２−ＣＩ−Ｚ）　　（４９８ｍｇ、　　１．２ｍｍｏｌ
）　、Ｂｏｃ−Ｖａｌ　（２６１ｍｇ、　　１．２ｍｍ
ｏり　、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（２２７ｍｇ５　１　。 ２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏａ−Ｎｌｅ　（２７８ｍｇ５　　
ｌ　、２ｍｍｏｌ）　％　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ　（３２５ｍ
ｇ、　　１．３２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏａ−Ｌｙｓ　（２
−ＣＩ−Ｚ）　　（４９８＋＋＋ｇ、　　１．２ｍｍｏ
ｌ）　、Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　（５１４ｍｇ、　
　Ｉ　、２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏａ−Ｌｅｕ　（２９９ｍ
ｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）　、Ｂｏａ−Ｌｙｓ　（２−
ＣＩ−Ｚ）　　（４９８ｍｇ、　　１．２ｍｍｏｌ）　
、ａｎｄ　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　　（３７１
ｍｇ％１．２ｍｍｏｌ）を用いた２１サイクルのカップ
リングを行ない、ｌ　−８ｇｏ′）Ｂｏｃ−ヘンエイコ
サベグチド樹脂を得た。 この樹脂の一部１．２　ｇ　（０，２ｍｍｏｌ）を用い
、各々ｌサイクルのＢｏｃ−Ｔｙｒ　（２，６−ＤＣＢ
）　　（３５２ｍｇｘ　　０．８ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ
−Ａｓｎ　（２０４ｍｇ５　０．８８ｍｍｏｌ）　、　
Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）　（２５５ｍｇｘ　　Ｏ，
８ｍｍ。 １）　、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　　（２４７ｍｇ
５０．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　（２１２ｍｇｘ
　　０．８ｍｍｏｌ）　、Ｂｏａ−Ｖａｌ　（１７４ｍ
ｇ、　　０．８ｍｍｏｌ）　、　Ｂｏａ−Ａｌａ　（１
５１ｍｇ、　　０　。 ８　ｍｍｏｌ）　、ａｎｄ　　Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（Ｏｃ
Ｈｘ）　　（２５５＋１１ｇｘＯ、８ｍｍｏｌ）を用い
た８サイクルのカップリングを行ない、１．５ｇのＢｏ
ｃ−ノナコサペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部０．７５ｇ（０，１ｍｍｏ＋）を用いて
、各々ｌサイクルのＢｏａ−Ａｌａ（７６ｍｇｓ　０．
４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）　　（
ｌ　Ｏ２ｍｇｘ　０．４　ｍｍｏｌ）を用いた２サイク
ルのカップリングを行なった。このペプチド樹脂を用い
てプロトコールステップ■〜８を行ない、６％ＤＩＰＥ
Ａ／塩化メチレン１５ｍＩ２中の無水酢酸０．５ｍＱで
６０分間処理しｔ；。この樹脂をステップｌＯ〜１４を
用いて洗浄し、そして真空乾燥して、０．７８ｇ得た。 このペプチド−樹脂を実施例５と同様に脱ブロツク化し
て、２４０ｍｇの粗ペプチドを得た。実施例５と同様に
ＨＰＬＣによる精製で、３１．０ｇの白色の無定形粉末
を得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから戊
っており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られた。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　：ＭＨ計算値３５３５．１．実測値３５３
４．６゜ 実施例９５ Ａｃ　−［Ｇｌｕ’、　Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”
、Ａｌａ”、　Ｌｅｕ”ｌｙｓ！？−１、Ａｌａ”−”
］−ＶＩＰベンツヒドリルアミン樹脂（２００−４００
ＡＳＴＭメツシュ、Ｂ　ｉｏｍｅｇａ）の一部０．８８
ｇ（０゜４　ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１と同様にし
て、アプライドバイオシステムズ（Ａ　ｐｐｌｉｅｄ　
　Ｂ　ｉｏｓｙｓｔｅｍＳ）のモデル４３０Ａペプチド
合成装置上での固相合成を行なった。各々１４サイクル
のカップリングを行い、１．８８ｇのＥｏｃ−テトラデ
カペプチド樹脂を得た。 この樹脂の一部１．４１ｇ（０，３ｍｍｏｌ）’ｃ用い
、上記のように、各々９サイクルのカンブリングを行な
