JPH0684400B2 - 新規な生長ホルモン遊離ペプチド - Google Patents
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- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な生長ホルモン遊離ペプチド及びこれを
用いて哺乳動物の生長ホルモンの遊離量を増大させる方
法に関する。
用いて哺乳動物の生長ホルモンの遊離量を増大させる方
法に関する。
最近、人間の膵臓小島の腫瘍起源(hpGRF)の生長ホル
モン遊離因子(GRF)が単離され、同定され且つラット
の脳下垂体前葉において生体内で及び試験管内で生長ホ
ルモン(GH)遊離活性を有すること、(1)R.Guillemi
n,P.Brazeau,P.Bholen,F.Esch,N.Ling,及びW.B.Wehre
nberg[Science,218,585(1982)]及び(2)J.Spies
s,J.Rivier,M.Thorner,及びW.Vale[Biochemistry,21,6
037(1982)]によって示された。更に合成hpGRF(1−
29)−NH2、天然のhpGRFのアミド化フラグメント、は完
全な内在の生物学的活性を有することが参考文献(2)
においてSpeissらにより報告されている。
モン遊離因子(GRF)が単離され、同定され且つラット
の脳下垂体前葉において生体内で及び試験管内で生長ホ
ルモン(GH)遊離活性を有すること、(1)R.Guillemi
n,P.Brazeau,P.Bholen,F.Esch,N.Ling,及びW.B.Wehre
nberg[Science,218,585(1982)]及び(2)J.Spies
s,J.Rivier,M.Thorner,及びW.Vale[Biochemistry,21,6
037(1982)]によって示された。更に合成hpGRF(1−
29)−NH2、天然のhpGRFのアミド化フラグメント、は完
全な内在の生物学的活性を有することが参考文献(2)
においてSpeissらにより報告されている。
これらのhpGRFペプチドは29〜44のアミノ酸単位を有し
且つその分子量が3,085〜5,035ダルトンの範囲にあるか
ら、実際の目的のために投与する投薬量を減じても哺乳
動物のGHの適当な遊離量が誘発できるようにその能力を
高めることが望ましい。それ故に、本発明の目的はhpGR
Fを膜倣し且つ哺乳動物の生長ホルモンの遊離を適当な
値まで増加させるのに効果的である有能なペプチドを提
供することである。
且つその分子量が3,085〜5,035ダルトンの範囲にあるか
ら、実際の目的のために投与する投薬量を減じても哺乳
動物のGHの適当な遊離量が誘発できるようにその能力を
高めることが望ましい。それ故に、本発明の目的はhpGR
Fを膜倣し且つ哺乳動物の生長ホルモンの遊離を適当な
値まで増加させるのに効果的である有能なペプチドを提
供することである。
驚くことに、本発明の目的は、位置1,2及び3の天然の
アミノ酸を置換することにより並びにそれぞれ構造式
(I)、(II)、及び(III)で示される如くhpGRF1〜2
9,1〜40及び1〜44のN−末端アミノ酸残基を誘導体化
することにより達成される。これらの結果は、特にAc−
Tyr1及びD−Tyr1hpGRF同族体が天然のペプチドに関し
て低能力であることを示すN.Ling and P.Brazeau〔The
Endocrine Society Program and Abstracts,65th Annua
l Meeting,No.295,June 8 to 10,1983,at San Antonio,
Texas〕による報告、或いはhpGRF(1−27)に対して
「Tyr残基のある処理は遊離のアミノ末端が保存されて
いる限りにおいて調和できる」ことを示すJ.Rivierら
〔Abstract 8th American Peptide Symposium,May22−2
7,1983,paper10−B〕の報告を参考にして予想できない
ものであつた。
アミノ酸を置換することにより並びにそれぞれ構造式
(I)、(II)、及び(III)で示される如くhpGRF1〜2
9,1〜40及び1〜44のN−末端アミノ酸残基を誘導体化
することにより達成される。これらの結果は、特にAc−
Tyr1及びD−Tyr1hpGRF同族体が天然のペプチドに関し
て低能力であることを示すN.Ling and P.Brazeau〔The
Endocrine Society Program and Abstracts,65th Annua
l Meeting,No.295,June 8 to 10,1983,at San Antonio,
Texas〕による報告、或いはhpGRF(1−27)に対して
「Tyr残基のある処理は遊離のアミノ末端が保存されて
いる限りにおいて調和できる」ことを示すJ.Rivierら
〔Abstract 8th American Peptide Symposium,May22−2
7,1983,paper10−B〕の報告を参考にして予想できない
ものであつた。
本発明のポリペプチドは、式(I),(II)及び(II
I) 〔式中、R1は水素又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖アスカノ
イルであり;R2はNR3R4又はOR3であり、但しR3及びR4は
水素及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基から
なる群から選択され;Aはチロシル、D−チロシル、ヒス
チジル、D−ヒスチジル、フエニルアラニル、D−フエ
ニルアラニル、4−クロルフエニルアラニル、D−4−
クロルフエニルアラニル、4−ブロムフエニルアラニ
ル、D−4−ブロムフエニルアラニル、4−フルオルフ
エニルアラニル、D−4−フルオルフエニルアラニル、
4−メトキシフエニルアラニル、D−4−メトキシフエ
ニルアラニル、4−ベンジロキシフエニルアラニル、D
−4−ベンジロキシフエニルアラニル、トリプトフイ
ル、D−トリプトフイル、5−フルオルトリプトフイ
ル、D−5−フルオルトリプトフイル、5−クロルトリ
プトフイル、D−5−クロルトリプトフイル、5−ブロ
ムトリプトフイル、D−5−ブロムトリプトフイル、5
−メトキシトリプトフイル、D−5−メトキシトリプト
フイル、5−メチルトリプトフイル、D−5−メチルト
リプトフイル、又は から選択される1員を表わし; Bはアラニル、D−アラニル、ロイシル、D−ロイシ
ル、フエニルアラニル、D−フエニルアラニル、4−ク
ロルフエニルアラニル、D−4−クロルフエニルアラニ
ル、4−ブロムフエニルアラニル、D−4−ブロムフエ
ニルアラニル、4−フルオルフエニルアラニル、D−4
−フルオルフエニルアラニル、4−メトキシフエニルア
ラニル、D−4−メトキシフエニルアラニル、4−ベン
ジロキシフエニルアラニル、D−4−ベンジロキシフエ
ニルアラニル、トリプトフイル、D−トリプトフイル、
5−フルオルトリプトフイル、D−5−フルオルトリプ
トフイル、5−クロルトリプトフイル、D−5−クロル
トリプトフイル、5−ブロムトリプトフイル、D−5−
ブロムトリプトフイル、5−メトキシトリプトフイル、
D−5−メトキシトリプトフイル、又は から選択される1員を表わし;そして Cはアスパルチル、D−アスパルチル、グルタミル及び
D−ダルタミルから選択される1員を表わし;Xはアスパ
ラギニル又はD−アスパラギニルであり;Yはノルロイシ
ル又はメチオニルであり;但しR1が水素、Bがアラニ
ル、Cがアスパルチル、Xがアスパラギニル及びYがメ
チオニルのとき、Aは式(I)、(II)又は(III)に
おいてチロシルであることがでず;そしてR1が水素又は
アルカノイル、Bがアラニル、Cがアスパルチル、Xが
アスパラギニル及びYがメチオニルのとき、Aは式(I
I)又は(III)においてフエニルアラニル、トリプトフ
イル、ヒスチジル、又はD−チロシルであることができ
ない〕 の構造及びその製薬学的に許容しうる塩によつて示され
る。
I) 〔式中、R1は水素又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖アスカノ
イルであり;R2はNR3R4又はOR3であり、但しR3及びR4は
水素及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基から
なる群から選択され;Aはチロシル、D−チロシル、ヒス
チジル、D−ヒスチジル、フエニルアラニル、D−フエ
ニルアラニル、4−クロルフエニルアラニル、D−4−
クロルフエニルアラニル、4−ブロムフエニルアラニ
ル、D−4−ブロムフエニルアラニル、4−フルオルフ
エニルアラニル、D−4−フルオルフエニルアラニル、
4−メトキシフエニルアラニル、D−4−メトキシフエ
ニルアラニル、4−ベンジロキシフエニルアラニル、D
−4−ベンジロキシフエニルアラニル、トリプトフイ
ル、D−トリプトフイル、5−フルオルトリプトフイ
ル、D−5−フルオルトリプトフイル、5−クロルトリ
プトフイル、D−5−クロルトリプトフイル、5−ブロ
ムトリプトフイル、D−5−ブロムトリプトフイル、5
−メトキシトリプトフイル、D−5−メトキシトリプト
フイル、5−メチルトリプトフイル、D−5−メチルト
リプトフイル、又は から選択される1員を表わし; Bはアラニル、D−アラニル、ロイシル、D−ロイシ
ル、フエニルアラニル、D−フエニルアラニル、4−ク
ロルフエニルアラニル、D−4−クロルフエニルアラニ
ル、4−ブロムフエニルアラニル、D−4−ブロムフエ
ニルアラニル、4−フルオルフエニルアラニル、D−4
−フルオルフエニルアラニル、4−メトキシフエニルア
ラニル、D−4−メトキシフエニルアラニル、4−ベン
ジロキシフエニルアラニル、D−4−ベンジロキシフエ
ニルアラニル、トリプトフイル、D−トリプトフイル、
5−フルオルトリプトフイル、D−5−フルオルトリプ
トフイル、5−クロルトリプトフイル、D−5−クロル
トリプトフイル、5−ブロムトリプトフイル、D−5−
ブロムトリプトフイル、5−メトキシトリプトフイル、
D−5−メトキシトリプトフイル、又は から選択される1員を表わし;そして Cはアスパルチル、D−アスパルチル、グルタミル及び
D−ダルタミルから選択される1員を表わし;Xはアスパ
ラギニル又はD−アスパラギニルであり;Yはノルロイシ
ル又はメチオニルであり;但しR1が水素、Bがアラニ
ル、Cがアスパルチル、Xがアスパラギニル及びYがメ
チオニルのとき、Aは式(I)、(II)又は(III)に
おいてチロシルであることがでず;そしてR1が水素又は
アルカノイル、Bがアラニル、Cがアスパルチル、Xが
アスパラギニル及びYがメチオニルのとき、Aは式(I
I)又は(III)においてフエニルアラニル、トリプトフ
イル、ヒスチジル、又はD−チロシルであることができ
ない〕 の構造及びその製薬学的に許容しうる塩によつて示され
る。
本発明の好適な化合物は、R1,R2,R3及びR4が上述のも
のから選択され;そしてAがチロシル、D−チロシル、
ヒスチジル、D−ヒスチジルから選択され;Bがアラニ
ル、D−アラニル、ロイシル、D−ロイシルから選択さ
れ;Cがアスパルチル、D−アスパルチル、グルタミル及
びD−グルタミルから選択され;Xがアスパラギニル又は
D−アスパラギニルから選択され;Yがノルロイシル又は
メチオニルから選択され;但し上述の条件を含む式
(I)、(II)、又は(III)及びその製薬学的に許容
しうる塩で表わされる。
のから選択され;そしてAがチロシル、D−チロシル、
ヒスチジル、D−ヒスチジルから選択され;Bがアラニ
ル、D−アラニル、ロイシル、D−ロイシルから選択さ
れ;Cがアスパルチル、D−アスパルチル、グルタミル及
びD−グルタミルから選択され;Xがアスパラギニル又は
D−アスパラギニルから選択され;Yがノルロイシル又は
メチオニルから選択され;但し上述の条件を含む式
