JPH0222292A

JPH0222292A - 高カルシウム体液性因子拮抗薬

Info

Publication number: JPH0222292A
Application number: JP1115943A
Authority: JP
Inventors: Michael Rosenblatt; マイケル　ローゼンブラツト; Roberta L Mckee; ロベルタ　エル．マツキー; Ruth F Nutt; ラス　エフ．ナツト; Michael P Caulfield; マイケル　ピー．コールフイールド
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1988-05-09
Filing date: 1989-05-09
Publication date: 1990-01-25
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: EP0341962A3; EP0341962A2; DE68921665D1; EP0341962B1; DE68921665T2; JPH0725799B2; CA1321281C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、インビボ及びインビトロにおいて、自然発生
するペプチドを抑制するために有用なペプチド類似体の
使用に関する。これらのペプチド類似体は、哺乳類のよ
うなを推動物に投与された場合、上記ペプチド又は他の
類似体分子の活性を妨害する。これらのペプチド類似体
はまた、インビトロにおける自然発生ペプチドに対する
バイオアッセイにおいて、これと組み合せることによっ
て有用性を発揮する。ペプチド類似体は、自然発生ペプ
チドの過剰発生により生ずる種々の病気の治療１及び、
ペプチド依存性腫瘍の治療に有用である。本発明の一例
は、インビボ及びインビトロのいずれにおいても、高カ
ルシウム体液性因子（ＨＣＦ）の作用を抑制するために
有用なＨＣＦ類似体の使用及び合成に関する。

近年、いく人かの研究者によって、種々の異なるヒト腫
瘍（肺扁平上皮癌、腎細胞癌及び乳癌）由来のペプチド
の部分アミノ酸シーケンスが単離され得られた。ジエー
、エム。

モスレイ等、ブロク、ナトル、アカド、サイ。

（Ｊ、　Ｍ、　Ｍｏ５ｅｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ。

Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、８４．５０４８　（１９８７）。

ジー、ジェー、ストロウラー等、ジェー、タリン、イン
ベスト、　　（Ｇ、　Ｊ　、　Ｓｔｒｅｗｌｅｒ　ｅｔ
ａｌ、　　Ｊ、　Ｃ１ｊ、ｎ、　　Ｉｎｖｅｓｔ、、　
　８０．１８０３（１９８７）、　　エイ、エフ、ステ
ワード等、バイオケム、パイオフィス、レス、コモン。

（Ａ、　Ｆ、　Ｓｔｅｗａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉ
ｏｅｈｅｍ、　Ｂｊｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋＋ｎｏｎ、　　１４６．６７２　（１
９８７）　−エム、マンギン等ブロク、ナトル、アカド
。

サイ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、８５，５９７　　（１９８８）。

あるグループは、コンプリメンタリ−ＤＮＡ（ｃＤＮＡ
）ヌクレオチドシーケンスに基づく推定の完全鎖長を有
するペプチド構造（１４１アミノ酸）を公表した。

この新円子は、ヒト″高カルシウム体液性因子”（ｈＨ
ｃＦ）と名づけられ、甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）に対す
る生物学的効果との関連において考察されている。ＨＣ
Ｆは、生物学的に重大な意義を持つＰＴＨのＮＨ。

末端領域に対して無視できない相同性を示す。

しかしながら、ＰＴＨとＨＣＦとの間には、ペプチドシ
ーケンスについて重要な相異があり、この新円子は異な
る遺伝子産物であると思われる。

以前に、腫瘍は、正常位置から異なる部位でＰＴＨを分
泌し、悪性の高カルシウム血症をもたらすことが主張さ
れた。しかしながらＰＴＨのためのメツセンジャーＲＮ
Ａは、そういった腫瘍において見い出されなかった。

いくつかの研究によれば物理化学的及び免疫学的にＰＴ
Ｈとは異なるＰＴＨ様因子が、腫瘍細胞から分泌される
ことをか実証されている。ニス、ビー、ロダン等（Ｓ、
　Ｂ、　Ｒｏｄａｎｅｔ　ａｌ）、ジェー、タリン、イ
ンベスト１．Ｉ裟。

１５１１　（１９８３）、エイ、エフ、ステワード等、
ブロク、ナトル、アカド、サイ、Ｕ。

Ｓ、Ａ、、８０．１４５４　（１９８３）、ジージェー
、ストロウラー等、ジェー、タリン。

インベスト、７１，７６９　（１９８３）　、このＰＴ
Ｈ様因子はまた。ＰＴＨターゲット細胞におけるアデニ
レートシクラーゼを刺激し。

その活性はＰＴＨ拮抗剤により抑制されることも知られ
ている。従って現在では、ＨＣＦは、腫瘍からのＨＣＦ
の分泌により、及び、カルシウム代謝におけるＨＣＦの
他の効果により、悪性高カルシウム血症の原因となる因
子であると考えられている。

従って、本発明の目的は、ＨＣＦの拮抗剤を提供するこ
とにある。もし、ＨＣＦの細胞表面レセプターと結合す
る、ＨＣＦペプチド類似体が構築されれば、このペプチ
ド類似体は、自然発生ペプチドの作用を妨害できる。

従って本発明の他の目的は、悪性高カルシウム血症の治
療のために有用なペプチド類似体を提供することにある
。

本発明の他の目的は、新規ＨＣＦ類似体を提供すること
にある。本発明のさらに他の目的は、新規ＨＣＦ類似体
の投与による、ＨＣＦの作用の阻害方法を提供すること
にある。

本発明のさらに他の目的は、アミノ酸の修飾により第二
のメツセンジャー分子を活性化することなく、細胞表面
レセプターへの結合が可能となる。ＨＣＦ類似体を提供
することにある。上記及び他の目的は、以下にさらに十
分に記載される手段において、本発明により達成される
。