い１．７１ｇのＢｏｃ−トリコサペプチド樹脂を得　ｌ
こ　。 この樹脂の一部０．５７ｇ（０，１ｍｍｏｌ）を用い、
上記のように、各々８サイクルのカンプリングを行ない
、Ｂｏａ　−ｈｅｍｔｒｉａｃｏｎｔａｐｅｐ口ｄｅ樹
脂を得た。 このペプチド樹脂を用いてプロトコールステップ１〜８
を行ない、そして６％ＤＩＰＥＡ／塩化メチレン２Ｏｍ
Ｑ中の無水酢酸０　、５　ｍＱで６０分間処理した。こ
の樹脂をステップ１０〜１４を用いて洗浄し、そして真
空乾燥して、０．６２ｇを得た。 このペプチド−樹脂を実施例５と同様に脱ブロツク化し
て、２２２ｍｇの粗ペプチドを得た。実施例５と同様Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃによる精製で、２０．０ｇの白色の無定形粉
末を得た。この化合物はＨＰ　Ｌ　Ｃにより同種のもの
から戒っており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られ
たＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨＨ算値３５３５．１、実施例３５
３４．４゜ 実施例９６ Ａｃ［Ｇｌｕ’、　Ｌｙｓ１２、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、
Ａｌａ”ＬｙＳ２７，２８、Ａｌａ”−”］−ＶＩＰ実
施例９５からのＢｏｃ　−トリコサペプチ）’　Ｉｆ　
ＨＨの一部０．５６ｇ　（０，１ｍｍｏｌ）を用い、実
施例１１と同様に、アプライドバイオシステムズ（Ａｐ
ｐｌｉｅｄ　　Ｂ　ｉｏｓｙｓＬｅｍｓ）のモデル４３
０Ａペプチド合成装置上での固相合成を行なった。各々
８サイクルのカップリングを行ない、０．５９ｇのＢｏ
ａヘントリアコンタペプチド樹脂を得た。このペプチド
樹脂を用いてプロトコールステップ１〜８を行ナイ、６
　％　Ｄ　ｒ　Ｐ　Ｅ　Ａ　／塩化メチレン２ｏｍａ中
の無水酸ａｏ、５ｍｆｆで６０分間処理した。この樹脂
を、ステノブｌＯ〜１４の無水酢酸０−５ｍ１２で６０
分間処理した。この樹脂を、ステップ１０〜１４を用い
て洗浄し、そして真空乾燥して、０゜５８ｇを得た。こ
のペプチド−樹脂を実施例５と同様に脱ブロツク化して
、２３３’ｍｇの粗ペプチドを得た。実施例５と同様Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃによる精製で、４２．１ｇの白色の無定形粉
末を得た。この化合物はＨＰＬＣにより同種のものから
或っており、そして妥当なアミノ酸分析値が得られたＦ
ＡＢ−ＭＳ：計算値３５２１．Ｌ実測値３５２１．１゜
実施例９７　　ＶＩＰ同族体の算管弛緩活性ＶＩＰアナ
ログの弛緩活性はてんしくねずみの気管を用いたモデル
で研究された。［Ｗ　ａｓｓｅｒｍａｎｓＭ、Ａ、他、
ｉｎ　　Ｖａｓｏａｃｔｉｖａ　　Ｉ　ｎｔｅｒｓｔｉ
ｎａｌ　　ＰｅｐＬｉｄｅ、　　Ｓ、Ｉ　、　　５ａｉ
ｄ、　ａｄ、、　Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ。 Ｎ、Ｙ、１９８２．１７７−１８４頁］　：すべでの組
織は、ウレタン（２ｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）で麻酔をか
けた体重４００〜６００ｇのおすの白てんしくねずみか
ら採取した。ｅｘａｎｇｕｉｎａｔ　ｉｏｎ後、気管を
取り出しそして４個の環状部分（長さ３　ｍｍ）に分け
た。テンション（ｔｅｎｓｉｏｎ）の同質異性の記録の
為に、各々の環をジャケット付けをした１０ｍ＋２の組
織浴槽中に３０ゲージステンレス線でつるし、４−０絹
糸でグラス・７オース・ディスプレイスメント・トラン
スデユーサ−（Ｇ　ｒａｓｓ　　ｆｏｒｃｅｄｉｓｐｌ
ａｃｅｍｅｎｔ　　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）　　（モデ
ル　ＦＴ○３Ｃ，Ｇｒａｓｓ　　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ　　Ｃｏ、、　Ｑｕｉｎｃｙ、　Ｍａ）に取り付けた
。平滑筋を、次の組成を有する修正タレブス（Ｋ　ｒｅ
ｂｓ）溶液につけた：ＮａＣ１，１２０ｍＭ　；ＫＣＩ
、　　４．７ｍＭ　；ＣａＣ４ｚ、２．５ｍＭ；Ｍｇ５
Ｏ，・７Ｈ，０，１，２ｍＭ　；　ＮａＨＣＯ３，２５
ｍＭ　；−塩基性に２ＨＰＯ１、ｌ　−２ｍＭ　；およ
び右施性ぶどう糖、１０　ｍ　Ｍ　ｏ組織浴槽を３７°
Ｃに保ち、絶工間なし９５％　０２および５％ｃｏ、で
泡立てた。応答を８チヤンネルと４チヤンネルのヒユー
レット−パラカード（ＨｅｗｌｅｔＬ　−Ｐ　ａｃｋａ
ｒｄ）　（各々モデル７７０２Ｂおよび７７５４Ａ）記
録計（Ｈｅｖｌｅｔｔ　−Ｐ　ａｃｋａｒｄ、　Ｐａｒ
ａｍｕｓ％Ｎ　Ｊ　）上に記録した。気管の環を、予備
試験に８いて最適が最適に近い条件で測定して１．５ｇ
であるレスティングテンション（ｒｅｓｔｉｎｇ　　ｔ
ｅｎｓｉｏｎ）下に置いた。次の６０分間の安定化期間
中、しばしばテンションを再調整する必要があった。組
