JPH04368396A - 新規なカルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、心臓病の治療薬または
脳循環改善薬などの医薬として有用な新規なカルシトニ
ン遺伝子関連ペプチド（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　　Ｇｅ
ｎｅ　　Ｒｅｌａｔｅｄ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ；以下ＣＧ
ＲＰという）誘導体に関する。 【０００２】 【従来の技術】カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧ
ＲＰ）は、脊索動物の脳やヒトの視床下部に存在するペ
プチドであり、ヒト、ラツト、ニワトリ、ブタ等で知ら
れている。ヒトＣＧＲＰ（ｈ−ＣＧＲＰ）は式、【００
０３】 【化３】 （式中、Ａ３　はＡｓｐまたはＡｓｎを示し、Ａ２２は
ＶａｌまたはＭｅｔを示し、Ａ２５はＡｓｎまたはＳｅ
ｒを示す）で表されるアミノ酸順序を有し、またニワト
リ（ｃｈｉｃｋｅｎ）ＣＧＲＰ（ｃ−ＣＧＲＰ）はＡ３
　がＡｓｎ、Ａ２２がＶａｌ、Ａ２５がＡｓｎ、１４番
目ＧｌｙがＡｓｐ、１５番目ＬｅｕがＰｈｅ、２３番目
ＶａｌがＧｌｙに置換されたペプチドである。 【０００４】上記のＣＧＲＰの生物学的性質については
、循環器系（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２
３，２０７〜２１６（１９８６））、消化器系（Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１８（５），２１４４〜２１
４５（１９８６））、骨代謝（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ，１１８（５），４６〜５１（１９８６））及びそ
の他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，３
５５〜３５８（１９８７））；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５２（１），３
８３〜３９１（１９８８）等）に対する多くの作用を有
することが知られている。 【０００５】また、ＣＧＲＰの誘導体も多数合成されて
いる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４（９）
，３９１５〜３９１８（１９８６）；Ｅｘｐｅｒｉｅｎ
ｔｉａ，４３、８９０〜８９２（１９８７）等）。また
、ｈ−ＣＧＲＰのＣ端断片（８−３７）の合成等につい
ての報告もある（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５２（１），３８３〜３９１
（１９８８））。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】ｈ−ＣＧＲＰより優れ
た諸性質を有する誘導体を見出すことは、有用なことで
あり、特にｈ−ＣＧＲＰと構造の異なるペプチド誘導体
が求められていた。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の点
に着目して、ＣＧＲＰ誘導体について種々の合成を行い
、その生物活性について比較した結果、既知のｈ−ＣＧ
ＲＰより血清カルシウム低下作用が強いＣＧＲＰ誘導体
を見出した。また、この種のペプチドは今までのＣＧＲ
Ｐ誘導体とは構造上、大きく異なるものである。 【０００８】本発明は、上記のような知見に基づいて完
成されたものであり、その目的とするところは、ＣＧＲ
Ｐ誘導体を提供するものである。即ち、本発明は式、【
０００９】 【化４】 で表されるペプチドまたはその塩である。 【００１０】又、本発明は、式 【化５】 で表されるペプチドまたはその塩である。 【００１１】本発明によるペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕は、
いずれも公知のペプチド合成の常法手段によつて合成で
きる。液相法によつて合成する場合には、例えば、ペプ
チド〔Ｉ〕ではＣ末端のフエニルアラニル基、ペプチド
〔ＩＩ〕ではプロリル基のそれぞれのカルボキシル基を
アミド基に転化し、式〔Ｉ〕または〔ＩＩ〕で示される
アミノ酸順序に個々に保護されたアミノ酸および（また
は）保護された低級ペプチドを縮合し、縮合反応の最終
段階ですべての保護基を酸分解により脱離し、メルカプ
ト基を酸化してジスルフイド橋を形成することにより得
られる。 【００１２】縮合反応自体は、ペプチド合成のための常
法手段に従って、保護基の脱着、縮合反応を繰り返すこ
とにより行われる。即ち、本ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕の
原料ならびにすべての中間体の製造において使用される
各種の保護基は、ペプチド合成において既知なもの、例
えば、加水分解、酸分解、還元、アミノリシス、ヒドラ
ジノリシスなどのような既知手段によつて容易に脱離す
ることのできる保護基が用いられる。このような保護基
は、ペプチド合成化学の分野の文献ならびに参考書に記
載されている。 【００１３】本発明においては、α−アミノ基の保護に
ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を用
い、側鎖のアミノ基、即ちリジンのε−アミノ基の保護
にベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル基を用い、α−カルボキシル基の保護に
メチルエステル基、ベンジルエステル基を用い、側鎖の
カルボキシル基、即ちアスパラギン酸の側鎖カルボキシ
ル基の保護にベンジルエステル基を用いる。 【００１４】更に、セリンおよびスレオニンの水酸基の
保護にベンジル基を用い、アルギニンのグアニジノ基中