本発明は、第１に、ｈＨＣＦ　（１４−３４）　Ｎ　Ｈ
，。

ｈＨＣＦ　（１３−３４）　Ｎ　Ｈ２、ｈＨＣＦ　（１
２−３４）　Ｎ　Ｈ，。

ｈＨＣＦ（１１−３４）ＮＨ２、ｈＨＣＦ（１０−３４
）ＮＨ，。

ｈＨＣＦ　（９−３４）ＮＨ２、ｈ　ＨＣＦ（８−３４
）ＮＨ２を包含するペプチドを提供する。

加えて、本発明のこの第１の部分は、上記ペプチドにお
いて、（ａ）ＡＱａ３４がＴｙｒ１４で置換されたもの
、および／または（ｂ）Ｐｈｅ”がＬｓｕ、Ｎｌｅ、Ｖ
ａｌ、Ｔｙｒ。

Ｔ　ｒ　ｐ　、β−ナフチルアラニンおよびα−ナフチ
ルアラニンのＤ−またはＬ−立体異性体から成る群から
選択される疎水性アミノ酸で置換されたもの、および／
または（ｃ）Ａ　ｓ　ｐ１″、　Ｌ　ｙ　ｓｌｉまたは
工Ｑｅ１４のいずれかまたはそれぞれがいずれかのアミ
ノ酸、特にＡｓｎ、ＬｅｕまたはＨｉｓのＮ−アルキル
含有体又はＤ−またはＬ−立体異性体で置換されたもの
を提供する。

ペプチドｈＨＣＦ（１２−３４）ＮＨ２、ｈＨＣＦ（１
１−３４）ＮＨ２、ｈＨＣＦ（１０−３４）ＮＨ２゜ｈ
、ＨＣＦ（９−３４）ＮＪ＋　ｈＨＣＦ（８−３４）Ｎ
Ｈ２において、ａ　Ｑｙ１２がＴｒｐ、Ｐｒｏ、ＡＱａ
＋Ａ　ｉ　ｂ　、ナフチルＡＱａ、ａ−ＭｅＴｒｐおよ
びＮＭｅＧｌｙのＤ−又はＬ−立体異性体から成る群か
ら選択されるアミノ酸で置換されたものも、本発明の第
１の部分の１つの局面である。これらの第１の部分のペ
プチドにおいて、（ａ）ＡＱａ３４がＴｙｒ”で置換さ
れたもの、および／または（ｂ）Ｐｈｅ２３がＬｅｕ、
Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ。

β−ナフチルアラニン、α−ナフチルアラニンのＤ−ま
たはＬ−立体異性体から成る群から選択される疎水性ア
ミノ酸で置換されたもの、および／または（ｃ）Ａｓ　
ｐ”、ＬｙｓｌｌまたはＩＱｅ″４のいずれかまたはそ
れぞれがいずれかのアミノ酸特にＡｓｎ、Ｌｅｕまたは
ＨｉｓのＮ−アルキル含有体また番より−またはＬ−立
体異性体で置換されたものも包含される。

本発明の第１の部分の別の側面は。

［Ｎ　Ｑ　ｅ　”　”　］　ｈＨＣＦ　（８−３４）Ｎ
Ｈ２において、（ａ）Ａｌａ３４がＴｙｒ”で置換され
たもの、および／または（ｂ）Ｐｈｅ２３がＬｅｕ、Ｎ
Ｑｅ。

ｖａ　Ｑｅ　Ｔ　ｙｒ　ｔ　β−ナフチルアラニンおよ
びα−ナフチルアラニンから成る群から選択されるアミ
ノ酸で置換されたもの、および／または（ｃ）　Ｇ　ｌ
　ｙ”がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ａｉｂ、ナフチルＡ
ｌａ、α−ＭｓＴｒｐおよびＮＭｅＧｌｙのＤ−または
Ｌ−立体異性体から成る群から選択されるアミノ酸で置
換されたもの、および／または（ｄ）　Ａｓ　ｐ”、　
Ｌ　ｙ　ｓ”またはＩｌｅ”がいずれかのアミノ酸特に
Ａｓｎ、ＬｅｕまたはＨｉｓのＮ−アルキル含有体また
はＤ−またはＬ−立体異性体で置換されたものを包含す
るペプチドである。好適なペプチドにはｈＨＣＦ（１４
−３４）　Ｎ　Ｈ，およびその許容され得る上記置換を
有するものがある。

第２に、本発明は、ｈ　ＨＣＦ　（３−３４）　Ｎ　Ｈ
，。

［Ｔｙ　ｒ”］　ｈ　ＨＣＦ　（３−３４）　Ｎ　Ｈ２
、　［Ｎｌｅ’＋　”Ｔｙ　ｒ３４］ｈＨＣＦ（３−３
４）ＮＨ２、［Ｎｌｅ””］ｈ　ＨＣＦ（３−３４）Ｎ
Ｈ２；ｈ　ＨＣＦ（４−３４）ＮＨ２；［Ｔｙ　ｒ”］
　ｈ　ＨＣＦ　（４−３４）　Ｎ　Ｈ２、　［Ｎｌｅ”
ｒ　”Ｔ　ｙ　ｒ”］　ｈ　ＨＣＦ　（４−３４）　Ｎ
　Ｈ２、［Ｎ１１１１″１，１″］ｈ　ＨＣＦ（４−３
４）ＮＨ，；ｈＨＣＦ（５−３４）ＮＨ２゜［Ｔ　ｙ　
ｒ３４］ｈ　ＨＣＦ　（５−３４）ＮＨｚ＋［Ｎ１．ｅ
”ｚ”Ｔ　ｙ　ｒ　”］　ｈ　ＨＣＦ　（５−３４）　
Ｎ　Ｈｚ　ｔ　　［Ｎ　ｌｅ”　””　］ｈ　ＨＣＦ（
５−３４）ＮＨ２；ｈ　ＨＣＦ（６−３４）ＮＨ，。