織を１５分間隔ですすいだ。 累積的濃度の応答曲線が、各々の組織に対して、ファン
ロッサム方法（ＶａｎＲｏｓｓｕｍ）　　［Ａｒｃｈ。 Ｉ　ｎｔ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　　Ｉ　４
３．２９９−３３０頁（１９６３）］に従って、ＶＩＰ
またはＶＩＲ同族体の溶槽濃度中のμαを連続的に増大
声せることによって得られた。累積投与応答曲線をただ
１つ、単独の組織に関して得た。組織間の変動性を最小
域にする為に、弛緩応答を、各々の濃度応答試験の最後
に加えたＶＩＰ　（１０−’Ｍ＝ｌＯＯ％）に対して得
られた最大応答のパーセントとして、表わした。少なく
とも３種の組織から得られた応答をプールしそしてＥＣ
，。値を線形回帰によって測定した。 表■に要約した結果は、天然ＶＩＰとの比較におけるＶ
ＩＰ同族体の気管弛緩活性を示す。表■に要約した結果
は、ＶＩＰ同族体がＶＩＰと同等かそれ以上のボテンン
ヤルを有することを示している。 表Ｉ ＶＩＰ １０．０ Ａｃ−［Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ’、Ｌｙｓ”、ＮＩｅ”、Ｖ
ａｌ”、Ｔｈｒ”］−Ｖ！ＰＡｃ−［Ｌｅｕ’、Ｏｒｎ
”、Ａｌａ”＋”　Ｔｈｒ２Ｓ、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ｇ
ｌｙ２′”、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”ｊ−ＶＩＰＡｃ−［ｐ
−Ｆ−Ｐｈｅ＆、Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ１２．Ｎｌａ”　Ａ
ｌａ”、Ｖａｌ”Ｔｈｒ”、にｌｙ”ｗ　３０．Ｃｙｓ
（Ａｃｍ）”ｊ−ＶＩＰＡｃ−［ＧＩｕ”、Ｌｙｓ”　
Ｎ１ｅ１７．Ｖａｔ”、Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”ｙ３０Ｃｙ
ｓ（Ａｃｍ）”ｊ−ＶＩＰ ０．４５ Ａｃ−［ｐ−Ｎｔ（、−Ｐｈｅ”　、Ｌｙｓ　’　”　
、Ｎ　ｌｅ”　、Ｖａｔ　”　’　、Ｔｈｒ”　’］−
ＶＩＰ＾ｃ−［ＧＩｕ’、Ｌｙｓ”、Ｎ１ｅ１７．Ｖａ
ｌ”、Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”９１３ＯＮｅｔ”］−ＶＩＰ Ａｃｍ［Ｌｙｓ’　”　、Ｎｌｅ”　、Ａｌａ”　、Ｖ
ａｌ　”　、Ｔｈｒ”　、Ａｌａ””　］−ＶＩＰＡｃ
−［Ｌｙｓ１２．Ｎ１ｅ１７．Ａｌａ”、Ｖａｌ”、Ｔ
ｈｒ”、Ｇｌｙ”、Ｌｙｓ３°］−ＶＩＰＡｃ−［Ｎ−
Ｍｅ−Ａｌａ’　、Ｌｙｓ’　”　、Ｎｌｅ　”　、Ａ
ｌａ”　、　Ｖａｌ　”　’　、Ｔｈｒ２’］　−ＶＩ
ＰＡｃ−［Ｌｙｓ’　”　、Ｎｌｅ”　、Ａｌａ”　、
Ａｌａ”　’　、　ｌｅｕ”　、Ｌｙｓ”ｅ　”］−Ｖ
ＩＰ０．３６ ０．２５ Ａｃ−４ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ’、Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ”、ｔｉ
ｌｅ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ｇｌｙ”＋”、Ｔｈｒ”］
−ＶＩＰ ０．３２ 表１　（り 実施例ｇＢ　　ｖｒｐ同族体の気管支拡張活性てんじく
ねずみにおけるＶＩＰ同族体の生体内の気管支拡張活性
を気管支滴注ルートの投薬によって評価を行なった。こ
の技術では、体１１４００〜６００ｇのおすのてんじく
ねずみを用いた（　ＨａｒｔＩｅｙ種、Ｃｈａｒｌｅｓ
　　Ｒ１ｖｅｒ）　ｏ動物にウレタン（２ｇ／ｋｇ）で
腹腔内麻酔をかけ、静脈内薬物投与の為頚静脈中にポリ
エチレン製カニユーレを挿入しに　。 動物を気管切開し、蒸留水もしくは蒸留水中に溶解した
試験化合物の溶液を、ピペットを用いてカリナヘ約％の
距離に、気管中に投与した。調合溶液の濃度は１００μ
Ｑの一定容量を送り込むように調整した。薬剤を肺に送
り込むのを助ける為に１分間動物を抑向けにした。１分
後、静脈内に塩化スクシニルコリン（１、２ｍｇ／　ｋ
ｇ）を投与して自発的呼吸を停止させ、Ｈａｖａｒｄ　
　Ｍｏｄｅｌ　　６８０の小型動物人工呼吸装置を用い
て、４０呼吸／分および４．０ｃｍ’呼吸容量で人工的
呼吸をさせた。動物に最大限圧迫量のヒスタミン（５０
μｇ／　ｋｇｘ　ｌ　、　ｖ　、　）で試し、そして気
管圧力（ａｍの水）をｓｔａｔｈａｍ圧カドランスデュ
ーサー（Ｐ　３２ＡＡ）から記録した。 気管圧力の変化を少なくとも３匹のコントロールと３匹
の薬剤処理動物に対して平均をとり、抑止百分率を計算
した。滴注ルートによって投与された化合物の比較有効
性を、試験化合物の変化させて投与し、そして５０％抑
制量（ＩＤ、、値）を計算することによって測定した。 ＩＤ、。は、１０％と９０％の間で抑制効果を生じた少
なくとも３回の投与から得られるｌｏｇ用量−理由曲線
から算定した。各々のアンタゴニスト（ａｒ＋Ｌａｇｏ
ｎｉｓｔ）の回帰線の為の相関係数は常に０．９５以上