(I)、(II)、又は(III)及びその製薬学的に許容
しうる塩で表わされる。
本発明の化合物の他の好適な群は、R1が水素又はC1〜C3
アルカノイルから選択され;R2がNR3R4又はOR3であり;
R3及びR4がそれぞれ水素及びC1〜C3アルキルから選択さ
れ;Aがチロシル、D−チロシル又はヒスチジルから選択
され;Bがアラニル又はD−アラニルであり;Cがアスパル
チル又はD−アスパルチルであり;Xがアスパラギニル又
はD−アスパラギニルであり;Yがノルロイシル又はメチ
オニルであり;但し上述の条件を含む式(I)の立体配
置及びその製薬学的に許容しうる塩を有する。
アルカノイルから選択され;R2がNR3R4又はOR3であり;
R3及びR4がそれぞれ水素及びC1〜C3アルキルから選択さ
れ;Aがチロシル、D−チロシル又はヒスチジルから選択
され;Bがアラニル又はD−アラニルであり;Cがアスパル
チル又はD−アスパルチルであり;Xがアスパラギニル又
はD−アスパラギニルであり;Yがノルロイシル又はメチ
オニルであり;但し上述の条件を含む式(I)の立体配
置及びその製薬学的に許容しうる塩を有する。
本発明の化合物の最も好適な群は、R1が水素又はアセチ
ルから選択され;R2がNH2であり;Aがチロシル、D−チ
ロシル又はヒスチジルから選択され;Bがアラニル又はD
−アラニルであり;Cがアスパルチル又はD−アスパルチ
ルであり;Xがアスパラギニル又はD−アスパラギニルで
あり;そしてYがノルロイシル又はメチオニルであり;
但し上述の条件を式(I)の立体配置及びその製薬学的
に許容しうる塩を有する。
ルから選択され;R2がNH2であり;Aがチロシル、D−チ
ロシル又はヒスチジルから選択され;Bがアラニル又はD
−アラニルであり;Cがアスパルチル又はD−アスパルチ
ルであり;Xがアスパラギニル又はD−アスパラギニルで
あり;そしてYがノルロイシル又はメチオニルであり;
但し上述の条件を式(I)の立体配置及びその製薬学的
に許容しうる塩を有する。
本明細書に用いる如き「製薬学的に許容しうる塩」と
は、製薬工業において通常使用される無毒性のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機アンモニ
ウム及び金属塩に関する。これらの塩は公知の技法で製
造されるナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム及びトリメチル
アンモニウム塩を含むが、これに制限されるものではな
い。この術語は、無毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ラ
ウリン酸塩、ステアリン酸塩、パモエート及びオレイン
酸塩も含むが、これに制限されるものではない。これら
の酸付加塩も公知の方法で製造される。
は、製薬工業において通常使用される無毒性のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、有機アンモニ
ウム及び金属塩に関する。これらの塩は公知の技法で製
造されるナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム及びトリメチル
アンモニウム塩を含むが、これに制限されるものではな
い。この術語は、無毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ラ
ウリン酸塩、ステアリン酸塩、パモエート及びオレイン
酸塩も含むが、これに制限されるものではない。これら
の酸付加塩も公知の方法で製造される。
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるキラルなアミ
ノ酸残基に対する略号は、標準的な命名法に従い、次の
通りである: 断わらない限り接頭語のLをつけないで命名するアミノ
酸残基は天然産の絶対配置Lに関する。基R1は標準的な
命名法によるペプチドのN−末端アミノ酸(位置1)に
おける置換基に関する。
ノ酸残基に対する略号は、標準的な命名法に従い、次の
通りである: 断わらない限り接頭語のLをつけないで命名するアミノ
酸残基は天然産の絶対配置Lに関する。基R1は標準的な
命名法によるペプチドのN−末端アミノ酸(位置1)に
おける置換基に関する。
本明細書で用いる他の略号は次の通りである: Fmoc=フルオレニルメチロキシカルボニル Boc=t−ブチロキシカルボニル Tos=p−トルエンスルホニル hplc=高速液体クロマトグラフイー tlc=薄層クロマトグラフイー TFA=トリフルオル酢酸 Ac=アセチル 式(I),(II)及び(III)の固相合成はBeckman990
型の自動ペプチド合成機で行なうことができる。分取用
のHPLCは、Whatman LRP−1型逆相充填剤(C18シリカ13
〜20μm)を含む厚壁ガラスカラム(2.5×45cm)に関
して、Fluid Metering Co.のポンプ及びパルス・ダンパ
ーを用いて行なうことができる。アミノ酸分析はBeckma
n119CL型分析機で行ない、システムAAコンピユータ積分
機で処理することができる。
型の自動ペプチド合成機で行なうことができる。分取用
のHPLCは、Whatman LRP−1型逆相充填剤(C18シリカ13
〜20μm)を含む厚壁ガラスカラム(2.5×45cm)に関
して、Fluid Metering Co.のポンプ及びパルス・ダンパ
ーを用いて行なうことができる。アミノ酸分析はBeckma
n119CL型分析機で行ない、システムAAコンピユータ積分
機で処理することができる。
本発明の化合物の製造に使用されるアミノ酸誘導体は、
Bachem,Inc.,Torrance,California,及びChemical Dynam
ics,Inc.,Plainfield,New Jerseyを含めて、いくつかの
化学品供給会社から入手できる。
Bachem,Inc.,Torrance,California,及びChemical Dynam
ics,Inc.,Plainfield,New Jerseyを含めて、いくつかの
化学品供給会社から入手できる。
式(I),(II)及び(III)の立体配置を有するペプ
チドは、標準的な固相法によつて簡便に製造できる。例
えばC末端の保護されたアミノ酸をクロルメチル樹脂、
ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン(BHA)
樹脂、又はp−メチルベンジルヒドリルアミン(p−Me
−BHA)樹脂に結合させるとよい。1つのそのようなク
ロルメチル樹脂は、Bio Rad Laboratories,Richmond,Ca
lifornia,からBio−Beads SX−1の商品名で市販されて
いる。ヒドロキシメチル樹脂の製造は、Bodanskyら,Che
m.Ind.(London)38,1597(1966)に記述されている。B
HA樹脂はPietta及びMarshall,Chem,Commun.650(1970)
に記述されており、Bachem,Inc.,Torrance,California,
から市販されている。
チドは、標準的な固相法によつて簡便に製造できる。例
えばC末端の保護されたアミノ酸をクロルメチル樹脂、
ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン(BHA)
樹脂、又はp−メチルベンジルヒドリルアミン(p−Me
−BHA)樹脂に結合させるとよい。1つのそのようなク
ロルメチル樹脂は、Bio Rad Laboratories,Richmond,Ca
lifornia,からBio−Beads SX−1の商品名で市販されて
いる。ヒドロキシメチル樹脂の製造は、Bodanskyら,Che
m.Ind.(London)38,1597(1966)に記述されている。B
HA樹脂はPietta及びMarshall,Chem,Commun.650(1970)
に記述されており、Bachem,Inc.,Torrance,California,
から市販されている。
本発明の具体例によれば、式(I),(II)及び(II
I)のペプチドは標準法による固相ペプチド合成によつ
て製造されるが、それはペプチド−樹脂のアンモニアで
の処理で所望の側鎖が保護されたアミドを得る或いはア
ルキルアミンでの処理で側鎖が保護されたアルキルアミ
ド又はジアルキルアミドを得ることによつても製造しう
る。
I)のペプチドは標準法による固相ペプチド合成によつ
て製造されるが、それはペプチド−樹脂のアンモニアで
の処理で所望の側鎖が保護されたアミドを得る或いはア
ルキルアミンでの処理で側鎖が保護されたアルキルアミ
ド又はジアルキルアミドを得ることによつても製造しう
る。
α−アミノ保護基はFmocであり、側鎖保護基は、クロル
メチル又はヒドロキシメチル樹脂を用いる時、適当なア
ミノ酸に対してベンジルの代りにt−Buである。
メチル又はヒドロキシメチル樹脂を用いる時、適当なア
ミノ酸に対してベンジルの代りにt−Buである。
側鎖の保護は普通の方法に従い、即ちHFで処理して遊離
のペプチドアミド、アルキルアミド、又はジアルキルア
ミドとすることによつて除去できる。
のペプチドアミド、アルキルアミド、又はジアルキルア
ミドとすることによつて除去できる。
本発明のエステルの製造において、式(I),(II)及
び(III)(R2=OH)の酸を製造するために使用される
樹脂は利用することができ、側鎖の保護されたペプチド
は塩基及び適当なアルコール即ちメタノールで開裂する
ことができる。次いで側鎖保護基はHFで処理して所望の
エステルとする以外普通の方法で除去することができ
る。
び(III)(R2=OH)の酸を製造するために使用される
樹脂は利用することができ、側鎖の保護されたペプチド
は塩基及び適当なアルコール即ちメタノールで開裂する
ことができる。次いで側鎖保護基はHFで処理して所望の
エステルとする以外普通の方法で除去することができ
る。
上述の固相法は技術的に十分公知であり、Stewart及びY
oung,Solid Phase Peptide Synthesis,Freeman and Com
pany,San Francisco,California(1969)に本質的に記
述されている。
oung,Solid Phase Peptide Synthesis,Freeman and Com
pany,San Francisco,California(1969)に本質的に記
述されている。
式(II)の同族体を製造するためには、C末端の保護さ
れたアミノ酸Boc−アラニンを、式(I)のペプチドを
製造するために記述した如く所望の樹脂に結合させる。
同様に式(III)の同族体を製造するためには、C末端
の保護されたアミノ酸Bocロイシンを所望の樹脂に結合
させる。次いで後続のアミノ酸基をフロー図Iに記述し
たように連続的に固相でカツプリングさせる。
れたアミノ酸Boc−アラニンを、式(I)のペプチドを
製造するために記述した如く所望の樹脂に結合させる。
同様に式(III)の同族体を製造するためには、C末端
の保護されたアミノ酸Bocロイシンを所望の樹脂に結合
させる。次いで後続のアミノ酸基をフロー図Iに記述し
たように連続的に固相でカツプリングさせる。
N−末端アスカノイル〔(I),(II)及び(III)のR
1〕ペプチドを製造するためには、樹脂に結合させたペ
プチドを、トリエチルアミン又は他の標準的な酸受体塩
基を含有するCH2Cl2中の適当な酸無水物の5〜20%溶液
中で、室温下に20〜120分間攪拌せしめる。続いて、ペ
プチドを樹脂から開裂させるための標準的な試薬を用い
て式(I),(II)及び(III)の所望のペプチドを得
る。
1〕ペプチドを製造するためには、樹脂に結合させたペ
プチドを、トリエチルアミン又は他の標準的な酸受体塩
基を含有するCH2Cl2中の適当な酸無水物の5〜20%溶液
中で、室温下に20〜120分間攪拌せしめる。続いて、ペ
プチドを樹脂から開裂させるための標準的な試薬を用い