［Ｔ　ｙ　ｒ　３４］　ｈ　ＨＣＦ　（６−３４）　Ｎ
　Ｈｘ　＋　　［Ｎ　ｌｅ’　１＠Ｔ　ｙ　ｒ３４１ｈ
　ＨＣＦ（６−３４）ＮＨ２、［Ｎｌｅ”’］ｈ　ＨＣ
Ｆ（６−３４）ＮＨ，：ｈ　ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ，
。

［Ｔｙｒ”］ｈ　ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ２，［Ｎｌｅ
’”Ｔ　ｙ　ｒ”］ｈ　ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ２、［
Ｎｌｅ””］ｈ　ＨＣＦ　（７−３４）　Ｎ　Ｈｚを包
含するペプチドを提供する。

加えて、本発明の第２の部分は、上記ペプチドにおいて
、（ａ）Ｇ　Ｑ　ｙ”がＴｒｐ、Ｐｒｏ。

ＡＱａ、Ａｉｂ、ナフチルＡＱａ、ａ−ＭｅＴｒｐおよ
びＮＭｅＧｌｙのＬ−又はＤ−立体異性体から成る群か
ら選択されるアミノ酸で置換されたもの、および／また
は（ｂ）Ａｓｐ”　　Ｌｙｓ”またはＩＱｅ”のいずれ
かまたはそれぞれがいずれかのアミノ酸特にＡｓｎ、Ｌ
ｅｕまたはＨｉｓのＮ−アルキル含有体またはＤ−また
はＬ−立体異性体で置換されたものを提供する。

第２の部分の好適なペプチドには、［Ｄ−Ｔｒｐ”］　
ｈＨＣＦ　（７−３４）　Ｎ　Ｈ２、［Ｄ−Ｔｒ　ｐ　
”Ｔｙｒ３４］ｈ　ＨＣＦ　（７−３４）ＮＨ２、［Ｄ
−Ｔｒｐ”Ｎｌｅ”＋　”、　Ｔ　ｙ　ｒ”］　ｈ　Ｈ
ＣＦ　（７−３４）Ｎ　Ｎ２゜ＣＤ−Ｔ　ｒ　ｐ　”　
ｒ　Ｎｌ　ｅ　’　”］　ｈ　ＨＣＦ　（７−３４）Ｎ
　Ｈ，［Ａｓｎ”、　Ｌ　ｅ　ｕ”］　ｈ　ＨＣＦ　（
７−３４）ＮＨ２、［Ａｓｎ”、Ｌｅ　ｕｉｌ、Ｎｌ　
ｅ””］ｈ　ＨＣＦ　（７−３４）　Ｎ　Ｈｚ　、［Ｎ
１ｅ’　”］　ｈ　ＨＣＦ（７−３４）ＮＨｚｙ　［Ａ
ｓｎ”、Ｌｅｕ”、　Ｎｌｅ”＠Ｔｙｒ３４］　ｈＨＣ
Ｆ　（７−３４）ＮＨｓ、　［Ａｓｎ″０Ｌｅ　ｕ”、
　Ｔｙｒ３４］　ｈＨＣＦ　（７−３４）ＮＨ，。

［Ｎｌｅ’　”、Ｔ　　ｒ　　ｙ”コｈ　ＨＣＦ　　（
７−３４）Ｎ　Ｈ。

がある。

また、ｈ　ＨＣＦ（７−３４）　ＮＨ２、［Ａ　ｓ　ｎ
”Ｄ−Ｔ　ｒ　Ｐ　”］　ｈ　ＨＣＦ　（７−３４）　
Ｎ　Ｈｘ。

［Ｌ　ｅ　ｕ”、　Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ”］　ｈ　ＨＣＦ（
７−３４）ＮＨ２．　［Ｓ　ｅ　ｐ”、　Ｌ　ｅ　ｕ”
、　Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ２、［Ｓ
ｅｔ”、、Ｐｒｏ１１、Ｄ−Ｔｒｐ”″］ｈＨＣＦ（７
−３４）ＮＨｓ、　　［Ｓｅｒ”５ａｒ１１．Ｄ−Ｔｒ
ｐ”］ｈ　ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ，。

［Ｌｅｕ１″、Ｄ−Ｔ、ｒｐ”、Ｔｙｒ”］　　ｈＨＣ
Ｆ（７−３４）　Ｎ　Ｈ，も好ましい。

本発明についての上記記載における「および／または」
なる言葉の使用は、記載された置換が単独でまたはいず
れかもしくはすべての記載された組合せにおいてなされ
得ることを意味する。たとえば、ｈＨＣＦ　（１４−３
４）ＮＨ２、［Ｔｙ　ｒ３４］　ｈＨＣＦ　（１４−３
４）ＮＨ２、［Ｌ　ｅ　ｕ２３１ｈ　ＨＣＦ　（７−３
４）ＮＨ−。

［Ｌｅｕ！３．Ｔｙ　ｒ３４］　ｈＨＣＦ　（１４−３
４）Ｎ　Ｈｚ　−［Ｌ　ｅ　ｕ　１１］　ｈ　ＨＣＦ　
（７−３４）　Ｎ　Ｈｚ　。

［Ｌｅ　ｕ”ｚ”］　ｈＨＣＦ　（７−３４）ＮＨ。

［Ｌ　ｅ　ｕ１１１２３ｔ　Ｔｙｒ”］　ｈ　ＨＣＦ（
７−３４）ＮＨ，のそれぞれ、ならびに他の記載された
組合せは本発明の範囲に包含される。

上記ペプチドのいずれもが、そのようなペプチドの有効
量を哺乳動物に投与することから成る。ＨＣＦ受容体に
作用する方法に用いることができる。さらに、そのよう
なペプチドの一定量により生体外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
でＨＣＦ受容体にＨＣＦが結合するのを抑制する、ＨＣ
Ｆの生体外バイオアッセイも本発明の１つの局面である
。そのようなペプチドのいずれかの有効量と医薬的に許
容される担体とを含む医薬的組成物は本発明の別の局面
である。