であつｔこ　。 種々の化合物に関する抑制の時間過程を測定する為に、
化合物の投与とヒスタミンによる試しの間の時間を変化
させた。活性の時間過程は抑制が４０％に減少した時の
時間として計算した。 表■に要約した結果は、天然のＶＩＰの比較におけるＶ
ＩＰ同族体の生体内気管支拡張活性を示ず。これらの結
果は、本発明のＶＩＰ同族体類はＶＩＰと同等かそれ以
上の活性を有していることを示している。 表■ Ａｃ−［Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ’、Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖ
ａｌ”、Ｔｈｒ”］−ＶＩＰＩＰ Ａｃ−［ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ’、ｐ−ＮＨ，−Ｐｈｅ”、Ｌ
ｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰ ９°−［ｅ”、！ｓ、’　：ＩＮ↓、；７．ｖｏＩ”、
Ｔｈｒ″″、Ｑｌ、４１，３０Ａｃ−［ｐ−ＮＨ，−Ｐ
ｈｅ”　、Ｌｙｓ’　”　、Ｎｌｅ”　、　Ｖａｌ　”
　、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰＡｃ−［Ｇｌｕ”、Ｌｙｓ”
、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”＊　”Ｎｅ
ｔ”］−ＶＩＰ Ａｃ−［ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ’、Ｇｌｕ”、Ｌｙｓ”、Ｎ１
ｅ１７Ａｌａ”、Ｖａｌ”Ｔｈｒ”、Ｇｌｙ”＊　３０
．Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”　ｊ−ＶＩＰ”°−噌：↓？喘′
、兆；；：：曲ニ゛・“・”“・“ｈ・“。 Ａｃ−［ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ’、ｐ−ＮＨ２−Ｐｈａ”、Ｌ
ｙｓ”、Ｎ１ｅ１７．Ｖａｔ”Ｔｈｒ”］−ＶＩＰ Ａｃ−［Ｌｙｓ’　”、Ｎｌｅ”　、Ａｌａ”　、Ｖａ
ｌ”　、Ｔｈｒ”　、Ａｌａ”３’　］−ＶＩＰＡｃ−
［Ｌｙｓ　’　”　、Ｎｌｅ”　、Ａｌａ”　、　Ｖａ
ｎ”　、Ｔｈｒ”　、Ｇｌｙ’　”　、Ｌｙｓ”　］−
ＶＩＰＡｃ−［Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ’　、Ｌｙｓ’　”　
、Ｎｌｅ”　、Ａｌａ”　、　Ｖａｌ”　、Ｔｈｒ”］
　−ＶＩＰＡｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ’″、
Ａｌａ”、　ｌｅｕ”　、Ｌｙｓ”ｓ　”］−ＶＩＰＡ
ｃ−［Ｌｅｕ’　、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ＆、Ｇｌｙ’　Ｏｒ
ｎ”、Ａｌａ”ｗ”、Ｔｈｒ”Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”、Ｇ
ｌｙ’　ｔ　　、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］−ＶＩＰＡ°−
［と７促！確′：：＋５ご弼９１°″′・ゞ°１パ・Ｔ
ｈｒ”Ａｃ−［Ｇｌｕ’　Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ
”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ｇｌｙ”　＊　　、Ｔｈｒ”］
−ＶＩＰ０．３０ ０．２８ ０．１７ ０．８２ ０．５８ １．５ ０．０１４ ０．０９ ０．０６４ 表■（続） Ａｃ−［Ｇｌｕ’、Ｌｙｓ１２．Ｎ１ａＩ７．Ａｌａ”
、Ｌｅｕ”、Ｌｙｓ２ア雪ｎＧｌｙ２′＋３０．Ｔｈｒ
”］−ＶＩＰＡｃ−［ｐ−Ｆ−Ｐｈａ’、Ｇｌｕ’、Ｌ
ｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、Ｌｅｕ”ＬｙＳ２　？、
　２　ａ　、Ｇｌｙ”　＊ｓ　ｓＯ、Ｔｈｒ３＋　］−
ＶＩＰＡｃ−［２−Ｎａ１”、Ｌｙｓ”、Ｎａｌ”、Ａ
ｌａ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ｇｌｙ”＊”、Ｍａｔ”］
−ＶＩＰ ＡＣ−［Ｘｉ：、”！９！Ｙ″１１１Ｊｇ”、Ｎｌｅ”
、Ａｌａ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”Ａｃ−［ＡＩａ”、Ｌ
ｙｓ”、Ｎ１ｅ１７．Ａｌａ”、Ｌｅｕ”、Ｌｙｓ”１
＋”Ｇｌｙ”＋”、Ｔｈｒコ’］−ＶＩＰ ｏ、０４３ ０．１２ ０．３５ ０．４７ ０．０５ Ａｃｍ［Ｇ１ｙ’、Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ’・、
Ａｌａ”、Ｌｅｕ”ＬＪＳ”ｓ″”、Ａｌａ”−”］−
ＶＩＰ＾ｃ−［Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、Ａｌａ
