JPH03505589A - 新規生理活性ペプチド類および該ペプチド類を有効成分とするカルシウム代謝調整剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規生理活性ペプチド類および該ペプチド類を有効成分とするカルシウム代ｔＭ 調整剤 発明の背景 １、　発明の分野 本発明は高カルシウム血症、骨ベージエラ）　（Ｐａｇｅｔ）病、骨粗Ｎ症等の 体内のカルシウム代謝の異常によってもたらされる疾患の治療に有用な新規生理 活性ペプチドに関するものである。 λ　関連技術の説明 従来高カルシウム血症、骨ベージ五ット（Ｐａｇｅｔ）病、骨粗Ｎ症等の治療に はエストロゲン剤、ビタミンＤ剤、カルシウム剤そしてカルシトニン等が投与さ れているが、これらは対７象が限定されていたり、効果が不確実であったりする 。 カルシトニンは天然に存在する３２個のアミノ酸からなる単鎖ポリペプチドホル モンであり、呻乳頻では甲状腺から、魚類、鳥類および両性類では鯰後腺から分 泌される。そのアミノ酸絽成やアミノ配列は生物種間によって多少の差異はある が、その血中での生理活性は生物種間の差にもがかわらずほぼ同様である。 発明の要旨 本発明者らは、高カルシウム血症、骨ベージェット病、骨粗Ｎ症等の灰色の治療 に有用なカルシウム代ｔＭ！ｌｉ！節剤を見出すべく研究を続けており、今回、 新規合成したペプチド類の生理活性について検討を行ったところ、非常に高い血 中のカルシウム低下作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は次のアミノ配列、 Ｇ　Ｉｎ−Ｘ　ｘ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｘａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ 　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ａ　ｌａ−Ｅ　１ｅ−Ｇ　１ｙ−Ｘ、　−Ｐｒｏ−ＮＨｔ Ｇ　１ｎ−Ｘ　ｓ　−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｘａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ’−Ｇ　 ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ａ　ｌａ−ｒ　ｌ　ｅ−Ｇ　１ｙ−Ｘｓ| Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔ Ｇ　Ｉｎ−Ｘ　ｓ　−Ｌｅｕ−）１１ｓ−Ｌｙｓ−Ｘａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　 ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ａ　ｌ　ａ−Ｅ　１ｅ−Ｇ　１ｙ−Ｘｓ@− Ｐｒｏ−ＮＨｔ 〔ただし、Ｘｌは５ｅｒ−ＴｈｒまたはＴｈｒ−５ｅｒを表し、Ｘ、はＭｅｔ、 　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　ｎ−Ｖａｌ、　Ｐｒｏ、　Ｌｅｕ、　Ｎ−Ｌ ｅｕ−＋１ｅ、　Ｐｈｅまたはα−アミノ酪酸を表し、Ｘ３はＡｓｐまたはＧｌ ｕ　ｓ　ＸａはＬｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ−Ｔｈｒ、　Ｌｅｕ　ま たはＧ　１ｙ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒを表し、ＸｓはＶａｌ−ＧＩｙ−Ａｌａま たは５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ　、　ＬはＣｏ−ＮＨまたはＮ）ｌ−ＣＤを表し、 Ｘ７はアミノ酸が０〜６個のいずれかの個数により構成される、天然型カルシト ニンの第２〜６番位置のアミノ酸配列またはその置換体、欠失体または付加体を を表し、Ｘ、は天然型カルシトニンの第８〜３２番位置のアミノ酸配列またはそ の置換体、欠失体、または付加体を表し、ｎ、およびｎ２は１〜１９の整数であ りかつｎｌ　十ｎ２は２〜２０であり、ＲはＨ，ＮＨ２、Ｎ−アンルまたはＮ− アルキルを表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類（以下、本発明のペプチドという）またはそれ らの薬理学的に許容できる塩および該ペプチドまたはそれらの薬理学的に許容で きる塩を有効成分とするカルシウム代謝調整剤である。 好ましい実施態様の説明 ここでカルシウム代謝調整剤とは、例えば高カルシウム血症、骨ページエンド病 等のような体内のカルシウムの代謝異常が原因の一つと考えられる疾患に体して 存効な薬剤のことである。 本明細書においてアミノ酸は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命０名法委員会（ＣＢ Ｎ）で採用された方法により略記するものとし、例えば以下の如くである。 Ａｌａ：　　Ｌ−アラニン、　　　　　Ａｒｇ：　　Ｌ−アルギニンＡｓｎ：　 　Ｌ−アスパラギン、Ａｓρ：　Ｌ−アスパラギン酸、Ｃｙｓ：　　Ｌ−システ ィン、　　　　Ｇｌｎ：　　Ｌ−グルタミン、Ｇｌｕ：　　Ｌ−グルタミン酸、 　　　Ｇｌｙ：　　Ｌ−グリシン、Ｈｉｓ：　　Ｌ−ヒスチジン、　　　ｌｉｅ ：　　Ｌ−イソロイシン、Ｌｅｕ：　　Ｌ−ロイシン、　　　　　Ｌｙｓ：　　 Ｌ−リジン、Ｍｅｔ：　　Ｌ−メチオニン、　　　Ｐｈｅ：　　Ｌ−フェニルア ラニン、Ｐｒｏ：　　Ｌ−プロリン、　　　　　Ｓｅｒ：　　Ｌ−セリン、τｈ ｒ：　　Ｌ−トレオニン、　　　　Ｔｙｒ：　　Ｌ−チロシン、Ｔｒρ：Ｌ−ト リプトファン、　Ｖａｌ・　Ｌ−バリン、本発明のペプチドは、ペプチド合成に おいて用いられ、それ自体公知の方法である液相法、固相法いずれを用いても合 成でき、例えば固相法を用いる場合は、以下のように合成する。 すなわち、有機溶媒不ン容性樹脂に上記式に示したアミノ酸の保護アミノ酸をＣ 末端より順次縮合させた後、酸処理し、本発明のペプチド（遊離ペプチド）を得 ることができる。 使用する有ＪＲ溶媒不ン容性樹脂は、溶媒に安定で壊れにくく、膨潤性も良いも のが好適であり、具体例としてはスチレン・ジビニルベンゼン・コポリマーにク ロロメチル基やヒドロキシメチル基などの官能基を導入したものや、ベンズヒド リルアミン型としたものが挙げられる。 しかし、本発明のペプチドはＣ末端がアミドにな、ているため、前記２種の樹脂 を用いた場合はアンモニアなどを用いてアミド化する必要があり、この際他の構 成アミノ酸側鎖も影響を受けるため効率良く合成できない、このため酸処理によ り本発明のペプチド（ｉｎ離ペプチド）を得る際に、−挙にＣ末端アミドペプチ ドが得られるベンズヒドリルアミン型樹脂（ＢＨＡ樹脂）が最適であるが、咳樹 脂と同様に効率良くＣ末端アミドペプチドが得られる樹脂であればいかなるもの でもよい。 Ｂ）ＩＡ樹脂としては、目的に応じて興なる架橋度やアミノ基導入量のものを［ ！Ｌ、または市販品を購入することもできる。 また、ペプチドの合成に先立ってこれら樹脂を活性化させる必要があるが、これ は例えば以下の如く行えばよい。 Ｅ、ｌ（Ａ樹脂をペプチド面相合成用反応容器に入れ、塩化メチレンおよび１０ ％トリエチルアミン（ＴＥＡ）　／塩化メチレンを加え、１〜３回、それぞれ５ 〜１０分間撹拌し、濾過する。さらに同様にし、塩化メチレン、メタノールまた はエタノール、そして再度塩化メチレンを順次用いて撹拌しくそれぞれ１〜３回 、１〜３分）、濾過して、洗浄する。 また、本合成法においてはα−アミノ基のみ、または側鎖官能基をも保護基によ り保護したアミノ酸を樹脂に順次縮合させるが、α−アミノ基の保護基としては Ｌ−ブチルオキシカルボニル１＆（Ｂｏｃ）　、９−フルオレニルメチルオキシ カルボニル、Ｉ（Ｆ■ＯＣ）またはこれらの均等基を用いる。 アスパラギンおよびグルタミンは通常ＢｏｃまたはＦｖｈｏｃ−アミノ酸をその まま、またはフェニルエステル類とし用いるが、ω−カルバミド基をキサンチル 基（Ｘａｎ）　、４．４−ジメトキシベンズヒドリル基（Ｍｂｈ）またはそれら の均等基で保護したものを用いても差し支えない。 アスパラギン酸またはグルタミン酸のω−カルボキシル基は、ベンジルエステル （ＯＢｚｌ）基、シクロヘキシルエステル基またはそれらの均等基で保護する。 ヒスチジンのイミダゾリル基は、通常ｐ−トルエンスルホニルａ＆（Ｔｏｓ）ま たはジニトロフェニル基（Ｄｎｐ）で保護する。 リジンのｔ−アミノ基は、通常ベンジルオキシカルボニルａ５（Ｚ）　、その誘 導体である０−クロロベンジルオキシカルボニル基（ＣＩ−Ｚ）またはそれらの 均等基で保護する。 セリン、トレオニンのアルコール性水酸基は、通常ベンジル基（Ｂｚｌ）または その均等基で保護する。 チロシンのフェノール性水酸基は、通常Ｂｚｌ基、その誘導体である２、６−ジ クロロベンジル基（Ｃ１ｘ−Ｂｚｌ）　、Ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル 基（Ｂｒ−Ｚ）またはそれらの均等基で保護する。 その他、プロリン、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン 、バリンおよびトリプトファンは通常ＢｏａまたはＦｍｏｃ−アミノ酸として用 いることができる。 これら保護アミノ酸は市販品を購入することによっても差し支えない。 以下、本発明のペプチドの合成について詳細に説明する。 （１）　　構成アミノ酸の導入 ＢＨＡ樹脂を反応容器に入れる１反応容器には試薬、溶媒などの投入口及び溶媒 の濾過のためのフィルターが備えてあり、容器全体を振盪するかまたは撹拌によ り反応させるものであればよく、加圧又は減圧により濾過ができるガラス製、テ フロンコーティングしたガラス製、テフロン製が好ましい。 Ｂ）ＩＡ　４！ｌ脂に樹脂１ｇに対して約２〜２０Ｊｄの塩化メチレン、クロロ ホルム、ジメチルホルムアミド（ＣＭＦ）　、ベンゼン等の樹脂を良く膨潤させ る溶媒を加えて懸濁させる。これにα−アミノ基を保護したＣ末端に相当するア ミノ酸を樹脂のアミノ基１当量に対して約１〜６当量加えて約１〜２０分間撹拌 または振盪した後、カンプリング剤として例えばジシクロへキンル力ルポジイミ ド（［１ＣＣ）を保護アミノ酸１当量に対して約０．５〜２当量加えて撹拌また は振盪する。 ＤＣＣ以外のカップリング剤としては、水溶性カルボジイミド、カルボニルジイ ミダゾール、ウッドワー　ドの試薬”Ｋ”、Ｎ−エチル−２゛−ヒドロキノペン ズイソギサゾリウムトリフルオロホウ酸塩、１−エトキシカルボニル−２−エト キシ−１，２−ジヒドロキシキノリン、“”Ｏｐ試薬”、ジフェニルホスホリル アジドなどが挙げられる。 またα−アミノ基を保Ｉしたアミノ酸は活性エステル法、対称無水物法を用いて も樹脂に結合させることができる。 カンプリング反応の進行の程度は、ニンヒドリン試験又はフルオレスカミンＳ＆ 　３１によりモニターすることができ、反応が完結しない場合はカンプリングを 繰り返す。 反応終了後、アミノ酸・樹脂を当初に用いたＢ）ＩＡ　４＋１脂１ｇに対して約 ２〜５０ｄの塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、 ベンゼン、酢酸等の少なくとも１つの溶媒で１〜数回洗浄し、ｌＩ！遇する。 洗浄後Ｂ）ＩＡ樹脂の未反応アミノ基をターミネイテイング（ｔｅｒｍｉｎａＬ ｉｎｇ）　ＶｓＮを用い、以降の反応よりブロックした後、再度洗浄する。 ターミネイティング試薬としては、無水酢酸・ＴＥＡ／塩化メチレンまたはクロ ロホルム、アセチルイミダゾール／ＤＭＦ、フルオレスカミン・ジイソプロピル エチルアミン／塩化メチレンなどを用いることができ、樹脂のアミノ基ｌ当量に 対して約０．５〜５当量加えて約１０分〜１８時間反応させる。 Ｃ末端アミノ酸・樹脂に次のアミノ酸をカップリングさせるために、Ｃ末端アミ ノ酸・樹脂のα−アミン保護基を除去する。 Ｂｏｃ基の除去試薬としてはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が好適であり、１００ ％あるいは塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの均等物で１０％以上に希 釈して用いる。 ＴＦＡ溶液は、通常当初に用いたＢＨＡ樹脂１ｇに対して約２〜５０ＩＩｉ加え 、約５〜６０分反応させるのが好ましい０反応後、濾過および前述の洗浄溶媒で 洗浄し、ＴＥＡの約５〜３０％塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの均等 物？８ｉｆｆｌを当初に用いたＢ）ＩＡ樹脂１ｇに対して約２〜５０ｍ加え、残 存するＴＦＡを中和させ、前述の洗浄溶媒で洗浄する。 ＦＩｌｏｃ基の除去試薬としてはピペリジンが好適であり、塩化メチレン、ＤＭ Ｆ　、クロロホルムまたはそれらの均等物で希釈し、５〜５０％溶液として用い る。 ピペリジン溶液は、通常当初に用いたＢ）ＩＡ樹脂１ｇに対して約２〜１００ｄ 加え、約５〜６０分反応させるのが好ましい。 反応後、濾過および前述の洗浄溶媒で洗浄する。 次にアミノ酸の導入を以下の如（行う。 得られたＣ末端アミノ酸・樹脂に溶媒を加えて懸濁させた後、α−アミノ基を保 護したアミノ酸を樹脂のアミノ基１当量に対して約１〜６当量加え、その後カン プリング剤を添加する。 カップリング反応の進行の程度はニンヒドリン試験またはフルオレスカミン君式 馬寅によりモニターする。 反応終了後、前述の洗浄溶媒で洗浄する０反応が完結しない場合はカンプリング を繰り返すか又は前述のターミネイティング試薬を用い、以降の反応よりブロッ クする。 以降の工程は各構成アミノ酸に対応する保護アミノ酸を用いる以外、前述と同様 に脱保護、洗浄、中和、洗浄、カップリングおよび洗浄を行う、ただし、ペプチ ド鎖が長くなるにつれカフプリングしにくくなるため、ＤＣＣに１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（）ＩＯＢｔ）を添加してＤＭＦ中で反応を行うことや、Ｂ ｏρ拭薬にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を添加して行うことが好ま しい。 Ｎ末端領域にジスルフィド結合以外の結合により環状構造を存するペプチドにお いては、例えば、１位アミノ酸のカンプリング終了後１位アミノ酸の側鎖と相当 するアミノ酸の側鎖とを前述と同様のカフプリング方法にて結合させる、相当す るアミノ酸の側鎖に１位アミノ酸を結合させたものと相当するアミノ酸のα−ア ミノ基にアミノ酸を順次結合させたものとを結合させる、等のいずれかの方法を 用いて樹脂上にて環状構造とすることが出来る。 また、Ｎ−α−アミノ基のアシル基、アルキル基等による修飾は、それ自体公知 の方法により行うことが出来、Ｎ−α−アミノ基がないペプチドは、１位アミノ 酸に対応するカルボン酸類を導入することによっても得ることが出来る。 以上のようにして各構成アミノ酸を導入して得られるペプチド・樹脂を反応容器 から取り出し乾燥する。 （２）樹脂からのペプチドの脱離および保護基の除去ペプチド・樹脂をフン化水 素（ＨＦ）で処理し、ペプチドと樹脂のアミド結合を切断するとともに、保護基 を除去し遊離ペプチドを得る。 ）ＩＦ処理においては特殊な容器を必要とするが、市販品を購入することができ る。 乾燥したペプチド・樹脂を容器に入れ、副反応を防止する目的でペプチド・相月 旨１ｇに対して０．５〜５ｄのアニソールを加えて撹拌した後、ペプチド・樹Ｊ ｌｉｆ１ｇに対して２〜５０Ｉｉの液体ＨＦを加えて一２０〜０°Ｃ，Ｏ，Ｓ〜 ２時間処理する。 アニソールにはジメチルスルフィドやエタンジチオールを添加することが好まし い。 反応終了後、）ＩＦを減圧下除去し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ベンゼン などの溶媒により残存ＨＦ１保！！基、アニソールおよび他の添加物を除去した 後、酢酸水溶液等の酸性水溶液でペプチドを抽出し樹脂を濾別する。 得られるペプチドはＣ末端アミドになり、２つのシスティンを含むペプチドにお いてはジスルフィド結合が形成されていない非環式ペプチドである。 （３）　　ジスルフィド結合の形成 ２つのシスティンを含むペプチドのシスティン間のジスルフィド結合の形成は以 下の方法により行うことが出来る。 すなわち、ペプチドを高希釈したアルカリ性水溶液とし空気、フェリシアン化カ リウム等の酸化剤で酸化を行い形成させることも出来るが、Ｔａｎの方法（Ｊ、 Ｐ、　Ｔａｍ、　［ｎｔ、　Ｊ、　ＰｅｐＬｉｄｅ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　 Ｒｅｓ、、　ｖｏｌ、２９．４２１−４３１　（１９８Ｔ））により形成させる ことも出来る。 （４）　　粗ペプチドの精製 上記工程で得られる本発明のペプチドは合成途中での欠１員ペプチドや、環化の 際に生成する多量体などの副産物が含まれているため、精製する必要がある。 すなわち、樹脂より抽出した溶液または環化処理により得られた？８液を限外濾 過によりｆＩ４縮した後、イオン交換処理、凍結乾燥し、この乾燥物を分取用逆 相高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、イオン交換処理、ゲル濾過に より精製物を得る。 上記のごとく合成を行うことにより、今回以下に示すように５３種類の新規ペプ チドを得た。 以下にこれら５３種類のペプチドの構造およびそれらのアミノ酸組成を列挙する 。（以下、それぞれのペプチドはその番号によって呼ぶ、） ペプチド番号１： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−）１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ −丁ｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−へ１ａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｔ −Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号２： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｇ　ｌ 　ｎ−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ@ｒ− １２１３１４１５１６ＩＴ　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ａｌ ａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＬ２５　２６　２７ 　２Ｂ　　２９　３０　３１ペプチド番号３： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ａ　ｌ　ａ　−１２ｉ３　１４　１ ５　１６　１７　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４１１ｅ−Ｇｌｙ− Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号４： Ｌｅｕ−５ｅｒ−ＧＩｎ−Ｇｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＧＩｙ−Ｇｌ　 ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−［１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖ ａｔ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号５： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１ １ｅ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号６： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｇ　１ｎ −Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔ　ｈ　ｒ−Ａｌａ−＋１ｅ−Ｇｌ ｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号７： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔ ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ａ　１ａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇ ｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号８： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ− ↑ｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−５ｅｒ− Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ペプチド番号９： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｔ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅ ｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ@− １２１３１４１５１６１？　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈ ｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇ［ｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＬペプチド 番号１０： ＣＨ２−Ｓ　−Ｓ　−□　ＣＨ。 ＨｚＮ−ＣＨ−ＣＤ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｎ！（−Ｃ） ｌ−ＣＤ−八１ａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ− Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙ 　ｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ| Ｔｈｒ−Ａｌａ−！１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペ プチド番号１１： Ｃ）ｌｘ　　　　　Ｓ　　　　　Ｓ　　　　　ＣＨ□Ｈ２Ｎ−Ｃ）Ｉ−ＣＯ−Ｇ 　ｌ　ｙ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｔ　ｈ　ｒ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＤ−Ｖａ　 Ｉ　−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｌｙ刀| Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　１ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ− Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉ２２５　２６　２７　２Ｂ　 　２９　３０　３１３２ペプチド番号１２： １　　　２　３、　４　５　６　　７　　　８　９　１０　１１Ｌｅｕ−５ｅ　 ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ −Ｔ　ｈ　ｒ−Ｔ　ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　氏| Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉ ２ペプチド番号１３： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−）１　ｉ　５−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ@ｎ− Ｔｂｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉ２ ペプチド番号１４： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ１　ｕ−Ｌｅｕ−）１ｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｇｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−１２１３１４１５１６ＩＴ　　１ ８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖ ａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号１５： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ１　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｇ　ｌ　ｎ −Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−１／ ａｔ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）ｌｘ２５　２６　２７　２Ｂ　　２９　３ ０　３１ペプチド番号１６： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　１ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｔ　ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ａ　Ｉ　ａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖ ａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）ｌｘペプチド番号１７： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌ　ｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌ 　ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−１２１３１４１５１６ＩＴ　　１８ 　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａ ｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号１８： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−）１　ｉ　５−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　氏| Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペ プチド番号１９： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌ　ｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　 ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−１２１３１４１５１６ＩＴ　　１８　１ ９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈｒ−Ａｌａ−＋１ｅ−Ｇｌｙ−５ｅｒ− Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｘ２５　２６　２７　２Ｂ　　２９　３０　３１ 　３２ペプチド番号２０： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　１ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号２１： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ− Ｇ　Ｉｎ−τｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−［１ｅ−Ｇｌｙ −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔ２５　２６　２７　２Ｂ　　２９ 　３０　３１　３２ペプチド番号２２： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−）１　ｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅ ｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１ １ｅ−Ｇｌｙ−シａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｚペプチド番号２３： ＣＨｉ−Ｃｏ　−Ｎ）Ｉ−Ｃ）Ｉｔ−ＣＨｔ−ＣＨｘ−ＣＨ−Ｉ Ｈｔ　Ｎ−Ｃ）Ｉ−ＣＤ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈ　ｒ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ Ｄ−Ｍｅ　ｔ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−しｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ −Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ ｘペプチド番号２４： Ｓｅｒ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ１　ｕ−Ｌｅｕ−）１　ｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　 ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｔｈｒ−１２１３１４１５１６１７１ ，８１９２０２１２２２３２４Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号２５； Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　１ｕ（ｅｕ−Ｈｉ　ｓ−Ｌ　ｙｓ− Ｌｅｕ−Ｇ　１ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−０Ｉｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−＋１ ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号２６： Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−）１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ −↑ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−τｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ −Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号２７： Ｓｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　＋ｕ−Ｌｅｕ−旧５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ −Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−１２１３１４１５１６ＩＴ　　１８　１９ 　２０　２１　２２　２３　２４＾Ｉａ−［１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ａ ｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号２８： Ｓｅｒ−ＧＩｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−）１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＧＩｎ−Ｔｈｒ −Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＧＩｎ−Ｔｈｒ−１２１３１４１５１６ＩＴ　　１８　１９ 　２０　２１　２２　２３　２４Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｔｙ−Ａ ｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｘペプチド番号２９： Ｓｅｒ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅａ−）１１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ 　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ| Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド 番号３０： Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ− ↑ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−τｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号３１： １　　　２　３　４　５　　６　　　７　８　９　１０　１ｉＳｅ　ｒ−Ｇ　ｌ 　ｎ−Ａｓ　ｐ−Ｌｅ　ｕ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈ　ｅ−Ｈ１ｓ−Ｔｈ　ｒ−Ｔ 　ｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　秩| Ａｌａ−ｆｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎｌ（ｚペプチド 番号３２： Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−ＴｈｒＡｌａ−ｒｌｅ−Ｇ）ｙ−ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａ ｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号３３： τｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−）１ｉｓ−τｈｒ −Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−丁ｈｒ−Ａｌａ−［１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ −Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号３４： Ｔ　ｈ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈ　ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈ　ｅ−Ｈｉ 　５−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ| １２１３１４１５１６１？　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ａｌ ａ−［１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号３ ５； Ｔｈｒ−Ｇｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｔｈ ｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＧＩ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇ ｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号３６： Ｔ　ｈ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌ　ｙｓ−Ｐｈ　ｅ−Ｈ１ ｓ−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔ　ｈ　ｒ| １２１３１４１５１６１Ｔ　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ａｌ ａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号３ ７： Ｔ　ｙｒ−Ｔｈ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈ　ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ −）１　ｉ　５−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｎ−１２１３１４１５１６ ＩＴ　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ− Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎｉｂ２５　２６　２７　２Ｂ　　 ２９　３０　３１　３２ペプチド番号３日： τｙ　ｒ−Ｔｈ　ｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉ　５−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇ ｌｙ−’／ａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号３９： Ｔｙｒ−Ｔｈ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈ　ｅ− Ｈｉ　５−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈ　ｅ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｎ−τｈｒ−Ａｌａ−＋１ｅ− Ｇｌｙ−Ｖａ［−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉ２ペプチド番号４０： Ｔｙ　ｒ−Ｔｈ　ｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈ　ｅ− ）１１ｓ−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−＋１ｅ −Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ペプチド番号４１： １　　　２　３　４　５　６　　７　　　　Ｅｌ　　９　１０　１１Ｔ　ｙ　ｒ −Ｔｈ　ｒ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈ　ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈ　ｅ−Ｈ１ ｓ−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｐｈ　ｅ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ| Ｔｈｒ−Ａｌａ−ｒｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨｔ２ ５　２６　２７　２Ｂ　　２９　３０　３１　３２ペプチド番号４２： Ｔ　ｙ　ｒ−Ｔｈ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｐｈ　ｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈ 　ｅ−Ｈｉ　５−Ｔｈ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｐ　ｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ| １２１３１４１５１６１？　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈ ｒ−Ａｌａ（１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ペプチド 番号４３： Ｓｅ　ｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ 　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｔｈ　ｒ| １２１３１４１５１６ＩＴ　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ａｓ ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｂｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号 ４４： Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−）１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇ）ｎ−↑ｈｒ−Ｔｙｒ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ −Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号４５： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ 　Ｉ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔ　ｙｒ−Ｐ　ｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ −Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−τｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号４６： Ｌｅｕ−５ｅｒ−ＧＩ　ｎ−Ｇ１　ｕ−Ｌｅｕ−）１ｉ　５−Ｌｙｓ−Ｇｌ　ｎ −Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−１２１３１４１５１６１？　　１ ８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇ ｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）Ｉｔペプチド番号４７： Ｓｅｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌ 　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔ　ｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｔｈ　秩| Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ペプチド番 号４８： Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−４１ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　 ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌ ａ−Ｇｌｙ−Ｔｈ？−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号４９： １　　　２　３　４　５　　６　　　１　８　９　１Ｑ　　１１Ｓｅ　ｒ−Ｇ　 ｌ　ｎ　−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　 ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｔｈ　秩| １２１３１４１５１６ＩＴ　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ａｓ ｐ−１／ａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｚペプチド番号 ５０： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈ１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｔ −Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＬペプチド番号５１： Ｌｅｕ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５−Ｌｙｓ−Ｌｅ ｕ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａ　ｒｇ−１２１３１４１５１６ ＩＴ　　１８　１９　２０　２１　２２　２３　２４Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＭＬペプチド番号５２： Ｔ　ｒｐ−Ａ　ｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈ　ｅ−Ｈ１ｓ−Ａ 　ｒｇ−Ｐｈ　ｅ−５ｅ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｍｅ　ｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ −Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｔペプチド番号５３： Ｔ　ｒｐ−Ａ　ｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ａ　 ｒｇ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｍｅ　ｔ　−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐ ｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｚ以下に、上記合成法によって得た本発明 のペプチドのアミノ酸分析の結果を表１に示す０表１中、上段は実測値、下段は 理論値を示す。 １−−Ｌ （４）　　（４）　　（３１（リ　（４１（４）　　＋３１　　（４１＋４１Ｐ ｒｏ　　　　　　　１．９＋１　２．１２　２．１７　２．０３　１．９０　２ ．０１　２．０２　２．０Ｂ　　２．０９（２）　　　（２１（２）　　　（２ ）　　　（２）　　　＋２１　　　（２１（２１（２）Ｇｌｙ　　　　　　３． ９４　３，９０　３．９３　４．９６　３．９１　３．８５　３．９０　４．Ｃ １９４，９０（４）　　（４）　　（リ　（５）　　（４１（４＋　　（リ　（ ５）　　（５）人１ａ　　　　　　　　２．００　２．０１　２．０２　２．０ １　０．９８　１．００　０．９９　　１，００　２．０２＋２１　　　（２１ ＋２１　　　＋２）　　　（１）　　　＋１１　　　（１１（１１（２１Ｃｙｓ 　　　　　　１．６５　１．６２　１，６５　１．６４　１，６４　１，５０　 １．６１　１５２　１．７４＋２１　　　＋２１　　　＋２１　　　＋２１　　 　（２１（２１＋２１　　　＋２１　　　（２１Ｓｅｔ　　　　　　　　１，０ １　　１．００　０．９６　　０，９１　１．０５　０．９０　０，９９　０． ９９　　　−（Ｕ　　　（１１＋１）　　　（１）　　　＋１＋　　　（１）　 　　（１１（１）１１ｅ　　　　　　　１．０２　１．０５　０．９ａ　　Ｏ， ９１１，１３１，１０１，１０１，ｌＱ　　１．０１ｆ１）　　　＋１）　　　 ｆｌ）　　　ｔｌ）　　　ｆｌ＞　　　＋１）　　　＋１１　　　＋１１　　　 ＋１）Ｌｅｕ　　　　　　　４．９９　４．１２　４．９５　３．９２　５．１ ６　４，１６　５．１７　４，１４　５．２０＋５＋　　　＋４１　　　＋５＋ 　　　＋４１　　　（５１（４１＋５１　　　（４）　　　（５１Ｔｙｒ　　　 　　　Ｏ，９７１，１００，９３１，０６１，２２１，１５１，１４０，９８１ ，０８（１）　　　（１１（１）　　　ｆｌ）　　　（１）　　　（１１，（１ ）　　　（１）　　　（１）Ｌｙｓ　　　　　　２．００　１．９７　１，９６ 　１，９６　２．０１　２．００　２．０２　２．０１　２．０３＋２１　　　 （２１＋２）　　　（２１（２＞　　　＋２１　　　（２１＋２１　　　＋２） Ｈｌｓ　　　　　　　１．０４　　１．０３　１．００　０．９６　０．９７　 １，０３　０．９９　０．９８　０．９９＋１）　　　＋１１　　　（１１（１ ）　　　（１１（１１（１）　　　Ｄｌ　　　（１１Ｖａｌ　　　　　　　１． ＯＡ　　Ｏ，９９１，０１１，１０−−−−１，０８ｆｉｌ　　　（１１（１１ ｆｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）ｌ−上（続き） Ｔｈｒ　　　　　　２．５９　２．６６　２．６２　２．６２　２．７４　２． ７８１．９２　２．７４　　Ｂ２Ｏ（３１（３）　　　（３）　　　（３＋　　 　（３１（３）　　　（２１（３）　　　（４）Ｓｅｒ　　　　　　１．７２　 １．７＋１　１．６１３　１．７２　１．６４　１．６９１．８２　１．６４　 ２．７３（２１Ｃ２）　　　（２）　　　（２）　　　（２１（２１（２）　　 　（２）　　　＋３）Ｇｌｕ　　　　　　３．９６　４．０３　４．００　　Ｂ 、９９　４．Ｏｆｌ　　４．０９　３．０５　４．１２　４．０３（４１（’＋ ）　　（’＋）　　（４）　　＋４１　　（リ　（３）　　（４）　　（４）Ｐ ｒｏ　　　　　　　２，０５　２．１０　３．１９　２，０９　２．０２　２． ００　２．０４　２．００　２．Ｑ４＋２１　　　［２）　　　（３１（２）　 　　（２１（２）　　　（２）　　　＋２１　　　（２）人１ｍ　　　　　　　 　３，０３　　２．０４　　２．０４　　２．０９　　３．８４　　３．８９　 　３．８７　　３．９０　２．９８＋３１　　（２１（２１（２１＋４１　　（ ４）　　（リ　（４）　　（３１Ｃｙｓ　　　　　　１．６２　１．７５　１． １１０　１．７３　　−　　　−　　　−　　　−　　　−＋２１　　　＋２１ 　　　＋２１　　　＋２１Ｍｅｔ　　　　　　　　−−−−１，１７１，０８１ ，１０Ｌ、１３　０．９９（１１ｆｌ）　　　（１）　　　（１）　　　（１） １１ｅ　　　　　　　１．０２　０．９４　０，９７　０．９６　１．１２　１ ．０７　１．０４　１．１１　０．９３（１１＋１１　　　（１）　　　（１１ （１１（１１（１）（Ｌ）　　　（１１Ｌｅｕ　　　　　　　４．９４　５．１ ０　５．１４　６．０５　５．３３　４．２３　５．２５　４．３２　５．１６ ［５）　　＋５１　　＋５１　　（６）　　（５１（４１（５）　　（リ　（５ ）丁ｙｒ　　　　　　　　　Ｏ，９５０，７４０，９４０，＋１９　　１．３３ 　　１，１７　　１．０１　　１．２２　　０．７４Ｈｉｓ　　　　　　　１． ０５　１．０５　０．９９　１．０＋１　１．０？　　１．０７　１．０？　　 １．０９　０．９６ｆｌ）　　　（１１（１）　　　（１）　　　（ｌ）　　　 （１１（１１（１）　　　（１）ＶａＬ　　　　　　１．Ｑ６　２．０６　１． ｌＱ　　１．０９　１．０１　１．（１６１，０５１，０１−＋１１　　　＋２ １　　　（１）　　　（１，）　　　＋１１　　　（１）　　　（１１ｆｌ）１ −土（続き） Ｔｈｒ　　　　　　３．６０　２．７Ｂ　　２．６２　２．６５　２．７７　２ ．８０　２．８１　２．６７　２．７８Ｓｅｒ　　　　　　２．７６　１．７６ 　１．７１　１．９９　１．７１　１．７０　１．９７　１．９０　１．７１Ｃ ；ｌｕ　　　　　　４．０２　４．０６　４．０６　　／１．０３　４．１３　 ４．０８　４．１６　４．０１１　４．１３（リ　（リ　（リ　（４）（リ　（ リ　（’ｌ）　　（’ｌ）　　（すＰｒｏ　　　　　　２．０２　２．０２　２ ．０２　１．７９　２．０５　２．０６　１．９３　１Ｊ１２．０４（２）　　 　（２）　　　（２）　　　（２）　　　（２）　　　（２）　　　（２）　　 　（２）　　　＋２）Ａｌａ　　　　　　２．９７　３．９６　１．９Ｂ　　１ ．９４　２．０１　２．０１　１．９７　１．９４　　Ｃ９９ｙｓ Ｍｅｔ　　　　　　１．０２　１．０２　１．１０　　−　　１．０３　　−　 　　−　　　−　　１．１０１１ｅ　　　　　　Ｏ，９３０，９９１，０３０， ９８１，０７０，９８１，０４１，０１１，１６Ｌｅｕ　　　　　　５．０８６ ．０９　５．４３　６．２６　５．１９　６，０９　６．４４　６．２９　５． ２５Ｔ５）　　　（６）　　　（５）　　　（６）　　　（５）　　　＋６）　 　　（６）　　　（６）　　　（５）Ｈｉｓ　　　　　　Ｏ，９６１，０９１， １０１，０２１，０３１，１７１，０１１，０４１，１３（１）　　　（１）（ １）（１）　　　＋１）　　　（１）　　　（１１（１）　　　（１）　　　（ １）Ｖａｌ　　　　　　　　−−０，９７１，０４１，０Ｌ　　Ｃ１９１，１２ １，０３１，０９＾ｓｕ　　　　　　　　　−−１，６３１，６２−−−−−１ −上（続き） Ｌｙｓ２．＋１７　１．９１　１．８９　３．０５　３．００　２．９５　２． ０２　２．０３　１．９８＋３）　　（２）　　（２）　　（３１（３）　　（ ３）　　（２）　　（２）　　（２）ｌ−工（続き） （３）　　＋３１　　＋３）　　（３１（３＋　　＋３）　　（２１（２）　　 （２）＋５＋　　（５１＋５＋　　（５）　　（５１＋５）　　（５）　　（５ ＞　　（５）（ユン　　　（１）　　　　（１）　　　　（１ン　　　（１ン　 　　（ｌン　　　（３）　　　　（３）　　　　（すＣ１ｕ　　　　２．０４　 ２．０３　２．０６　　Ｂ、１０　３．０７　３．０１　３．ＣＩｏ　　３．０ ５　４．０８（２１（２）　　（２）　　＋３１　　（３１（３）　　（３）　 　（３１（４）（２１＋２１　　＋２）　　（２１（２１＋２）　　（２１＋２ １　　（２）Ｇｌｙ　　　　３．９９　３，９０　３．９５　４．８５　４，９ ３　４．９６　３．８２　２．９８　３．０１＜４１　　（４１（４）　　（５ １（５１（５１（３）　　（３１（３１Ｔｙｒ　　　　Ｏ，８６１，０１１，１ ２１，０５１，ＯＬ　　Ｏ，９５０，９９０，９３１，０４、表−」＝（続き） ＋５１　　（４）　　　（４１＋４）　　　（４）　　　（４）　　　（２）　 　（２）Ｓｅｔ　　　　　３．５８　１，７６　２，７２　２．５Ｂ　　２．６ ４　２．７０　２．６８　３．７０（４１（２１（３１（３１（３１（３）　　 　　（３ン　　　（すＧｌｕ　　　　　４．０６　３．０６　４．１１　３．０ ５　４．０９　４．０６　１．０２　２．０３（４１（３）　　＋４）　　＋３ １　　（４１（４１＋１）　　（２）（２）　　（２）　　　（２１＋２１　　 　（２１（２）　　　（２）　　（２）＋１１　　　　ｆｌ）　　　　ｆｌ＋　 　　　　＋２）　　　　（１）　　　　　（１）　　　　　（１）Ｌｅｕ　　　 　　４．０２　５．２５　５，１６　５．２８　５．０Ｂ　　５．１９　３．０ ９　３．０２＋４１　　　＋５）　　　＋５）　　　（５）　　　（５１（５） 　　　（３）　　　（３１（１１（２１（２＋　　　（２）　　　（２１（２１ （１１（１１次に本発明のペプチドがイｚれたカルシウム低下作用を示し、高カ ルシウム血症や骨粗髭症等の体内のカルシウムの代謝異常によってもたらされる 疾病の治療に青用であることについて、実験例を挙げて説明する。 １呈Ｍ上 ６週齢のライスフ−（ＷｉｓＬａｒ）系雌性ラット（１群４匹）を用い、後記実 施例で得た本発明のペプチドを０．１％生血清アルブミン（ＢＳＡ）を添加した １％酢酸ナトリウム溶液（ＰＨ４，０にて濃度を調製した。 投与液量は１ａｌ／ｋｇ　ＣｔｌＡ度１５６μｇ／ｙｄ、８３０ｎｇ／ｄまたは ８３ｎｇ　／　ｄ　）とし、尾静脈より投与した。 無麻酔下背位固定し、頚静脈採血法にて、投与直前および投与経時的に各０．３ −採血した。採血した血液を３５００ｒｐｍで２０分間遠心することにより血清 を分離した。血清中のカルシウム含量を和光カルシウム測定キラ）　（ｏ−ａｐ ｅ法）を用い、ＴＢＡ−３８０（東芝製）により測定し、血清中のカルシウム濃 度の低下率を求めた。 その結果を表２〜ｌＯに示す。 １−一り な　　し　　　　　−ＩＤＯ，ｏ　　　　８９．０　　　　　９３．７　　　　 ９５．２　　　　８７．５１　　　　８３０　　１００．０　　　Ｂ５．６　　 　１１１．６　　７６．８　　８Ｂ、５２　　　　　　８３０　　　　１００． ０　　　　Ｂ６．７　　　　８７．、？　　　　　９２．８　　　　９０．１− −Ｌ な　　Ｌ　　　　　　−１００，０１００，０１００，０９１，８８８，１１４ １５６１００，０７６，０７０，０７４，３７３，７１５１６６１００，０７５ ，５６７，５Ｂｏ、６　　　７５．３１６　　　　　１６６　　　１００．０　 　　８０．０　　　　８６．５　　　８４．８　　　８５．７１７　　　　　１ ６６　　　１００．０　　　７７．６　　　　７１．５　　　７９．７　　　８ ３．２１−一上 な　　Ｌ　　　　　　　、−１００，０１００，０９ａ、３　　　　１００．０ 　　　　９７．６１　　　　　８３０　　　１００．０　　　７４．３　　　６ ８．４　　　　６１１．０　　　８４．１１５　　　　　　８３０　　　１００ ．０　　　７６．４　　　７４．２　　　　７０．７　　　７６．４６　　　　 　　１！３０　　　　１００．０　　　　７３．１　　　　６８．１　　　　７ ４．６　　　９２．１７　　　　　　　４１３０　　　　１００．０　　　　８ １．９　　　　９１．７　　　　　９７．４　　　１００．０８　　　　　　　 ８３０　　　　１００．０　　　　７６．６　　　　７８．２　　　　　９９． ７　　　　９６．３２及−」− な　　し　　　　　−１００，０９３，７ａｌｌ、１　　　　　Ｂ５．５　　　 　８２．５９　　　　　８１、　１００．０　　　Ｂ１０　　　　Ｂ７．５　　 １１４．０　　８３．２８３０　　　１００．０　　７２．８　　　７Ｂ、４　 　　８６．ａ　　　　８２．４１０　　　　８３　　１００．０　　６８．７　 　　７７．