本発明は、上記ＨＣＦ類似体の治療的有効量の投与から
成る、ＨＣＦ作用の抑制方法を提供する。本発明はまた
、上記ＨＣＦ類似体の治療的有効量の投与から成る、骨
粗しよう症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）または高カル
シウム血症（ｈｙｐａｒｃａｌｃｓｓｉａ）の治療方法
を提供する。本発明のＨＣＦ類似体の治療的有効量の投
与から成る、上皮小体機能先進症（ｈｙｐａｒｐａｒａ
−ｔｈｙｒｏｉｄｉｓ＋ｓ）の治療方法もまた提供され
る。

高カルシウム性りリーゼ（ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉｃ
ｃｒｉｓｉｓ）　、腎臓障害あるいは高血圧として発現
する上皮小体機能先進症の治療方法もまた提供される。

ペプチドホルモン様分子を過剰生産する腫瘍細胞その他
の細胞によりもたらされる病気状態の治療方法、および
炎症、アレルギー反応あるいはリンパ球の機能亢進など
の病気状態を含む免疫性の病気の治療方法もまた、本発
明の新規ペプチド類似体によって提供される。

本発明の種々の他の目的、特徴及び付随する有利性は以
下の詳細な説明から理解が深まったときにより深く認め
られるであろう。

広範な構造及び活性の研究が成されてそれら各々の細胞
表面レセプターに対する高度な結合親和力を持つペプチ
ド同構体のデザインを、第二のメツセンジャー分子を刺
激して生成する事なしに、導き出した。

Ｎ−末端から分離された２乃至１３アミノ酸を持つＨＣ
Ｆ同構体が環状ＡＭＰ集中への変換を起こす事なしにペ
プチドホルモンレセプターに高度の親和力で結合する阻
害剤を作り出す。

以下はヒトの液素性過カルシウム血症ファフタ−（ｈＨ
ＣＦ）の３４−アミノ酸シーケンスである：Ａｌａ−Ｖａｌ−８ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ（５）−Ｇ　
ｌ　ｎ−Ｌｓ　ｕ−Ｌｅ　ｕ−Ｈｉ　ｓ　−Ａｓｐ　（
１０）　−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−３ｅｒ−１１ｅ　
（１５）−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−
（２０）　　Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈａ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　
５（２５）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＩＩｓ−Ａｌａ−Ｇｉｎ
（３０）　−Ｉ　ｌ　ｅ−Ｈｉ　５−Ｔｈ　ｒ−Ａ　１
　ａｓペプチド化学技術で良く知られている標準的省略
形が本発明において使用されている。

細胞表面レセプターに対する特定の結合部分を含むペプ
チドの一片は阻害剤或は封鎖剤として使用される。ＨＣ
Ｆに対して、Ｎ−末端３４アミノ酸は細胞表面レセプタ
ーに対する結合特別性を分類するのに十分であると考え
られる。

Ｌ−アミノ酸の代わりにペプチド中にＤ　−アミノ酸が
存在する事は時には異化作用に対するペプチド抵抗性を
生ずる。然しながら、その様な置換によっていつも活性
ペプチドが生ずるということではない、このように、活
性ペプチドを生ずるその様な置換は本願発明の範囲内に
あると考えられる。ペプチドホルモン合成に於けるＤ−
アミノ酸の利用はここに参考として組入れられている下
記出版物に記載されている：コルトテラ他のＢ　ｉｏ−
ｅｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　　１９　、　　ｐ　
、　４３８０−４３８５　（１９８０）；ローゼンブラ
ッド他のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　２０
　、　ｐ　、　７２４６−７２５０　（１９８１）、更
に、ここに開示されているアミノ酸に等価のアミノ酸の
置換は本願発明の範囲内にあると考えられる。

以下の記載は２部に分けられている。第１部はペプチド
ホルモン阻害剤の製造及び構造を記載し、第■部はその
ペプチドホルモン阻害剤の使用に就いて論じている。

■、　ペプチドホルモン阻害剤の製　　び構産マリフィールド［「固相ペプチド合成」。

Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏ１０ｇｙ＋　Ｖｏ
ｌ、３２．　ｐ。

２２１−２９６　（１９６９）及びバラニイ及びマリフ
ィールドの「同相ペプチド合成」、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ、　Ｖｏｌ、　２　；　Ｅ、グロス及びＪ、マイエ
ンホファー編（１９８０）］によって展開された同相ペ
プチド合成の技術はＨＣＦを含むペプチド合成にうまく
使うことができた。この方法は固体支持体に共有結合的
に繋ったペプチドのカルボキシ末端を持つ事の戦略を基
礎としている。所望するペプチドシーケンスはカルボキ
シからアミノ末端に向かってペプチド連鎖を伸ばすアミ
ノ酸単体の段階的カップリング方法によって調製される
。

カップリングは樹脂に結合しているアミノ酸のカルボキ
シ基の活性化によって典型的に達成できる。この樹脂は
封鎖されている反応性のある其の他の基を持つことがで
きる。成長するポリペプチド連鎖にアミノ酸を付加する
のに続いて、更に鎖長延長の前に、アルファー−アミノ
（Ｂｏｃ）保護基が通常的に除去される。各々のアミノ
酸は殆ど同じ反応系列で結合されるから、合成に於ける
入念な戦略の必要は少なくなる。ペプチドは固体支持体
に繋げられるから、溶解性は合成中に於ては重要の点で
はない。この方法は迅速でありそして一人の作業者で行
なうことができる。単合成はアミノ末端のそばでいくつ
もの方向に分岐できるから、この方法は各種アミノ末端
置換同構体の合成に便利であり、この際アミノ末端部分
のみが異なった多数の同構体が出来る。