”、Ｌｅｕ”、Ｌｙｓ”ｔ”Ａｌａ””］−ＶＩＰ ０．０３ ０．０４６ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。 ■、一般式 ％式％ 式中、 Ｒ＋−Ｈ１ｓ、　Ａｌａ、　Ｎ−ＣＨ３−＾１ａ、　Ｄ
−Ａｌａ、　Ｇｌｙ。 ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ、　Ｂ−Ａｌａまたは削除されるＲｚ
＝Ｓａｒまｆ二はＡｌａ Ｒｔ−ＡｓｐまたはＡｌａ Ｒ６−Ｖａｌｘ　　ＬａｕまたはＡｌａＲｓ＝Ｔｒｐ、
　　Ａｌａまｔ；は ここで、Ｑは １ であり、ｎは１または２であり；ＸｌおよびＸ２は各々
独立にＨ，ＯＨ，ＯＣＨ，、Ｆ、ＣＱｌｌ。 ＣＩ、、ＣＦ３、ＮＯ□、ＮＨ，、Ｎ（ＣＨｓ）ｚ、Ｎ
ＨＣＯＣｌｂ、ＮｌＩＣ０ＣｓＨａ、またはＣ（ＣＨ３
ｈ　；そしてＸ、はＨまたはＦであり、 Ｒｙ　＝　ＴｈｒまたはＡｌａ Ｒａ＝Ａｓｐ％ＧｌｕまたはＡｌａ Ｒ，−ＡｓｎまたはＡｌａ Ｒｌｏ−Ｔ’ｌｒｓ　Ｒ６ Ｒｚ−ＴｈｒまたはＡｌａ Ｒｒ２＝　Ａｒｇ、　　ＬＶＳ％　ＯｒｎまたはＡｌａ
Ｒ１！＝ＬＩ９ＬＩまたはＡｌａ Ｒ１４−Ａ　ｒｇｓ　Ｌ　ｙ　ｓまｊ二はＡｌａＲ，、
−ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ，−ＧｌｕまたはＡｌａ Ｒ，７−Ｍｅｔ％ＮｌｅまたはＡｌａ Ｒ＋　＊　＝　ＶａｔまたはＡｌａ Ｒ２，−ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ２，−ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒｘｘ＝ＴＶｒｓ　　Ｒａ Ｒｘ５−ＬｅｕまたはＡｌａ Ｒ１４−ＡｓｎまたはＡｌａ Ｒ２，−Ｓｅｒ、　　ＴｈｒまたはＡｌａＲ２，冨＋１
ｅ、　Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＡｌａＲ２７−Ｌｅｕ、　
ＬｙｓまたはＡｌａＲ２＠　−Ａｓｎ、　Ｔｈｒ、　Ｌ
ｙｓまたはＡｌａＸ冨Ｈ１ Ｘ４はＣ１〜、アルキルもしくはハロ（Ｃｌ−３）アル
キル、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨｉＮＨＣＯ−１ｃｕ、ｏｃｏ
−ＣＬＳ（０）ｎ（ＣＬ）ｚＣＯ−１ここで、ｎ−０−
２；Ｙ＝−ＯＸ、、−ＮＨＸ、またはＲｚｓ　　Ｒｓｏ
　　Ｒｓ＋−Ｚ： Ｘ、はＨまたはＣ１〜、アルキルであり；Ｒ２，はＧｌ
ｙまｆ−はＡｌａであり：Ｒ１０はＧｌｙ、　Ｌｙｓま
ｆ二はＡｌａであり；Ｒ１１はＧｌｙ、　Ａｌａｘ　Ｍ
ｅｔ、　Ｃｙｓ、　Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ
、Ｐｈｅまたは−ＮＨＸ、であり：そしてＺは−Ｏｘｓ
または−ＮＨＸ、であり；それによって、天然産のＶＩ
Ｐ及び式 ％式％ Ｘ＝Ｈ，−ＣＯ−Ｃ，−、アルキル、−ＣＯ−７エ：ル 、Ｇｌｙ、ｐｙｒｏ−Ａｌａ、Ａｓｎ ＲＩ！＝Ａｒｇ、　　Ｌｙｓ、　　０ｒｎＲ＋４＝Ａｒ
ｇｖ　　Ｌｙｓ Ｒ２ｓ−３ｅｒ、Ｔｈｒ Ｒｚａ　−１１ｅ、　　Ｖａｌ Ｒｚａ−ＡｓｎＳ　Ｔｈｒ ｙｌｌＩＩ−ｏｘ、、−ＮＨＸ。 Ｘ５＝Ｈ，Ｃ＋−ｓアルキル の化合物は除外される、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、Ｘが 、、、ｌ””ｚ工４ であり、但し、Ｘ６はＣｌ−３アルキル、ＣＨ，５ｏ２
−またはＣＨ，５（０）ｎ（ＣＩ、）ＩＣｏ−であり、
そしてｎ−１；Ｒ１がＨｉ　Ｓ　％＾ｌａ、　Ｎ　　Ｃ
Ｈ３−ＡｌａＸＧｌｙであり：Ｒ２がＳｅｒまｔコはＡ
ｌａであり：Ｒ１がＡｓｐまｆ−はＡｌａであり；Ｒ５
がＶａｌ、ＬｅｕまたはＡｌａであり；ＲｓがＰｈｅ。 ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、　Ａｌａ、　１−Ｎａ１であり；Ｒ２
がＴｈｒまたはＡｌａであり；Ｒ，がＡｓｐ、　Ｇｌｕ
またはＡｌａであり；Ｒ。 がＡｓｎ、　Ａｌａであり；ＲｈｏがＴｙｒ、　ｐ−Ｎ
Ｈ２−Ｐｈｅ。 ２−Ｎａ１．　Ａｌａ、　０−ＣＨ５−Ｔｙｒであり；
ＲｏがＴｈｒ。 Ａｌａであり；Ｒ１がＡｒｇｓ　Ｌｙｓ、　Ｏｒｎまた
はＡｌａであり；Ｒ１３がＬｅｕ、　Ａｌａであり＋Ｒ
１４がＡｒｇ％ＬｙｓｓＡｌａであり；Ｒ１，がＬｙｓ
、　Ａｌａであり：Ｒ４がＧｌｎ。 Ａｌａであり；Ｒ１７がＭｅｔ％ＮｌｅまたはＡｌｅで
あり；ＲｏがＶａｌ、　Ａｌａであり；ＲｚｏがＬｙｓ
、Ａｌａであり；Ｒ２１がＬＶＳＳＡｌａであり；Ｒ８
２がＴｙｒ、　Ａｌａ、　ｍ−ＦＴｙｒであり；Ｒｔｓ
がＬｅｕ、　Ａｌａであり；Ｒ２，がＡｓｎｖＡｌａで
あり；Ｒ２，がＳｅｒ、　ＴｈｒまたはＡｌａであり；
Ｒ２ｈがＩｌｅ、　Ｖａｌ、ＬａｕまたはＡｌａであり
；Ｒ１７がＬｅｕ、＾ｌａ、　Ｌｙｓであり；Ｒ２１が
Ａｓｎ％Ｔｈｒ、　Ａｌａ、Ｌｙｓであり、そしてＹが
−ＯＨ，−ＮＨｌまたはＲ２，−Ｒ３゜−Ｒ３，−２で