９　　９０．６　　８１．６８３０　　　１００．０　　７０．２　 　　６５．４　　　７６．１　　　８４．２１１　　　　　８３　　１００．０ 　　６９．７　　　８２．８　　　Ｂ３．９　　８１．０Ｂ３０　　　１００． ０　　６９．１　　　６２．７　　　７７．２　　　８６．２１２　　　　　８ ３　　１００．０　　８８．０　　　９２．４　　８３．４　　８４．Ｏａ：ｌ Ｇ　　　　１００．０　　７７、ＯＢ６．［１１１５，Ｂ　　　　ＢＢ、０１３ 　　　　　８３　　１００．０　　６８゜９　　　７０．５　　８４．４　　８ ６．Ｂ２１１１３１００，０７８，４７１，７６２，６６７，１Ｂ３０　　　１ ００．０　　　７８．４　　　７１．７　　　　６２．６　　　６７．１１−一 二 な　　し　　　　　−１００，０ＢＢ、７　　　　８５．０　　　　　Ｂ１．５ 　　　　７７．２１−一り な　　　し　　　　　　　　　　　　１００．０　　　１００．０　　　　８１ ３．２　　　　８５，９　　　　７８．９１−一覧 な　　し　　　　　　−１００，０９６，５９４，１８７，３８３，８３２８３ １００，０Ｂ２．４　　　　　７６．１　　　　７９．１　　　　　８４．１８ ３０　　　　１００．０　　　　Ｂ４．５　　　　　７３．６　　　　６５．９ 　　　　６４．２な　　し　　　　　　　　　　　１００．０　　　９８．４　 　　　９６．５　　　　９２．４　　　　８６．０３３　　　　　　　Ｂ３　　 　１００．０　　７８．２　　　　７０．０　　　’９２，４　　　　８６．０ ｍ３０　　　１００．０　　　８０．８　　　　７１８　　　６３．５　　　　 ５５．１以上の結果から、本発明のペプチドの血清中のカルシウム低下作用が確 認された。また、本発明のペプチドの象性毒性（ＬＤｓ＊）はマウスでは経口、 静注とも１０．０００１．Ｕ、／ｋｇ　以上、ラットでは経口、静注とも５．０ ００　＋、ｔ１．／ｋｇ以上であり、非常に安全性の高いものである。 すなわち、本発明のペプチドは副作用の少ない安全な薬剤であり、高カルシウム 血症、骨ページエンド病、骨粗Ｎ症等の治療に有用である。 次に本発明のペプチドの投与量および製剤化に９いて説明する。 本発明のペプチドはそのまま、あるいは慣用の製斉月旦体と共に動物および人に 投与することができる。投与形態どしては必要に応じて適宜選択して使用され、 注射剤、坐剤、粘膜投与製剤等の非経口剤が挙げられる。 非経口剤として所期の効果を発揮するためには、０者の年令、体重、疾患の程度 により異なるが、通常成人で本発明のペプチドの力値として１日１０〜２００１ ．１１　　までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射、坐剤、粘膜投与製剤が 適当と思われる。 この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理 食塩水、ブドウｖ３水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、 トウモロコノ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いるこ とができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい、ま た、この非経口剤は安定性の点からバイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥 技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調整することもで きる。さらに、必要に応じて適宜、等張剤、保存剤、防腐剤、無痛化剤、分散剤 、抗酸化剤等を加えてもよい。 その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤、粘膜投与製剤、軟膏等の 塗布剤等が挙げられ、常法に従って製造される。 次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何隻 制限されるものではない。 １１１上 （１）　　樹脂の活性化 ＢＨＡ樹脂１５０ｇ　（ペニンスラ研製、ジビニルベンゼン１％、１００〜１２ ０メツシユ、アミノ基含量０．８６１１Ｍ／ｇ）をペプチド面相合成用反応容器 （ベニンスラ研製）に入れ、下記の溶媒でそれぞれ２回、５分間ずつ順次撹拌し 、濾過した。 （ｉ）塩化メチレン　　　　　　　　１１（ｉｉ）１０％ＴＥＡ／塩化メチレン 　　４２０ｄ次に洗浄操作として、塩化メチレン、メタノール、塩化メチレンの 順にそれぞれ１．５Ｉｌ、２回ずつ、２分間撹拌し、濾過したく以下、この洗浄 操作を洗浄操作］と称する）。 （２）工程１ （１）で得られた樹脂全量を下記の溶媒で順次撹拌、濾過した。 カップリング：塩化メチレン　　　　　１．５　ｆ＋Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　　　　　 ２５．８　ｇ　（０，１２ｍｏｌ）＋１Ｍ　ＤＣＣ／塩化メチレ：／１２０ｒＱ （２，５時間） 続いて洗浄操作■を行った。 アセチル化：塩化メチレン　　１．５４！＋無水酢酸　　　１０　Ｒ１ ＋ＩＯ％ＴＥＡ　／塩化／　チレ７１００ｄ　（３０分）続いて洗浄操作］を行 、た。 上記処理後の樹脂のニンヒドリン試験の結果は陰性であった。 （３）　　工程２ （２）で得られたＰ４脂全量を下記の溶媒で順次撹拌、濾過した。 脱保護：５０％ＴＦＡ／塩化メチレン （５分および２５分、各１．８ｆｆ） 次に洗浄操作として、塩化メチレン、メタノール、クロロホルムの順にそれぞれ １．５２．２回ずつ、２分間撹拌し、濾過したＣ以下、この洗浄操作を洗浄操作 ■と称する）。 中和：クロロホルム　　　　　　１．５　ｆ＋１％ＴＥＡ／塩化メチレン４００ ｒｄ（５分および１５分） 続いて洗浄操作

【を行った。 カフブリング：塩化メチレン　　　】、５２＋Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　５６ ．７　ｇ　（０，３０ｍｏｌ）＋１Ｍ　ＤＣＣ／塩化Ｊ　−ｊ−し７　３００ｄ （２時間） 続いて洗浄操作ｌを行、た。 上記処ｌ′Ｉ後の樹脂のニンヒドリン試験の結果は陰性であった。 （４）工程３〜１１ （３）で得られた４！４脂全量に下記表１１に示した保護アミノ酸を順次カフブ リングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を行った１表中、Ｃ ＬＣｈは塩化メチレン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、およびＨＵＲＬはｌ− ヒどロキシベンゾトリアゾールを表す。 １−二Ｕ ３　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　５２．５　　　ＣＨＣｌ　　　　 １４．ＯＤＣＣ４Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　６５．Ｉ　　　ＣｌＣｌ 　　　　　２．０　　　ＤＣＣ５Ｂｏａ−ＣＬｙ　　　　　　５２．５　　Ｃ） １２ＣＬ２１４．５　　ＤＣＣ６Ｂｏｃ−１１ｅ−１７２ＨＯ７２，ＯＣＲＣＩ 　　　　　２．０　　　ＤＣＣ７Ｂｏａ−Ａｌａ　　　　　　　　　　５６．７ 　　　（ＪＩＣＩ　　　　　１５．０　　　ＤＣＣＢ　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ （Ｂｚｌ）　　　　　　９２．７　　　ＣＨＣｌ　　　　　２．ＯＤＣＣ５７， ３Ｃ）Ｉ　Ｃ１１６，０ＤＣＣ＋ＨＯＢセ９　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＮｐ　 　　　　１３５．ＯＤＭＦ　　　　１４．５２５、ＯＣＨＣ１３，ＯＤＣＣ １１Ｂｏｅ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）　　　２３７．２　　ＣＨ２Ｃｌ□１７．０　 　ＤＣＣ工程１１のチロシンのカンブリング、洗浄終了後、反応容器よりペプチ ド・樹脂を取り出し乾燥させた。 （５）工程１２〜１３ （４）で得られたペプチド・樹脂１００　ｇを用い、下記表１２に示した保護ア ミノ酸を順次カフブリングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄 を行った。ただし、溶媒量は（３）の２７３　とした。 工　程　保、ツァ３．酸　使用！　　溶媒ＩＩ　　間　　”′プリ（ｇ）（時間 ）　　ング剤 １２　　　　　　　Ｂｏｃ−丁ｈｒ（ＢｚＬ）　　　　　　　２７．８　　　　 　　　ＤＨＦ　　　　　　２０．５　　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢ■ １３　　　Ｂｏｃ−に１ｎ−ＯＮｐ　　　　４６．３　　　Ｄ）ｉＦ　　　２０ ．５工程１３のグルタミンのカップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプ チド・樹脂を取り出し乾燥させた。 （６）工程１４〜１７ （５）で得られたペプチド・樹脂３０ｇを用い、下記表１３に示した保護アミノ 酸を順次カップリングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を行 、た、ただし溶媒量は（３）の１７６とした。 ２表−」Ｊ 工　程　保護アミノ酸　使用ｆ　溶媒　１２　　間：／Ｊ　ｙ　７”　’Ｊ１４ 　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ６，７ＤＭＦ　　　１８．３　　ＤＣＣ＋ＨＯＢ Ｌ１５　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＬ−２）　　　　８．５　　　　ＤＫＦ　　 　　２０．３　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｌｈ１６　　　　Ｂｏｃ−Ｈｌｓ（Ｔｏｓ）　 　　　　１１．１　　　ＣＨＣｌ　　　　１８．０　　ＤＣＣ４・ｌ　　ＣＨ２ Ｃｌ２４・ＯＤＣＣ １７Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ６，７ＤＭＦ　　　　１４．５　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ 工程】７のロイシンのカンブリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・ 樹脂を取り出し乾燥させた。 （７）工程１８〜２５ （６）で得られたペプチド・樹脂１８ｇを用い下記表１４に示した保護アミノ酸 を順次カップリングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を行っ た。ただし溶媒量は（３）の１７６とした。 一表一」Ａ １８　　　ＢｏＣ−Ｇ］、ｕ（ＯＢｚｌ）　　　４．６　　　ＤＭＦ　　　１７ ．５　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｊ２０　　　ＢｏＣ−５ｅｔ（Ｂｚｌ）　　　　４．Ｏ ＤＨＦ　　　１６．８　　ＤＣＣ＋ＨＯｋ２１　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−８０３， ４ＤＭＦ　　　１７．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２２　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（ＣＬ −Ｚ）　　　４．３　　　Ｄ）４Ｆ　　　２１．２　　ＤＣＣ＋＋ｌ０Ｂｔ２３ 　　　Ｂｏｃ−にｌｙ　　　　　　２．４　　　ＤＨＦ　　　１９．５　　ＤＣ Ｃ＋ＨＯＢｔ２４　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ３，４Ｄ）ＩＦ　　　２０．Ｏ ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ工程２５のメチオニンのカップリングおよび洗浄終了後、反応 容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させた。 （８）　　工程２６〜３２ （７）で得られたペプチド・樹脂１１ｇを用い下記表１５に示した保護アミノ酸 を順次カップリングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を行っ た。ただし溶媒量は（３）の１７６とした。 ｌ−■ カップリング条件 ０．７　　　Ｄ１４Ｆ　　　２．５　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２７　　　Ｂｏａ−Ｔ ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　２．１　　　ＤＨＦ　　　１４．ＯＤＣＣ＋）ｌＯＢｔ ｉ、４　　　ＤＭＦ　　　２１．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２．２　　　　ＣＨＣ１３ ，ＯＤＣＣ ２８Ｂｏａ−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　２．０　　　　　　　ＤＩ４Ｆ 　　　　　　１５．７　　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢヒ２９　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅ ｕ−ＨＯ１，７ＤＫｊ　　　　２０．２　　　ＤＣＣ＋ｌｌ０Ｂｔ３０　　　　 　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　　　　　　３．１　　　　　　　ＤＩ （Ｆ　　　　　　２０．２　　　　ＤＣＣ＋ＨnＢｔ Ｂｏｃ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）　　　　１．７　　　ＤＨＦ　　　４．０　　ＤＣＣ ３１Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　５．Ｉ　　　　　　　ＤＨＦ　 　　　　　２１．２　　　　ｏｃｃ＋）ｌＯＢｔ３２　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｃ ｙｓ（４−Ｈｅ−Ｂｚｌ）　　　２．７　　　　　　０ＨＦ　　　　　　　３． ７　　　　ＤＣＣ＋＋ｌ０Ｂ■ 工程３２のシスティンのカンプリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド ・樹脂を取り出し乾燥させた。 （９）　　樹脂からのペプチドの脱離および保護基の除去（８）により得られた ペプチド・樹脂４ｇを）ＩＦ反応容器に入れ、アニソール４ｄ、メチルスルフィ ド１ｄを加えて撹拌した後、ＨＦ反応装置（ペプチド研究所製）にセントし、ド ライアイス−アセトン浴で冷却して約３５ｄのＩＮＦを導入した。 次いで氷水浴にて４５分間撹拌、反応させた後、真空ポンプにて１５分間ＨＦを 留去させ、水浴にした後も１５分間排気を続けた。 次いでエーテルを加えて良くかきまぜた後、ガラスフィルターを用いてＩｌ！過 し、フィルター上の残留物を再びエーテルで洗浄した後（計約３００ａｆｆｉ） 、０．ＩＮ酢酸水溶液にてペプチドを抽出した（４　Ｘ　　１００ｍ）　。 ０ω　環化 （９）で得られた酢酸水溶液に還元型グルクチオン１５０■、酸化型グルタチオ ン３００■を加え、酢酸水？８液を加えて約８００ｄとした後、アンモニア水で ＰＨ９，０に調整した。３０分間１１！拌した後、無水酢酸でｐＨ８，０に調整 し、Ｎ、ガスでバブリングしながら一晩撹拌した。 ｆＩｌｌ　　ｔｎ製 θ■で得られた？８液を無水酢酸でｐＨ５，０に調整した後、分子量１０００の 限外濾過膜を用いた限外濾過器にて濃縮処理し、酢酸アンモニウムパンファーを 用いて透析処理した。この液を陽イオン交換樹脂ＣＭ５２　（ワンドマン製）を つめたカラムにて、移動相として酢酸アンモニウムバフファー用いて溶出させ、 溶出部を凍結乾燥した。 次いで乾燥物を分取用逆相高速液体クロマトグラフィーにて精製した。カラムは ０ＤＰ−９０（脂化成製）用い、リン酸バフファー／アセトニトリル系によるグ ラジェント溶出を用いた。 主ピークの分画を前述の限外濾過器にて濃縮処理し、陽イオン交換樹脂ＳＰ−セ ファデフクス（ファルマシア製）をつめたカラムにて、移動相として塩化ナトリ ウム水溶液を用いて溶出させ、溶出部をセファデフクスＧ−２５（ファルマシア 製）をつめたカラムにて、移動相として酢酸水溶液を用いて溶出させ、溶出部を 凍結乾燥した。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記した。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　　ＴｈｒＨ２，８０（３）、　　Ｓｅｒ；１． ８２　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０５　（４）、　　Ｐｒｏ；１．９Ｂ　（２）、　　Ｇｌｙ；　 ３．９４　（４）。 Ａｌａ；　２．００　（２）、　　Ｃｙｓ；　１．６５　（２）、　　Ｖａｌ； 　１．０１　（１）。 ＭｅＬ；　　１．０１　　（１）、　　　ｌｉｅ；　　１．０２　　（１）、　 　　Ｌｅｕ；　　４．９９　　（５）。 Ｔｙｒ；　Ｏ，’９７　（１）、　　Ｌｙｓ；　２．００　（２）、　　旧！ｌ ；　１．０４　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、 前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号１であることを支持する ものであった。 ｌ星■ｌ 実施例１−　（５）で得られたペプチド・４Ｍ脂３０ｇを用い、実施例１−　（ ６）以降、実施例１と同様にして精製物を得た。 ただし、実施例１−　（６）の工程１４のロイシンおよび実施例１−　（８）の 工程２６のシスティンの２回目のカンプリングは行わなかった。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記した。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　　Ｔｈｒ；　２．６４　（３）、　　Ｓｅｒ； 　１．５９　（２）。 Ｇ１１ｌ；　４．００　（４）、　　Ｐｒｏ；　２．１２　（２）、　　Ｇｌｙ ；　３．９０　（４）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　　Ｃｙｓ；　１．６２　（２）、　　Ｖａｌ； 　０．９９　（１）。 Ｍｅｔ；　１．００　（１）、　　Ｉｌｅ；　１．０５　（１）、　　Ｌｅｕ； 　４．１２　（４）。 Ｔｙｒ；　１．１０　（１）、　　Ｌｙｓ；　１．９７　（２）、　　Ｈｉｓ； 　１．０３（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述 の表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２であることを支持するもの であった。 ス」ｌ生１ 実施例１−　（４）で得られたペプチド・樹脂３０ｇを用し１、実施例１−　（ ６）以降、実施例１と同様にして精製物を得た。すなわち、実施例１−　（５） に記したカップリングは行わなかった。加えて下記表１６に示したアミノ酸につ いてもカンプリング条件を変更した。 Ｌ−一」 １５　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚｌ　　　　３．８　　　　ＤＩｆ４．Ｏ ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ１６　　　　Ｂｏｃ−）１１ｓ（Ｔｏｓ）　　　　１１．Ｉ　 　　ＣＨＣｌ１５．５　　ＤＣＣ２２ＢｏＣ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　　　 　４．３　　　　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　　　２１．２　　　　ＤＣＣ＋ｌｌ０ Ｂヒ２７　　　　Ｂｏｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　２．１　　　　Ｄ市　　１ ４．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢＬ３０　　　　　　Ｂｏａ−Ａｓ口　　　　　　　　　　 　３．Ｉ　　　　　　ＤＨＦ　　　　２０．２　　　ｐｃｃ＋ＨＯＢＬ３２　　 　　　　　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−＋（ｓ−Ｂｚｌ）　　　２．７　　　　　　　 ＤＨＦ　　　　　　２０．８　　　　ＤＣＣ＋）ＬnＢｔ− この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．０１　（１）、　　Ｔｈｒ；　１．８９　（２）、　　Ｓｅｒ； 　１．８０　（２）。 Ｇｌｕ；　３．０８　（３）、　　Ｐｒｏ；　２．１７　（２）、　　Ｇｌｙ； 　３．９３　（４）。 Ａｌａ；　２．０２　（２）、　　Ｃｙｓ；　１．６５　（２）、　　Ｖａｌ； 　１．０１　（１）。 ＭｅＬ；　０．９６　（１）、　　ｌｉｅ；　０．９Ｂ　（＋）、　　Ｌｅｕ； 　４．９５　（５）。 Ｔｙｒ；　０．９３　（１）、　　Ｌｙｓ；　１．９６　（２）、　　Ｈｉｓ； 　１．００　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前 述の表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号３であることを支持するも のであ、た。 ス」を例」一 実施例１−　（５）で得られたペプチド・樹脂３０ｇを用い、実施例１−　（６ ）以降、実施例１と同様にして精製物を得た。 ただし、実施例１−　（６）の工程１４位ロイシンに代えて同位置にグリシノを カップリングさせたほか、実施例１−　（８）の工程２６のシスティンの２回目 のカップリングは行わなかった。加えて工程２７のトレオニンのカップリングは ２回目までとしアセチル化を行った。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．０７　（１）、　　Ｔｈｒ；　２．６９　（３）、　　Ｓｅｒ： 　１．７２　（２）。 Ｇｌｕ；　３．９７　（４）、　　Ｐｒｏ；　２．０３　（２）、　　Ｇｌｙ； 　４．９６　（５）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　　Ｃｙｓ；　１．６４　（２）、　　Ｖａｔ； 　１．１０　（１）。 Ｍｅｔ；　０．９１　（＋）、　　ｌ１ｅＨＯ，９１（１）、　　Ｌｅｕ；　３ ．９２　（４）。 Ｔｙｒ；　１．０６　（２）、　　Ｌｙｓ：　１．９６　（２）、　　ＨｉｓＨ Ｏ，９６（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の 第１表に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４であることを支持するもの であった。 １血亘盈 （１）　　樹脂の活性化 Ｂ）ＩＡ　４１脂７５ｇ（ベニンスラ研製、ジビニルベンゼン１％、１００〜１ ２０メツシユ、アミノ基含量０．８６ｉ＋Ｍ／　ｇ　）をペプチド固相合成用反 応容器（ベニンスラ研製）に入れ、塩化メチレン９００　ｄを用い、２回、２分 間ずつ撹拌、濾過した後、下記の溶媒でそれぞれ２回、５分間ずつ順次撹拌し、 濾過した。 （ｉ）塩化メチレン　　　　　　　９００　ａＭ（ｉｉ）１０％ＴＥＡ／塩化メ チレン　　３００　ｍ次に洗浄操作として、塩化メチレン、エタノール、塩化メ チレンの順にそれぞれ９００　＃Ｌｌ！、２回ずつ、２分間撹拌し、濾過した（ 以下、この洗浄操作を洗浄操作■と称する）。 （２）工程１ （１）で得られた樹脂全量を下記の溶媒で順次撹拌、濾過した。 カップリング：塩化メチレン　　　　　　９０）ｄ＋　Ｂｏａ−Ｐｒｏ　　　　 　　　　　２５　ｇ（０，１２戴ｏｆ） ＋ＩＭＤＣＣ／塩化メチレン　１１７ｄ（１６時間） 続いて洗浄操作■を行、た。 アセチル化：塩化メチレン　　　　　　９００戒＋無水酢酸　　　　　　　　　 １〇− ＋１０％ＴＥＡ／塩化メチレン　１００ｄ（１時間） 統いて洗浄操作■を行った。 上記処理後の樹脂のニンヒドリン試験の結果は陰性であった。 （３）工程２ （２）で得られた樹脂全量を下記の溶媒で順次撹拌、濾過した。 脱保護：５０％ＴＦＡ／塩化メチレン （５分および２５分、各１１り 次に洗浄操作として、塩化メチレン、メタノール、クロロホルムの順にそれぞれ ９００ｊｄ、２回ずつ、２分間撹拌し、濾過した（以下、この洗浄操作を洗浄操 作■と称する）。 中和：クロロホルム　　　　　　　　　　８００ｄ＋１０％ＴＥＡ／塩化メチレ ン　　　　２００　ｄ（５分および１５分） 続いて洗浄操作■を行った。 カップリング：塩化メチレン　　　　　　　　１２＋　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ［ ）　　　　　　　４５　ｇ（０，１５ｍｏｌ） ＋　１８’　ＤＣＣ／塩化メチレン　　１４６　ｍｌ（１６時間） 続いて洗浄操作■を行、た。 上記処理後の樹脂のニンヒドリン試験の結果は陰性であフた。 （４）　　工程３〜１１ （３）で得られた樹脂全量に下記表１７に示した保護アミノ酸を順次カンプリン グさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を行った。 表中、ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、およびＨ ＯＢＬは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。 ｌ」二 工　程　保護ア□、酸　使用量　溶媒　Ｉ寺　　間　”°″°“′（ｇ）（時間 ）　　ング剤 ３ＢｏＣ−ＣＬγ　　　　　　　２７．２　　　ｃｓ　ｃ１４．ＯＤＣＣ４Ｂｏ ａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）　　　４５．７　　ＣＨ２Ｃｌ２１６．０　　ＤＣＣ５Ｂ ｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　２７．２　　Ｃ）ＩｃＩ　　　１６．ＯＤＣＣ６Ｂｏ ｃ−１１ｅ・１／２ＨＯ３７，２Ｃ）ＩｃＩ　　　　１６．ＯＤＣＣ７Ｂｏａ− Ａｌｍ　　　　　　　　　　２９．３　　　　Ｃ）Ｉｃ１　　　　１６．０　　 　ＤＣＣ８Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　４７．９　　　　　Ｄ）ｆ　　 　　１６．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｊ９　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　 　　　３８．２　　　　　　ＤＭＦ　　　　　１６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ。 １０　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　　　　　　　　　　３３．３　　　　　　Ｄ ＨＦ　　　　　１６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ１１　　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ ）　　１Ｉｔ８．５　　Ｃ）１２Ｃ１２１６，ＯＤＣＣ工程１１のチロシンのカ ップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ た。 （５）工程１２〜１３ （４）で得られたペプチド・Ｐ４脂３５ｇを用い、下記表１８に示した保護アミ ノ酸を順次カンブリングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を 行、た、ただし、溶媒量は（３）の１７４とした。 ｌ−■ 工　ｆＮ　　保！Ｉアヨ、酸　使用量　溶媒　時　間１７″“１（ｇ）（時間） Ｉ　ング剤 １２　　　Ｂｌｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　１１．１　　　ＤＭＦ　　　１６ ．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｊ１３　　　ＢｏＣ−（Ｓｉｎ　　　　　　８．９．　　Ｄ ＭＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｅ工程１３のグルタミンのカップリング および洗浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させた。 （６）工程１４〜３２ （５）で得られたペプチド・樹脂１１ｇを用い、下記表１９に示した保護アミノ 酸を順次カップリングさせた以外は（３）と同様にして脱保護、中和、洗浄を行 った。ただし溶媒量は（３）の１７４１−−■ １４　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−１１２０２，８ＤＨＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ ＋＋ｌ０Ｂｔ１５　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｅ（Ｃ１−２）　　　　　３．６　　 　　　ＤＭＦ　　　　１６．０　　　ＤＣＣ＋）ＩＯＢｔ１６　　　　　　　Ｂ ｏＣ−４１１ｓ（Ｔｏｓ）　　　　　　　　４．６　　　　　Ｃ）１２Ｃ１２１ ６，０ＤＣＣ１７Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、ＨＯ２，＋３　　　　　ｒＪｋ’！　　　　 １６．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢし１８　　　　　ＢｏｃＪｌｕ（ＯＢｚｌ）　　 　　　３．８　　　　　ＤＭＦ　　　　１６．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ１９　 　　　　Ｂｏａ−Ｇｉｎ　　　　　　　　　２．８　　　　　ＤＨＦ　　　　ｉ ６．ｏ　　　ＤＣＣ＋）ＩＯＢｔ２０　　　　　ＢｏＣ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　 　　　　３．３　　　　　ＤＭＦ　　　　１６．ＯＤＣＣ＋）ＩＯＢｔｌｌ　　 　Ｒｏｅ−ＬｅｕφＨ２０２，ｅ　　　ＤＭＦ　　　１６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ ２２Ｂｏｃ−１，７ｓ（ＣＩ−Ｚ）３．６０）１Ｆ１６．０ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２ ３　　　　　Ｂｏｃ−にｌｙ　　　　　　　　　２．ＯＤＭＦ　　　　１６．０ 　　　ＤＣＣ＋）ＩＯＢｔ２４　　　　　Ｂｏｅ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，８ＤＭＦ　 　　　１６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２５　　　　　Ｂｏｃ−Ｈａｔ　　　　　　　 　　２．８　　　　　ＤＫＦ　　　　１６．０　　　ＤＣＣ＋ｌｌ０Ｂｅ２６　 　　’Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｈｅ−Ｂｚｌ）　　３．７　　　　ＤＨｌｌ　　　 　１６．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２７　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　 　　　　　３．５　　　　　Ｄ）ｔＦ　　　　１６．０　　　ＤＣＣ＋）ＩＯＢ Ｌ２１１　　　　　Ｂｏａ−５ｅｔ（ＢｚＬ）　　　　　３．３　　　　０）（ Ｆ　　　　１６．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２９　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ′１１２ ０　　　２．８　　　ＤＭＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ＋＋ｌ０Ｂｊ３０　　　 　　Ｂｏｃ−Ａｉｎ　　　　　　　　　　４．２　　　　　ＤＨＦ　　　　１６ ．０　　　ＤＣＣ＋＋ｌ０ＢｔＢｏａ−Ａｉｎ（Ｘａｎ）　　　　　　２．１　 　　　　ＤＨＦ　　　　　１６．０　　　ＤＣＣ３１Ｂｏｃ−Ｇ１７　　　　　 　　　　　　　２．ＯＤＨＦ　　　　　　　Ｂ、ＯＤにＣ＋ＨＯＢｊ３２　　　 　　Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−Ｍｅ−Ｂｚｌ）　　３．７　　　　　ＤＨＦ　　　　 １６．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ工程３２のシスティンのカップリングおよび洗 浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ、実施例！　−ｆ９ １以降と同様に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論イ直を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　　Ｔｈｒ；　３．５６　（４）、　　Ｓｅｒ； 　２．５３　（３）。 Ｇｌｕ；　４．０Ｂ　（４）、　　Ｐｒｏ；　１．９０　（２）、　　Ｇｌｙ； 　３．９１　（４）。 Ａｌａ；　０．９Ｂ　（１）、　　Ｃｙｓ；　１．６４　（２）、　　・ＭｅＬ ；　１．０５　（＋）。 １１ｅ；　１．１３　（１）、　　Ｌｅｕ；　５．１６　（５）、　　Ｔｙｒ； 　１．２２　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　　Ｉ（ｉｓ；　０．９７　（１）このアミノ酸 分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成を もつ、ペプチド番号５であることを支持するものであった。 １上史且 実施例５−　ｆ５）で得られたペプチド・樹脂１１ｇを用い、実施例５−　（６ ）以降、実施例５と同様にして精製物を得た。 ただし、実施例５−　（６１の工程１４のロイシンのカーノブリングは行わなか った。加えて下記表２０に示したアミノ酸についてもカップリング条件を変更し た。 このＩ＃製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　　Ｔｈｒ；　３．６４　（４）、　　Ｓｅｒ； 　２．７４　（３）。 Ｇｌｕ：　４．］４　（４）、　　Ｐｒｏ；　２．０１　（２）、　　Ｇｌｙ； 　３．８５　（４）。 八ｌａ；　　１．００　　（＋）、　　　Ｃｙｓ；　　１．５０　　（２）、　 　　Ｍｅｔ；　　０．９０　　（１）。 ｌｉｅ；　１．１０　（１）、　　Ｌｅｕ；　４．１６　（４）、　　Ｔｙｒ； 　１．１５　（１）。 Ｌｙｓ；　２．００　（２）、　　Ｈｉｓ；　１．０３　（１）このアミノ酸分 析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の第１表に示したアミノ酸組成を もつ、ペプチド番号６であることを支持するものであつた。 １里且１ 実施例５−（４１で得られたペプチド・樹脂１１ｇを用い、実り込例５−　（６ ）以降、実施例５と同様にして精製物を得た。 すなわち、実施例５−　（５）に記したカンブリングは行わなかった。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　０．９９　（１）、　Ｔｈｒ；　２．７５　（３）、　Ｓｅｒ；　２ ．６４　（３）。 Ｇｌｕ；　３．１１　（３）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９０　（４）。 Ａｌａ；　０．９９　（１）、　Ｃｙｓ；　１．６１　（２）、’Ｍｅｔ；　０ ．９９　（１）。 工ｌｅ；　１．１０　（１）、　Ｌｅｕ；　５．１７　（５）、　Ｔｙｒ；　１ ．１４　（１）。 Ｌｙ、＋；　２．０２　（２）、　Ｈｉｓ；　０．９９　（１）このアミノ酸分 析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をも つ、ペプチド番号７であることを支持するものであった。 ス」ｌ生ｌ 実施例５−　（５）で得られたペプチド・４＋１脂１１ｇを用い、実施例５−（ ６）以降、実施例５と同様にして精製物を得た。 ただし、下記表２１に示した様に、実施例５−　（６）の工程１４のロイシンに 代えて同位置にグリシンをカンブリングさせた。 ＬＪ１ カフブリング条件 １４　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　２．ＯＤＭＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ ＋ＨＯＢｔこの精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 八ｓｐ；　　１．００　　（１）、Ｔｈｒ；　　３．５７　　（４）、Ｓｅｒ； 　　２．６４　　（３）。 Ｇｌｕ；　４．１０　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０Ｂ　（２）、　Ｇｌｙ；　４ ．８９　（５）。 Ａｌａ；　１．００　（１）、　Ｃｙｓ；　１．５２　（２）、　Ｍｅｔ；　０ ．９９　（１）。 工ｌｅ；　１．１０　（１）、　Ｌｅｕ；　４．１４　（４）、　Ｔｙｒ；　０ ．９８　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　Ｈｉｓ；　０．９８　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号８であることを支持するものであった。 実施例９ （１）　　実施例１−（４）で得られたペプチド・樹脂７５ｇを用い、下記表２ ２に示した保護アミノ酸を順次カップリングさせた以外は実施例１−　（３）と 同様にして脱保護、中和、洗浄を行、た、ただし、溶媒量は実施例１−　（３） の２７３とし、加えて洗浄操作１および■のメタノールをエタノールに変更した 。 １−」ダ １２　　　　　　ＢｏＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　２１．ＯＤＫＦ　　　 　　１６．０　　　　ＤＣＣ＋＋ｌ０Ｂｊ１３　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　 　　　　　　　　　　　１７．０　　　　　　　ＤＫＦ　　　　　　１６．０　 　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢq １４　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ１７，０Ｄ）ｉＦ　　　　　　：Ｌ６ ．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｊ１５　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）　　　　２１． ５　　　　ＤＨＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｊ１６　　　　Ｂｏａ−Ｈ ｉｓ（Ｔｏｓ）　　　　２８．０　　’Ｃ）ＩｃＩ　　　　１６．ＯＤＣＣ１７ Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ１７，０Ｄｌｆ　　　　１６．ＯＤＣＣ＋＋ｌ０ＢＬ１８ 　　　　　　　Ｂｏｃ−ＧＬｕ（ＯＢｚｌ）　　　　　　２３．ＯＤｌｆ　　　 　　　１６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢヒ１９　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　　１ ７．０　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　１６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２０　　　　　　　 Ｂｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　２０．ＯＤＭＦ　　　　　　Ｌ６．Ｏ ＤＣＣ＋ＨＯＢｊ２１　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−１（０１７，ＯＤｌｆ　　　　 １６．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２２　　　　Ｈｏｅ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　 ２１．５　　　　Ｄ）ｉＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ＋）ｌＯＢｊ２３　　　　 Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　１２　、ＯＤＨ３″　　１６．０　　ＤＣＣ＋ＨＯ １ｌｎ工程２４のロイシンのカップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプ チド・４＋１脂を取り出し乾燥させた。 （２）　　（＋１で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い下記表２３に示した保 護アミノ酸を順次カンプリングさせた。 １表−」坦 ２５　　　Ｂｏａ−Ｇｉｙ　　　　　　１．’８　　　Ｄ）４Ｆ　　　１６．Ｏ ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ−２７Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　３．Ｉ　　　ＤＩ４ Ｆ１６．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２８　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　 ３．ＯＤ）ｉＦ　　　１６．０　　ＤＣＣ＋１ＩＯＢＬ２９　　　　　　Ｂｏｃ −Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２，５ＤＨＦ　　　　　　１６．０　　　ＤＣに＋ＨＯＢヒ３ ０　　　ＢａＣ−Ａｓｎ　　　　　　３．５　　　ＤＫＦ　　　１６．０　　Ｄ ＣＣ＋ＨＯＢｔ３１　　　　Ｂｏａ−Ｃ；ｌｙ　　　　　　　１．８　　　　Ｄ ＭＦ　　　１５．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｅ−一一―■―■−−――−１−曜響一岡− −一鴫一一−−−肖帽−−−−―−一−π圏−−−−甲１１−−−−−Ｗ−ｈ工 程３２のンステインのカップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・ 樹脂を取り出し乾燥させ、実施例！　−（９）以降、実施例１と同様にして精製 物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６２　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．７０　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０３　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０９　（２）、　Ｇｌｙ；　４ ．９０　（５）。 Ａｌａ；　２．０２　（２）、、　Ｃｙｓ；　１．７４　（２）、　Ｖａｌ；　 １．０８　（１）。 １１ｅ；　１．０１　（１）、　Ｌｅｕ；”５．２０　（５）、　Ｔｙｒ；　１ ．０８　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０３　（２）、　Ｈｉｓ；　０．９９　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号９であることを支持するものであった。 １隻五皿 実施例９−（１）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例９−　（２） 以降、実施例９と同様にして精製物を得た。 ただし、下記表２４に示したように、実施例９−　（２）の工程２５のグリシン に代えて同位置にアラニンをカンプリングさせたほか、工程３０のアスパラギン のカンプリングは２回行った。 カップリング条件 ２５　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　　１．９　　　　 　　　Ｄ）ＬＦ　　　　　　１６．０　　　　ＤＣＣ＋）ｌnＢｔ ３０　　　Ｂｏａ−＾Ｉｎ　　　　　　３．５　　　ＤＨＦ　　　１６．０　　 ＤＣＣ＋ＨＯＢｌ。 ＢｏＣ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）　　　　４．Ｉ　　　ＤＭＦ　　　１６．ＯＤＣにの 精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 八ｓｐ７　１．０１　　（１）、Ｔｈｒ；　　２．５９　　（３）、Ｓｉｒ；　 　１．７２　　（２）。 Ｇｌｕ；　３．９６　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０５　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９９　（４）。 Ａｌａ；　３．０３　（３）、　Ｃｙｓ；　１．６２　（２）、　Ｖａｌ；　Ｌ 、０６　（１）。 １１ｅ；　１．０２　（１）、　Ｌｅｕ；　４．９４　（５）、　Ｔｙｒ；　０ ．９５　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０５　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１０であることを支持するものであった。 ｌ嵐五且 実施例９−（１）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例９−　（２） 以降、実施例９と同様にして精製物を得た。 ただし、下記表２５に示したように、実施例９−　（２）の工程２５のグリシン に代えて同位置にバリンをカフプリングさせた。 、表−」１ カップリング条件 ２５　　　ＢｏＣ−Ｖａｌ　　　　　　２．２　　　ＤＭＦ　　　１６．ＯＤＣ Ｃ＋Ｉ（ＯＲ１この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｌ；Ｐ；　０．９９　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６６　（３）、　Ｓｅｒ；　 １．７９　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０３　（４）、　Ｐｒｏ２２．１０　（２）、　Ｇｌｙ；　３． ９４　（４）。 八ｌａ；　　２．０４　　（２）、Ｃｙｓ；　　１．７５　　（２）、Ｖａｌ； 　　２．０６　　（２）。 １１ｅ；　０．９４　（１）、　Ｌｅｕ；　５．１０　（５）、　Ｔｙｒ；　０ ．７４　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０５　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１１であることを支持するものであった。 １ＬｉＬ１２ 実施例９−（１１で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例９−　（２） 以降、実施例９と同様にしてｔ＃製物を得た。 ただし、下記表２６に示したように、実施例９−　（２）の工程２５のグリノン に代えて同位置にプロリンをカップリングさせた。 ４衣−」瓜 ２５　　　ＢｏＣ−Ｐｒｏ　　　　　　２．２　　　Ｄ）ｉＦ　　　Ｌ６．ＯＤ ＣＣ＋ＨＯＢヒこのｉ＃製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内はｆＩ論イ直を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６２　（３）、　５ｅｒ７１． ６８　（２）。 Ｇｌｕ；　４．００　（４）、　Ｐｒｏ；　３．１９　（３）、　Ｇｌｙ；　３ ．９３　（４）。 Ａｌａ；　２．０４　（２）、　Ｃｙｓ；　１．８０　（２）、　ｖａｌ；　１ ．１０　（１）。 工ｌｅ；　０．９７　（１）、　Ｌｅｕ；　５．１４　（５）、　Ｔｙｒ；　０ ．９４　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　Ｈｉｓ；　０．９９　（↓）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１２であることを支持するものであった。 ｌ土且旦 実施例９−　（＋）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例９−　（２ ）以降、実施例９と同様にして精製物を得た。 ただし、下記表２７に示したように、実施例９−　（２）の工程２５ノグリシン に代えて同位置にロイシンをカンブリングさせたほか、工程３０のアスパラギン のカンプリングは２回行った。 １表−」ユ ２５　　　Ｂｏａ−Ｌ、ｅｕ、＋（２０２，５ＤＩ−ＬＦ　　　１６．ＯＤＣＣ ＋ＨＯＢｔ。 ３０　　　　　　Ｂｏｃ−八ｓｎ　　　　　　　　　　　　３．５　　　　　　 ＤＭＦ　　　　　１６．Ｑ　　　ＤＣＣ＋＋（ＯＢｊＢｏａ−Ａｓｎ（Ｘａｎ） 　　　　４．Ｌ　　　ＤＭＰ　　　１６．０　　　ＤＣＣ二の精製物についての アミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論イ直を示す。 八ＳＰ；　　１．０２　　（１）、Ｔｈｒ；　　２．６２　　（３）、Ｓｅｒ； 　　１．７２　　（２）。 Ｇｌｕ；　３．９９　（４）、　Ｐｒｏ２２．０９　（２）、　Ｇｌｙ；　３． ９０　（４）。 八ｌａ；　　２．０９　　（２）、Ｃｙｓ；　　１．７３　　（２）、Ｖａｌ； 　　１．０９　　（１）。 工ｌｅ；　０．９６　（Ｌ）、　Ｌｅｕ；　６．０５　（６）、　Ｔｙｒ；　０ ．８９　（１）。 Ｌｙｓ；　２．００　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０Ｂ　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１３であることを支持するものでありだ。 Ｘ胤豊旦 実施例１−　（７）で得られたペプチド・４＆４脂１１ｇを用い、下記表２８に 示した保護アミノ酸を順次カップリングさせた。実施例１−　（８）および（９ ）と同様にして脱保護、中和、洗浄、乾燥、ペプチドの脱離を行った後、得られ た溶液をｐＨ９とし３０分間撹拌した後、実施例１−ＯＤと同様に精製した。 Ｊｉｆｆ坦 ２６　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　Ｚ、６　　　ＤＭＦ　　　２２．ＯＤＣ Ｃ＋ＨＯＢｔ２７　　　Ｂｏａ−Ｔｂｆ（Ｂｚｌ）　　　　４．２　　　Ｄ４　 　２１．３　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２８　　　ＢｏＣ−Ｓａ＋：（ＢｚＬ）　　　 　４．（１、ＤＫＦ　　　１９．４　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ−３，４ＤＭＦ　　　 　２１．８　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２９　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ　−Ｈ２０３０Ｂ ｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　３．２　　　ＤＭＦ　　　１９．１　　ＤＣＣ＋ＨＯ Ｂｔ３１　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　２．４　　　Ｄが　　２０．０　　 ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ３２　　　Ｂｏｃ−ＡＬａ　　　　　　２．６　　　ＤＭＦ　 　　２０．Ｏｐｃｃ＋ｏｏＢｔこの精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記 に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　１．０３　（１）、　Ｔｈｒ；　２．７４　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．６４　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０８　（４）、　Ｐｒｏ７２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　４． ００　（４）。 Ａｌａ；　３．８４　（４）、　Ｖａｌ；　１．０１　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．１７　（１）。 １１ｅ；　１．１２　（１）、　Ｌｅｕ；　５．３３　（５）、　Ｔｙｒ；　１ ．３３　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０２　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０８　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１４であることを支持するものであった。 １隻丘長 実施例２において、実施例１−　ｆ６）および（７）と同様に処理して得られた ペプチド・樹脂１１ｇを用い、実施例１４と同様にして精製物を得た。 ただし、実施例１４の工程３０のアスパラギンのカップリングは下記表２９に示 す様に２回行った。 ｌ−飢 ３０　　　Ｂｏａ−Ａｓｎ　（Ｘａｎ）　　　１．７　　　ＤＭＦ　　　２４． ＯＤＣにの精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　Ｔｈｒ；　２．７８　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．６９　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０９　（４）、　Ｐｒｏ；　２．００　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９９　（４）。 Ａｌａ；　３．Ｅ１９　（４）、　Ｖａｌ；　１．０６　（１）、　Ｍｅｔ；　 １．０Ｂ　（１）。 工ｌｅ；　１．０？　（１）、　Ｌｅｕ；　４．２３　（４）、　Ｔｙｒ；　１ ．１７　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０３　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０７　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１５であることを支持するものであった。 １上１ 実施例３において、実施例１−（６）および（７）と同様に処理して得られたペ プチド・樹脂１１ｇを用い、実施例１４と同様にして精製物を得た。 ただし、実施例１４の工程２９のロイシン、３０のアスパラギンのカップリング は下記表３０の様に変更した。 ｌ−皿 カップリング条件 ２９　　　ＢｏＣ−Ｌｅｕ−）１２０　　　３．４　　　ＤＨＦ　　　２１８　 　ＤＣＣ＋）ｌＯＢｔ３０　　　Ｂｏａ−Ａｓｎ（Ｘａｎ）　　　１．７　　　 ＤＨＦ　　　２４．ＯＤＣにのｔ＃製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に 示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　Ｔｈｒ；　１．９２　（２）、　Ｓｅｒ；　１ ．８２　（２）。 Ｇｌｕ；　３．０５　（３）、　Ｐｒｏ；　２．０４　（２）、　Ｇｌｙ；　４ ．０１　（４）。 Ａｌａ；　３．８７　（４）、　Ｖａｌ；　１．０５　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．１０　（１）。 １１ｅ；　１．０４　（１）、　Ｌｅｕ；　５．２５　（５）、　Ｔｙｒ；　１ ．０１　（１）。 Ｌｙｓ；　　２．０１　　（２）、　　Ｈｉｓ；　　１．０７　　（１）このア ミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸 組成をもつ、ペプチド番号１６であることを支持するものであった。 ｍ且 実施例４において、実施例１−　（６）および（７）と同様に処理して得られた ペプチド・樹脂１１ｇを用い、実施例１４と同様にして精製物を得た。 ただし、実施例１４の工程２７のトレオニン、３ｏのアスパラギンのカップリン グは下記表３１の様に変更した。 皇−■ カップリング条件 ２７　　　　　　　ＢｏＣ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　４．２　　　　　 　　ＤＨＦ　　　　　　２１．３　　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ３０　　　Ｂｏｃ− Ａｓｎ　（Ｘａｎ）　　　１．７　　　ＤＭＦ　　　２４．ＯＤＣにの精製物に ついてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　Ｔｈｒ；　２．７４　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．６４　（２）。 Ｇｌｕ；　４．１２　（４）、　Ｐｒｏ；　２．００　（２）、　Ｇｌｙ；　４ ．９５　（５）。 Ａｌａ；　３．９０　（４）、　Ｖａｌ；　１．０１　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．１３　（１）。 １１ｅ；　１．１１　（１）、　Ｌｅｕ；　４．３２　（４）、　Ｔｙｒ；　１ ．２２　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０３　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０９　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号１７であることを支持するものであった。 ス】已１引 実施例５−（４）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表３２に示した 保護アミノ酸を順次カップリングさせた。ただし、工程３１のグリシンのカンプ リングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ、こ のペプチド・柑９Ｂ、７ｇを用い、工程３２のアラニンをカンプリングさせた。 