て式(I),(II)及び(III)の所望のペプチドを得
る。
即ち、上述の方法により、次のペプチドが製造される: 〔N−アセチル〕−hpGRF(1−29)−NH2 D−Tyr1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−Tyr1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Tyr1,D−Ala2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−Tyr1,D−Ala2〕−hpGRF(1−2
9)−NH2 〔Hit1,D−Ala2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−His1,D−Ala2〕−hpGRF(1−29)−N
H2 〔D−Tyr1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−Tyr1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF
(1−29)−NH2 〔His1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−His1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF(1
−29)−NH2 〔Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Asn3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔His1,D−Ala2,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2,D−Asn3,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Asp3,D−Asn3,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2,D−Asp3,D−Asn3,Nle27〕−hpGRF(1−2
9)−NH2 〔D−Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−His1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−His1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Leu2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Leu2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Phe2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Phe2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Gln3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Gln3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2〕−hpGRF(1−40)−NH2 〔D−Ala2〕−hpGRF(1−44)−NH2 〔N−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF(1−40)−NH2 〔N−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF(1−44)−NH2 従つて本発明は、式(I),(II)又は(III) R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−R2; (I)又は R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−Gln−G
ln−Gly−Glu−Ser−Asn−Gln−Glu−Arh−Gly−Ala−R
2 (II)又は R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−Gln−G
ln−Gly−Glu−Ser−Asn−Glu−Glu−Arg−Gly−Ala−A
rg−Ala−Arg−Leu−R2; (III) 〔式中、R1は水素又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖アスカノ
イルであり;R2はNR3R4又はOR3であり、但しR3及びR4は
水素及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基から
なる群から選択され;Aはチロシル、D−チロシル、ヒス
チジル、D−ヒスチジル、フエニルアラニル、D−フエ
ニルアラニル、4−クロルフエニルアラニル、D−4−
クロルフエニルアラニル、4−ブロムフエニルアラニ
ル、D−4−ブロムフエニルアラニル、4−フルオルフ
エニルアラニル、D−4−フルオルフエニルアラニル、
4−メトキシフエニルアラニル、D−4−メトキシフエ
ニルアラニル、4−ベンジロキシフエニルアラニル、D
−4−ベンジロキシフエニルアラニル、トリプトフイ
ル、D−トリプトフイル、5−フルオルトリプトフイ
ル、D−5−フルオルトリプトフイル、5−クロルトリ
プトフイル、D−5−クロルトリプトフイル、5−ブロ
ムトリプトフイル、D−5−ブロムトリプトフイル、5
−メトキシトリプトフイル、D−5−メトキシトリプト
フイル、5−メチルトリプトフイル、D−5−メチルト
リプトフイル、又は から選択される1員を表わし; Bはアラニル、D−アラニル、ロイシル、D−ロイシ
ル、フエニルアラニル、D−フエニルアラニル、4−ク
ロルフエニルアラニル、D−4−クロルフエニルアラニ
ル、4−ブロムフエニルアラニル、D−4−ブロムフエ
ニルアラニル、4−フルオルフエニルアラニル、D−4
−フルオルフエニルアラニル、4−メトキシフエニルア
ラニル、D−4−メトキシフエニルアラニル、4−ベン
ジロキシフエニルアラニル、D−4−ベンジロキシフエ
ニルアラニル、トリプトフイル、D−トリプトフイル、
5−フルオルトトリプトフイル、D−5−フルオルトリ
プトフイル、5−クロルトリプトフイル、D−5−クロ
ルトリプトフイル、5−ブロムトリプトフイル、D−5
−ブロムトリプトフイル、5−メトキシトリプトフイ
ル、D−5−メトキシトリプトフイル、又は から選択される1員を表わし;そして Cはアスパルチル、D−アスパルチル、グルタミル及び
D−グルタミルから選択される1員を表わし;Xはアスパ
ラギニル又はD−アスパラギニルであり;Yはノルロイシ
ル又はメチオニルであり;但しR1が水素、Bがアラニ
ル、Cがアスパルチル、Xがアスパラギニル及びYがメ
チオニルのとき、Aは式(I),(II)又は(III)に
おいてチロシルであることができず;そしてR1が水素又
はアルカノイル、Bがアラニル、Cがアスパルチル、X
がアスパラギニル及びYがメチオニルのとき、Aは式
(II)又は(III)においてフエニルアラニル、トリプ
トフイル、ヒスチジル、又はD−チロシルであることが
できない〕 のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩の少くとも
1つを活性成分として、哺乳動物の生長ホルモン遊離を
刺激するのに用いるための製薬学的担体又は希釈剤と混
合して含んでなる製薬学的組成物を含む。
9)−NH2 〔Hit1,D−Ala2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−His1,D−Ala2〕−hpGRF(1−29)−N
H2 〔D−Tyr1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−Tyr1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF
(1−29)−NH2 〔His1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−His1,D−Ala2,D−Asp3〕−hpGRF(1
−29)−NH2 〔Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Asn3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔His1,D−Ala2,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2,D−Asn3,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Asp3,D−Asn3,Nle27〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2,D−Asp3,D−Asn3,Nle27〕−hpGRF(1−2
9)−NH2 〔D−Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−Phe1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−His1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル−D−His1〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Leu2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Leu2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Phe2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Phe2〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,Asp3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Gln3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔N−アセチル,D−Gln3〕−hpGRF(1−29)−NH2 〔D−Ala2〕−hpGRF(1−40)−NH2 〔D−Ala2〕−hpGRF(1−44)−NH2 〔N−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF(1−40)−NH2 〔N−アセチル,D−Ala2〕−hpGRF(1−44)−NH2 従つて本発明は、式(I),(II)又は(III) R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−R2; (I)又は R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−Gln−G
ln−Gly−Glu−Ser−Asn−Gln−Glu−Arh−Gly−Ala−R
2 (II)又は R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−Gln−G
ln−Gly−Glu−Ser−Asn−Glu−Glu−Arg−Gly−Ala−A
rg−Ala−Arg−Leu−R2; (III) 〔式中、R1は水素又はC1〜C6の直鎖又は分岐鎖アスカノ
イルであり;R2はNR3R4又はOR3であり、但しR3及びR4は
水素及び炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖アルキル基から
なる群から選択され;Aはチロシル、D−チロシル、ヒス
チジル、D−ヒスチジル、フエニルアラニル、D−フエ
ニルアラニル、4−クロルフエニルアラニル、D−4−
クロルフエニルアラニル、4−ブロムフエニルアラニ
ル、D−4−ブロムフエニルアラニル、4−フルオルフ
エニルアラニル、D−4−フルオルフエニルアラニル、
4−メトキシフエニルアラニル、D−4−メトキシフエ
ニルアラニル、4−ベンジロキシフエニルアラニル、D
−4−ベンジロキシフエニルアラニル、トリプトフイ
ル、D−トリプトフイル、5−フルオルトリプトフイ
ル、D−5−フルオルトリプトフイル、5−クロルトリ
プトフイル、D−5−クロルトリプトフイル、5−ブロ
ムトリプトフイル、D−5−ブロムトリプトフイル、5
−メトキシトリプトフイル、D−5−メトキシトリプト
フイル、5−メチルトリプトフイル、D−5−メチルト
リプトフイル、又は から選択される1員を表わし; Bはアラニル、D−アラニル、ロイシル、D−ロイシ
ル、フエニルアラニル、D−フエニルアラニル、4−ク
ロルフエニルアラニル、D−4−クロルフエニルアラニ
ル、4−ブロムフエニルアラニル、D−4−ブロムフエ
ニルアラニル、4−フルオルフエニルアラニル、D−4
−フルオルフエニルアラニル、4−メトキシフエニルア
ラニル、D−4−メトキシフエニルアラニル、4−ベン
ジロキシフエニルアラニル、D−4−ベンジロキシフエ
ニルアラニル、トリプトフイル、D−トリプトフイル、
5−フルオルトトリプトフイル、D−5−フルオルトリ
プトフイル、5−クロルトリプトフイル、D−5−クロ
ルトリプトフイル、5−ブロムトリプトフイル、D−5
−ブロムトリプトフイル、5−メトキシトリプトフイ
ル、D−5−メトキシトリプトフイル、又は から選択される1員を表わし;そして Cはアスパルチル、D−アスパルチル、グルタミル及び
D−グルタミルから選択される1員を表わし;Xはアスパ
ラギニル又はD−アスパラギニルであり;Yはノルロイシ
ル又はメチオニルであり;但しR1が水素、Bがアラニ
ル、Cがアスパルチル、Xがアスパラギニル及びYがメ
チオニルのとき、Aは式(I),(II)又は(III)に
おいてチロシルであることができず;そしてR1が水素又
はアルカノイル、Bがアラニル、Cがアスパルチル、X
がアスパラギニル及びYがメチオニルのとき、Aは式
(II)又は(III)においてフエニルアラニル、トリプ
トフイル、ヒスチジル、又はD−チロシルであることが
できない〕 のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩の少くとも
1つを活性成分として、哺乳動物の生長ホルモン遊離を
刺激するのに用いるための製薬学的担体又は希釈剤と混
合して含んでなる製薬学的組成物を含む。
実際本発明の式(I),(II)及び(III)の化合物
は、哺乳動物に該式(I),(II)又は(III)の化合
物の0.000001〜0.1mg/哺乳動物の体重kg/日を与えるの
に十分な量で投与した時、該哺乳動物の生長ホルモンの
遊離を増加させるのに有効である。
は、哺乳動物に該式(I),(II)又は(III)の化合
物の0.000001〜0.1mg/哺乳動物の体重kg/日を与えるの
に十分な量で投与した時、該哺乳動物の生長ホルモンの
遊離を増加させるのに有効である。
哺乳動物の生長ホルモンの遊離を増大させるのに好適な
ペプチドはR1,R2,R3及びR4が上述のものから選択さ
れ;そしてAがチロシル、D−チロシル、ヒスチジル、
D−ヒスチジルから選択され;Bがアラニル、D−アラニ
ル、ロイシル、D−ロイシルから選択され;Cがアスパル
チル、D−アスパルチル、グルタミル及びD−グルタミ
ルから選択され;Xがアスパラギニル又はD−アスパラギ
ニルから選択され;Yがノルロイシル又はメチオニルから
選択され;但し上述の条件を含む式(I),(II)又は
(III)及びその製薬学的に許容しうる塩から選択され
る構造を有する。
ペプチドはR1,R2,R3及びR4が上述のものから選択さ
れ;そしてAがチロシル、D−チロシル、ヒスチジル、
D−ヒスチジルから選択され;Bがアラニル、D−アラニ
ル、ロイシル、D−ロイシルから選択され;Cがアスパル
チル、D−アスパルチル、グルタミル及びD−グルタミ
ルから選択され;Xがアスパラギニル又はD−アスパラギ
ニルから選択され;Yがノルロイシル又はメチオニルから
選択され;但し上述の条件を含む式(I),(II)又は
(III)及びその製薬学的に許容しうる塩から選択され
る構造を有する。
哺乳動物の生長ホルモンの遊離を増大させるのに有効な
本発明の化合物の他の好適な群は、R1が水素又はC1〜C3
アルカノイルから選択され;R2がNR3R4又はOR3であり;
R3及びR4がそれぞれ水素及びC1〜C3アルキルから選択さ
れ;Aがチロシル、D−チロシル又はヒスチジルから選択
され;Bがアラニル又はD−アラニルであり;Cはアスパル
チル又はD−アスパルチルであり;Xがアスパラギニル又
はD−アスパラギニルであり;Yがノルロイシル又はメチ
オニルであり;但し上述の条件を含む式(I)及びその
製薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
本発明の化合物の他の好適な群は、R1が水素又はC1〜C3
アルカノイルから選択され;R2がNR3R4又はOR3であり;
R3及びR4がそれぞれ水素及びC1〜C3アルキルから選択さ
れ;Aがチロシル、D−チロシル又はヒスチジルから選択
され;Bがアラニル又はD−アラニルであり;Cはアスパル
チル又はD−アスパルチルであり;Xがアスパラギニル又
はD−アスパラギニルであり;Yがノルロイシル又はメチ
オニルであり;但し上述の条件を含む式(I)及びその
製薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。
本発明の化合物の最も好適な群は、R1が水素又はアセチ
ルから選択され;R2がNH2であり;Aがチロシル、D−チ
ロシル又はヒスチジルから選択され;Bがアラニル又はD
−アラニルであり;Cがアスパルチル又はD−アスパルチ
ルであり;Xがアスパラギニル又はD−アスパラギニルで
あり;そしてYがノルロイシル又はメチオニルであり;
但し上述の条件を式(I)の立体配置を有する。
ルから選択され;R2がNH2であり;Aがチロシル、D−チ
ロシル又はヒスチジルから選択され;Bがアラニル又はD
−アラニルであり;Cがアスパルチル又はD−アスパルチ
ルであり;Xがアスパラギニル又はD−アスパラギニルで
あり;そしてYがノルロイシル又はメチオニルであり;
但し上述の条件を式(I)の立体配置を有する。
これらのペプチドは、生長ホルモンの欠陥に関連した徴
候の処置に、羊毛の生長を増大させるために、肉を生産
する動物の生長速度を増加させるために、肉を生産する
動物のと殺した肉の品質を改良する(即ち蛋白質を多く
且つ脂肪を少なくする)ために、肉を生産する動物及び
乳牛の飼料効率を改良するために、乳牛のミルク生産量
を増大させるために、そして怪我の治癒に有用である。
候の処置に、羊毛の生長を増大させるために、肉を生産
する動物の生長速度を増加させるために、肉を生産する
動物のと殺した肉の品質を改良する(即ち蛋白質を多く
且つ脂肪を少なくする)ために、肉を生産する動物及び
乳牛の飼料効率を改良するために、乳牛のミルク生産量
を増大させるために、そして怪我の治癒に有用である。
本発明の更なる理解を容易にするために、そのある特別
な詳細を単に具示する目的で次の実施例を例示する。本
発明は特許請求の範囲に定義してあることを除いて、実
施例によつて制限されるものではない。
な詳細を単に具示する目的で次の実施例を例示する。本
発明は特許請求の範囲に定義してあることを除いて、実
施例によつて制限されるものではない。
実施例1 保護された人間の膵臓の生長ホルモンの遊離因子(9−
29)−ベンズヒドリルアミン樹脂 クロライドイオン形のベンズヒドリルアミン樹脂(Bach
em,Inc,Torrance,Californiaから市販)(6.0g,3.00ミ
リモル)を、Beck−man990型自動ペプチド合成機の反応
容器中に入れ、次の反応−洗浄サイクルを行なうように
プログラムを組んだ;(a)CH2Cl2;(b)CH2Cl2中33
%トリフルオル酢酸(1つに対して2回且つそれぞれ25
分間);(c)CH2Cl2;(d)C2H5OH;(e)CH2Cl2;
(f)CHCl3中10%(C2H5)3N(2回、それぞれ2分
間);及び(g)CH2Cl2。
29)−ベンズヒドリルアミン樹脂 クロライドイオン形のベンズヒドリルアミン樹脂(Bach
em,Inc,Torrance,Californiaから市販)(6.0g,3.00ミ
リモル)を、Beck−man990型自動ペプチド合成機の反応
容器中に入れ、次の反応−洗浄サイクルを行なうように
プログラムを組んだ;(a)CH2Cl2;(b)CH2Cl2中33
%トリフルオル酢酸(1つに対して2回且つそれぞれ25
分間);(c)CH2Cl2;(d)C2H5OH;(e)CH2Cl2;
(f)CHCl3中10%(C2H5)3N(2回、それぞれ2分
間);及び(g)CH2Cl2。
この中和した樹脂を、CH2Cl2中t−ブチロキシカルボニ
ル(Boc)−N−トシル−1−アルギニン〔Boc−Arg(T
os)〕及びジイソプロピルカルボジイミド(6ミリモ
ル)と共に1時間攪拌し、次いで得られたアミノ酸樹脂
を上記洗浄プログラムの工程(a)〜(g)に供した。
次いで同一の反応サイクルにより次のL−アミノ酸(3
ミリモル)を連続的に結合させた:Boc−Ser(ベンジ
ル),Boc−Met,Boc−Ile,Boc−Asp(ベンジル),Boc−G
ln,Boc−Leu,Boc−Leu,Boc−Lys(4−クロルカルベン
ゾキシ),Boc−Arg(Tos),Boc−Ala,Boc−Ser(ベンジ
ル),Boc−Leu,Boc−Gln,Boc−Gly,Boc−Leu,Boc−Val,
Boc−Lys(4−クロルカルベンゾキシ),Boc−Arg(ト
シル),Boc−Tyr(4−ブロムカルベンゾキシ)及びBoc
−Ser(ベンジル)但し、Boc−Glnはジメチルホルムア
ミド溶液中において1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル(6ミリモル)の存在下に結合させた。
ル(Boc)−N−トシル−1−アルギニン〔Boc−Arg(T
os)〕及びジイソプロピルカルボジイミド(6ミリモ
ル)と共に1時間攪拌し、次いで得られたアミノ酸樹脂
を上記洗浄プログラムの工程(a)〜(g)に供した。
次いで同一の反応サイクルにより次のL−アミノ酸(3
ミリモル)を連続的に結合させた:Boc−Ser(ベンジ
ル),Boc−Met,Boc−Ile,Boc−Asp(ベンジル),Boc−G
ln,Boc−Leu,Boc−Leu,Boc−Lys(4−クロルカルベン
ゾキシ),Boc−Arg(Tos),Boc−Ala,Boc−Ser(ベンジ
ル),Boc−Leu,Boc−Gln,Boc−Gly,Boc−Leu,Boc−Val,
Boc−Lys(4−クロルカルベンゾキシ),Boc−Arg(ト
シル),Boc−Tyr(4−ブロムカルベンゾキシ)及びBoc
−Ser(ベンジル)但し、Boc−Glnはジメチルホルムア
ミド溶液中において1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル(6ミリモル)の存在下に結合させた。
N−末端Boc基が除去された完成したペプチド−ベンズ
ヒドリルアミン樹脂をCH2OHで洗浄し、空気乾燥して物
質11.79gを得た。
ヒドリルアミン樹脂をCH2OHで洗浄し、空気乾燥して物
質11.79gを得た。
実施例2 保護されたD−チロシン−1−人間の膵臓の生長ホルモ
ンの遊離因子(1−29)−ベンズヒドリアミン樹脂の製
造 実施例1に記述したように、ペプチドの9−29残基を含
有するペプチド−ベンズヒドリルアミン樹脂(0.98g,0.