のアミノ基の保護にメシチレン−２−スルホニル基また
はトシル基を用い、ヒスチジンのイミダゾール基の保護
にトシル基またはベンジルオキシメチル基またはジニト
ロフエニル基を用い、システインのメルカプト基の保護
基にｐ−メトキシベンジル基、４−メチルベンジル基ま
たはアセトアミドメチル基を用いるのが好ましい。 【００１５】本ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕の合成において
は個々のアミノ酸および（または）低級ペプチドの縮合
は、例えば、保護されたα−アミノ酸および活性化末端
カルボキシル基をもつアミノ酸または低級ペプチドと遊
離のα−アミノ基および保護された末端カルボキシル基
をもつアミノ酸または低級ペプチドとを反応させるか、
あるいは活性化α−アミノ基および保護された末端カル
ボキシル基をもつアミノ酸または低級ペプチドと遊離の
末端カルボキシル基をもつアミノ酸または低級ペプチド
とを反応させることにより実施することができる。 【００１６】この場合、カルボキシル基は、例えば、酸
アジド、酸無水物（混合酸無水物または対称酸無水物）
、酸イミダゾリドまたは活性エステル、例えば、シアノ
メチルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルなどに変換することに
よつて活性化することができる。 【００１７】また、カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−
エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールなどの
縮合剤を使用して反応させることによつて活性化するこ
とができる。 【００１８】本発明において好ましい縮合方法は、アジ
ド法、活性エステル法、酸無水物法およびカルボジイミ
ド法である。縮合の各段階では、ラセミ化が起こらない
方法またはラセミ化が最小になる方法を用いるのが望ま
しく、好ましくはアジド法、活性エスエル法、Ｗｕｎｓ
ｃｈ法〔Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２１ｂ，４２
６（１９６６）またはＧｅｉｇｅｒ法〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．，１０３．，７８８（１９７０）〕などを用いる。 【００１９】縮合順序は式〔Ｉ〕〔ＩＩ〕で示されるア
ミノ酸順序であれば、如何なる順序からも縮合反応をな
し得るが、Ｃ末端側から順次アミノ酸および（または）
低級ペプチドを連結させるのが好ましい。 【００２０】かくして得られる鎖状保護ペプチドから目
的のペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕を得るには、先ず上記の鎖
状保護ペプチド、即ち保護されたω−アミノ基、側鎖カ
ルボキシル基、水酸基、グアニジノ基およびメルカプト
基を有するペプチドアミドの保護基が脱離される。これ
らの保護基は、好ましくは、酸分解、例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸、無水弗化水素などによる方法によ
つて一段階で脱離され、遊離メルカプト基を有するペプ
チドアミドが得られる。 【００２１】次いで、このペプチドアミドは、酸化によ
り分子内ジスルフイド橋が形成され、目的のペプチド〔
Ｉ〕〔ＩＩ〕が得られるのであるが、このジスルフイド
橋の形成は通常、水中の大気酸素、有機溶媒中のジヨー
ドエタン、氷酢酸中の沃素、水溶液中のフエリシアン化
カリウムなどで酸化することによつて行われる。本発明
においては、上記液相法によるペプチド合成法の他に、
固相法によるペプチド合成法を一部または全部利用して
ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕を合成することができる。 【００２２】例えば、カルボキシル末端側のアミノ酸か
ら順次固相法により合成し、保護されたペプチド結合樹
脂が得られる。これらの保護基および樹脂は、公知の方
法、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、無水弗化
水素などによる方法によつて一段階で脱離され、遊離メ
ルカプト基を有するペプチドアミドが得られる。このペ
プチドアミドは、前記の液相法で述べたと同じ方法で分
子内ジスルフイド橋を形成することにより目的のペプチ
ド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕が得られる。 【００２３】上記の固相法で用いられる樹脂としては、
固相法で通常用いられる樹脂、例えば、ベンズヒドリル
アミン樹脂、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂など
が挙げられる。この樹脂は、官能基当量や架橋度の違い
によつて所望の性状を有する樹脂が入手可能であり、市
販品を購入することもできる。 【００２４】上記の固相法においては、樹脂に式〔Ｉ〕
〔ＩＩ〕で示されるアミノ酸順序にＣ−末端のアミノ酸
から前述の液相法で述べた種々の縮合方法により順次一
つずつ縮合させる。アミノ酸の官能基は、公知の方法に
より保護基で保護される。上記の保護基の例としては、
前記で述べた通りである。 【００２５】上記の固相反応に際しては、樹脂を反応器
に入れ、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンまたは樹脂を膨潤せる溶媒を１ｇに対し、
溶媒２〜２０ｍｌの割合で添加する。これに、予め、別
の反応器で、樹脂中のアミノ基１当量に対し１〜６当量
のＢｏｃ−アミノ酸とＤＣＣを反応させ、得られた対称
酸無水物を副生したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）よ
り分離して、上記樹脂の入つた反応器に加える。縮合剤
（ＤＣＣ）の使用量はＢｏｃ−アミノ酸１当量に対し、