■、ペプチド阻害剤の使用ＨＣＦペプチドの作用を阻害する方法はあらゆるＨＣＦ
ペプチド類似体の治療上有効な量の投与を含む。これら
のペプチド類似体は生理的な応答を刺激することなしに
細胞表面レセプターに対する特異性を保持する。この使
用方法は、分かれていないペプチドに若しくは類似体に
、またはレセプター結合位置を含むそのペプチド若しく
は類似体の断片に適用する。

ペプチド類似体の使用はＨＣＦ類似体によって例証され
る。そのＨＣＦはヒト起源のものであるが、ウシ属、ラ
ット若しくは他の哺乳類からのＨＣＦはヒトＨＣＦに等
価であることを例証できる。その類似体は示されるアミ
ノ酸を全て含んでよく、または付加的に切断物若しくは
延長物を含んでよい０個々のアミノ酸は生物学的若しく
は化学的安定性を改良するために置換することができる
。

本発明のペプチド類似体は、自然にペプチドが現れる濃
度を測定するためにインビトロで使用できる。このバイ
オアッセイ手順はＨＣＦの為のバイオアッセイによって
説明される。溶液中に於けるＨＣＦの不明な濃度はＨＣ
Ｆ細胞表面レセプターに対する結合を阻害することを要
請されたＨＣＦ類似体の量を測定することによって決定
できる。ＨＣＦの作用を妨害することを要請されたＨＣ
Ｆ類似体の濃度はＨＣＦ濃度の直接指標である。

本発明のＨＣＦ類似体の治療上有効な量の投与を通して
、ＨＣＦ類似体は骨粗粘症や高カルシウム血症という病
因を診断するためにまたは骨粗粘症や高カルシウム血症
を治療するために用いることができる。同様に、上皮小
体機能亢進症や、高カルシウム血の発症若しくは腎臓機
能不全若しくは高血圧のような上皮小体機能７！ｃ進症
の他の面を、本発明のＨＣＦ類似体の投与を通して治療
することができる。腫瘍や他の異所性の細胞成長は、疾
病状態の原因となるホルモン性物質をしばしば生産する
。そのようなホルモン性物質が原因となる刺激を阻害す
るためのペプチド類似体の使用は疾病状態を軽減するこ
とができる。このひとつの例は悪性腫瘍の体液性高カル
シウム血要素である。従って、本発明のＨＣＦペプチド
類似体は、ホルモン性物質の異所性生産が原因となる疾
病を治療するために投与することができる。本発明のペ
プチド類似体は経口及び非経口活性の両方を示し、経口
、非経口、鼻腔内、または局所の投与のための投薬形態
で処方することができる。経口投与用の固形の投与形態
には、カプセル、錠剤、先割、粉末及び顆粒が含まれる
。そのような固形の投与形態に於いて、活性化合物はス
クロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくともひ
とつの不活性希釈剤と混合される。そのような投薬形態
は９通常の実施のように、不活性希釈剤以外に付加的物
質を含むことができる。カプセル、錠剤及び先割の場合
、緩衝試薬もまた含んでいてよい、、錠剤と先割は付加
的に腸溶性コーティングを伴って調製することが出来る
。

経口投与用の液体の投薬形態には、医薬技術上一般に用
いられる不活性希釈剤を含む医薬的に許容される乳濁液
、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。

不活性希釈剤の外に、そのような組成物は、湿潤剤、乳
化剤及び懸濁化剤のような佐剤及び甘味料も含むことが
できる。非経口投与のための本発明での製剤には滅菌し
た水性若しくは非水性溶液、懸濁液或いは乳濁液が含ま
れる。非水性溶媒若しくは賦形剤の例としては、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油及び、オレイン酸エチルなど注射可能な
有機エステル類がある。

本発明の組成物に於ける活性成分の投与量は変化させて
よいが、活性成分の量は効果的な投薬形態が得られるほ
どの量でなければならない。選択される投薬形態は要求
される治療上の効果、投与の経路、及び治療の継続期間
で決まる。

明らかに、上述の教示を考慮して本発明の多くの加減及
び変形が可能である。従って添付の特許請求の範囲内に
おいて、本発明はここに具体的に記載されたようなこと
以外にも実施できることが理解されるべきである。

実施例　１ＨＣＦのペプチド類似体の合成および精製ＨＣＦの類似
体を、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）固相法の修正により調製した
。

合成はアプライドバイオシステムズ４３０Ａ　シンセサ
イザー（Ａ　ｐｐｌｉｅｄ　Ｂ　１ｏｓｙｓｔｅ＋＋＋
ｓ４３０　Ａ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）を用いて行
なった。

カルボキサミド（ＣＯＮＨ，）ＣＯＯＨ末端修正を行な
うため、４−メチル−ベンズヒドリルアミンヒドロクロ
リド樹脂（ポリスチレン−１％ジビニルベンゼン、ＵＳ
Ｂ）を固体支持体として使用した。