工程３２のアラニンのカフプリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・ 樹脂を取り出し乾燥させ、実施例１４と同様に処理し精製物を得た。 表中、ＢｏｐはＢｏｐ試薬、およびＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表 す。 １−≦■ １２　　　　　Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　４．８　　　　　ＤＭＦ　 　　　１５．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ１３　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　 　　　　　　　　　　４−９　　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　１５．ＯＤＣＣ ＋ＨＯＢｅ１４　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＨＯ３，Ｂ　　　　　ＤＨＦ　　　 　　５．０　　　ＤＣＣ＋１（ＯＢｔｌ １５　　　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　　　　４．ｆｌ　　　 　　　　ＤＨＦ　　　　　　１５．０　　　　ＤＣ：Ｃ＋ＨnＢｈ １６　　　　　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　　　　　　７．５　　　　　ＤＫＦ 　　　　　３．ＯＢｏｐ−ＤＩ誌１７　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＨＯ３，８Ｄ ＭＦ　　　　１５．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ１８　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ ｌ）　　　　　６．２　　　　　Ｄ１４Ｆ　　　　　３．ＯＢｏｐ＋ＤＩＥＡ１ ９　　　　　ＢｏＣ−Ｇｌｎ　　　　　　　　　４．５　　　　　ＤＨＦ　　　 　　４．ＯＢｏｐ＋ＤＩＥＡ２０　　　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　 　５．４　　　　　ＤＨＦ　　　　　９．ＯＢａｐ＋ＤＩＥＡ２１　　　Ｂｏｃ ４ｅｕ−Ｈ２Ｏ，３，８ＤＭＦ　　　８．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢヒ２２　　　　　　 　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（ＣＬ−Ｚｌ　　　　　　　４．８　　　　　　　ＤＭＦ　　 　　　　１０．ＯＤＣＣ＋１（ＯＢヒ２３　　　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　 　　　　　　　　　２．７　　　　　　　Ｄｌ（Ｆ　　　　　　　４．ｏ　　　 　ＤＣＣ＋ＨＯＢ■ ２４　　　　　ＢｏＣ−Ｌｅｕ−）＋０　　　　　４．６　　、　　　ＤＫＦ　 　　　　３．ＯＢｏｐ＋ＤＩＥＡ２５　　　　　Ｂｏａ−Ｍｅｔ　　　　　　　 　　４．６　　　　　ＤＨＦ　　　　　３．ＯＢｏｐ＋ＤＩＥＡ２６　　　　　 Ｂｏｅ−Ａｌｍ　　　　　　　　　２．９　　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　１１．０ 　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｈ２８　　　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌｌ　　　　　４ ．５　　　　　ＤＨＦ　　　　１２．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｈ２９　　　　　 　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＨＯ４：６　　　　　　　ＤにＦ　　　　　　　３．ＯＢ ｏｐ＋ＤＩＥＡ３０　　　　　Ｂｏａ−＾ｓｎ　　　　　　　　　４．６　　　 　　ＤＭＦ　　　　３６．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ３１　　　　Ｂｏａ−にｌｙ　　 　　　　　　３．２　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　４．ＯＢｏｐ＋ＤＩＥＡ３２　　 　　　　　Ｂｏａ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　　１．９　　　　　　　Ｄ ＭＦ　　　　　　１５．０　　　　Ｂｏｐ＋ＤＩＥ` 二の精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　Ｔｈｒ；　３．６０　（４）、　Ｓｅｒ；　２ ．７３　（３）。 Ｇｌｕ；　４．０３　（すｔ　Ｐｒｏ；　２．０４　（２）、　Ｇｌｙ；　３． ９６　（４）。 Ａｌａ；　２．９８　（３）、　Ｍｅｔ；　０．９９　（１）、工１ｅ；　０． ９３　（１）。 Ｌｅｕ；　５．１６　（５）、　Ｔｙｒ；　０．７４　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．０１　（２）。 Ｈｉｓ；　０．９６　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号１日であることを支持するものであった。 １崖±且 実施例５−　（４）で得られたペプチド・樹脂８．５ｇを用い、下記表３３に示 した保護アミノ酸を順次カンプリングさせた。ただし、工程３１のグリシンのカ ップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ 、このペプチド・樹脂９．５ｇを用い、工程３２のアラニンをカップリングさせ 、実施例１４と同様に処理し精製物を得た。 １−」■ カンプリング条件 ｉＺ　　　　　　　Ｂｏｃ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　２．７　　　　 　　　ＤＭＦ　　　　　　１５．０　　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢm １３　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　２．５　　　ＤＨＦ　　　＋５．ｏ　　 ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ１４　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ３，２ＤＫＦ　　　１５ ．０　　ＤＣＣ＋１（ＯＢｔｌ、５　　　　　　　Ｂｏａ−ＬｙＢ（Ｃ１−Ｚ） 　　　　　　　４．Ｉ　　　　　　　ＤＫＦ　　　　　　１５．０　　　　ＤＣ Ｃ＋ＨＯaｔ １６　　　Ｂｏａ−Ｈｌｓ（Ｔｏｍ）　　　　５．３　　ＣＭ２Ｃ１２１５，０ ＤＣＣ１７Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ３，２ＤＫＦ１５．０　　ＤＣＣ＋Ｉ（ＯＢ ｔｌ８　　　Ｂｏａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）　　　４．４　　　Ｄ）ＩＦ　　　１ ５．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ。 １９　　　Ｂｏｂ−Ｇｉｎ　　　　　　３．７　　　ＤＨＦ　　　１５．０　　 ＤＣＣ＋）ｌＯＢｔ２０　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　３．８　　　 ＤＭＦ　　　＋５．ＯＤＣＣ＋）ｌＯＢｔ２１　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ３ ，２ＤＭＰ　　　１５．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２２　　　Ｂｏａ−Ｌｙｇ（Ｃ １−Ｚ）　　　４．Ｌ　　　ＤＭＰ　　　１５．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２３　 　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　２．３　　　　　　　 ＤＫＦ　　　　　　１５．０　　　　ＤＣＣ十ＨＯＢ■ ２４　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ３，２ＤＭＦ　　　１５．ＯＤＣＣ＋ＨＯ Ｂｔ２５　　　　　　Ｂｏａ−Ｗｅｅ　　　　　　　　　　　３．２　　　　　 　ＤＭＦ　　　　　１５．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ２６　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ 　　　　　　　　　　　２．５　　　　　　ＤＭＦ　　　　　１５．０　　　Ｄ ＣＣ＋ＨＯＢｔ２７　　　ＢｏＣ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　３．８　　　ＤＩ ＫＦ　　　１５．０　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｊ２８　　　　　　　Ｂｏｃ−丁ｈｒ（ Ｂｚｌ）　　　　　　　　４．１　　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　λ５．０　 　　　ＤＣＣ＋＋（Ｏaｔ ３１　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　ｚ、ｚ　　　ＤＨＦ　　　１５．０　　 ＤＣＣ＋ＨＯＢｔ３２　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌｍ　　　　　　　　　　　１． １　　　　　　ＤＫＦ　　　　　１５．０　　　ＤＣＣ＋ＨＯＢｔこの精製物に ついてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　　１．０１　　（２）、　　Ｔｈｒ；　　３．６０　　（，４）、　 　Ｓｅｒ；　　２．７６　　（３）。 Ｇｌｕ；　４．０２　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９５　（４）。 Ａｉａ；　　２．９７　　（３）、　　Ｍｅｔ；　　１．０２　　（１）、　　 Ｉｌｅ；　　０．９３　　（１）。 Ｌｅｕ；　５．Ｏ［３（５）、　Ｔｙｒ；　０．７６　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．０３　（２）。 Ｈｉｓ；　０．９６　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号１っであることを支持するものであった。 １１五銭 （１）実施例１−　（４）で得られたペプチド・樹脂７５ｇを用い、下記表３４ に示した保護アミノ酸を順次カンブリングさせた。 Ｌ−」■ １２　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　２５．０　　　　　ＤＨＦ 　　　　　４．５　　　ＢＯＦ＋ＤＩＥＡ１．３　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　 　　　　　　　２０．ＯＤＭＦ　　　　　１５．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ１４ 　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２０，２ＤＫＦ　　　３．ＯＢＯＦ＋ＤＩＥＡ１ ５　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　２５．５　　　　ＤＭＦ　　　 　４．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩシ１６　　　　　Ｂｏａ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　　　 　　３３．２　　　　　ＤＭＦ　　　　　４．ＯＢＯＰ−ＤＩＥＡｉ７　　　　 　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＨＯ２０，２Ｄｉ（Ｆ　　　　１５．０　　　ＢＯＰ＋Ｄニ ジ、ユ８　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）　　　　　　２７．３　　 　　　　　ＤＫＦ　　　　　　　３．０　　　　ＢＯＰ＋Ｄ工Ｅ■ １９　へ　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　　　　２０．ＯＤ）ｉＦ　　　　１ ５．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２０　　　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（ＢｚＬ）　　　　　２ ０．９　　　　　Ｄ）ｆｆ　　　　１５．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩ琺２１　　　　 　Ｂｏｑ−Ｌｅｕ−ＨＯ２０，２ＤＭＦ　　　　　３．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ工程 ２１のＯイシンのカンプリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド樹脂を 取り出し乾燥させた。 （２）　　（１）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表３５に示した 保護アミノ酸を順次カンブリングさせた。 Ｌ−≦匝 ２２　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　　２．７　　　　　ＤＨＦ 　　　　１０．０　　　ＢＯＦ＋ＤＩＥＡ２３　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　 　　　　　　１．５　　　　　ＤＨＦ　　　　　Ｂ、ＯＢＯＦ＋Ｄ１誌２４　　 　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，２’ＤＭＦ　　　　　４．０　　　ＢＯＰ＋Ｄ ＩＥＡ２５　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ、ＨＯ２，２Ｄ）ｉＦ　　　　　４．ＯＢ ＯＰ＋ＤＩＫＡ２６　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　　　　１．６　　　 　　ＤＭＦ　　　　　９．ＯＢＯＦ−ＤＩＥＡ２７　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（ Ｂｚｌ）　　　　　２．７　　　　　ＤＫＦ　　　　　８．０　　　ＢＯＰ＋Ｄ Ｉ誌２８　　　　　Ｂｏａ−５ｉｒ（Ｂｚｌ）　　　　　２．６　　　　　ＤＭ Ｆ　　　　１２．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＦＡ２９　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、Ｈ Ｏ２，２Ｄ）ｉＦ　　　　３．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３０　　　Ｂｏｃ−人 ｉｎ　　　　　　２．７　　ＣＨｚＣ１２４１，ＯＤｃＣ＋ＨＯＢ　＊３１　　 　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　１．５　　　　Ｄ）ＩＦ　　　　５．０　 　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３２　　　　　Ｂｏａ−Ａｌａ　　　　　　　　　１．６　 　　　　ＤＭＦ　　　　１４．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ工程３２のアラニンの カップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥さ せ、実施例１４と同様に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は環Ｘ５値を示す。 Ａｓｐ；　１．０３　（１）、　Ｔｈｒ；　２．７Ｅ］　（３）、　Ｓｅｒ；　 １．７６　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０６　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９８　（４）。 Ａｌａ；　３．９６　（４）、　Ｍｅｔ；　１．０２　（１）、　Ｉｌｅ；　０ ．９９　（１）。 Ｌｅｕ；　６．０９　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９６　（１）、　Ｌｙｓ；　１ ．９６　（２）。 Ｈｉｓ；　１．０９　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２ｏであることを支持するものであった。 ｌ止１ 実施例９−　（１）で得られたペプチド・樹脂５ｇを用い、下記表３６に示した 保護アミノ酸を順次カンプリングさせた。 表中、Ａｓｕ　（ＯＢｕ’　）はし−α−アミノスペリン酸−ω−第三プチルエ ステル、およびＯＰｆ、はペンタフルオロフェニルエステルを表す。 一表一二坦 ２５　　　　　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ　　　　　　　　　Ｏ，８ＤＭＦ　　　　　４． ０　　　ＢＯＰ＋ＤＩ誌し ２６　　　　　Ｆｍｏｃ−Ａｓｕ（ＯＢｕ）　　　　　１．５　　　　　ＤＨＦ 　　　　　Ｂ、ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２７　　　　　Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ） 　　　　　１．４　　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　１６．ＯＢＯＰ＋ＤＩＫＡ２８　 　　　　Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　１．４　　　　　ＤＭＦ　　　 　１６．０　　　ＢＯＰ＋Ｄ工肱２９　　　　　　Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ　　　　　 　　　　　１．２　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　４．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３０ 　　　　　Ｆ＋ｒ＋ｏｃ−Ａｓｎ−ＯＰｆｐ　　　　　２．２　　　　　ＤＫＦ 　　　　λ６．０　　　　）１０Ｂｔ３１　　　　　Ｆｏｎｏｃ−Ｇｌｙ　　　 　　　　　１．ＯＤＨＦ４．ＯＢＯＦ＋ＤＩ臥工程３１のグリシンのカンプリン グおよび洗浄終了後、下記溶媒で順次撹拌、濾過した。 ７５％ＴＦＡ／塩化／　チレ７　ｌ００ｍ＋７ｚ／　−）Ｌｔ　０．５ｇ（３０ 分） 塩化メチレン、エタノール、クロロホルム（各７５ｍ１．２回） ＴＥＡ　１０ｒｌ／クロロホルム６５ｍＤＭＦ　１５ｄ、　２回 ２０％ピペリジン／ＤＭＦ　１００　ｄ　（２０分）塩化メチレン、エタノール 、クロロホルム（各７５−１２回） Ｈｏｐ　２　！ｌ　／ＤＭＦ　７５ａｊ　　　　　　　　　（１６時間、３回） 洗浄後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ、実施例１４と同様に 処理しｆ＃製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 １、）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６２　（３）、、　Ｓｅｒ；　 １．７１　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０６　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９６　（４）。 Ａｌａ；　１．９８　（２）、　Ｖａｌ；　０．９７　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．１０（１）。 工ｌｅ；　　１．０３　　（１ン、　　Ｌｅｕ；　　５．４３　　（５）、　　 ’コニ’ｙ町　１．１２　　（１）。 Ｌｙｓ；　１．９６　（２）、　Ｈｉｓ；　１．１０　（１）、　Ａｓｕ；　Ｃ ６３（２）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の第１ 表に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２１であることを支持するもので あった。 １崖±皿 実施例２０−　（ｔ）で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、下記表３７に示 した保護アミノ酸を順次カップリングさせた。 ｌ一旦 ２２　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　２．７　　　ＤＨＦ　　　１５． ０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２３　　　Ｂｏａ−Ｃ１ｙ　　　　　　１．５　　　Ｄ ＭＦ　　　１５．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２４　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２ ，２ＤＭＦ　　　４．ＯＢＯＦ＋ＤＩＫＡ２５　　　ＢｏＣ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２ ，２Ｄ）４Ｆ　　　５．５　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２６　　　Ｆｍｏｃ−Ａｓｕ（ ＯＢｕセ）　　　４．ＯＤＭＦ　　　１９．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２７　　　 　　　　Ｆｍｏｃ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　３．７　　　　　　　ＤＩ ４Ｆ　　　　　２１．０　　　　ＢＯＰ＋Ｄ工Ｅ` ２８　　　Ｆｍｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　３．６　　　ＤＨＦ　　　２０． ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２９　　　Ｆｍｏｅ−Ｌｅｕ　　　　　　３．：Ｌ　　　Ｄ ＭＦ　　　５．ＯＢＯＰ＋ＤＩ）＋Ａ３０　　　Ｆｍｏｃ−Ａｉｎ−ＯＰｆｐ　 　　２．２　　　ＤＭＦ　　　２０．０　　）１０８ｔ３１　　　Ｂｏａ−Ｇａ ｙ　　　　　　１．５　　　ＤＭＦ　　　４．ＯＢＯＰ＋Ｄ’ＩＥＡ工程３１の グリシノのカンブリングおよび洗浄終了後、下記ｌ８媒で順次撹拌、濾過した。 ７５％ＴＦＡ／塩化メチレン１２５ｄ＋フェノール０．５　ｇ（５分および２５ 分） 塩化メチレン、エタノール、クロロホルム（各１５ｒｒ１．，２回） ＴＥＡ１０雌／クロロホルム６５ｍ 塩化メチレン、エタノール、クロロホルム（各７５ｄ、２回） Ｂｏｐ　２　ｇ　／ＤＭＦ　７５Ｊ　　　　　　　　（２４時間）洗浄後、反応 容器よりペプチド　４＋１脂を取り出し乾燥させ、実施例１４と同様に処理し精 製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　１．０２　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６５　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．９９　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０３　（４）、　Ｐｒｏ；　１．７９　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９’７　（４）。 Ａｌａ；　１．９４　（２）、　Ｖａｌ；　１．０４　（１）、　Ｉｌｅ；　０ ．９Ｂ　（１）。 Ｌｅｕ；　６．２６　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９６　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．０４　（２）。 Ｈｉｓ；　１．０２　（１）、　Ａｓｕ；　１．６２　（２）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号２２であることを支持するものであった。 １崖直η 実施例２０−　（＋）で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、下記表３８に示 した保護アミノ酸を順次カンブリングさせた。 １−二坦 ２２　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　　３．０　　　　　Ｄ）ｉ Ｆ３．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ１、ＯＤ）ｉＦ　　　　　２．ＯＢＯＰ＋ＤＩ 詰２３　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　１．７　　　　　ＤＭＦ　 　　　１６．０　　　ＲＯＰ＋ＤＩＥＡ２４　　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−１（ ０２，４Ｄｌｆ　　　　　　３．５　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２５　　　　　　Ｂ ｏｃ−）ｌｅｅ　　　　　　　　　　　２．４　　　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　　 　４．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２６　　　　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）　　　　 　４．５　　　　　ＤＭＦ　　　　１６．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡし ２７　　　　　Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ＯＢｕ）　　　　　３．Ｂ　　　　　Ｄｉ− ＩＦ　　　　１０．Ｑ　　　ＢＯＦ＋Ｄ工■２９　　　　　　ＦＩｌｎｏｃ−Ｌ ｅｕ　　　　　　　　　　　３．４　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　３．５　　 　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３１　　　　　Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕ）　　　　３．９ 　　　　　Ｗ２　　　１６．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ工程３１のアスパラギン 酸のカフブリングおよび洗浄終了後、実施例２１と同様に処理し精製物を得た。 ただし、Ｂｏｐ　４．３　ｇを１−メチル−２−ピロリドン１００ｄに溶かし、 ＤＩＥＡ　３−を加えて２４時間反応させた。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論イ直を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　２．７７　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．７１　（２）。 Ｇｌｕ；　４．１３　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０５　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０２　（３）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　Ｖａｌ；　Ｌ、Ｏｌ　（１）、’　Ｍｅｔ；　 １．０３　（１）。 １１ｅ；　１．０７　（１）、　Ｌｅｕ；　５．１９　（５）、　Ｔｙｒ；　０ ．９８　（１）。 Ｌｙｓ；　２．９１　（３）、　Ｈｉｓ；　１．０３　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号２３であることを支持するものであった。 ｌ土貫訂 実施例２Ｏ−（１）で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、実施例２３と同様 にして精製物を得た。 ただし、下記表３９に示したように、実施例２３の工程２５のメチオニンに代え てロイシンをカンブリングさせた。 