０．５から３当量を用いる。反応は通常５〜６０分行わ
れる。 【００２６】各工程で得られたＢｏｃ−アミノ酸−樹脂
またはＢｏｃ−ペプチド−樹脂の一部を採取し、常法〔
Ｔ．Ｆａｉｒｗｅｌｌ，ｅｔ　　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，２２，２６９１（１９８３）〕に従い、
反応したＢｏｃ−アミノ酸量を測定してカツプリング量
を求めればよい。 【００２７】次に、α−アミノ基の保護基であるＢｏｃ
をトリフルオロ酢酸の如き酸で脱離して、順次縮合反応
を遂行すればよい。上記の固相法によるペプチド合成は
自動固相合成機を用いるが、手動法で遂行してもよい。 これらの操作は全て窒素ガス気流下で行うのが望ましい
。このようにして得られた保護されたペプチド結合樹脂
は、上記で述べた通り、無水弗化水素などにより一段階
で保護基と樹脂が脱離され、遊離メルカプト基を有する
ペプチドアミドが得られる。 【００２８】前記遊離メルカプト基を有するペプチドア
ミドは、前記の通り分子内ジスルフイド橋を形成するこ
とにより目的のペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕が得られる。こ
のようにして得られたペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕は、ペプ
チドまたは蛋白質を精製する公知の手段によつて分離精
製することができる。例えば、セフアデツクスＧ−２５
、セフアデツクスＧ−５０、セフアデツクスＬＨ−２０
などのゲル濾過剤を用いるゲル濾過法、カルボキシメチ
ルセルロース、その他のイオン交換樹脂などを用いるカ
ラムクロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフイー
等により行うことができる。 【００２９】本発明の新規ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕は、
その方法の条件により塩基またはその塩の形で得られる
。例えば、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの公
知の有機酸との塩を形成することができる。 【００３０】本ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕４００μｇ／ｋ
ｇをラツト（体重２００〜２５０ｇ）に静脈内投与して
も死に至らなかつた。本ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕は動脈
閉塞症、末梢血行障害、脳血行障害などの治療に利用で
きる。その投与量は目的とする治療効果、投与方法、治
療期間、年令、体重などにより決められるが、通常、患
者において１回当り１〜１００μｇを１日１回〜数回投
与すればよい。投与方法としては、静脈内、点滴静脈内
投与などの非経口投与が好ましい。 【００３１】尚、本明細書中に記載の略記号は、次の意
味を有する。 Ａｓｎ；Ｌ−アスパラギン Ｔｈｒ；Ｌ−スレオニン Ｃｙｓ；Ｌ−システイン Ｖａｌ；Ｌ−バリン Ｈｉｓ；Ｌ−ヒスチジン Ａｒｇ；Ｌ−アルギニン Ｌｅｕ；Ｌ−ロイシン Ａｓｐ；Ｌ−アスパラギン酸 Ｐｈｅ；Ｌ−フエニルアラニン Ｓｅｒ；Ｌ−セリン Ｇｌｙ；グリシン Ｌｙｓ；Ｌ−リジン Ｐｒｏ；Ｌ−プロリン Ａｌａ；Ｌ−アラニン Ｔｙｒ；Ｌ−チロシン Ｇｌｕ；Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｎ；Ｌ−グルタミン 【００３２】Ｂｏｃ；ｔ−ブチルオキシカルボニルＣｌ
−Ｚ；ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルＢｚｌ；ベ
ンジル Ｂｒ−Ｚ；ブロムベンジル ４−ＭｅＢｚｌ；４−メチル−ベンジルＴｏｓ；トシル ＯＢｚｌ；ベンジルエステル ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸 ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドＤＣＭ；ジク
ロロメタン ＤＣＣ；Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド
ＤＩＥＡ；ジイソプロピルエチルアミンＨＯＢｔ；１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールＭＢＨＡ樹脂；ｐ−メチ
ルベンズヒドリルアミン樹脂【００３３】 【発明の効果】血清カルシウム低下作用〔活性測定法〕 本発明のペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕および公知のｈ−ＣＧ
ＲＰ各々８０μｇを０．１％牛血清アルブミン含有クエ
ン酸緩衝液（ｐＨ６．５）〔以下、単に溶解液と称する
〕１ｍｌに溶かし、ウイスター系ラツト（８０〜９０ｇ
）１群３匹に８０μｇ／ｋｇになるよう尾静脈より投与
し、投与前、投与１時間後および２時間後に３０分、６
０分後に腹部下行大動脈より採血し、血清カルシウム濃
度を原子吸光により測定した。なお、対照群には溶解液
のみを投与した。 【００３４】〔測定結果〕 投与２時間後の血清カルシウムの測定結果は、図１に示
した通りである。この測定結果に示されるように、ｈ−
ＣＧＲＰは、投与１時間後で約７．９０ｍｇ／ｄｌであ
るが、投与２時間後では約８．７０ｍｇ／ｄｌであつた
。本ペプチド〔Ｉ〕は、投与１時間後で約７．２０ｍｇ
／ｄｌであつたが、２時間後では約６．９０ｍｇ／ｄｌ
であつた。更に、本ペプチド〔ＩＩ〕は、投与１時間後
では約７．９０ｍｇ／ｄｌであつたが、投与２時間後で
は約７．４５ｍｇ／ｄｌであつた。このように、本ペプ
チド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕はいずれも、２時間後において、ｈ