25ミリモル)を、実施例1に記述した反応−洗浄サイク
ルに供した。中和した樹脂を、ジメチルホルムアミド中
においてBoc−L−アスパラギン(0.75ミリモル)、ジ
イソプロピルカルボジイミド(0.75ミリモル)及び1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.75ミリモル)と共に
攪拌した。
ンの遊離因子(1−29)−ベンズヒドリアミン樹脂の製
造 実施例1に記述したように、ペプチドの9−29残基を含
有するペプチド−ベンズヒドリルアミン樹脂(0.98g,0.
25ミリモル)を、実施例1に記述した反応−洗浄サイク
ルに供した。中和した樹脂を、ジメチルホルムアミド中
においてBoc−L−アスパラギン(0.75ミリモル)、ジ
イソプロピルカルボジイミド(0.75ミリモル)及び1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.75ミリモル)と共に
攪拌した。
次いで実施例1に記述したものと同一の処理サイクルに
よつて次のアミノ酸誘導体(0.75ミリモル)を連続的に
結合させた:Boc−Thr(ベンジル)、Boc−Phe、Boc−Il
e、Boc−Ala、Boc−Asp(ベンジル)、Boc−Ala、及びB
oc−D−Tyr。完成した1−29ペプチド樹脂を実施例1
に記述した反応−洗浄プログラムに供してN−末端Boc
基を除去した。
よつて次のアミノ酸誘導体(0.75ミリモル)を連続的に
結合させた:Boc−Thr(ベンジル)、Boc−Phe、Boc−Il
e、Boc−Ala、Boc−Asp(ベンジル)、Boc−Ala、及びB
oc−D−Tyr。完成した1−29ペプチド樹脂を実施例1
に記述した反応−洗浄プログラムに供してN−末端Boc
基を除去した。
実施例3 D−チロシン−1−人間の膵臓の生長ホルモンの遊離因
子(1−29)−アミド〔(D−Tyr1−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例2に記述した1−29ペプチド樹脂(0.75ミリモ
ル)及び弗化水素(10ml)、ジメチルスルフイド(26m
l)及びp−クレゾール(4ml)の溶液の混合物を0℃で
75分間攪拌した。次いで過剰の試薬を乾燥窒素流下に迅
速に蒸発させ、弗化水素(35ml)を添加し、混合物を更
に45分間0℃で攪拌した。過剰の弗化水素を窒素下に蒸
発させ、樹脂+遊離のぺプチドを多量のジエチルエーテ
ルでp−クレゾールのなくなるまで洗浄した。
子(1−29)−アミド〔(D−Tyr1−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例2に記述した1−29ペプチド樹脂(0.75ミリモ
ル)及び弗化水素(10ml)、ジメチルスルフイド(26m
l)及びp−クレゾール(4ml)の溶液の混合物を0℃で
75分間攪拌した。次いで過剰の試薬を乾燥窒素流下に迅
速に蒸発させ、弗化水素(35ml)を添加し、混合物を更
に45分間0℃で攪拌した。過剰の弗化水素を窒素下に蒸
発させ、樹脂+遊離のぺプチドを多量のジエチルエーテ
ルでp−クレゾールのなくなるまで洗浄した。
ペプチドを50%酢酸溶液中へ抽出し、Sepha−dex G−50
のカラム(2.5×95cm)に適用し、2M酢酸で流出させ
た。流出液を280nMで監視し、主なUV吸収ピークを含む
画分を集め、凍結乾燥した。この凍結乾燥した粉末の溶
液を、メツシユ寸法15−20M及び孔径300Åのオクタデシ
ルシランシリカ(Vydac,Hesperic,California,から購
入)のカラム(1.5×45cm)から流出させた。0.1%トリ
フルオル酢酸溶液中15−50%アセトニトリルの直線的グ
ラジエントを約80psiのポンプ圧で用いた。流出する画
分を280nmで監視し、それぞれを分析用hplcにより215nm
の波長で検討して集めた画分の最大の均一性を確認し
た。これらを凍結乾燥して、表題のペプチドを白色の粉
末(32mg)として得た。
のカラム(2.5×95cm)に適用し、2M酢酸で流出させ
た。流出液を280nMで監視し、主なUV吸収ピークを含む
画分を集め、凍結乾燥した。この凍結乾燥した粉末の溶
液を、メツシユ寸法15−20M及び孔径300Åのオクタデシ
ルシランシリカ(Vydac,Hesperic,California,から購
入)のカラム(1.5×45cm)から流出させた。0.1%トリ
フルオル酢酸溶液中15−50%アセトニトリルの直線的グ
ラジエントを約80psiのポンプ圧で用いた。流出する画
分を280nmで監視し、それぞれを分析用hplcにより215nm
の波長で検討して集めた画分の最大の均一性を確認し
た。これらを凍結乾燥して、表題のペプチドを白色の粉
末(32mg)として得た。
この物質は、Vydacオクタデシルシランシリカ(5Mメツ
シユ寸法、300Å)のカラム(0.4×25cm)を、0.1%ト
リフルオル酢酸中20〜40%アセトニトリルの直線的グラ
ジエントにより2ml/分で用いる分析用hplcにおいて38分
で現われる1つのピークを示した。溶媒系1−ブタノー
ル:ピリジン:酢酸:水(15:10:3:12)を用いるシリカ
ゲルでのtlcは、塩素−澱粉噴霧剤で発色される如く1
つのスポツトを示した。6M HCl加水分解物のアミノ酸分
析は次のアミノ酸比を示した:Asp,3.08;Thr,1.08;Ser,
3.01;Glu,2.22;Gly,1.10;Ala,3.30;Val,0.87;Met,0.97;
Ile,1.69;Leu,3.61;Tyr,1.60;Phe,1.05;Lys,2.07;Arg,
3.28。
シユ寸法、300Å)のカラム(0.4×25cm)を、0.1%ト
リフルオル酢酸中20〜40%アセトニトリルの直線的グラ
ジエントにより2ml/分で用いる分析用hplcにおいて38分
で現われる1つのピークを示した。溶媒系1−ブタノー
ル:ピリジン:酢酸:水(15:10:3:12)を用いるシリカ
ゲルでのtlcは、塩素−澱粉噴霧剤で発色される如く1
つのスポツトを示した。6M HCl加水分解物のアミノ酸分
析は次のアミノ酸比を示した:Asp,3.08;Thr,1.08;Ser,
3.01;Glu,2.22;Gly,1.10;Ala,3.30;Val,0.87;Met,0.97;
Ile,1.69;Leu,3.61;Tyr,1.60;Phe,1.05;Lys,2.07;Arg,
3.28。
実施例4 保護されたN−アセチル−人間の膵臓の生長ホルモン遊
離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(9−29)(0.98g,0.25ミリモル)を、L−TyrをD
−Tyrの代りに用いる以外実施例2に記述したカツプリ
ングサイクルに供した。N末端Boc基を除去した1−29
ペプチド樹脂を、塩化メチレン中無水酢酸/Et3Nの10%
溶液と(30分間)攪拌することによつてアセチル化し
た。
離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(9−29)(0.98g,0.25ミリモル)を、L−TyrをD
−Tyrの代りに用いる以外実施例2に記述したカツプリ
ングサイクルに供した。N末端Boc基を除去した1−29
ペプチド樹脂を、塩化メチレン中無水酢酸/Et3Nの10%
溶液と(30分間)攪拌することによつてアセチル化し
た。
実施例5 N−アセチル−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1
−29)−アミド〔(N−アセチル)−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例4に記述したペプチド樹脂(0.75ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは16.2mgの重
量であつた。
−29)−アミド〔(N−アセチル)−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例4に記述したペプチド樹脂(0.75ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは16.2mgの重
量であつた。
この物質は実施例3に記述した如き分析のためのhplcの
条件を用いて36.5分後に現われる1つのピークを示し
た。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・スポット
を示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は次のア
ミノ酸比を示した:Asp,3.05;Tyr,1.08;Ser,2.96;Glu,2.
20;Gly,1.20;Ala,3.30;Val,0.81;Met,1.00;Ile,1.65;Le
u,3.50;Tyr,1.61;Phe,1.20;Lys.2.10,Arg,3.17。
条件を用いて36.5分後に現われる1つのピークを示し
た。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・スポット
を示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は次のア
ミノ酸比を示した:Asp,3.05;Tyr,1.08;Ser,2.96;Glu,2.