ｌ−皿 カンブリング条件 ２５　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２，４ＤＨＦ　　　３．５　　ＢＯＦ＋ＤＩ ＥＡこの精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　２．８０　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．７０　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０８　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０６　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０６　（３）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　Ｖａｌ；　１．１９　（１）、　Ｉｌｅ；　０ ．９Ｂ　（１）。 Ｌｅｕ；　６．０９　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９７　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．９１　（３）／Ｈｉｓ；　１．１７　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２４であることを支持するものであった。 １１且塁 実施例２０−＜１１で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、下記表４０に示し た保護アミノ酸を順次カップリングさせた。 １−」胆 カップリング条件 ２２　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＬ−Ｚ）　　　２．７　　　ＤＨＦ１４．０　　 ＢＯＦ＋Ｄ工島２３　　１１１ｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　１．５　　　Ｄ）ＬＦ 　　　１４．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２４　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ２ ，２ＤにＦ　　　　　４．５　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２５　　　　　　Ｂｏａ− Ｌｅｕ−ＨＯ２，２ＤＨＦ　　　　　１４．０　　　ＢＯＦ’＋Ｄ工ＨＡ２６　 　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ｃ−Ｆｍｏｃ）　　　　　　４．Ｉ　　　　　 　　　Ｄ）ＬＦ　　　　　　　１５．０　　　　ＢＯo＋ＤＩＥＡ ２７　　　　　　　Ｂｏｃ４ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　１．３　　　　　 　　ＤＭＦ　　　　　　１６．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２８　　　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ Ｂｚｌ）　　　　３．５　　　Ｄ）（Ｆ　　　１５．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２９　 　　Ｂｏｅ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，２ＤＩ（Ｆ　　　４．５　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３ ０　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　　　３．３　　　　　　ＤＩ （Ｆ　　　　　６０．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔβ ３１　　　Ｂｏｅ−Ａｓｐ（０−Ｆｍｏｃ）　　３．６　　　Ｄ）ＩＦ　　　１ ８．０　３ＯＰ＋ＤＩＥＡ工程３１のアスパラギン酸のカンプリングおよび洗浄 終了後、下記７容媒で順次撹拌、濾過した。 ＤＭＦ　　１００ａｌ　　　　　　　　（２分、２回）２０％ピペリジン／ＤＭ Ｆ　１２５　ｄ　（２０分）塩化メチレン、エタノール、塩化メチレン（各１０ ０ｄ、２分、２回） Ｂｏｐ　　７．８　ｇ　／　１−メチル−２−ピロリドン１２５ａｉ　−ｉ−Ｄ ［ＥＡ　ｓ　−＋ＨＯＢＬ　２．４ｇ　　　　　　　（１５時間）塩化メチレン 、エタノール、塩化メチレン（各１００ｍ、２分、２回） Ｂｏｐ　３．５ｇ／ｌ−メチル−２−ピロリドン１００ｙ１１＋　ＤＩＥＡ　３ 　ｄ＋Ｉ（Ｏａｔ　１．２ｇ　　　　　　　（４３時間）塩化メチレン、エタノ ール、クロロホルム（各１００ｄ、２分、２回） １０％　ＴＥＡ　２５　ｄ、／’）　ａ　ａホルＬ　１００ｄ　（５分）＋無水 酢酸１．７ｙｔｆｆｉ　（６０分）塩化メチレン、エタノール、塩化メチレン（ 各１１００ａ、　２分、２回） ５０％ＴＦＡ／塩化）チレン１２５ｊｌｌ！　（５分および３０分）塩化メチレ ン、エタノール、クロロホルム（各１００ｄ、２分、２回） １０％ＴＥＡ　２５　ｄ＋ジクロロルム　１００ｄ（５分および１５分） 塩化メチレン、エタノール、クロロホルム（各１００Ｉｄ、２分、２回） １０％ＴＥＡ　２５　ｄ／クロロホルム１００ｄ（５分）＋無水酢酸１．７ｄ　 （６０分） 塩化メチレン、エタノール、塩化メチレン（各１００ｄ、２分、２回） 反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ、実施例１４と同様に処理し精 製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．８Ｂ　（２）、　Ｔｈｒ；　２．８１　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．９７　（２）。 Ｇｌｕ；　４．１６　（４）、　Ｐｒｏ２１．９３　（２）、　Ｇｌｙ；　３． １０　（３）。 Ａｌａ；　１．９７　（２）、　Ｖａｌ；　１．１２　（１）、　Ｉｌｅ；　１ ．０４　（１）。 Ｌｅｕ；　６．４４　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９６　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．９６　（３）。 Ｈｉｓ；　１．０１　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２５であることを支持するものであ、た。 ＸｉＬ五皿 実施例２０−　（１）で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、下記表４１に示 した保護アミノ酸を順次カンブリングさせた。 鷹−」Ｕ ２２　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−２）　　　　２．７　　　　ＤＫＦ　　　 　１４．０　８ＯＰ＋Ｄエム２３　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　 １．５　　　　　Ｄ）ＬＦ　　　　ＩＬ４．ｏ　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２４　　 　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，２ＤＭＦ　　　　　　４．５　　　ＢＯＰ＋ ＤＩＥＡ２５　　　　　ＢｏＣ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，２ＤＭＦ　　　　　１４．０ 　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２６　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（ｃ−Ｆ＋ｎｏｃ）　　 　４．１　　　　　ＤＩ（Ｆ　　　　１５．０　　　ＢＯＰ＋Ｄエム２７　　　 　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　１．３　　　　　Ｄ）ｆｆ　　　　 １６．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥス２８　　　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　 　　　　３．５　　　　　ＤＭＦ　　　　１５．０　　　ＢＯＰ＋Ｄエム２９　 　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２，２ＤＭＦ　　　４．５　　ＢＯＰ＋ＤＩＲＡ３ ０　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　　３．３　　　　　　ＤＭＦ 　　　　　６０．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢヒ３１　　５ｕｃｃｉｎｉｃ　Ａｎｈｙｄｒ ｉｄｅ　１．５　　　ＣＨＣｌ３４．０工程３１の無水コハク酸のカップリング および洗浄終了後、下記溶媒で順次撹拌、濾過した。 ＤＭＦ　１００　ｍ　　　　　　　　　（２分、２回）２０％ピペリジン／ＤＭ Ｆ　　１２５ＩＲ１（２０分）塩化メチレン、エタノール、塩化メチＬ／　７（ 各１００−１２分、２回） Ｂｏｐ７．８ｇ／ｌ−メチル−２−ピロリドン１２５＊　＋　ＤＩＥＡ　５　ｄ ＋ＨＯＢｔ　２．４ｇ　　　　　　　（１５時間）塩化メチレン、エタノール、 塩化メチレン（各１００−１２分、２回） Ｂｏｐ　２．６　ｇ　／　１−メチル−２−ピロリドン　１２５ｄ＋ＤＩＥＡ　 １゜１ｒＪｔ　＋　ＨＯＢｔ　Ｏ，８ｇ　　　（１５時間、２回）洗浄後、反応 容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させ、実施例１４と同様に処理し精製物 を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論イ直を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６７　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．９０　（２）。 Ｌｅｕ；　６．２９　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９７　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．９９　（３）。 Ｈｉｓ；　１．０４　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の第１表に示した アミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２６であることを支持するものであった。 ｌ二五■ 実施例２０−　（１）で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、実施例２３−（ １）以降、実施例２３と同様にして精製物を得た。 ただし、下記表４２に示したように、工程２６のリジンに代えて−？スバラギン 酸を、工程３１のアスパラギン酸に代えてリジンをカップ１１ングさせた。なお 、工程２７のトレオニンおよび工程３０のアスパラギンの２回目のカップリング は行わなかった。 １−一柊 ２６　　　Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕ）　　　３．９　　　ＤＫＦ　　　１６． ０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３１、　　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）　　　４．５ 　　　ＤＭＦ　　　１６．０　　ＢＯＰ＋Ｄ工Ｕこの精製物についてのアミノ酸 分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｌａ；　　１．９９　　（２）、Ｖａｌ；　　１．０９　　（１，）、Ｎｅｔ ；　　１．１０　　（１）。 工１ｅ；　１．１６　（１）、　Ｌｅｕ；　５．２５　（５）、　Ｔｙｒ；　ｉ 、０４　（１）。 Ｌｙｓ；　２．９２　（３）、　Ｈｉｓ；　１．１３　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号２７であることを支持するものであった。 １１五■ 実施例２Ｏ−（１）で得られたペプチド・樹脂１２ｇを用い、実施例２３と同様 にして精製物を得た。 ただし、下記表４３に示した様に、実施例２３−　（１）の工程２５のメチオニ ンに代えてロイシンを、工程２６のリジンに代えてアスパラギン酸を、工程３１ のアスパラギン酸に代えてリジンをカップリングさせた。なお、工程２７のトレ オニンの２回目のカップリングは行わなかった。 カップリング条件 ２５　　　　ＢｏＣ−Ｌｓｕ−Ｈ２Ｏ２，４Ｄｌ（Ｆ　　　３．５　　ＢＯＰ＋ ＤＩＥＡ２６　　　Ｆ＋＋＋ｏｅ−Ａｓｐ（ＯＢｕ）　　　３．９　　　ＤＭＦ 　　　１６．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３１　　　　Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢｏＣ） 　　　　４．５　　　　ＤＨＦ　　　１６．ＯＢＯＦ＋ＤＩＥＡこの精製物につ いてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論イ直を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　２．７７　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．７３　（２）。 Ｇｌｕ；　４．０９　（４）、　Ｐｒｏ；　１．９９　（２）、　Ｇｌｙ；　２ ．９６　（３）。 Ａｌａ；　２．１４　（２）、　Ｖａｌ；　１．０１　（１）、　Ｉｌｅ；　０ ．９９　（１）。 Ｌｅｕ；　６．０７　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９５　（１）、　Ｌｙｓ；　２ ．ｆ３７　（３）。 Ｈｉｓ；　１．０９　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号２８であることを支持するものであった。 ｌ血■皿 実施例９−（＋）で得られたペプチド・樹脂１３ｇを用い、下記表４４に示した 保護アミノ酸を順次カンプリングさせた。 表中、Ｕｒｎはオルニチンを表す。 上−二組 ２５　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，ＯＤＭＦ　　　　１２．ＯＢＯＰ＋Ｄ 工詰２６　　　　　ＢｏＣ−Ｏｒｎ（ＦｍＯＣ）　　　　　３．７　　　　ＤＭ Ｆ　　　　１６．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２９　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｈ ｏ　　、　　　　　２．７　　　　　ＤＭＦ　　　　　４．０　　　ＢＯＰ＋Ｄ ＩＥＡ３０　　　　　　Ｂｏａ−八５ｎ　　　　　　　　　　　　８．ＯＤ）Ｌ Ｆ　　　　　４０．ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｊ３１　　　Ｂｏｃ−ＧＬｕ（。β−２， 。。）　　４．６　　　ＤＭｆ　　　□。、ＯＢＯＰ＋ｌ）□い工程３１のグル タミン酸のカップリングおよび洗浄終了後、実施例２６と同様に処理し精製物を 得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 ＡＳＰ；　０．９９　（１）、　Ｔｈｒ；　２．７５　（３）、　Ｓｅｒ；　１ −８８　（２）。 Ｇｌｕ；　５．１６　（５）、　Ｐｒｏ；　１．９２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０１　（３）。 Ａｌａ；　２．００　（２）、　Ｖａｌ；　１．０５　（１）、工１ｅ；　０． ９９　（１）。 Ｌｅｕ；　６．３３　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９７　（１）、　Ｌｙｓ；　１ ．９１　（２）。 Ｈｉｓ；　１．０２　（１）、　０ｒｎｉｔｈｉｎｅ；　１．２２　（１）この アミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ 酸組成をもつ、ペプチド番号２９であることを支持するものであ、た。 １１勇皿 実施例９−ｉｌ）で得られたペプチド・樹脂１３ｇを用い、実施例２９と同様に 処理し、精製物を得た。 ただし、下記表４５に示したように、工程２６のオルニチンに代えてグルタミン 酸を、工程３１のグルタミン酸に代えて同位置にオルニチンをカンブリングさせ た。 ｌ一旦 β ２６　　　ＢｏＣ−Ｇｌｕ（０−Ｆｍｏｃ）　　３．４　　　ＤＫＦ　　　１６ ．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３１　　　ＢｏＣ−Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）　　　４．９ 　　　ＤＨＦ　　　２Ｑ、ＯＢＯＰ＋ＤＩ弘この精製物についてのアミノ酸分析 の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　０．９７　（１）、　Ｔｈｒ；　２．６４　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．７３　（２）。 にｌｕ；　５．１５　（５）／　Ｐｒ’ｏ；　１．−９２　（２）／　Ｇｌｙ、 　３−０５　（３）ｚＡｌａ；　２．０１　（２）、　Ｖａｌ；　１．０４　（ １）、工１ｅ；　、１．０９　（１）。 Ｌｅｕ；　６．４２　（６）、　Ｔｙｒ；　０．９４　（１）、　Ｌｙｓ；　１ ．８９　（２）。 Ｈｉｓ；　　１．０２　　（１）、　　０ｒｎｉｔｈｉｎｅ；　　１．２１　　 （１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示 したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号３０であることを支持するものであった 。 ス」Ｕ肌■ （１）　　実施例１−　（４）で得られたペプチド・樹脂２０ｇを用い、下記表 ４６に示した保護アミノ酸を順次カップリングさせた。 皇−並 １２　　　　　　　Ｂｏａ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　６．７　　　 　　　　ＤＭＦ　　　　　　１３．０　　　　ＢＯＰ＋Ｄ工dＡ １３　　　　　　Ｂｏａ−Ｈｌｓ（丁ａｓ）　　　　　　　８．８　　　　　　 ＤＫＦ　　　　　　５．５　　８ＯＰ＋ＤＩＫＡ１４　　　Ｂｏａ−Ｐｈｅ　　 　　　　５．７　　　ＤＨＦ　　　４．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＲＡ１５　　　Ｂｏ Ｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　６．８　　　ＤＭＦ　　　１６．０　１ＯＰ＋Ｄ ＩＫＡ１６　　　Ｂｏａ−Ａｓｎ　　　　　　６．７　　ＣＭ２Ｃ１２４６，Ｏ ＤＣＣ−ＨＯＢｔｌ、７　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、ＨＯ５，４ＤＫＦ　　　５．５ 　　ｎｏｐ＋ｆ）工以１８　　　Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　　　７．ＯＤＭ Ｆ　　　１４．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ１９　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　５． ３　　　ＤＭＦ　　　５．０　　ＢＯＰ＋Ｄ工弘２０　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂ ｚｌ）　　　　６．４　　　ＤＭＦ　　　１４．ＯＢＯＰ＋Ｄエム２１　　　Ｂ ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ５，４ＤＨＦ　　　５．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＦＡ２２　　 　Ｂｏｃ−Ｌｙｅ（Ｃ１−Ｚ）　　　６．８　　　ＤＭＦ　　　１４．０　　Ｂ ＯＰ＋Ｄ工臥２３　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　５．ＯＤ）ＬＰ　　　５． ０　　ＢＯＰ＋ＤＩ誌２４　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｍ２Ｃ５，４ＤＫＦ　　　１ ３．０　　ＢＯＰ＋Ｄ工以工程２４の。イシ、のカップリングおよび洗浄終了後 、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させた・（２）　　（１）で得ら れたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表４７に示した保護アミノ酸を順次カン ブリングさせ、実施例２６と同様にして処理し精製物を得た。 −Ｕ カップリング条件 ２５　　　ＢｏＣ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，４Ｄ）ｉＦ　　　４．５　　ＢＯＰ＋ＤＩ ＥＡ２６　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ｃ−Ｆｒｒｒｏｃ）　　４．５　　　Ｄ）ｉＦ 　　　１６．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２８　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　 　　３．Ｂ　　　ＤＭＦ　　　１６．ＯＢＯＦ＋ＤＩ詰２９　　　Ｂｏｃ−Ｌｅ ｕ−）１０　　　２．４　　　Ｄｌｆ　　　４．５　　ＢＯＰ−ＤＩＥＡ３０　 　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　　　　３．７　　　　　ＣＨＣ １６０，ＯＤＣＣ＋ＨＯＢｔ３１　　　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏβ−Ｆｍｏｃ）　　 ３．９　　　ＤＫＦ　　　１Ｂ、。ＢＯＰ＋Ｄエヨ二の精製物についてのアミノ 酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　３．８５　（４）、　Ｔｈｒ；　２．６７　（３）、　Ｓｅｒ；　１ ．９４　（２）。 Ｇｌｕ；　２．０７　（２）、　Ｐｒｏ；　２．００　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０３　（３）。 ＡＬａ；　１．９９　（２）、　Ｖａｌ；４．１０　（１）、　Ｉｌｅ；　１． ０２　（１）。 Ｌｅｕ；　５．３６　（５）、　Ｔｙｒ；　０．９９　（１）、　Ｐｈｅ；　１ ．０６　（１）。 Ｌｙｓ；　　３．０５　　（３）、　　Ｈ上Ｓ２１．叩　（１）このアミノ酸分 析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をも つ、ペプチド番号３１であることを支持するものであった。 １１五皿 実施例３ｌ−（１）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表４８に示し た保護アミノ酸を順次カンプリングさせ、実施例２６と同様に処理し精製物を得 た。 ２５　　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＨＯＣ９ＤＨＦ　　　　　６．ＯＢＯＦ＋Ｄ Ｉ臥２６　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（ｃ−Ｆｍｏｃ）　　　３．６　　　ＤＨＦ　　 　１７．０　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２７　　　Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　 ２．４　　　ＤＫＦ　　　１８．ＯＢＯＦ＋Ｄエム２８　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（ Ｂｚｌ）　　　　２．３　　　ＤＭＦ　　　１７．０　　ＢＯＦ＋ＤｘＥＡ２９ 　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌ、ｅｕ−ＨＯ１，９ＤＭＦ　　　　　　　　３．Ｏ ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３１　　５ｕｃｃｉｎｉｃ　Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　１．５　　 　Ｄ）ｆｆ　　　４．０二の精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す 。 （）内は理論（直を示す。 Ｌｅｕ；　５．１９　（５）、　Ｔｙｒ；　１．０１　（１）、　Ｐｈｅ；　１ ．０２　（１）。 Ｌｙｓ；　３．００　（３）、　Ｈｉｓ；　１．１２　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物力（、前述の表１に示したアミノ酸組成をも つ、ペプチド番号３２であることを支持するものであった。 ｌ崖１翌 実施例１−（４）で得られたペプチド・樹脂１６ｇを用（１、下ｇ己表４９に示 した保護アミノ酸を順次カップリングさせた。 上−二ｍ １２　　　　　Ｂｏａ−Ｔｂｒ（Ｂｚｌ）　　　　　５．２　　　　　ＤＭＦ　 　　　１７．ＯＢＯＰ＋Ｄエム１３　　　　　Ｂｏａ−）１ｉｓ（Ｔｏｓ）　　 　　　　６．９　　　　　ＤＨＦ　　　　　６．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩ話１４　 　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　　　　　　　　　４．５　　　　　ＤＩ４Ｆ　　　 　１５．ＯＥＯＰ＋ＤＩＥＡ１５　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　 　　５．３　　　　　ＤＭＦ　　　　　４．ＯＢＯＰ＋ＤＩ誌１６　　、　Ｂｏ ａ−Ａｓｎ　　　　　　５．２　　Ｃ）Ｉ２Ｃ１２１３，０ＤＣＣ＋ＨＯＢｅ１ ７　　　Ｂ’Ｃ−Ｌａｕ　’　ＨｚＯ４・２　　　Ｄ１′ＣＦ４−　ＯＢＯＦ” Ｄエム１８　　　　　　　Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　　　　　　　５．５　 　　　　　　ＤＭＦ　　　　　　　４．５　　　　ＢＯＰ＋Ｄ工Ｅ` １９　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　　　　　４．２　　　　　Ｄ）ＬＦ 　　　　　８．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥス２０　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ ｌ）　　　　　　５．２　　　　　ＤＨＦ　　　　　５．５　　　ＢＯ１’＋Ｄ エム２１　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ４，２Ｄ）４Ｆ　　　　　６．０　　 　ＢＯ１’＋Ｄエム２２　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　５．３　 　　　ＤＭＦ　　　　９．ＯＢＯＰ＋ＤＩ誌２３　　　　ＢｏｃＪｌｙ　　　　 　　　　３．ＯＤＨＦ　　　　９．ＯＢＯＰ＋Ｄエム２４　　　　　Ｂｏａ−Ｌ ａｕ、）ＩＱ　　　　　　　４．２　　　　　ＤＭＦ　　　　１０．ＯＢＯＰ＋ Ｄエム２５　　　Ｂｏａ−Ｌａｕ−Ｉ２０　　　４．２　　　ＤＨＦ　　　２６ ．ＯＢＯＰ＋ＤＩｍＡ２６　　　　　ＢｏＣ−Ｌｙｓ（ｔ−Ｆｍｏｃ）　　　７ ．９　　　　Ｄ）ＩＦ　　　　１７．０　　　ＢＯＰ＋Ｄエム２７　　　　　　 　ＢｏＣ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　５．２　　　　　　ＤＨＦ　　　 　　　２２．ＯＢＯＰ＋Ｄ工ＥＡ２８　　　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　 　　　５．０　　　　　ＤＩ（Ｆ　　　　１６．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩｍＡ２９ 　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−）１０　　　　　４．２　　　　　ＤＭＦ　　　　 　４．ＯＢＯＦ＋ＤＩ話３０　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　３． ９　　　　　Ｄ）ｉＦ　　　　１７．０　　　ＢＯＰ＋ＤＩＥＡ２、ＯＤＭＦ　 　　　　７．ＯＢＯＰ＋ＤＩＥＡ３１　　　　５ｕｃｃｉｎｉｃ　Ａｎｈｙｄｒ ｉｄｅ　１．