あり、ここで、２はＯＨまたはＮＨｘであり、Ｒ２，は
Ｇｌｙ、　Ａｌａであり＋Ｒ３１１はｃｒｙ。 Ｌｙｓ、　Ａｌａであり：そしてＲ１１はＣＹＳ（Ａｃ
ｍ）、Ｍｅｔ。 Ａｌａである上記ｌに記載の化合物。 ３、Ｘが ス、８゜ であり、但し、Ｘ、はＣＨ，であり；ＲｏがＮ−Ｃ！＋
。 −Ａｌａであり；Ｒ２がＳｅｒであり；Ｒ３がＡｓｐで
あり；Ｒ６がＶａｌ、　Ｌｓｕであり：Ｒ６がＰｈｅＳ
ｐＦ−Ｐｈｅであり；Ｒ７がＴｈｒであり：Ｒ，がＡｓ
ｐ、　Ｇｌｕであり：Ｒ９がＡｓｎであり、Ｒ，、がＴ
ｙｒ％ｐ−Ｎｉ１．−Ｐｈｅ、　２−Ｎａ１であり；Ｒ
１，がＴｈｒであり；ＲａｇがＡｒｇ、　Ｌｙｓ、、Ｏ
ｒｎであり：Ｒ１，がＬｅｕであり；ＲいがＡｒｇ、　
Ｌｙｓであり；Ｒ１，がＬｙｓであり；Ｒ１，がＧｉｎ
であり；ＲａｙがＮ６５　Ｎｉ８．　Ａｌａであり：Ｒ
１がＶａｌ、　Ａｈａであり；ＲｚｏがＬｙｓであり；
Ｒ２ＩがＬｙｓであり；ＲｏがＴｙｒであり；Ｒ２３が
Ｌｅｕであり；ＲｏがＡｓｎであり、ＲｚｓがＳｅｒ、
　Ｔｈｒであり；Ｒ□がＩＩｓ、　Ｖａｌであり；Ｒ２
ＦがＬｅｕであり；Ｒ２８がＡｓｎ、　Ｔｈｒであり；
そしてＹがＯＲ，ＮＨ，またはＲｚｓ　　Ｒ３゜−Ｒ３
，−Ｚであり、ここで、Ｒ２，はｃｔｙであり；Ｒ３，
はＧｌｙ、　Ｌｙｓであり；Ｒ３１はＣｙｓ（Ａｃｍ）
、Ｍｅ”ｓ　Ａｌａであり；そして２は−ＯＨまたは−
ＮＨ２である上記２に記載の化合物。 ４−ＲｒｏがＴｙｒＳｐ−ＮＨ，−Ｐｈｅであり＋Ｒ１
２がＬｙｓ。 Ｏｒｎであり；ＲｏがＡｒｇであり：Ｒ１，がＮｌｅ、
　Ａｌａであり；ＲｚａがＳｅｒであり；Ｒ２，がＶａ
ｔであり；ＲｚａがＴｈｒであり、そしてＹがＯＨまた
はＮｉｌ□である上記３に記載の化合物。 ５、Ｒ，、がＬｙｓである上記４に記載の化合物。 ６−ＲａｙがＮｌｅである上記４に記載の化合物。 ７、Ｒ１がＮ−ＣＨ５−Ａｌａであり、該化合物がＡｃ
　−［Ｎ　　ＣＨｓ　　Ａｌａ’、Ｌｙｓｌ！、Ｎ１ｅ
１７、Ｖａｔ”、Ｔｈｒ”］　−ＶＩＰである上記６に
記載の化合物。 ８、Ｒｈｏがｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅであり、該化合物がＡ
ｃ［ｐ−ＮＨｌ−Ｐｈｅ”　、　　Ｌ　ｙ　ｓ　ｒ　２
　、　Ｎｌｅ”　、　　Ｖａｌ”　、　　Ｔｈｒ”］Ｖ
ＩＰである上記６に記載の化合物。 ９、Ｒ，がｐ　Ｆ−Ｐｈｅであり、そしてＲ＋。がｐ−
ＮＨ，−Ｐｈｅであり、該化合物がＡｃ　　［ｐ　　Ｆ
−Ｐｈｅ’、ｐ−ＮＪ　−Ｐｈｅ”、Ｌｙｓｌ！、Ｎｌ
ｅ”、Ｖａｌ”、Ｔｈｒ”］ＶＩＰである上記６に記載
の化合物。 １０、ＹがＲａｇ　　Ｒｓｏ　　Ｒ３１Ｚテあり、ココ
で、Ｒ１，はＧｌｙであり：Ｒ３０はＧｌｙ％Ｌｙｓで
あり；Ｒ３１はＣｙｓ（Ａｃｍ）、Ｍｅｔ、　Ａｌａで
あり：そしてＺは一〇Ｈまたは−ＮＨ，である上記４に
記載の化合物。 Ｉｌ、Ｒｓ＋がＣ７０（Ａｃｍ）である上記ｌＯに記載
の化合物。 １２、ＲａｇがＬｙｓである上記１１に記載の化合物。 １３、Ｒ１７がＮｌｅである上記１２に記載の化合物。 １４、ＲｘｏがＧｌｙである上記Ｉ３に記載の化合物。 １５、Ｒ６がｐ　−Ｆ　−Ｐｈａであり、Ｒ１，がＡｌ
ａであリ、そして該化合物がＡｃ　−［ｐ　−Ｆ　−Ｐ
ｈｅ’、ＬｙｓＩ２Ｎｌｅ”、Ａｌａ”、Ｖａ１２６、
Ｔｈｒ”、ｃｒｙ”ラーＯＣｙｓ（Ａｃｍ）”］　−Ｖ
ＩＰである上記１４に記載の化合物。 １６、Ｒ，がｐ−Ｆ−Ｐｈｅであり、Ｒ８がｃｒｙであ
り、ＲｏがＡｌａであり、そして該化合物がＡｃ−［ｐ
−ＦＰｈｅ’、Ｇｌｕ’、Ｌｙｓｌ！、Ｎｌｅ”、Ａｌ
ａ”、Ｖａ　ｌ　”　’７ｈｒ２Ｍ、　に１ｙ２１．３
Ｇ、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］　−ＶＩＰである上記１４に
記載の化合物。 １７、Ｒ８がＧｌｕであり、該化合物がＡｃ−［Ｇｌｕ
’、Ｌｙｓ１２、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”、　Ｔｈｒ！ａ、
　Ｇｌｙ”＊３０Ｃｙｓ（Ａｃｍ）　”　’　］　−Ｖ
　Ｉ　Ｐである上記１４に記載の化合物。 １８、ＲｓがＬｅｕである上記１１に記載の化合物。 １９、Ｒ１２がＯｒｎである上記１８に記載の化合物。 ２０、Ｒ，、がＡｌａであり、Ｒ１１がＡｌａであり、
Ｒ２％がＴｈｒであり、Ｒ３゜がＧｌｙであり、そして
該化合物がＡｃ　−［Ｌｅｕ’ｘ　Ｏｒｎ”、ＡｌＢ１
２．ＩＩ、Ｔｈｒ！６Ｖａｌ”ｂ　Ｔｈｒ２′、にｌｙ
”＊”％Ｃｙｓ（Ａｃｍ）”］−ＶＩＰである上記１９
に記載の化合物。 ２ｌ−Ｒ３１がＭｅｔである上記ｌＯに記載の化合物。 ２２、Ｒ３゜がＧｌｙである上記２１に記載の化合物。 ２３、Ｒ１！がＬｙｓであり、そしてＲｏがＮｌｅであ
る上記２２に記載の化合物。 ２４、ＲａがＧｌｕであり、そして該化合物がＡｃ　−
［ＧＩｕ’、　Ｌｙｓ”、Ｎｌｅ”、Ｖａｌ”、　Ｔｈ
ｒ”、Ｇ１ｙ１９Ｉ３＠Ｍｅｔ”］−ＶＩＰである上記
２３に記載の化合物。 ２５、ｘが（ＣＩ、）Ｃｏ−であり；Ｒ１が旧Ｓまたは
Ｎ−ＣＨ，−Ａｌａであり：Ｒ８がＡｌａまたはＳｅｒ
であり；Ｒ１がＡｓｐであり；Ｒ２がＶａｌまたはＬｅ