20;Gly,1.20;Ala,3.30;Val,0.81;Met,1.00;Ile,1.65;Le
u,3.50;Tyr,1.61;Phe,1.20;Lys.2.10,Arg,3.17。
実施例6 保護されたD−アラニン2−人間の膵臓の生長ホルモン
遊離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、2−位のL−アラニンの
代りにD−アラニン、及び1−位のD−チロシンの代り
にL−チロシンを用いる以外、実施例2に記述したカツ
プリングサイクルに供した。
遊離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、2−位のL−アラニンの
代りにD−アラニン、及び1−位のD−チロシンの代り
にL−チロシンを用いる以外、実施例2に記述したカツ
プリングサイクルに供した。
実施例7 D−アラニン2−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
(1−29)−アミド(D−Ala2)−hpGRF(1−29)−N
H2〕の製造 実施例6に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは27.9mgの重
量であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析の
ためのhplcの条件を用いて35分後に現われる1つのピー
クを示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・
スポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析
は次のアミノ酸比を示した;Asp,3.06;Thr,1.07;Ser,3.0
5;Glu,2.19;Gly,1.02;Ala,3.29;Val,0.94;Met,1.10;Il
e,1.72;Leu,3.66;Tyr,1.62;Phe,0.90;Lys,2.07;Arg,3.1
9。
(1−29)−アミド(D−Ala2)−hpGRF(1−29)−N
H2〕の製造 実施例6に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは27.9mgの重
量であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析の
ためのhplcの条件を用いて35分後に現われる1つのピー
クを示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・
スポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析
は次のアミノ酸比を示した;Asp,3.06;Thr,1.07;Ser,3.0
5;Glu,2.19;Gly,1.02;Ala,3.29;Val,0.94;Met,1.10;Il
e,1.72;Leu,3.66;Tyr,1.62;Phe,0.90;Lys,2.07;Arg,3.1
9。
実施例8 保護されたD−アスパルチン酸3−人間の膵臓の生長ホ
ルモン遊離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、3−位のL−アスパルチ
ン酸の代りにD−アスパルチン酸、及び1−位のD−チ
ロシンの代りにL−チロシンを用いる以外、実施例2に
記述したカツプリングサイクルに供した。
ルモン遊離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、3−位のL−アスパルチ
ン酸の代りにD−アスパルチン酸、及び1−位のD−チ
ロシンの代りにL−チロシンを用いる以外、実施例2に
記述したカツプリングサイクルに供した。
実施例9 D−アスパルチン酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊離
因子(1−29)−アミド(D−Asp3)−hpGRF(1−2
9)−NH2〕の製造 実施例8に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは15.3mgの重
量であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析の
ためのhplcの条件を用いて34分後に現われる1つのピー
クを示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・
スポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析
は次のアミノ酸比を示した:Asp,3.17;Thr.1.22;Ser,3.0
8;Glu,2.36;Gly,1.06;Ala,3.30;Val,0.96;Met,0.84;Il
e,1.76;Leu,3.71;Tyr,1.00;Phe,0.92;Lys,2.21;Arg,3.3
0。
因子(1−29)−アミド(D−Asp3)−hpGRF(1−2
9)−NH2〕の製造 実施例8に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは15.3mgの重
量であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析の
ためのhplcの条件を用いて34分後に現われる1つのピー
クを示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・
スポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析
は次のアミノ酸比を示した:Asp,3.17;Thr.1.22;Ser,3.0
8;Glu,2.36;Gly,1.06;Ala,3.30;Val,0.96;Met,0.84;Il
e,1.76;Leu,3.71;Tyr,1.00;Phe,0.92;Lys,2.21;Arg,3.3
0。
実施例10 保護されたN−アセチル−D−チロシン1,D−アラニン2
−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−ベン
ジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、2−位のL−アラニンの
代りにD−アラニン、及び1−位のL−チロシンの代り
にD−チロシンを用いる以外、実施例2に記述したカツ
プリングサイクルに供した。
−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−ベン
ジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、2−位のL−アラニンの
代りにD−アラニン、及び1−位のL−チロシンの代り
にD−チロシンを用いる以外、実施例2に記述したカツ
プリングサイクルに供した。
実施例11 N−アセチル−D−チロシン1,D−アラニン2−人間の膵
臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド〔(N−
アセチル−D−Tyr1,D−Ala2)−hpGRF(1−29)−N
H2〕の製造 実施例10に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは5mgの重量
であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて33分後に現われる1つのピーク
を示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した:Asp,3.08;Thr,1.08;Ser,3.01;
Glu,2.22;Gly,1.10;Ala,3.30;Val,0.87;Met,0.97;Ile,
1.69;Leu,3.61;Tyr,1.60;Phe,1.05;Lys,2.07;Arg,3.2
8。
臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド〔(N−
アセチル−D−Tyr1,D−Ala2)−hpGRF(1−29)−N
H2〕の製造 実施例10に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは5mgの重量
であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて33分後に現われる1つのピーク
を示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した:Asp,3.08;Thr,1.08;Ser,3.01;
Glu,2.22;Gly,1.10;Ala,3.30;Val,0.87;Met,0.97;Ile,
1.69;Leu,3.61;Tyr,1.60;Phe,1.05;Lys,2.07;Arg,3.2
8。
実施例12 保護されたN−アセチル−D−チロシン1,D−アラニ
ン2,D−アスパルチル酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊
離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、3−位のL−アスパルチ
ル酸の代りにD−アスパルチン酸、2−位のL−アラニ
ンの代りにD−アラニン、及び1−位のL−チロシンの
代りにD−チロシンを用いる以外、実施例4に記述した
カツプリングサイクルに供した。
ン2,D−アスパルチル酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊
離因子(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミリモル)を、3−位のL−アスパルチ
ル酸の代りにD−アスパルチン酸、2−位のL−アラニ
ンの代りにD−アラニン、及び1−位のL−チロシンの
代りにD−チロシンを用いる以外、実施例4に記述した
カツプリングサイクルに供した。
実施例13 N−アセチル−D−チロシン1,D−アラニン2,D−アスパ
ルチン酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−2
9)−アミド〔(N−アセチル−D−Tyr1,D−Ala2,D−A
sp3)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 実施例12に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは12mgの重量
であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて34分後に現われる1つのピーク
を示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した:Asp,3.06;Tyr,1.07;Ser,3.00;
Glu,2.18;Gly,1.11;Ala,3.30;Val,0.82;Met,0.97;Ile,
1.62;Leu,3,43;Tyr,1.69;Phe,0.92;Lys,2.03;Arg.3.1
3。
ルチン酸3−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−2
9)−アミド〔(N−アセチル−D−Tyr1,D−Ala2,D−A
sp3)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 実施例12に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは12mgの重量
であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて34分後に現われる1つのピーク
を示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した:Asp,3.06;Tyr,1.07;Ser,3.00;
Glu,2.18;Gly,1.11;Ala,3.30;Val,0.82;Met,0.97;Ile,
1.62;Leu,3,43;Tyr,1.69;Phe,0.92;Lys,2.03;Arg.3.1
3。
実施例14 保護されたN−アセチル−トシル−L−ヒスチジン−1,
D−アラニン−2−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミルモル)を、2−位のL−アラニンの
代りにD−アラニン、及び1−位のL−チロシンの代り
にL−トシル−ヒスチジルを用いる以外、実施例4に記
述したカツプリングサイクルに供した。
D−アラニン−2−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
(1−29)−ベンジルアミン樹脂の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g,0.25ミルモル)を、2−位のL−アラニンの
代りにD−アラニン、及び1−位のL−チロシンの代り
にL−トシル−ヒスチジルを用いる以外、実施例4に記
述したカツプリングサイクルに供した。
実施例15 N−アセチル−L−ヒスチジン−1,D−アラニン2−人間
の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド
〔(N−アセチル−His1,D−Ala2)−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例14に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは18mgの重量
であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて31分後に現われる1つのピーク
を示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した: Asp,3.06;Thr,1.01;Ser,3.00;Glu,2.26;Gly,1.10;Ala,
3.30;Val,0.79;Met,0.97;Ile,1.69;Leu,3.71;Tyr,0.81;
Phe,0.96;His,0.95;Lys,2.15;Arg,3.30. 実施例16 構造式(I)の次のN−アシル(R1)生長ホルモンの遊
離因子(1−29)を、実施例4及び実施例5に記述した
方法に従い、次の酸無水物を無水酢酸の代りに用い且つ