−ＣＧＲＰと比べ、強い血清カルシウム低下作用を示し
、持続性を示すことが認められた。 【００３５】 【実施例】以下に本発明の実施例を挙げて具体的に述べ
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例　　１ ペプチド〔Ｉ〕の製造 保護ペプチド−ＭＢＨＡ樹脂、即ちＨ−Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢ
ｚｌ）−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｈｉｓ−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｈ
ｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｓ
ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−
Ｐｒｏ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−ＭＢＨＡ樹脂１．４８ｇにアニソール１．５ｍｌ、
ジメチルスルフイド１．５ｍｌ、エタンジチオール０．
３ｍｌを加え、これに無水弗化水素１５ｍｌを加え、０
℃で１時間攪拌した。反応後、無水弗化水素を減圧下留
去後、残渣をエーテルで洗浄し、これに２０％酢酸３０
ｍｌを加え、ペプチドを抽出した。 【００３６】抽出液をＤｏｗｅｘ　　ＷＧＲのカラム（
２．５×１５ｃｍ）に通し、１Ｍ酢酸１２０ｍｌで溶出
した。得られた溶出液を凍結乾燥し、６９３ｍｇの粉末
を得た。この粉末をセフアデツクスＧ−２５（Ｆｉｎｅ
）のカラム（５×８５ｃｍ）にチヤージし、１Ｍ酢酸で
溶出した。溶出液を１６．５ｍｌづつ分画し、フラクシ
ヨン４１〜６４番目を集め、凍結乾燥して白色粉末６３
８ｍｇを得た。 【００３７】この粉末を８Ｍ尿素、５ｍＭジチオスライ
トールを含む５０ｍＭ　　Ｎａ２　ＨＰＯ４　緩衝液（
ｐＨ７．４）２０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した
。その後、５０ｍＭ　　Ｎａ２　ＨＰＯ４緩衝液（ｐＨ
７．４）３０００ｍｌで希釈し、２０ｍＭＫ３　Ｆｅ（
ＣＮ）６　水溶液を黄色が消失しなくなるまで加えた。 【００３８】この溶液をＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化成工業
社製）のカラム（２．６×３０ｃｍ）にチヤージし、１
０％アセトニトリル含有０．１％トリフルオロ酢酸８０
０ｍｌ〜５０％アセトニトリル含有０．１％トリフルオ
ロ酢酸８００ｍｌの直線型濃度勾配によるグラジエント
溶出を行った。溶出液を１０ｍｌづつ分画し、その１０
０μｌを使用してフオリン・ローリー法により発色させ
、７５０ｎｍで測定し、フラクシヨン７７〜９３番目を
集め、凍結乾燥して白色粉末２１９ｍｇを得た。 【００３９】これを下記の条件による逆相高速液体クロ
マトグラフイー（ＨＰＬＣ）により精製し、上記粉末２
５ｍｇよりペプチド〔Ｉ〕の精製品５ｍｇを得た。 【００４０】カラム；ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　　Ｒ−ＯＤＳ
−５（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）溶出液；０．
１％ＴＦＡ−アセトニトリル（アセトニトリルを３０分
間に２０〜４０％に変化させるグラジエント溶出） 流速　　；１ｍｌ／分 分取　　；約２７分に溶出されるピークを分取した。 【００４１】アミノ酸分析値（６Ｎ塩酸加水分解）Ａｓ
ｐ４．８７（５）、Ｔｈｒ３．００（３）、Ｓｅｒ４．
５０（５）、Ｐｒｏ０．８９（１）、Ｇｌｙ３．８５（
４）、Ａｌａ２．００（２）、Ｖａｌ３．７４（４）、
Ｃｙｓ０．８５（１）、Ｌｅｕ２．９６（３）、Ｐｈｅ
２．９２（３）、Ｌｙｓ１．９２（２）、Ｈｉｓ０．９
１（１）、Ａｒｇ１．８４（２）【００４２】質量分析
器（日本電子社製；ＪＭＳ−Ｓ×１０２；ＦＡＢ−Ｍａ
ｓｓ、分解能５０００）によりペプチド〔Ｉ〕は３８８
０．９のＭＨ＋　ピークが検出され、理論値と一致した
。 【００４３】上記の保護ペプチド−ＭＢＨＡ樹脂は次の
方法により得た。固相合成装置として、Ａｐｐｌｉｅｄ
　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製４３０Ａペプチドシンセ
サイザーを用いて合成を行つた。固体支持体として４−
メチルベンズヒドリルアミン塩酸塩（ＭＢＨＡ）樹脂（
Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製０．４８
ｍモル／ｇ）１ｇを使用した。 【００４４】カツプリング中各アミノ酸のα−アミノ基
を保護するためＢｏｃ基を用いた。側鎖官能基の保護は
、次の通りである。（ａ）リジンのアミノ基はＣｌ−Ｚ
基、（ｂ）アスパラギン酸のカルボキシル基、セリン、
トレオニンの水酸基はＢｚｌ基、（ｃ）アルギニンのグ
アニジノ基はＴｏｓ基、（ｄ）システインのＳＨ基は４
−ＭｅＢｚｌ基で保護した。アミノ酸はすべてＡｐｐｌ
ｉｅｄ　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社より入手した。 【００４５】保護ペプチド樹脂の合成は、Ａｐｐｌｉｅ
ｄ　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社の詳細なプロトコール、
Ｓｙｓｔｅｍ　　ｓｏｆｔｗａｒｅ　　ｖｅｒｓｉｏｎ
１．４０ｓｔａｎｄａｒｄを用いて行つた。Ａｓｎおよ
びＡｒｇ以外のアミノ酸の縮合は対称酸無水物法を用い
、Ａｓｎ、ＡｒｇではＨＯＢｔエステル法により行つた
。 【００４６】更に、詳細に述べると、ＭＢＨＡ樹脂（Ａ
ｐｐｌｉｅｄ　　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製、アミノ基