７　　　　ＤＭＦ　　　　２．０　　　　−工程３１の無水コハク 酸の力、ブリングおよび洗浄終了後、実施例２６と同様に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）は理論値を示す。 Ａｓｐ；　２．９７　（３）、　Ｔｈｒ；　３．６．２　（４）、　Ｓｅｒ；　 ０．８９　（１）。 Ｇｌｕ；　２．００　（２）、　Ｐｒｏ；　２．０Ｂ　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０７　（３）。 Ａｌａ；　１．９８　（２）、　Ｖａｌ；　１．０５　（１）、　工１ｅ；　０ ．９９　（１）。 Ｌｅｕ；　５．１４　（５）、　Ｔｙｒ；　１．１４　（１）、　Ｐｈｅ；　１ ．００　（１）。 Ｌｙｓ；　２．５９　（３）、　Ｈｌ、ｓ；　０．９８　（１）このアミノ酸分 析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をも つ、ペプチド番号３３であることを支持するものであった。 スＪＬＩ粗阻 ｆｌ）　　４＋１脂の活性化 Ｂ）ＩＡ樹脂５０ｇを用い実施例１−（１）と同様に行った。ただし溶媒量は１ ／３とした。 （２）　　工程１〜２４ （１）で得られた樹脂全量を用い下記表５０に示した保護アミノ酸を順次カップ リングさせた。なお、カップリング溶媒はＤＭＦとし、カンプリング剤はＢＯＰ およびＤ［ＥＡを用いた。 ｌ曵 １　　　　　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ　　　　　　　　　　　２１．５　　　　　２． ８２　　　　　　Ｂｏａ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　１９．０　　　　　 ２．５３　　　　　　ＢｏＣ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　１７．５　　　　 　２．０４　　　　　　Ｂｏａ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　２１．１１　　 　　　２．０５　　　　　ＢＯＩニーＧ１７　　　　　　　　　１７．５　　　 　３．Ｏａ　　　　　　ＢｏＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　３１．０　 　　　　２．０９　　　　　　Ｂｏａ−Ｇｉｎ　　　　　　　　　　２４．５　 　　　　２．５１２　　　　　　　　　　Ｂｏａ−丁ｈｒ（ＢｚＬ）　　　　　 　　　　　　　　　３７．１　　　　　　　　１９．０１３　　　　　　　　　 　Ｂｏｃ−Ｈｌｓ（丁Ｏｇ）　　　　　　　　　　　　　　４９．工　　　　　 　　　２３．０１４　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｉ　　　　　　　　　　　３１． ９　　　　　４．０１５　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ　（Ｃ１−Ｚ）　　　　　　 ５０．０　　　　１６．０１７　　　　　Ｂｏａ−Ｐｈｅ　　　　　　　　　　 ３１．９　　　　４．０１８　　　　　ＢｏＣ−Ａｉ＋ｐ　（ＯＢｚｌ）　　　 　　　３Ｂ、８　　　　１７．０１９　　　　　ＢｏＣ−Ｇｉｎ　　　　　　　 　　　３０．０　　　　４．０２１　　　　　　　　　　Ｂｏａ−丁ｙｒ（Ｂｒ −Ｚ）　　　　　　　　　　　　　５９．５　　　　　　　　１５．０２２　　 　　　Ｂｏａ−Ｔｈｒ−（Ｂｚｌ）　　　　　　　３７．１　　　　４．０工程 ２４のロイシンのカップリング、洗浄終了後反応容器よりペプチド・樹脂を取り 出し乾燥させた。 （３）　　工程２５〜３１ （２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表５１に示したアミノ酸を 順次カンプリングさせた。カフプリング溶媒およびカップリング剤は（２）と同 じとした。ただし、工程３０の３回目のカンプリング剤はＤＣＣおよびＨＯＢｔ とし、工程３１では１０％ＴＥＡのＣ）ＩＣＩ　２を溶媒とし、カップリング剤 は用いなか、た。 ｌ一旦 カップリング条件 ２５　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｏａヒ　　　　　　　　　　　　　　　２．５　 　　　　　　４．０２６　　　　　ＢｏＣ−Ｌｙｓ　（ｔ−Ｆｍｏｃ　）　　　 　　４．６　　　１８．５２７　　　　　　　　　　Ｂｏａ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ） 　　　　　　　　　　　　　　　３．ｏ　　　　　　　　　１９．０２９　　　 　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−８２０２，５４，０３０Ｂｏａ−Ａｓｎ　　　　　　　　 　　　　　　　　３．１　　　　　　１７．０３１　　　　５ｕｃｃｉｎｉｃ　 Ａｎｈｙｄｒａｔ＊　　　　１．７　　　　４．０工程３１の無水コハク酸のカ ップリングおよび洗浄終了後、実施例２６と同様に処理し＄＃製物を得た・この 精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｌａ；　１．９６　（２）、　Ｖａｌ；　１．００　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．０Ｂ　（１）。 １１ｅ；　１．０２　（１）、　Ｌｅｕ；　２．０２　（２）、　Ｔｙｒ；　１ ．１１　（１）。 Ｐｈｅ；　３．１１　（３）、　Ｌｙｓ；　２．０２　（２）、　Ｈｉｓ；　１ ．０３　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の 表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号３４であることを支持するもの であった。 １１五皿 実施例３４−ｆ２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３４−（３ ）以降、実施例３４と同様に処理し、精製物を得た。ただし、下記表５２に示し たように工程２５はメチオニンに代えてバリンをカップ２リングさせた。 一表−」浮 カンプリング条件 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 ＴＪｙｓｌ　２．０３　（２）７　Ｈｉｓ；　０−９９　（１）このアミノ酸分 析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をも つ、ペプチド番号３５であることを支持するものであ７た。 Ｉ血豆共 実施例３４−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３４−　（ ３）以降実施例３４と同様に処理し、精製物を得た。ただし、下記表５３に示し たように工程２５はメチオニンに代えてロイシンをカンプリングさせた。 １−堕 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　２．９１　（３）、　Ｔｈｒ；　４．５２　（５）、　Ｓｅｒ；　０ ．８４　（１）。 Ｇｌｕ；　２．０６　（２）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０２　（３）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　Ｖａｌ；　１．０１　（１）、　工１ｅ；　１ ．０３　（１）。 Ｌｅｕ；　３．１５　（３）、　Ｔｙｒ；　０．９Ｂ　（１）、　Ｐｈｅ；　２ ．９９　（３）。 Ｌｙｓ；　１．９８　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０７　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号３６であることを支持するものであった。 ｌｌ且旦 実施例３７−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表５４に示し たアミノ酸を順次カップリングさせ、実施例３４と同様に処理し、精製物を得た 。 盗−」■ ２５　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ　　　　　　　　　　　　　　　　２．５ 　　　　　　　４．０２６　　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（ｔ−Ｆｍｏｃ）　　　 　　　　４．６　　　　１１３．５２７　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ ）　　　　　　　　　　　３．０　　　　　１９．０３２　　　　　５ｕｃｃｉ ｎｉｃ　Ａｎｈｙｄｒａｔｅ　　　　　　１．７　　　　　４．０この精製物に ついてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　３．０２　（３）、　Ｔｈｒ；　４．５Ｂ　（５）、　Ｓｅｒ；　０ ．８８　（１）。 Ｇｌｕ；　２．０４　（２）、　Ｐｒｏ；−２，０９（２）、　Ｇｌｙ；　３． ９９　（４）。 Ａコ、ａ；　　２．ＱＱ　　（２）、　　Ｖａｌ；　　１．ＯＥｉ　　（１）、 　　Ｍｅｔ；　　１．００　　（１）。 工１ｅ；　１．０８（１）、　Ｌｅｕ；　２．１０　（２）、　Ｔｙｒ；　０． ８６　（１）。 Ｐｈｅ；　３．０８　（３）、　Ｌｙｓ；　１．９７　（２）、　Ｈｉｓ；　１ ．０９　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得たｔ＃調製物、前述 の表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号３７であることを支持するも のであった。 １上■獲 実施例３４−　（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３７と同 様に処理し精製物を得た。ただし、下記表５５に示したように工程２５はメチオ ニンに代えてバリンをカフプリングさせた。 ｌ−且 カンプリング条件 ２５　　　　　　　　Ｂｏａ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　　　　　２．２　 　　　　　　４．０この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号３日であることを支持するものであった。 −案Ｊ已引■ 実施例３４−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３７と同様 に処理し精製物を得た。ただし、下記表５６に示したように工程２５はメチオニ ンに代えてロイシンをカップリングさせた。 ｌ−皿 カップリング条件 ２５　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ２，５４，０この精製物についてのアミノ 酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　２．９Ｂ　（３）、　Ｔｈｒ；　４．７２　（５）、　Ｓｅｒ；　０ ．９２　（１）。 Ｇｌｕ；　２．０６　（２）、　Ｐｒｏ；　２．００　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９５（４）。 Ａｌａ；　１．９９　（２）、　Ｖａｌ；　１．０９　（１）、’工１ｅ；　０ ．９９　（１）。 Ｌｅｕ；　３．０Ｂ　（３）、　Ｔｙｒ；　１．１２　（１）、　Ｐｈｅ；　３ ．０１　（３）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０４　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号３９であることを支持するものであった。 １崖五並 実施例３４−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、下記表５７に示し たアミノ酸を順次カップリングさせ、実施例２６と同様に処理し、精製物を得た 。 １−」ｕ ２５　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ　　　　　　　　　　　　　　　　ｚ、ｓ 　　　　　　　　４．０２６　　　　Ｂｏｃ−６ｌｕ（Ｑβ−Ｆｍｏ。）　　　 　　３．４　　　１６．０２７　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−丁ｈｒ（Ｂｚｌ） 　　　　　　　　　　　　　　　３．０　　　　　　　　１９．０２８　　　　 　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（ＢｚＬ）　　　　　　　　　　２．９　　　　　２４． ０２．９　　　　　　　４８．０ ２９　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２，５４，０３０Ｂｏａ−Ａｓｎ　　　 　　　　　　　　　　　　　３．１　　　　　　１７．０３１　　　　　　Ｂｏ ａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　１．８　　　　　４．０３２　　　　　　 Ｆｍｏｅ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　３．１　　　　　４．０この精製物 についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　３．０２　（３）、　Ｔｈ町４．６４　（５）、　Ｓｅｒ；　０．８ ７　（１）。 Ｇｌｕ；　３．１０　（３）、　Ｐｒｏ；　１．９２　（２）、　Ｇｌｙ；　４ ．８５　（５）。 Ａｌａ；　２．０３　（２）、　Ｖａｌ；　１．１０　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．０３　（１）。 Ｘｉｓ；　１．００　（１）、　Ｌｅｕ；　２．１２　（２）、　Ｔｙｒ；　１ ．０５　（１）／Ｐｈｅ；　２．８９　（３）、　Ｌｙｓ；　１．００　（１） 、　Ｈｉｓ；　１．０６　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た 精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４ｏであるこ とを支持するものであった。 ｌ丘皿旦 実Ａｋ例３４−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４０と同 様に処理し精製物を得た。ただし、下記表５８に示したように工程２５はメチオ ニンに代えてバリンをカップリングさせた。 工夫−ｊ胆 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（Ｉ！を示す。 Ｌｅｕ；　２．０７　（２）、　Ｔｙｒ；　１．０１　（１）、　Ｐｈｅ；　２ ．９５　（３）。 Ｉ、ｙｓ；　０．９９　（１）、　Ｈｉｓ；　１．０７　（１）このアミノ酸分 析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をも つ、ペプチド番号４１であることを支持するものであった。 １１旌残 実施例３４−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４０と同様 に処理しｔ＃型物を得た。ただし、下記表５９に示したように工程２５はメチオ ニンに代えてロイシンをカンブリングさせた。 ２表−」虚 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 Ａｓｐ；　２．９６　（３）、　Ｔｈｒ；　４．５６　（５）、　Ｓｅｒ；　０ ．８９　（１）。 Ｇｌｕ；　３．０１　（３）、　Ｐｒｏ；　２．０１　（２）、　Ｇｌｙ；　４ ．９６　（５）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　Ｖａｌ；　１．０４　（１）、工１ｅ；　１． ０６　（１）。 Ｌｅｕ；　３．１７　（３）、　Ｔｙｒ；　０．９５　（１）、　Ｐｈｅ；　２ ．９９　（３）。 Ｌｙｓ；　０．９Ｂ　（１）、　Ｈｉｓ；　１．０５　（１）このアミノ酸分析 の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノ酸組成をもつ 、ペプチド番号４２であることを支持するものであった。 ス」ｄ濾担 （１）樹脂の活性化 ＢＯＡ樹脂５０ｇを用い実施例１−　（１）と同様に行、た、ただし溶媒量は１ ／３とした。 （２）工程１〜１３ （１）で得られた樹脂全量を用い下記表６０に示した保護アミノ酸を順次カップ リングさせた。なお、カップリング溶媒はＤＭＦとし、カンプリング剤はＢＯＰ およびＤＩＥＡを用いた。 １−」担 カップリング条件 ｌ　　　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ　　　　　　　　２１．５　　　２．８２　　　　Ｂ ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　３１．０　　　２．０３　　　　Ｂｏｃ− Ｇｌｙ　　　　　　　　１７．５　　　２．０４　　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚ ｌ）　　　　　　２９．６　　　２．０５　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　 　　１７．５　　　３．０６　　　　Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　３ １．０　　　２．０７　　　　　　　　　Ｂｏｃ−八Ｓｎ　　　　　　　　　　 　　　　　　　２７．９　　　　　　　　４．０１３．９　　　１５．０ ８　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　３１．０　　　２．０９　　 　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　　　　　４３．０　　　２０．０１０　　　 　Ｂｏａ−Ｐｒｏ　　　　　　　　２１．５　　　４．０５．４　　　　　　　 　２．０ １１　　　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）　　　　　　５９．５　　　１５．０ １２　　　　Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　３７，１　　　１９．０１ ３　　　　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　　　　　　　　２４．５　　　２．５工程１３のロ イシンのカップリングおよび洗浄終了後、反応容器よりペプチド・樹脂を取り出 し乾燥させた。 （３）　　工程１４〜２５ （２）で得られたペプチド・樹脂３０ｇを用い、下記表６１に示したアミノ酸を 順次カフブリングさせた。 、表−」■ カンプリング条件 １４　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯＬｏ、０　　　２０．０２　◆ １５　　　　　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）　　　　　　１７．０　　　１６． ０１６　　　　　Ｂｏａ−）１ｉｓ（Ｔｏｓ）　　　　　　１７．０　　　２３ ．０１７　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ、ＨＯ１０，０２０，０１８Ｂｏｃ−Ｃ１ｕ （ＯＢｚｌ）　　　　　　１３．５　　　１７．０１９　　　　　Ｂｏａ−Ｇｉ ｎ　　　　　　　　　１０．０　　　　４．０２０　　　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（ Ｂｚｌ）　　　　　　　９．９　　　　２．０２１　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ− ＨＯ１０，０２０，０２２Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｃ１−２）　　　　　　１７．０　 　　１６．０２３　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　７．０　　　１ ６．０２４　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＨＯ１０，０２０，０２５Ｂｏｃ−Ｖａ ｌ　　　　　　　　　８．７　　　　４．０工程２５のバリンのカップリングお よび洗浄終了後反応容器よりペプチド・樹脂を取り出し乾燥させた。 （４）　　工程２６〜３１ （３）　テ得うれたペプチド・４Ｍ脂１５ｇを用い、実施例３４−（３）工程２ ６以降、実施例３４と同様に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　４．６２　（５）、　Ｓｅｘ；　２ ．６７　（３）。 Ｇｌｕ；　３．００　（３）、　Ｐｒｏ；　２．０５　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０２　（３）、　Ｖａｌ；１．０５　（１）、　Ｌｅｕ；　５．００　（５） 、　Ｔｙｒ；　０．９９　（１）、　Ｌｙｓ；　２．９３（３）、　Ｈｉｓ；　 １．００　（１）、　Ａｒｇ；　１．０１　（１）このアミノ酸分析の結果は上 記方法により得た精製物が、前述の表１に示したアミノｒＪ組成をもつ、ペプチ ド番号４３であることを支持するものであった。 １星■旦 実施例４３−（２）で得られたペプチド・樹脂３０ｇを用い、実施例４３−（３ ）以降、実施例４３と同様に処理し、精製物を得た。ただし、実施例４３−（３ ）および（４）の工程１４のロイシンのカップリングは行わなかった。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は　理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　４．５４　（５）、　Ｓｅｒ；　２ ．７４　（３）。 Ｇｌｕ；　３．０５　（３）、　Ｐｒｏ；　２．０６　（２）、　Ｇｌｙ；　２ ．９Ｂ　（３）、。 このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ＠組成をもつ、ペプチド番号４４であることを支持するものであった。 １１土的 実施例４３−（３）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４０工程２ ６以降、実施例４０と同様に処理し、精製物を得た。 ただし、下記表６２に示したように工程３１はグリシンに代えてセリンをカップ リングさせた。 ｌ−皿 ３１　　　　Ｂｏａ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　２，９　　　２４．０２ ．９　　　４８．０ この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論（直を示す。 ＡＳＰ／　１．９Ｂ　（２）／　Ｔｈｘ：ｔ　４−７０　（５）、５ｅｒｅ　３ −６４　（４）ｔＧｌｕ；　４．０８　（４）、　Ｐｒｏ；　２．００　（２） 、　Ｇｌｙ；　３．０１　（３）。 Ｖａｌ；　１．０１　（１）、　Ｌｅｕ；　５．２０　（５）、　Ｔｙｒ；　１ ．０４　（１）。 Ｌｙｓ；　２．０１　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０９　（１）、　Ａｒｇ；　１ ．０５　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の 表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４５であることを支持するもの であった。 ｌ上丘並 実施例４４工程２５で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４５と同様 に処理し、精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９０　（２）、　Ｔｈｒ；　４．６６　（５）、　Ｓｅｒ；　３ ．５８　（４）。 Ｇｌｕ；　４．０６　（４）、　Ｐｒｏ；　１．９７　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０７　（３）。 Ｖａｌ；　１．０９　（１）、　Ｌｅｕ；　４．０２　（４）、　Ｔｙｒ；　０ ．８９　Ｇ１）。 Ｌｙｓ；　１．９８　（２）、　Ｈｉｓ；　１．０２　（１）、　Ａｒｇ７１． ０２　（１）このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表 １に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４６であることを支持するもので あった。 １１五訂 （＋１　　樹脂の活性化 Ｂ）ＩＡ樹脂５０ｇを用い実施例１−　（１）と同様に行った。ただし溶媒量は １／３とした。 （２）工程１〜２５ （］）で得られた樹脂全量を用い下記表６３に示した保護アミノ酸を順次カンブ リングさせた。なお、カップリング溶媒はＤＭｌ−」ｕ ＩＢｏａ−Ｐｒｏ　　　　　　　　　　　　２１．５　　　　　２．８２　　　 　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　３１．０　　　　　２．０ ３　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　１７．５　　　　　２． ０４　　　　　　ＢｏＣ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　１９．ｏ　　　　　 　　２．５５　　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　１７．５　　 　　　３．０６　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　　　２１ ．８　　　　　　２．０７　　　　　　Ｂｏａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　　　　　 　　　３Ｂ、８　　　　１７．０８Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　 　３１．０　　　　　２．０９　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　　　 　　　　４３．０　　　　２０．０１１　　　　　Ｂｏａ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ） 　　　　　　　５９．５　　　　１５．０１２　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂ ｚｉ）　　　　　　　　３７．１　　　　１９．。 １３　　　　　　Ｂｏａ−Ｇｉｎ　　　　　　　　　　　２４．５　　　　　２ ．５１４　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ２Ｏ２９，９２０，０１５Ｂｏａ−Ｌｙｓ （ＣＬ−Ｚ）　　　　　　　５０．０　　　　１６．０１６　　　　　　Ｂｏｃ −Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　　　　　　　　５０．０　　　　２３．０１９　　　　　 　Ｂｏｅ−Ｇｉｎ　　　　　　　　　　　３０．０　　　　　４．０２０　　　 　　　Ｂｏａ−９ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　２９．７　　　　　２．０２ ３　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　２１．０　　　　１６．０工 程２５のバリンのカフブリングおよび洗浄終了後反応容器よりペプチド・樹脂を 取り出し乾燥させた。 （３）　　工程２６〜３１ （２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３４−（３）工程２６以 降、実施例３４と同様に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９２　（２）、　Ｔｈｒ；　３．５６　（４）、　Ｓｅｒ；　１ ．７６　（２）。 Ｇｌｕ；　３．０６　（３）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０５　（３）。 Ａｌａ；　０．９Ｂ　（１）、　Ｖａｌ；　２．１Ｂ　（２）、　Ｌｅｕ；　５ ．２５　（５）。 Ｔｙｒ；　１．．０７　（１）、　Ｌｙｓ７２．９５　（３）、　Ｈｉｓ；　１ ．０３　（１）。 Ａｒｇ７０．９９　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４７であることを支持するものでありだ。 １１史並 実施例４８−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４５と同様 に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　３．６０　（４）、　Ｓｅｒ；　２ ．７２　（３）。 Ｇｌｕ；　４．１１　（４）、　Ｐｒｏ；　２．０２　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９３　（４）。 Ａｌａ；　１．０１　（１）、　Ｖａｌ；　２．０２　（２）、　Ｌｅｕ；　５ ．１６　（５）。 