R2がNH2の適当なGRF(1−29)を用いることによつて製
造した。
の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド
〔(N−アセチル−His1,D−Ala2)−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例14に記述したペプチド樹脂(0.25ミリモル)を弗
化水素混合物で処理し、実施例3に記述したように精製
した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは18mgの重量
であつた。この物質は実施例3に記述した如き分析のた
めのhplcの条件を用いて31分後に現われる1つのピーク
を示した。実施例3に記述した条件でのtlcはワン・ス
ポツトを示した。6MのHCl加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示した: Asp,3.06;Thr,1.01;Ser,3.00;Glu,2.26;Gly,1.10;Ala,
3.30;Val,0.79;Met,0.97;Ile,1.69;Leu,3.71;Tyr,0.81;
Phe,0.96;His,0.95;Lys,2.15;Arg,3.30. 実施例16 構造式(I)の次のN−アシル(R1)生長ホルモンの遊
離因子(1−29)を、実施例4及び実施例5に記述した
方法に従い、次の酸無水物を無水酢酸の代りに用い且つ
R2がNH2の適当なGRF(1−29)を用いることによつて製
造した。
本実施例において用いられるアミノ酸残基に付けられた
上ツキの数字は、合成された生長ホルモン遊離ペプチド
のアミノ酸シーケンスにおける該残基の位置を示す。
上ツキの数字は、合成された生長ホルモン遊離ペプチド
のアミノ酸シーケンスにおける該残基の位置を示す。
実施例17 ラツトを試験種として用いることによる哺乳動物の生長
ホルモン遊離に及ぼすペプチドの効果の評価 この評価においては、W.A.Murphyら、Endo−crinology,
109,491〜495(1980)に記述されている方法を用いた。
ホルモン遊離に及ぼすペプチドの効果の評価 この評価においては、W.A.Murphyら、Endo−crinology,
109,491〜495(1980)に記述されている方法を用いた。
生長ホルモン(GH)の実験では、雄のラツト(Charles
Rivers)にNEMBUTAL (6mg/体重100g)で麻酔をかけ
た。これは刺激された血漿GH量を維持するのにも役立つ
た。ラツトに麻酔をかけてから正確に30分後に、食塩水
又は食塩水中試験ペプチド0.5mlをSC投薬(bolus)とし
て投与した。食塩水中ペプチドの注射から15分後に頸静
脈から1mlの血液試料を採取した。GH値を、NIADDKDラツ
トGHRIA成分を用いて決定した。
Rivers)にNEMBUTAL (6mg/体重100g)で麻酔をかけ
た。これは刺激された血漿GH量を維持するのにも役立つ
た。ラツトに麻酔をかけてから正確に30分後に、食塩水
又は食塩水中試験ペプチド0.5mlをSC投薬(bolus)とし
て投与した。食塩水中ペプチドの注射から15分後に頸静
脈から1mlの血液試料を採取した。GH値を、NIADDKDラツ
トGHRIA成分を用いて決定した。
実施例18 D−アスパラギン−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子
(1−29)−アミド〔(D−Asn8)−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g、0.25ミリモル)を、8−位のL−アスパラ
ギンの代りにD−アスパラギンを用いる以外、実施例2
に記述したカツプリングサイクルに供した。収量は38mg
であり、ペプチドは1.5ml/分の流速で28分のHPLC流出時
間を示した。アミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,3.0
5;Tyr,0.95;Ser,2.96;Glu,2.21;Gly,1.04;Ala,3.02;Va
l,0.95;Ile,1.85;Leu,2.00;Nle,0.97;Tyr,2.10;Phe,0.9
6;Lys,1.97;Arg,3.20. 実施例19 D−アラニン2,ノルロイシン27−人間の膵臓の生長ホ
ルモン遊離因子(1−29)−アミド〔(D−Ala2,Nle
27)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。L−
ノルロイシンにBoc保護基を用いた。次いでこの物質を
実施例2に記述した方法に従い、位置2のL−アラニン
をD−アラニンで置きかえてカツプリングさせた。収量
は樹脂0.25ミルモルから始めて71mgであり、HPLCの流出
時間は1.5ml/分の流速で28.5分であつた。アミノ酸分析
は次の通りであつた。
(1−29)−アミド〔(D−Asn8)−hpGRF(1−29)
−NH2〕の製造 実施例1で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂(0.98g、0.25ミリモル)を、8−位のL−アスパラ
ギンの代りにD−アスパラギンを用いる以外、実施例2
に記述したカツプリングサイクルに供した。収量は38mg
であり、ペプチドは1.5ml/分の流速で28分のHPLC流出時
間を示した。アミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,3.0
5;Tyr,0.95;Ser,2.96;Glu,2.21;Gly,1.04;Ala,3.02;Va
l,0.95;Ile,1.85;Leu,2.00;Nle,0.97;Tyr,2.10;Phe,0.9
6;Lys,1.97;Arg,3.20. 実施例19 D−アラニン2,ノルロイシン27−人間の膵臓の生長ホ
ルモン遊離因子(1−29)−アミド〔(D−Ala2,Nle
27)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。L−
ノルロイシンにBoc保護基を用いた。次いでこの物質を
実施例2に記述した方法に従い、位置2のL−アラニン
をD−アラニンで置きかえてカツプリングさせた。収量
は樹脂0.25ミルモルから始めて71mgであり、HPLCの流出
時間は1.5ml/分の流速で28.5分であつた。アミノ酸分析
は次の通りであつた。
Asp,3.06;Thr,1.00;Ser,2.96;Glu,2.20;Gly,1.06;Ala,
3.10;Val,0.90;Ile,1,78;Leu,4.08;Nle,1.00;Tyr,1.96;
Phe,0.88;Lys,2.00;Arg,3.14. 実施例20 ヒスチジン1,D−アラニン2,ノルロイシン27−人間の膵
臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド〔(Hi
s1,D−Ala2,Nle27)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置1の
L−チロシンをL−ヒスチジン、そして位置2のL−ア
ラニンをD−アラニンで置きかえてカツプリングさせ
た。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて23mgであり、HP
LCの流出時間は1.5ml/分の流速で27.5分であつた。アミ
ノ酸分析は次の通りであつた。
3.10;Val,0.90;Ile,1,78;Leu,4.08;Nle,1.00;Tyr,1.96;
Phe,0.88;Lys,2.00;Arg,3.14. 実施例20 ヒスチジン1,D−アラニン2,ノルロイシン27−人間の膵
臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド〔(Hi
s1,D−Ala2,Nle27)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置1の
L−チロシンをL−ヒスチジン、そして位置2のL−ア
ラニンをD−アラニンで置きかえてカツプリングさせ
た。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて23mgであり、HP
LCの流出時間は1.5ml/分の流速で27.5分であつた。アミ
ノ酸分析は次の通りであつた。
Asp,3.13;Thr,1.00;Ser,2.98;Glu,2.27;Gly,1.10;Ala,
3.15;Val,0.99;Ile,1,88;Leu,4.20;Nle,1.05;Tyr,0.98;
Phe,0.91;His.1.17;Lys,2.01;Arg,3.11. 実施例21 D−アラニン2,D−アスパラギン8,ノルロイシン27−人
間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド
〔(D−Ala2,D−Asn8,Nle27)−hpGRF(1−29)−NH
2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置2の
L−アラニンをD−アラニン、そして8位のL−アスパ
ラギンをD−アスパラギンで置きかえてカツプリングさ
せた。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて41mgであり、
HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で28.5分であつた。ア
ミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,2.99;Thr,1.00;Se
r,2.87;Glu,2.14;Gly,1.06;Ala,3.04;Val,0.93;Ile,1.8
0;Leu,4.02;Nle,0.98;Tyr,1.99;Phe,0.90;Lys,2.01;Ar
g,3.08. 実施例22 D−アスパルチン酸3,D−アスパラギン8,ノルロイシン
27−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−ア
ミド〔D−Asp3,D−Asn8,Nle27)−hpGRF(1−29)−
NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置3の
L−アスパルチン酸をD−アスパルチン酸で、そして8
位のL−アスパラギンをD−アスパラギンで置きかえて
カツプリングさせた。収量は樹脂0.25ミルモルから始め
て114mgであり、HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で29.
1分であつた。アミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,2.
99;Thr,1.00;Ser,2.85;Glu,2.16;Gly,1.03;Ala,3.03;Va
l,0.94;Ile,1.82;Leu,4.03;Nle,0.99;Tyr,1.97;Phe,0.9
2;Lys,2.06;Arg,3.05. 実施例23 D−アラニン2,D−アスパルチン酸3,D−アスパラギ
ン8,ノルロイシン27−人間の膵臓の生長ホルモン遊離
因子(1−29)−アミド〔(D−Ala2,D−Asp3,D−As
n8,Nle27)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置2の
L−アラニンをD−アラニン、位置3のL−アスパルチ
ン酸をD−アスパルチン酸で、そして8位のL−アスパ
ラギンをD−アスパラギンで置きかえてカツプリングさ
せた。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて67mgであり、
HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で28分であつた。アミ
ノ酸分析は次の通りであつた:Asp,3.01;Thr,1.00;Ser,
2.90;Glu,2.20;Gly,1.05;Ala,3.08;Val,0.95;Ile,1.86;
Leu,4.01;Nle,0.96;Tyr,1.95;Phe,0.93;Lys,2.05;Arg,
3.11.
3.15;Val,0.99;Ile,1,88;Leu,4.20;Nle,1.05;Tyr,0.98;
Phe,0.91;His.1.17;Lys,2.01;Arg,3.11. 実施例21 D−アラニン2,D−アスパラギン8,ノルロイシン27−人
間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−アミド
〔(D−Ala2,D−Asn8,Nle27)−hpGRF(1−29)−NH
2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置2の
L−アラニンをD−アラニン、そして8位のL−アスパ
ラギンをD−アスパラギンで置きかえてカツプリングさ
せた。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて41mgであり、
HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で28.5分であつた。ア
ミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,2.99;Thr,1.00;Se
r,2.87;Glu,2.14;Gly,1.06;Ala,3.04;Val,0.93;Ile,1.8
0;Leu,4.02;Nle,0.98;Tyr,1.99;Phe,0.90;Lys,2.01;Ar
g,3.08. 実施例22 D−アスパルチン酸3,D−アスパラギン8,ノルロイシン
27−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子(1−29)−ア
ミド〔D−Asp3,D−Asn8,Nle27)−hpGRF(1−29)−
NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置3の
L−アスパルチン酸をD−アスパルチン酸で、そして8
位のL−アスパラギンをD−アスパラギンで置きかえて
カツプリングさせた。収量は樹脂0.25ミルモルから始め
て114mgであり、HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で29.
1分であつた。アミノ酸分析は次の通りであつた:Asp,2.