第三級ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を使用して
、カップリングの問答アミノ酸のα−アミノ基を保護し
た。側官能基の保護を以下のようにして行なった：（ａ）セリンのヒドロキシル基をＯ−ベンジルエーテル
（Ｂｚｌ）として保護し；（ｂ）チロシンのヒドロキシ
ル基をＯ−２，６−シクロヘキシルエステル（ＤＣＢ）
またはｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルエステル（
Ｂｒｚ）として保護し；　（Ｃ）グルタミン酸とアスパ
ラギン酸のカルボキシル基を、ベンジル（ＢＺ）または
シクロヘキシルエステル（Ｃｈｘ）として保護し；（ｄ
）ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）によるヒスチジンの
イミダゾール窒素およびアルギニンのグアニジン官能基
をｐ−トルエン−スルフォニル（ＴＯ３）基により、な
らびにインドールイミンをフォルミル（Ｆｏｒ）基によ
り保護し；　（ｅ）リジンε−アミノ基を２−グロロー
ベンジルオキシ力ルボキシル（ＣＩ　Ｚ’）により保護
した。全てのアミノ酸は、アプライドバイオシステムズ
株式会社（Ａｐρ１ｉｅｄＢ　ｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、　
　Ｉ　ｎ　ｃ　、　）、ペニンスラ研究所（Ｐｅｎｉｎ
ｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａ１０ｒｉｅｓ）またはベーケム
化学（Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）より入手し
た。

ペプチド樹脂合成をアプライド　バイオシステムズ（株
）の特定のプロトコルを用いて実施した。二重のカップ
リングを各アミノ酸の結合のために実施した。アルギニ
ン（残基］、８−２１）の各々の最終的なカップリング
の後、残りの遊離アミノ基をアセチル化し欠損ペプチド
の発生を抑制した。トリプルオロ酢酸（ＴＦＡ）による
脱保護時間を、製造業者のプロトコルよりも６分間延長
した。

ペプチドを、Ｔａｍ、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、１０５　：６４
４２−６４５５　（１９８３）に記載された２段［ＨＦ
開裂方法と同様な側鎖保護基の同時除去によりコポリマ
ー樹脂から開裂した。

最初のＨＦ段階において、以下の比で試薬を用いた２５
％ｐ−クレゾール、５％ｐ−チオクレゾール、６５％ジ
メチルスルフィドおよび２５％ＨＦ、ペプチド樹脂ダラ
ム当り１０ｍ１の混合物を０℃で２時間使用した＝５％
ｐ−クレゾール、５％ｐ−チオクレゾールおよび９ｏ％
ＨＦ　、開裂を０℃で７５分間実施した。ＨＦを除去し
た後、ペプチド樹脂混合物を無水エーテルで洗浄してス
カンジャーを除去した。その後ペプチドを５０％酢酸及
び水にて抽出した。洗浄物を合わせ、セファデックス（
Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　−５０を用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、５０％ＨＯＡｃで溶離した。

凍結乾燥の後、部分的に精製したペプチドを逆相ＨＰＬ
Ｃ（粒径１５μ、細孔径３００人のヴアイダック（Ｖｙ
ｄａｃ）　Ｃ４結合シリカおよび０．１％ＴＦＡ含有ア
セトニトリル水溶液勾配使用）によりクロマトグラフを
行なった・ＨＣＦ類似体を、　Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ等、Ｅ　ｎｄ
ｏ−ｃｒｉｎ、　１０７；５４５−５５０　（１９８０
）に報告されているアッセイを改良した新しいレセプタ
ーアッセイ（Ｇｏｌｄｍａｎ等、　Ｅ　ｍｄｒｐ−ｃｒ
ｉｎｏｌ　（１９８８）　１２３　：　１４６８−１４
７５）で分析した。結合アッセイは、ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｎ
ｏｖａｐａｋ　Ｃ，＊　０　、１％ＴＦＡ中３２〜３５
％ＣＨ，ＣＮ）によって精製しそして２５ｍＭトリスＨ
ＣＱ／１％ＢＳＡ中アリコートとして一７０℃で保存し
た［Ｎ　Ｒｅａ、　Ｌ＠　ＣＬ２Ｓ　工）Ｔ　）’　ｒ
”　’　］　ｂ　Ｐ　Ｔ　Ｈ（１−３４）　Ｎ　Ｈｓを
使用した。ウシ腎臓皮質プラスマ膜をトリス含有バッフ
ァー（２５０μＱ）中ＨＣＦ類似体の不存在又は存在に
おいて３０分間２１℃でインキュベートした。平衡に達
した後、結合及び遊離のラジオリガンドを遠心分離によ
って分離した。ウシ腎臓皮質膜への高い特異的結合が一
貫して得られた。

構　　　　造ｈＨｃＦ（１４−３４）ＮＨ。

［Ａｓｎ”、Ｌｅｕ１１］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ。

ｈＨｃＦ（７−３４）Ｎ）ｌ。

ＣＤ−Ｔｒｐ”１ｈ）ＩｃＦ（７−３４）Ｎｌ（。

［Ａｓｎ”、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ
。

［Ｌａｕｌｌ、Ｄ−Ｔｒｐ″”］ｈＨＣＦ（７−３４）
ＮＨ。

［Ａｓｎ”、Ｌｓｕ”、Ｄ−Ｔｒｐ″″１ｈ）ＩＣＦ（
７−３４）ＮＨ。

［Ｓｅｒ”、Ｌｅｕ”、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−
３４）ＮＨ。

結　　合４１Δ １４００±８３１０４±２７２５７±３７５０±１４３９±１５４±２７±２３９±１５［５ｅｒ１′′、　　Ｐｒｏｌｌ、　　Ｄ−Ｔｒｐ”コ
ｈＨｃＦ（７−３４）ＮＨ２１１３±　　３８［５ｅｒ
１１１．５ａｒ１１．　Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈｌｌｃＦ（７
−３４）ＮＨ，１４±　５［Ｄ−Ｔｒｐ１２］ｈｌｌＣ
Ｆ　（１０−３４）Ｎｌｌ、　　　　　　　　　　　４
０３±２５１実施例　３ＨＣＦ類似体を、Ｈｏｒｉｕｃｈｉ等、Ｓ　ｃｉｅｎｃ
ｅ２３８、１５６６　（１９８７）；　Ｇｏｌｄｍａｎ
等、Ｅｎｄｏｃｉｎ　（１９８８）１２３　（５）；１
４６８−１４７５に記載されているウシ腎臓膜アデニル
酸シクラーゼアッセイで分析した。３ｏＭ［ＮＱ　ｅ”
＋”、Ｔｙｒ３４］　ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２がア
デニル酸シクラーゼを刺激するために使用された。