ｕであり：Ｒ１がＰｈｅまたはｐ−Ｆ−Ｐｈｅであり：
Ｒ７がＴｈｒであり；Ｒ，がＡｓｐまたはＣ１ｕであり
；Ｒ９がＡｓｎであり；ＲＩＪ（Ｔｙｒｓ　２　　Ｎａ
ｌまたはｐ　−Ｎｔ（、−Ｐｈｅであり；ＲｏがＴｈｒ
であり；Ｒ１，がＬｙｓまたはＯｒｎであり；ＲｏがＬ
ａｕであり１Ｒ１４がＡｒｇであり；Ｒ１５がＬｙｓで
あり；Ｒ１，がＧｌｎであり：Ｒ１，がＮｌｅまたはＡ
ｌａであり＋ＲＩＩがＡｌａまたはＶａｌであり＋Ｒ１
ＯがＬｙｓであり；ＲｏがＬｙｓであり：Ｒ２＊がＴｙ
ｒであり：Ｒ２３がＬｅｕであり；Ｒ１４がＡｓｎであ
り：Ｒ８，がＡｌａ。 ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｒ２，がＬａｕまたはＶａ
ｌであり；Ｒ２７がＬｙｓまたはＬｅｕであり；Ｈｉｓ
がＬｙｓまたはＴｈｒであり；そしてＹがＮＨ，または
Ｒｘ＊　　Ｒｓ。 Ｒ３，−Ｚであり；Ｒ２，はＡｌａまたはＧｌｙであり
；Ｒ２Ｏは＾ｌａ、　ＧｌｙまたはＬｙｓであり；Ｒ３
１はＡｌａ。 Ｍｅｔ、　Ｔｈｒ、　Ｃｙｓ（Ａｃｍ）であるか、また
は存在せず；そしてＺはＮＨ，である上記ｌに記載の化
合物。 ２６、Ｒ，がＨｉｓである上記２５に記載の化合物。 ２７、ＲｓがＶａｌであり；Ｒ１がＰｈａであり、Ｒ，
。 が２−Ｎａ１またはＴｙｒであり：Ｒ１２がＬｙｓであ
り；Ｒ１７がＮａｌであり；Ｒ２６がＡｌａまたはＳｅ
ｒであり：そしてＹがＲｚ＊　　Ｒ３−Ｒ３１Ｚ’ｔ’
あり；Ｒ３ｏはＡｌａまたはｃｒｙであり；そしてＲ３
１はＡｌａ、　ＭｅｔまたはＴｈｒである上記２６に記
載の化合物。 山 ４ からなる群より選ばれる上記２６に記載の化合物。 ２９．治療剤として使用するための上記１〜２８のいず
れかに記載の化合物。 ３０、気管支収縮障害の処置のための上記１〜２８のい
ずれかに記載の化合物。 ３１、対応するアミノ酸配列の保護され且つ樹脂と結合
したポリペプチドを、望ましいならば、カチオンスカベ
ンジャーとして更に適当な添加物の存在下に８いて、適
当な脱保護及び開裂試薬で処理して脱保護し且つ樹脂か
ら開裂させ、そして望ましいならば、製薬学的に許容し
得る塩に転化することからなる上記１〜２８のいずれか
に記載の化合物の製造方法。 ３２、上記１〜２８のいずれかに記載の化合物及び無毒
性の不活性な治療的に許容し得る担体物質を含有する製
薬学的組成物。 ３３、上記ｌ〜２８のいずれかに記載の化合物の有効量
及び無毒性の不活性な製薬学的に許容し得る液体または
固体の担体を含有する気管支収縮障害の処置のための製
薬学的組成物。 ３４、種々の障害の処置のための上記ｌ〜２２のいずれ
かに記載の化合物の使用。 ３５、気管支収縮障害の処置における上記１〜２２のい
ずれかに記載の化合物の使用。 ３６、上記３１に記載の方法によって製造した上記１〜
２８のいずれかに記載の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 Ｘ−Ｒ＿１−Ｒ＿２−Ｒ＿３−Ａｌａ−Ｒ＿５−Ｒ＿６
   −Ｒ７−Ｒ＿８−Ｒ＿９−Ｒ＿１＿０−Ｒ＿１＿１−＿
   １＿２−Ｒ＿１＿３−Ｒ＿１＿４−Ｒ＿１＿５−Ｒ＿１
   ＿６−Ｒ＿１＿７−Ａｌａ−Ｒ＿１＿９−Ｒ＿２＿０−
   Ｒ＿２＿１−Ｒ＿２＿２−Ｒ＿２＿３−Ｒ＿２＿４−Ｒ
   ＿２＿５−Ｒ＿２＿６−Ｒ＿２＿７−Ｒ＿２＿８−Ｙ 式中、 Ｒ＿１＝Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｎ−ＣＨ＿３−Ａｌａ、Ｄ−
   Ａｌａ、Ｇｌｙ、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ、Ｂ−Ａｌａまたは
   削除されるＲ＿２＝ＳｅｒまたはＡｌａ Ｒ＿３＝ＡｓｐまたはＡｌａ Ｒ＿５＝Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＡｌａ Ｒ＿６＝Ｔｒｐ、Ａｌａまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎは１または２であり；Ｘ＿１およびＸ＿２は
   各々独立にＨ、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ
   ＿３、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、Ｎ（ＣＨ＿３）
   ＿２、ＮＨＣＯＣＨ＿３、ＮＨＣＯＣ＿８Ｈ＿５、また
   はＣ（ＣＨ＿３）＿３；そしてＸ＿３はＨまたはＦであ
   り、 Ｒ＿７＝ＴｈｒまたはＡｌａ Ｒ＿８＝Ａｓｐ、ＧｌｕまたはＡｌａ Ｒ＿９＝ＡｓｎまたはＡｌａ Ｒ＿１＿０＝Ｔｙｒ、Ｒ＿５ Ｒ＿１＿１＝ＴｈｒまたはＡｌａ Ｒ＿１＿２＝Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＡｌａＲ＿