０．４８ｍモル／ｇ）１ｇをペプチド固相合成用反応器
に入れ、ＤＣＭ８ｍｌ（４回、各１分）、６０％ＴＦＡ
含有ＤＣＭ溶液８ｍｌ（２０分）、ＤＣＭ４ｍｌ（３回
、各１５秒）、ＤＩＥＡ１ｍｌ含有ＤＭＦ溶液３ｍｌ（
２回、各１分）、ＤＭＦ８ｍｌ（６回、各４０秒）の順
に窒素ガス気流中攪拌下処理し、各々の処理後濾過した
。 【００４７】一方、アミノ酸順序３７番目のＢｏｃ−Ｐ
ｈｅ２ｍモルをＤＣＭ５ｍｌに溶解し、アミノ酸活性化
容器中でＤＣＣ（０．５Ｍ−ＤＣＭ溶液）２ｍｌを加え
、５分間反応させた。反応液を濾過して濃縮容器に移し
、これにＤＭＦ３ｍｌを加え、窒素ガス気流下ＤＣＭを
留去した。これにＤＭＦ３ｍｌを加え、前記の反応容器
に移して２５分間反応させた。次いで、ＤＣＭ８ｍｌ（
６回、各２０秒）で洗浄、濾過してＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｍ
ＢＨＡ樹脂を得た。 【００４８】次に、前記のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＭＢＨＡ樹
脂を反応容器中ＤＣＭ８ｍｌ（４回、各１分）で洗浄し
、濾過した。これに６０％ＴＦＡ含有４０％ＤＣＭ溶液
８ｍｌを加え、２０分間攪拌し、Ｂｏｃを脱離した。得
られた樹脂をＤＣＭ４ｍｌ（３回、各１５秒）ＤＩＥＡ
１ｍｌ含有ＤＭＦ溶液３ｍｌ（２回、各１分）、ＤＭＦ
８ｍｌ（６回、各４０秒）で順次洗浄し、濾過した。 【００４９】一方、アミノ酸順序３６番目のＢｏｃ−Ａ
ｌａ２ｍモルをＤＣＭ５ｍｌに溶解し、アミノ酸活性化
容器中でＤＣＣ（０．５Ｍ−ＤＣＭ溶液）２ｍｌを加え
、５分間反応させた。次いで、Ｂｏｃ−Ｐｈｅの場合と
同様に処理し、ＤＭＦを加えて窒素ガス気流下で濃縮し
た後、反応容器に移して２０分間反応させた。次いで、
ＤＣＭ８ｍｌ（６回、各２０秒）で洗浄、濾過してＢｏ
ｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−樹脂を得た。以下、順次３５番目
から１番目までのアミノ酸をカツプリングして保護ペプ
チド−ＭＢＨＡ樹脂を得た。 【００５０】Ａｓｎ、Ａｒｇを用いた場合は、２ｍモル
のアミノ酸をＤＭＦ−ＤＣＭ（３：１）混合溶媒４ｍｌ
中、ＤＣＣ溶液２ｍｌ、ＨＯＢｔ溶液（０．５Ｍ−ＤＭ
Ｆ溶液）２ｍｌを加えて反応させた後、他のアミノ酸と
同様に処理し、反応容器に移してカツプリング反応をし
、ＤＣＭ洗浄、濾過後、もう一度２ｍモルアミノ酸をＤ
ＭＦ−ＤＣＭ（３：１）混合溶媒４ｍｌ中、ＤＣＣ溶液
２ｍｌ、ＨＯＢｔ溶液（０．５Ｍ−ＤＭＦ溶液）２ｍｌ
を加え、２５分間反応させたものを反応容器に移してカ
ツプリング反応させる、いわゆるダブル・カツプリング
法で行つた。 【００５１】用いた保護アミノ酸は次の通りである。 　　アミノ酸順序　　　　　　　　　　保護アミノ酸　
　　　　　　　　　　　　　使用量ｍモル　　　　　　
３７　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　
　　　　３６　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　
　　３５　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ
ｌ−Ｚ）　　　　　　　　２　　　　　　３４　　　　
　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　
　　　　　２　　　　　　３３　　　　　　　　　　　
　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２　　　　　　３２　　　　　　　　　　　　Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２　　　　　　　　３１　　　　　　　　　　　　Ｂ
ｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
×２　　　　　　３０　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　　２【００５２
】 　　　　　　２９　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐ
ｒｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　
　　　　２８　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｖａｌ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　
　　２７　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　
２６　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２×２　　　　　　２５
　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２×２　　　　　　２４　　
　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）　　
　　　　　　２　　　　　　２３　　　　　　　　　　
　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２　　　　　　２２　　　　　　　　　　　　
Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２　　　　　　２１　　　　　　　　　　　　Ｂｏ
ｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−
Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２【