構　　　　造ｈＨＣＦ（１４−３４）Ｎｉｌ□ ［Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（１０−３４）ＮＨ。

ｈｌ（ＣＦ（７−３４）ＮＨ。

Ｄ−Ｔｒｐ”１ｈ）ＩＣＦ（７−３４）ＮＨ。

［Ａｓｎ”、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ
。

［Ｌｅｕｌｌ、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ。

結　　合に、Δ ６．６００±１３００２．３６５±６５０６０９±１３３３９０±１８３２４４±８７［Ａｓｎ”、　　Ｌｅｕ”、　　Ｄ−Ｔｒｐ”コｈｌｌ
ｃＦ（７−３４）ＮＨ，７３±　　　１６［５ｅｒ１０
．　Ｌｅｕ”、　Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）
Ｎｔ（、２４４±　　８７［Ｓｅｔ”、　、Ｐｒｏ１１
、、　Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ，１０
９３±　４３０実施例　４ＨＣＦ類似体を、ＭｃＫｅｅ、Ｒ，等、Ｅ　ｎｄｏ−ｃ
ｒｉｎｏｌ、（１９８８）１２２　　（６）：　３００
８−１０に記載された方法によって１ｏＭ［Ｎ　Ｑ　ｅ
”ｔ”、　Ｔｙｒ”］　ｂＰＴＨ（１−３４）ＮＨ，に
よるｃ　Ａ　Ｍ　Ｐ刺激を阻害する能力についてラット
骨肉腫セルラインにおいて分析した。

構　　　　造ｈＨＣＦ（１４−３４）ＮＨ。

ｈ）ＩＣＦ（７−３４）ＮＨ。

［Ａｓｎ”、Ｌｅｕ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ。

［Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ。

［Ａｓｎ”、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈｆｌｃＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ。

［Ｌｅｕ”、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈ）ＩＣＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ。

［Ａｓｎ”、Ｌｅｕ”、Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−
３４）ＮＨ。

結　　合に、傅２０４０±１６０９０±２２０３７±２１３２±１２７４±９６．６±０．９８．９±１．５［Ｓｅｒ”、　　Ｌｅｕｌｌ、　　Ｄ−Ｔｒｐ１２］ｈ
ＨＣＦ（７−３４）Ｎ１１．　　　　　　８．６　　±
　　　２．７［５ｅｔ１ｏ、　Ｐｒｏｌｌ、　Ｄ−Ｔｒ
ｐ”］ｈ）ＩｃＦ（７−３４）ＮＨ，５１±　　５夾施
努−旦ＨＣＦ類似体を、ヒト骨肉腫細胞（ＢＩ○）のＰＴＨで
刺激したエルデニレート　シフローゼ（ｅｒｄａｎｙｌ
ａｔｅ　ｃｙｃ１０ｓｅ）を阻害する能力について実施
例４で記載した方法と同様な方法で分析した。

結　　合構　　　　　造　　　　　　　　　　　　　Ｋ、−←」
−ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ，７７±　１１［Ａｓｎ”
、　Ｌｅｕ１１］ｈｌｌｃＦ（７−３４）ＮＨ２９［Ｄ
−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ２１？±　６［
Ａｓｎ１ｏ、　Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎ
１１．　　　　　　　　３．５［Ｌｅｕ”、　Ｄ−Ｔｒ
ｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎｉｌ、Ｉ２．２±　０．
４［Ｌｅｕｌｌ、　　Ｄ−Ｔｒｐ”、　　Ｔｙｒ３４コ
　５．９　±　０．９ｈｌｌｃＦ（７−３４）Ｎｌ（。

［Ａｓｎ”、　Ｌｅｕｌｌ、　Ｄ−Ｔｒｐ”］　３．５
±０．２　ｈ）ＩｃＦ（７−３４）ＮＨ。

［５ｅｒ１０．　Ｌｅｕｌｌ、　Ｄ−Ｔｒｐ”］　４．
０±０．７ｈＨｃＦ（７−３４）ＮＨ。

斐舊−旦ＨＣＦ類似体を、ヒト骨肉腫細胞（Ｂ　Ｉ　Ｏ）から誘
導したプラスマ膜への工１２％でラベルしたＰＴＨの結
合を阻害する能力について実施例２で記載した方法と同
様な方法でアッセイした。

結　　合＠’　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｋ、
　！　（ｎＭ）。

ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ，６０［Ｌｅｕ”、［Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ，１０［Ａｓｎ”、　Ｌｅｕ”、　Ｄ−Ｔｒｐ”］ｈ
ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ。