Ｔｙｒ；　１．０５　（１）、　Ｌｙｓ；　１．９５　（２）、　Ｈｉｓ；　０ ．９９　（１）。 Ａｒｇ；　０．９Ｂ　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４８であることを支持するものであった。 ｌ崖丘仔 実施例４７−（２１で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３４−（３ ）工程２６以降、実施例３４と同様に処理し、精製物を得た。ただし、下記表６ ４に示したように工程３０はアスパラギンに代えてセリンをカンブリングさせた 。 鷹−」は カンプリング条件 ３０　　　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（ＢｚＬ）　　　　　　　２．９　　　２４．０ この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．００　（１）、　Ｔｈｒ；　３．６４　（４）、　Ｓｅｒ；　２ ．５８　（３）。 Ｇｌｕ；　３．０５　（３）、　Ｐｒｏ２１．９３　（２）、　Ｇｕｙ；　２． ９９　（３）。 Ａｌａ；　１．００　（１）、　Ｖａｌ；　２．０４　（２）、　Ｌｅｕ；　５ ．２８　（５）。 Ｔｙｒ；　０．９９　（１）、　Ｌｙｓ；　２．８８　（３）、　Ｉ（ｉｓ；　 １．０４　（］、）。 Ａｒｇ；　１．０３　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号４９であることを支持するものであった。 １斑五殴 実施例４７−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４０工程２ ６以降、実施例４０と同様に処理し、精製物を得た。 ただし、下記表６５に示したように工程３０はアスパラギンに代えてセリンを、 工程３１はグリシンに代えてアラニンをカフブリングさせた。 ｌ−皿 ３１　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　　　　１．９　　　　４．０この精 製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．０１　（１）、　Ｔｈｒ；　３．６２　（４）、　Ｓｅｒ；　２ ．６４　（３）。 Ｇｌｕ；　４．０９　（４）、　Ｐｒｏ；　１．９９　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９７　（４）。 Ａｌａ；　２．０１　（２）、　Ｖａｌ；　２．１４　（２）、　Ｌｅｕ；　５ ．０Ｂ　（５）ｒＴｙｒ；　０．９４　（１）、　Ｌｙｓ；　２．００　（２） 、　Ｈｉｓ；　１．０５　（１）。 Ａｒｇ；　１．００　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号５０であることを支持するものであった。 ス」［匠」２ 実施例４７−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４０工程２ ６以降、実施例４０と同様に処理し、精製物を得た。 ただし、下記表６６に示したように工程３０はアスパラギンに代えてセリンを、 工程３１はグリシンに代えてアスパラギンをカフブリングさせた。 ２．３　　　　　　２０．０ 二の精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　１．９４　（２）、　Ｔｈｒ；　３．５４　（４）、　Ｓｅｒ；　２ ．７０　（３）。 Ｇｌｕ；　４．０６　（４）、　Ｐｒｏ；　２．Ｑｌ　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．９１　（４）。 Ａｌａ；　０．９９　（１）、　Ｖａｌ；−２，０９（２）、　Ｌｅｕ；　５． １９　（５）。 Ｔｙｒ；　１．００　（１）、　Ｌｙｓ；　２．０３　（２）、　Ｈｉｓ；　１ ．０７　（１）。 ｋη；　１．０２　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号５１であることを支持するものであった。 ｌ立丘屓 （１）樹脂の活性化 ＢＨＡ樹脂５０ｇを用い実施例１−（１）と同様に行った。ただし溶媒量は１／ ３とした。 （２）工程１−２５ （１）で得られた樹脂全量を用い下記表６７に示した保護アミノ酸を順次カップ リングさせた。なお、カップリング溶媒はＯＨＦとし、カフプリング剤はＢＯＰ およびＤＩＥＡを用いた。 １−」■ ｌ　　　　　　　　ＢｏＣ−Ｐｒｏ　　　　　　　　　　　　　　　　２１．５ 　　　　　　　２．８２　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　 　　　　３１．０　　　　　　２．０３　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ ｌ）　　　　　　　　　３３．９　　　　　　２．０４　　　　　　　　Ｂｏｃ −Ｐｒｏ　　　　　　　　　　　　　　　　２Ｌ５　　　　　　　４．０５　　 　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　１７．５　　　　　　３ ．０６　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　　　　　　　　　　　　　　　３１ ９　　　　　　１９．０１５．９　　　　　　　１６．０ ７　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　１７．５　　　　 　　３．０８　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｘｓセ　　　　　　　　　　　　　　　 ２５．０　　　　　　　４．０９　　　　　　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ　　　　　　　 　　　　　　１７．５　　　　　　３．０１０　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｓｅｔ（ Ｂｚｌ）　　　　　　　　　　２９．７　　　　　　２．０１１　　　　　　　 　Ｂｏａ−Ｐｈｓ　　　　　　　　　　　　　　　３１．９　　　　　　　４． ０１２　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　　　　　　　　　　 　　　４３．０　　　　　　　　２０．０１３　　　　　　　ＢｏＣ−）１ｉｓ （Ｔｏｓ）　　　　　　　　　　５０．０　　　　　２３．０１４　　　　　　 　Ｂｏａ−Ｐｈｅ　　　　　　　　　　　　　　３１．９　　　　　　４．０１ ７　　　　　　　　　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ、Ｉ（−０２９，９２０，０１９ＢｏＣ −Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　　　　　　　　４３．０　　　　　２０．０２０　　　 　　　　Ｂｏａ−Ｔｒｐ　　　　　　　　　　　　　３０．５　　　　　１５． ０２１　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）　　　　　　　　　５９．５　 　　　　１５．０２２　　　　　　　ＢｏＣ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　 　　１９．０　　　　　　２．５２３　　　　　　　Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ） 　　　　　　　　　　２９．７　　　　　　２．０２４　　　　　　　Ｂｏａ− Ｌｅｕ−ＨＯ２９，９２０，０２５Ｂｏａ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　　　 　２６．１　　　　　　４．０工程２５のバリンのカンプリングおよび洗浄終了 後反応容器よりペプチド・ＰＩ脂を取り出し乾燥させた。 （３）　　工程２６〜３１ （２〕で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例３４−　ｆ３）工程２６ 以降、実施例３４と同様に処理し、精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　３．９６　（４）、　Ｔｈｒ；　１．８７　（２）、　Ｓｅｒ；　２ ．６８（３）。 Ｇｌｕ；　１．０２　（１）、　Ｐｒｏ、　２．０３　（２）、　Ｇｌｙ；　３ ．０３　（３）。 Ａｌａ；　１．００　（１）、　Ｖａｌ；　１．０５　（１）、　Ｎｅｔ；　０ ．９６　（１）。 Ｌｅｕ；　３．０９　（３）、　Ｔｙｒ；　１．０２　（１）、　Ｐｈｅ；　２ ．９９　（３）。 Ｌｙｓ；　１．０２　（１）、　Ｈｉｓ；　０．９９　（１）、　Ａｒｇ；　１ ．９９　（２）。 Ｔｒｐ；　０．８５　（１） このアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の表１に示したア ミノ酸組成をもつ、ペプチド番号５２であることを支持するものであった。 ｌ血豆Ｒ 実施例５２−（２）で得られたペプチド・樹脂１５ｇを用い、実施例４５と同様 に処理し精製物を得た。 この精製物についてのアミノ酸分析の結果を下記に示す。 （）内は理論値を示す。 Ａｓｐ；　４．０１　（４）、　Ｔｈｒ；　１．８５　（２）、　Ｓｅｒ；　３ ．７０　（４）。 Ｇｌｕ；　２．０３　（２）、　Ｐｒｏ；　１．９！！　（２）、　Ｇｌｙ；　 ３．９２’（４）。 Ａｌａ；　０．９９　（１）、　Ｖａｌ；　１．０７　（１）、　Ｍｅｔ；　１ ．０９　（１）。 Ｌｅｕ；　３．０２　（３）、　Ｔｙｒ；　１．０４　（１）、　Ｐｈｅ；　３ ．０１　（３）。 Ｈｉｓ；　１．０４　（１）、　Ａｒｇ；　２．０５　（２）、　Ｔｒｐ；　０ ．８８　（１）二のアミノ酸分析の結果は上記方法により得た精製物が、前述の 表１に示したアミノ酸組成をもつ、ペプチド番号５３であることを支持するもの であ、た。 スＪ１町巳 実施例１で得たペプチド、注射用蒸留水、塩化ナトリウムおよびゼラチンをとり 、通常の注射剤の製法により注射剤とする。 ス」Ｄ引漫 実施例２で得たペプチド、注射用蒸留水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ベ ンジルアルコールおよびゼラチンをとり通常の注射剤の製法により注射剤とする 。 １崖且皿 実施例３で得たペプチド、注射用蒸留水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ゼ ラチンおよびフェノールをとり通常の注射剤の製法により注射剤とする。 １１Ｌ五旦 実施例４で得たペプチド、注射用蒸留水、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムおよ びバラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸エチル、バラオキシ安息香酸 プロピル、バラオキシ安息香酸ブチルをとり、通常の注射剤の製法により注射剤 とする。 １１」且 実施例５で得たペプチド、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩酸および、バラ オキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸エチル、バラオキシ安息香酸プロピ ル、バラオキシ安息香酸ブチルをとり、通常の注射剤の製法により注射剤とする 。 ｍ引坦 実施例６で得たペプチド、マンニトールを含む水溶液を凍結乾燥する。これを用 い、ゼラチンおよびフェノールを含む水溶液を加えて溶かし注射剤とする。 １隻五銭 実施例７で得たペプチド、酢酸ナトリウムおよびヒトアルブミンを含む水溶液を 凍結乾燥する。これを用い、注射用蒸留水を加えて溶かし注射剤とする。 １１五■ 実施例日のペプチド、カカオ脂またはウィテ７ブゾールをとり、通常の坐剤の製 法により坐剤とする。 １血且且 実施例１のペプチド、氷酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含む水 溶液を、鼻腔内投与スプレーによって鼻腔内に投与することで鼻粘膜投与製剤と する。 １１豆録 実施例２で得たペプチド、氷酢酸、酢酸ナトリウム、胆汁酸塩を含む水？８液を 、鼻腔内投与スプレーによって鼻腔内に投与することで鼻粘膜投与製剤とする。 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｘ１はＳｅｒ−ＴｈｒまたはＴｈｒ−Ｓｅｒ．を表し、Ｘ２はＭｅｔ，Ｇ ｌｙ，Ａｌａ，Ｖａｌ，ｎ−Ｖａｌ，Ｐｒｏ，Ｌｅｕ，ｎ−Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｐ ｈｅまたはα−アミノ酪酸を表し、Ｘ３はＡｓｐまたはＧｌｕ、Ｘ４はＬｅｕ− Ｇｌｎ−Ｔｈｒ，Ｇｌｎ−Ｔｈｒ，ＬｅｕまたはＧｌｙ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ、Ｘ５ はＶａｌ−Ｇｌｙ−ＡｌａまたはＳｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒを表し、およびＲはＨ 、ＮＨ２、Ｎ−アシルまたはＮ−アルキルを表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩。 ２．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ３．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ４．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ５．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ６．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ７．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ８．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 ９．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 １０．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 １１．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 １２．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 １３．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 １４．次のアミノ酸配列を有する請求項１記載のペプチド。 【配列があります】 １５．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔ここでＸ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５およびＲは請求項１に規定のものと同一 のものを表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩。 １６．次のアミノ酸前列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 １７．次のアミノ酸配列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 １８．次のアミノ酸配列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 １９．次のアミノ酸配列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 ２０．次のアミノ酸配列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 ２１．次のアミノ酸配列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 ２２．次のアミノ酸配列を有する請求項１５記載のペプチド。 【配列があります】 ２３．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５およびＲは請求項１の規定に同一のものを 表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩。 ２４．次のアミノ酸配列を有する請求項２３記載のペプチド。 【配列があります】 ２５．次のアミノ酸配列を有する請求項２３記載のペプチド。 【配列があります】 ２６．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｒは請求項１の規定に同一のものを表し、Ｘ６はＣＯ−ＮＨまたはＮＨ− ＣＯを表し、Ｘ７はアミノ酸が０〜６個のいずれかの個数により構成される天然 型カルシトニンの第２〜６番位置のアミノ酸配列またはその置換体、欠失体また は付加体を表し、Ｘｎは天然型カルシトニンの第８〜３２番位置のアミノ酸配列 またはその置換体、欠失体、または付加体を表し、ｎ１およびｎ２は１〜１９の 整数でありかつｎ１＋ｎ２は２から２０である〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩。 ２７．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ２８．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ２９．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３０．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３１．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３２．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３３．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３４．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３５．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３６．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３７．次のアミノ酸列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３８．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ３９．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４０．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４１．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４２．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４３．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４４．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４５．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４６．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４７．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４８．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ４９．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５０．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５１．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５２．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５３．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５４．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５５．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５６．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５７．次のアミノ酸配列を有する請求項２６記載のペプチド。 【配列があります】 ５８．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５およびＲは請求項１の規定に同一のものを 表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効 成分とするカルシウム代謝調整剤。 ５９．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６０．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６１．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６２．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６３．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６４．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６５．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６６．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６７．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６８．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ６９．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】７０．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウ ム代謝調整剤。 【配列があります】 ７１．次のアミノ酸配列を有する請求項５８記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７２．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５およびＲは請求項１の規定に同一のものを 表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効 成分とするカルシウム代謝調整剤。 ７３．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７４．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７５．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７６．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７７．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７８．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ７９．次のアミノ酸配列を有する請求項７２記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ８０．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５およびＲは請求項１の規定に同一のものを 表す〕 を有する新規生理活性ペプチド類またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効 成分とするカルシウム代謝調整剤。 ８１．次のアミノ酸配列を有する請求項８０記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ８２．次のアミノ酸配列を有する請求項８０記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ８３．次のアミノ酸配列 【配列があります】 〔式中Ｒは請求項１の規定に同−のものを哀し、Ｘ６，Ｘ７，Ｘ８，ｎ１および ｎ２は請求項２６の規定に同一のものを表す〕を有する新規生理活性ペプチド類 またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成分とするカルシウム代謝調整剤 。 ８４．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ８５．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ８６．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ８７．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】８８．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウ ム代謝調整剤。 【配列があります】 ８９．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９０．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９１．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９２．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９３．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９４．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９５．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９６．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９７．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９８．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 ９９．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １００．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０１．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０２．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０３．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０４．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０５．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０６．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０７．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０８．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １０９．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １１０．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １１１．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １１２．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １１３．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】 １１４．次のアミノ酸配列を有する請求項８３記載のカルシウム代謝調整剤。 【配列があります】