００５３】 　　　　　　１９　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｓ
ｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　　２　　　　　　１
８　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
　　　　　　　　２×２　　　　　　１７　　　　　　
　　　　　　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　
　　　２　　　　　　１６　　　　　　　　　　　　Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２　　　　　　１５　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
　　　　　　１４　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）　　　　　　　　２　　　　　　１３
　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　１２　　
　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２　　　　　　１１　　　　
　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　　　　　
　　　２×２　　　　　　１０　　　　　　　　　　　
　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　　　　　　　　　　２【
００５４】 　　　　　　　　９　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−
Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　　２　　　　　　
　　８　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　
　７　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）　　２　　　　　　　　６　　　　　　　　
　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　
　２　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　Ｂｏ
ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　　２　　　　
　　　　４　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　
　　　３　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２×２　　　　　　
　　　　２　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ）　　　　　　　　　　２　　　　　　　　１　
　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）　　２ 【００５５】実施例　　２ ペプチド〔ＩＩ〕の製造 保護ペプチド〔ＩＩ〕−ＭＢＨＡ樹脂、即ちＨ−Ａｌａ
−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ａｓｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ
）−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ
ｌ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ
）−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｐ（ＯＢ
ｚｌ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）−Ｐｒｏ−ＭＢＨＡ樹脂１．７９ｇにアニソール
１．５ｍｌ、エチルメチルスルフイド１．５ｍｌ、エタ
ンジチオール０．３ｍｌを加え、これに無水弗化水素１
５ｍｌを加え、０℃で１時間攪拌した。反応後、無水弗
化水素を減圧留去後、残渣をエーテルで洗浄し、これに
２０％酢酸３０ｍｌを加え、ペプチドを抽出した。 【００５６】抽出液をＤｏｗｅｘ　　ＷＧＲのカラム（
２．５×１５ｃｍ）に通し、１Ｍ酢酸１５０ｍｌで溶出
した。得られた溶出液を凍結乾燥し、８９０ｍｇの粉末
を得た。この粉末２５０ｍｇを８Ｍ尿素、水溶液２０ｍ
ｌに溶解し、アンモニア水でｐＨ８．０に調整して、０
℃、３０分間攪拌した。その後、５ｍＭジチオスライト
ールを含む５０ｍＭ　　Ｎａ２　ＨＰＯ４　緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）３０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。 【００５７】そして、５０ｍＭ　　Ｎａ２　ＨＰＯ４　
緩衝液（ｐＨ７．４）１５００ｍｌで希釈し、２０ｍＭ
　　Ｋ３　Ｆｅ（ＣＮ）６　水溶液を黄色が消失しなく
なるまで加えた。この溶液をＣＨＰ−２０Ｐのカラム（
２．６×２０ｃｍ）にチヤージし、１０％アセトニトリ
ル含有１Ｍ酢酸９００ｍｌ〜５０％アセトニトリル含有
１Ｍ酢酸９００ｍｌの直線型濃度勾配になるグラジエン
ト溶出を行つた。溶出液を１０ｍｌづつ分画し、フラク
シヨン５８〜７５番目を集めて凍結乾燥して６３ｍｇの
白色粉末を得た。 【００５８】この粉末５２ｍｇをＣＭ−セルロース（Ｗ
ｈａｔｍａｎ　　ＣＭ５２）のカラム（２．６×２０ｃ
ｍ）に０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５）１