99;Thr,1.00;Ser,2.85;Glu,2.16;Gly,1.03;Ala,3.03;Va
l,0.94;Ile,1.82;Leu,4.03;Nle,0.99;Tyr,1.97;Phe,0.9
2;Lys,2.06;Arg,3.05. 実施例23 D−アラニン2,D−アスパルチン酸3,D−アスパラギ
ン8,ノルロイシン27−人間の膵臓の生長ホルモン遊離
因子(1−29)−アミド〔(D−Ala2,D−Asp3,D−As
n8,Nle27)−hpGRF(1−29)−NH2〕の製造 カツプリング・サイクルの位置27においてL−ノルロイ
シンでL−メチオニンを置きかえて、実施例1における
ようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次い
でこの物質を実施例2に記述した方法に従い、位置2の
L−アラニンをD−アラニン、位置3のL−アスパルチ
ン酸をD−アスパルチン酸で、そして8位のL−アスパ
ラギンをD−アスパラギンで置きかえてカツプリングさ
せた。収量は樹脂0.25ミルモルから始めて67mgであり、
HPLCの流出時間は1.5ml/分の流速で28分であつた。アミ
ノ酸分析は次の通りであつた:Asp,3.01;Thr,1.00;Ser,
2.90;Glu,2.20;Gly,1.05;Ala,3.08;Val,0.95;Ile,1.86;
Leu,4.01;Nle,0.96;Tyr,1.95;Phe,0.93;Lys,2.05;Arg,
3.11.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−139347(JP,A) 特開 昭59−16863(JP,A) 特開 昭59−176238(JP,A) 特開 昭60−49798(JP,A) 特表 昭59−501951(JP,A) 「Nature(London)」 300(5889),P.276−278(1982) 「Biochem,Biophys, Res,Commun.」 115(2), P.525−530(1983)
Claims (10)
- 【請求項1】式: R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−R2; (I) [式中R1は水素或いはC1〜C6直鎖又は分岐鎖アルカノイ
ルであり、R2はNH2であり、Aはチロシル、D−チロシ
ル又はヒスチジルであり、Bはアラニル又はD−アラニ
ルであり、Cはアスパルチル又はD−アスパルチルであ
り、Xはアスパラギニル又はD−アスパラギニルであ
り、Yはノルロイシル又はメチオニルである]、 のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項2】R1が水素又はC1〜C3アルカノルから選択さ
れる特許請求の範囲第1項記載のペプチド及びその製薬
学的に許容しうる塩。 - 【請求項3】R1が水素又はアセチルから選択される特許
請求の範囲第2項記載のペプチド及びその製薬学的に許
容しうる塩。 - 【請求項4】式: Tyr−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−T
yr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−A
rg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−N
H2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ala−D−Asp
−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−lys−Leu−Leu
−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
的に許容しうる塩;D−Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−
Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−
Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−
Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;A
c−Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Ty
r−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Ar
g−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH
2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ac−His−D−Ala−
Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−
Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−
Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬
学的に許容しうる塩;Ac−D−Tyr−D−Ala−Asp−Ile
−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
うる塩;Ac−D−Tyr−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−T
hr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−L
eu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−M
et−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ty
r−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser−Tyr
−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg
−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2
及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−D−Ala−Asp−
Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−
Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−
Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的
に許容しうる塩;His−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−T
hr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gl
n−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Il
e−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる
塩:Tyr−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−Asn
−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser
−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser
−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ala
−D−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及
びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−D−Ala−D−Asp
−Ala−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys
−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu
−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製
薬学的に許容しうる塩;或いはAc−Tyr−D−Ala−Asp
−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu
−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
的に許容しうる塩の特許請求の範囲第3項記載のペプチ
ド。 - 【請求項5】式: R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−R2; (I) [式中R1は水素或いはC1〜C6直鎖又は分岐鎖アルカノイ
ルであり、R2はNH2であり、Aはチロシル、D−チロシ
ル又はヒスチジルであり、Bはアラニル又はD−アラニ
ルであり、Cはアスパルチル又はD−アスパルチルであ
り、Xはアスパラギニル又はD−アスパラギニルであ
り、Yはノルロイシル又はメチオニルである]、 のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩を含んでな
るヒト以外の哺乳動物の生長ホルモンの放出を増加させ
るための組成物。 - 【請求項6】R1が水素又はC1〜C3アルカノルから選択さ
れる特許請求の範囲第5項記載の組成物。 - 【請求項7】R1が水素又はアセチルである特許請求の範
囲第6項記載の組成物。 - 【請求項8】ペプチドが[D−Ala2]−hpGRF(1−2
9)−NH2;Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−As
n−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Se
r−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Se
r−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−D
−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg
−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys
−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及び
その製薬学的に許容しうる塩;His−D−Ala−Asp−Ala
−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu
−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
的に許容しうる塩;Tyr−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe
−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
うる塩;Tyr−Ala−D−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−
Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−
Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−
Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−
D−Ala−D−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser
−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala
−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg
−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;或いはAc−Tyr
−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr
−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg
−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2
及びその製薬学的に許容しうる塩である特許請求の範囲
第7項記載の組成物。 - 【請求項9】式: R1−A−B−C−Ala−Ile−Phe−Thr−X−Ser−Tyr−
Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−
Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Y−Ser−Arg−R2; (I) [式中R1は水素或いはC1〜C6直鎖又は分岐鎖アルカノイ
ルであり、R2はNH2であり、Aはチロシル、D−チロシ
ル又はヒスチジルであり、Bはアラニル又はD−アラニ
ルであり、Cはアスパルチル又はD−アスパルチルであ
り、Xはアスパラギニル又はD−アスパラギニルであ
り、Yはノルロイシル又はメチオニルである]、 のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩を製造する
方法であって、C−末端の保護されたアミノ酸をカツプ
リング剤の存在下に樹脂に結合させ;不活性な溶媒で洗
浄し;酸の存在下に保護基を除去し;この操作順序を、
ペプチドのC−末端から式(I)に定義したとおりの後
続の保護されたアミノ酸に関して段階的に繰返し;そし
て最後にペプチドを酸の存在下に樹脂から脱離させて式
(I)のペプチドを得、その際該樹脂がBHA又はp−ME
−BHAであり;或いはペプチドをアンモニア、アルキル
アミン又はジアルキルアミンを用いて樹脂から脱離さ
せ、そして酸で保護基を除去して式(I)のペプチドを
得、その際該樹脂がクロルメチル化又はヒドロキシメチ
ル化された樹脂であり;或いはペプチドを酸の存在下に
樹脂から脱離させて式(I)のペプチドを得、その際該
樹脂がクロルメチル化又はヒドロキシメチル化された樹
脂であり;或いはペプチドを塩基及びR3OHアルコールの
存在下に樹脂から脱離させ次いで酸処理して式(I)の
ペプチドを得、その際R3が炭素数1〜6の直鎖又は分岐
鎖アルキル基であり、また該樹脂がクロルメチル化又は
ヒドロキシメチル化された樹脂である、ことを含んでな
る該ペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩の製造
法。 - 【請求項10】ペプチドが式Tyr−D−Ala−Asp−Ala−
Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−
Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−
Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容
しうる塩;Tyr−Ala−D−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−As
n−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Se
r−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Se
r−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩:D−Tyr−
Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−
Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−
Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びそ
の製薬学的に許容しうる塩;Ac−Tyr−Ala−Asp−Ala−I
le−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−G
ly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−A
sp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容
しうる塩;Ac−His−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr
−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu
−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met
−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ac−
D−Tyr−D−Ala−Asp−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Ty
r−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Ar
g−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH
2及びその製薬学的に許容しうる塩;Ac−D−Tyr−D−A
la−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn−Ser−Tyr−Arg−L
ys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−L
eu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその
製薬学的に許容しうる塩;Tyr−Ala−Asp−Ala−Ile−Ph
e−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
−Ile−Met−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
うる塩;Tyr−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−Asn
−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser
−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser
−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;His−D−
Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−A
rg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−L
ys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及
びその製薬学的に許容しうる塩;Tyr−D−Ala−Asp−Al
a−Ile−Phe−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val
−Leu−Gly−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu
−Gln−Asp−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学
的に許容しうる塩;Tyr−Ala−D−Asp−Ala−Ile−Phe
−Thr−D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly
−Gln−Leu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp
−Ile−Nle−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容し
うる塩;Tyr−D−Ala−D−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−
D−Asn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−L
eu−Ser−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−N
le−Ser−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩;
或いはAc−Tyr−D−Ala−Asp−Ala−Ile−Phe−Thr−A
sn−Ser−Tyr−Arg−Lys−Val−Leu−Gly−Gln−Leu−S
er−Ala−Arg−Lys−Leu−Leu−Gln−Asp−Ile−Met−S
er−Arg−NH2及びその製薬学的に許容しうる塩である特
許請求の範囲第9項記載のペプチドの製造法。
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Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
IL70530A (en) * | 1983-01-13 | 1986-09-30 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them |
PT79094B (en) * | 1983-08-29 | 1986-08-14 | Salk Inst For Biological Studi | Grf analogs |
US4528190A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs IV |
DE3436819A1 (de) * | 1984-10-06 | 1986-04-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Arzneimittel mit grf-wirkung |
CA1271600A (en) * | 1985-01-07 | 1990-07-10 | David Howard Coy | Growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith |
EP0193910A3 (en) * | 1985-03-06 | 1988-11-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Synthesis of a derivative of grf and intermediate peptides |
FR2594832B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1990-05-25 | Sanofi Sa | Derives du facteur de liberation de l'hormone de croissance (grf) possedant des aminoacides modifies |
FR2599038B1 (fr) * | 1986-05-26 | 1990-06-29 | Sanofi Sa | Procede de preparation de nonacosapeptides et peptides intermediaires |
US5565606A (en) * | 1986-10-21 | 1996-10-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method |
DE3742633A1 (de) * | 1987-12-16 | 1989-06-29 | Hoechst Ag | Peptide mit beeinflussender wirkung auf die hypophyse von saeugern |
IL86102A (en) * | 1987-05-11 | 1994-04-12 | Univ Tulane | Alkylated peptides that release growth hormone and their use |
US5002931A (en) * | 1987-05-22 | 1991-03-26 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs VII |
USRE33699E (en) * | 1987-07-09 | 1991-09-24 | International Minerals & Chemical Corp. | Growth hormone-releasing factor analogs |
US4801456A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-31 | International Minerals & Chemical Corp. | Growth hormone-releasing factor analogs |
US4959352A (en) * | 1987-09-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof |
EP0307860B1 (en) * | 1987-09-18 | 1994-06-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclic GRF-analogs |
DK0477217T3 (da) * | 1989-06-16 | 1995-04-03 | Upjohn Co | Stabiliserede, potente GRF-analoge |
US5756458A (en) * | 1989-06-16 | 1998-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Stabilized potent GRF analogs |
CN107936090B (zh) * | 2017-12-08 | 2021-09-24 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种低成本合成ARK-Cu的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ204456A (en) * | 1982-06-16 | 1987-05-29 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic pancreatic growth-hormone releasing factor |
US4563352A (en) * | 1982-10-04 | 1986-01-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
IL70530A (en) * | 1983-01-13 | 1986-09-30 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them |
US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
CA1254000A (en) * | 1983-03-07 | 1989-05-09 | Arthur M. Felix | Growth hormone releasing factor analogs |
-
1984
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1985
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1992
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- 1992-09-24 HK HK736/92A patent/HK73692A/xx unknown
Non-Patent Citations (2)
Title |
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「Biochem,Biophys,Res,Commun.」115(2),P.525−530(1983) |
「Nature(London)」300(5889),P.276−278(1982) |
Also Published As
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IL72630A (en) | 1988-11-30 |
SG28692G (en) | 1992-05-15 |
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