   １＿３＝ＬｅｕまたはＡｌａ Ｒ＿１＿４＝Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ＿１＿５＝ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ＿１＿６＝ＧｌｕまたはＡｌａ Ｒ＿１＿７＝Ｍｅｔ、ＮｌｅまたはＡｌａ Ｒ＿１＿９＝ＶａｌまたはＡｌａ Ｒ＿２＿０＝ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ＿２＿１＝ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ＿２＿２＝Ｔｙｒ、Ｒ＿６ Ｒ＿２＿３＝ＬｅｕまたはＡｌａ Ｒ＿２＿４＝ＡｓｎまたはＡｌａ Ｒ＿２＿５＝Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｌａ Ｒ＿２＿６＝Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＡｌａＲ＿
   ２＿７＝Ｌｅｕ、ＬｙｓまたはＡｌａ Ｒ＿２＿８＝Ａｓｎ、Ｔｈｒ、ＬｙｓまたはＡｌａＸ＝
   Ｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ＿４はＣ＿１〜＿３アルキルもしくはハロ（Ｃ＿１＿
   〜＿３）アルキル、ＣＨ＿３ＳＯ＿２−、ＣＨ＿３ＮＨ
   ＣＯ−、ＣＨ＿３ＯＣＯ−、ＣＨ＿３Ｓ（Ｏ）＿ｎ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２ＣＯ−、ここで、ｎ＝０〜２；Ｙ＝−ＯＸ
   ＿５、−ＮＨＸ＿５またはＲ＿２＿９−Ｒ＿３＿０−Ｒ
   ＿３＿１−Ｚ； Ｘ＿６はＨまたはＣ＿１＿〜＿３アルキルであり；Ｒ＿
   ２＿９はＧｌｙまたはＡｌａであり；Ｒ＿３＿０はＧｌ
   ｙ、ＬｙｓまたはＡｌａであり；Ｒ＿３＿１はＧｌｙ、
   Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｔｈｒ、
   Ｓｅｒ、Ｐｈｅまたは−ＮＨＸ＿５であり；そしてＺは
   、−ＯＸ＿５または−ＮＨＸ＿５であり；それによって
   、天然産のＶＩＰ及び式 Ｘ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ
   −Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｒ＿９−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｒ＿１＿
   ２−Ｌｅｕ−Ｒ＿１＿４−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｎｌｅ−Ａ
   ｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ
   ｎ−Ｒ＿２＿５−Ｒ＿２＿６−Ｌｅｕ−Ｒ＿２＿８−Ｙ
   但し、 Ｘ＝Ｈ、−ＣＯ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、−ＣＯ−フ
   エニル Ｒ＿９＝Ａｌａ、Ａｓｎ Ｒ＿１＿２＝Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ Ｒ＿１＿４＝Ａｒｇ、Ｌｙｓ Ｒ＿２＿６＝Ｓｅｒ、Ｔｈｒ Ｒ＿２＿８＝Ｉｌｅ、Ｖａｌ Ｒ＿２＿９＝Ａｓｎ、Ｔｈｒ Ｙ＝−ＯＸ＿５、−ＮＨＸ＿５ Ｘ＿５＝Ｈ、Ｃ＿１＿−＿３アルキル の化合物は除外される、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、治療剤として使用するための特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、気管支収縮障害の処置のための特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、対応するアミノ酸配列の保護され且つ樹脂と結合し
   たポリペプチドを、望ましいならば、カチオンスカベン
   ジヤー（ｃａｔｉｏｎｓｃａｖａｎｇｅｒ）として更に
   適当な添加物の存在下において、適当な脱保護及び開裂
   試薬で処理して脱保護し、且つ樹脂から開裂させ、そし
   て望ましいならば、製薬学的に許容し得る塩に転化する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び無毒性の不
   活性な治療的に許容し得る担体物質を含有する製薬学的
   組成物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量及び無
   毒性の不活性な製薬学的に許容し得る液体または固体の
   担体を含有する気管支収縮障害の処置のための製薬学的
   組成物。 ７、種々の障害の処置のための特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の使用。 ８、気管支収縮障害の処置における特許請求の範囲第１
   項記載の化合物の使用。 ９、特許請求の範囲第２項記載の方法によって製造した
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。