０ｍｌで溶解してチヤージし、０．０１Ｍ酢酸アンモニ
ウム緩衝液（ｐＨ５）８００ｍｌ〜０．４Ｍ酢酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ５）８００ｍｌによるグラジエント
溶出を行つた。溶出液を１０ｍｌづつ分画し、フラクシ
ヨン７２〜９１番目を集めて、凍結乾燥して白色粉末２
９ｍｇを得た。 【００５９】これを下記の条件による逆相高速液体クロ
マトグラフイー（ＨＰＬＣ）により精製し、精製品２１
ｍｇを得た。 【００６０】カラム；ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　　Ｄ−ＯＤＳ
−５（２．０×２５０ｍｍ） 溶出液；０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル（アセトニト
リルを３０分間に３０〜４０％に変化させるグラジエン
ト溶出） 流速；１０ｍｌ／分 分取；約２５分に溶出されるピークを分取した。 【００６１】アミノ酸分析値（６Ｎ塩酸加水分解）Ａｓ
ｐ１．９７（２）、Ｔｈｒ４．５８（５）、Ｓｅｒ０．
８３（１）、Ｇｌｕ３．０９（３）、Ｇｌｙ２．９８（
３）、Ａｌａ３．００（３）、Ｖａｌ２．００（２）、
Ｃｙｓ０．９５（１）、Ｌｅｕ４．０８（４）、Ｔｙｒ
０．９２（１）、Ｌｙｓ１．９９（２）、Ｈｉｓ１．０
０（１）、Ａｒｇ０．９９（１）【００６２】質量分析
器（日本電子社製；ＪＭＳ−Ｓ×１０２；ＦＡＢ−Ｍａ
ｓｓ，分解能５０００）により、ペプチド〔ＩＩ〕は、
３３６９．７のＭＨ＋　ピークが検出され、理論値と一
致した。 【００６３】また、上記の保護ペプチド樹脂は、実施例
１のペプチドと同様に行つた。用いた保護アミノ酸は次
の通りである。 　　アミノ酸順序　　　　　　　　　　保護アミノ酸　
　　　　　　　　　　　　　使用量ｍモル　　　　　　
３２　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　
３１　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ
　）　　　　　　　　　　２　　　　　　３０　　　　
　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２　　　　　　２９　　　　　　
　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２　　　　　　２８　　　　　　　　
　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２　　　　　　２７　　　　　　　　　　
　　Ｂｏｃ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２　　　　　　　　２６　　　　　　　　　
　　　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ　）　　　　　　　　
２　　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　　Ｂｏ
ｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ　）　　　　　　　　　　２【００
６４】 　　　　　　２４　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）　　　　　　　　２×２　　　　　　２
３　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　２２　
　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）　
　　　　　　　２　　　　　　２１　　　　　　　　　
　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ　）　　　　　　　　　
　２　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ
−Ｇｌｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　２×２
　　　　　　１９　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　
　　　　　　１８　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌ
ｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）　　　　　　　　２　　　　　　１７
　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　
　　　　　　　　　２【００６５】 　　　　　　１６　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　
　　　　１５　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）　　　　　　　　２　　　　　　１４　　
　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２×２　　　　　　　　１３　　
　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ　）　　
　　　　　　　　２　　　　　　１２　　　　　　　　
　　　　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２　　　　　　　　１１　　　　　　　　
　　　　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）　　　　　　　　
２　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−
Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　
　　　　　　　９　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２　　
　　　　　　８　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｖａ
ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２【００
６６】 　　　　　　　　７　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−
Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　　２　　　　　　　　６　
　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　
　　　　　　　　２　　　　　　　　５　　　　　　　
　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２　　　　　　　　４　　　　　　　　
　　　　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　　　　　　　　　
　２　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　
　　Ｂｏｃ−Ａｓｎ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２×２　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　
　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　　２　　　　　
　　　１　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ａｌａ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ 【００６７】配列番号：１ 配列の長さ：３７ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴： 他の情報：配列番号１、７位のＣｙｓはジスルフイド結
合（Ｓ−Ｓ結合）を形成する。 ３７位フエニルアラニンにはアミド基が結合している。 　　配列 Ｃｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｃ
ｙｓ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｈｉｓ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ａｌ
ａ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　　１　　　　　　　　　
　　　　　　５　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　
　　　　　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　
Ｖａｌ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｐｈｅ　Ｖ
ａｌ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　　　　　　　
　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　
Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　　　　　　
　　　　３５　 【００６８】配列番号：２ 配列の長さ：３２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴： 他の情報：配列番号２、７位のＣｙｓはジスルフイド結
合（Ｓ−Ｓ結合）を形成する。 ３２位のプロリンにはアミド基が結合している。 　　配列 Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｃ
ｙｓ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｓｅ
ｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　　　　１　　　　　　　
　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
　　　　　　　Ｈｉｓ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｔｈ
ｒ　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ａｓｐ　Ｖａｌ
　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　　　　　
　　　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
０　　　　　　　　　　　

【図面の簡単な説明】

【図１】本ペプチド〔Ｉ〕〔ＩＩ〕とヒトＣＧＲＰとの
血清カルシウム低下作用を示す測定結果である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 で表される新規なカルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導
   体またはその塩。
2. 【請求項２】　　式 【化２】 で表される新規なカルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導
   体またはその塩。