−Ｔ″′−＃、売７市ＩＦ−占（１）別紙の通り明細書１通を提出致します。

＋ｌ！ｊ、１年８月１５１（

Claims

【特許請求の範囲】１、ｈＨＣＦ（１４−３４）ＮＨ＿２、ｈＨＣＦ（１３
−３４）、ｈＨＣＦ（１２−３４）ＮＨ＿２、ｈＨＣＦ
（１１−３４）ＮＨ＿２、ｈＨＣＦ（１０−３４）ＮＨ
＿２、ｈＨＣＦ（９−３４）ＮＨ＿２、ｈＨＣＦ（８−
３４）ＮＨ＿２を含んでなるペプチド。２、（ａ）Ａｌａ＾３＾４がＴｙｒ＾３＾４で置き代わ
っており、及び／又は（ｂ）Ｐｈｅ＾２＾３がＬｅｕ、
Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、β−ナフフチルアラ
ニン及びα−ナフチルアラニンのＤ−又はＬ−立体異性
体からなる群から選ばれるアミノ酸で置き代わっており
、及び／又は（ｃ）Ａｓｐ＾１＾０、Ｌｙｓ＾１＾１又
はＩｌｅ＾１＾４のいずれか又はそれぞれが任意のアミ
ノ酸、特にＡｓｎ、Ｌｅｕ及びＨｉｓのＮ−アルキル含
有体又はＤ−又はＬ−立体異性体で置き代わっている請
求項１のペプチド。３、ｈＨＣＦ（１２−３４）ＮＨ＿２、ｈＨＣＦ（１１
−３４）ＮＨ＿２、ｈＨＣＦ（１０−３４）ＮＨ＿２、
ｈＨＣＦ（９−３４）ＮＨ、ｈＨＣＦ（８−３４）ＮＨ
＿２を含んでなるペプチドにおいて、Ｇｌｙ＾１＾２が
Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ａｉｂ、ナフチルＡｌａ、α
−ＭｅＴｒｐ及びＮＭｅＧｌｙのＤ−又はＬ−立体異性
体からなる群より選択されるアミノ酸で置き代わってい
るペプチド。４、（ａ）Ａｌａ＾３＾４がＴｙｒ＾３＾４で置き代わ
っており、及び／又は（ｂ）Ｐｈｅ＾２＾３がＰｈｅ、
Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、β−ナフチルアラニ
ン及びα−ナフチルアラニンのＤ−又はＬ−立体異性体
からなる群から選ばれるアミノ酸で置き代わっており、
及び／又は（ｃ）Ａｓｐ＾１＾０、Ｌｙｓ＾１＾１又は
Ｉｌｅ＾１＾４のいずれか又はそれぞれが任意のアミノ
酸、特にＡｓｎ、Ｌｅｕ又はＨｉｓのＮ−アルキル含有
体又はＤ−又はＬ−立体異性体で置き代わっている請求
項３のペプチド。５、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８］ｈＨＣＦ（８−３４）
ＮＨ＿２を含んでなるペプチドにおいて、（ａ）Ａｌａ
＾３＾４がＴｙｒ＾３＾４で置き代わっており、及び／
又は（ｂ）Ｐｈｅ＾２＾３がＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、
Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、β−ナフチルアラニン及びα−ナフチ
ルアラニンのＤ−又はＬ−立体異性体からなる群から選
ばれるアミノ酸で置き代わっており、及び／又は（ｃ）
Ａｓｐ＾１＾０又はＬｙｓ＾１＾１が任意のアミノ酸、
特にＡｓｎ、Ｌｅｕ及びＨｉｓのＮ−アルキル含有体又
はＤ−又はＬ−立体異性体で置き代わっており、及び／
又は（ｄ）Ｇｌｙ＾１＾２がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、
Ａｉｂ、及びＮＭｅＧｌｙのＤ−又はＬ−立体異性体か
らなる群から選択されるアミノ酸で置き代わっているペ
プチド。６、ｈＨＣＦ（１４−３４）ＮＨ＿２である請求項１の
ペプチド。７、［Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２］ｈＨＣＦ（１０−３４）Ｎ
Ｈ＿２である請求項３のペプチド。８、ｈＨＣＦ（３−３４）ＮＨ＿２、［Ｔｙｒ＾３＾４
］ｈＨＣＦ（３−３４）ＮＨ＿２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾
１＾８、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（３−３４）ＮＨ＿
２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８］ｈＨＣＦ（３−３４）
ＮＨ＿２；ｈＨＣＦ（４−３４）ＮＨ＿２；［Ｔｙｒ＾
３＾４］ｈＨＣＦ（４−３４）ＮＨ＿２、［Ｎｌｅ＾８
＾、＾１＾８、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（４−３４）
ＮＨ＿２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８］ｈＨＣＦ（４−
３４）ＮＨ＿２；ｈＨＣＦ（５−３４）ＮＨ＿２、［Ｔ
ｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（５−３４）ＮＨ＿２、［Ｎｌ
ｅ＾８＾、＾１＾８、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（５−
３４）ＮＨ＿２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８］ｈＨＣＦ
（５−３４）ＮＨ＿２；ｈＨＣＦ（６−３４）ＮＨ＿２
、［Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（６−３４）ＮＨ＿２、
［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ
（６−３４）ＮＨ＿２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８］ｈ
ＨＣＦ（６−３４）ＮＨ＿２；ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ＿２、［Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ
＿２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾８、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈ
ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２、［Ｎｌｅ＾８＾、＾１＾
８］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２を含んでなるペプチ
ド。９、（ａ）Ｇｌｙ＾１＾２がＴｒｐ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、
Ａｉｂ、ナフチルＡｌａ、α−ＭｅＴｒｐ及びＮＭｅＧ
ｌｙのＬ−又はＤ−立体異性体からなる群から選択され
るアミノ酸で置き代わっており、及び／又は（ｂ）Ａｓｐ＾１＾０、Ｌｙｓ
＾１＾１又はＩｌｅ＾１＾４のいずれかひとつ又はそれ
以上が任意のアミノ酸、特にＡｓｎ、Ｌｅｕ又はＨｉｓのＮ−アルキル含有体又はＤ−又はＬ
−立体異性体で置き代わっている請求項８のペプチド。１０、［Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２］ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ＿２、［Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨ
ＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２、［Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２、Ｎ
ｌｅ＾８＾、＾１＾８、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（７
−３４）ＮＨ＿２、［Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２、Ｎｌｅ＾８
＾、＾１＾８］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２、［Ａｓ
ｎ＾１＾０、Ｌｅｕ＾１＾１］ｈＨＣＦ（７−３４）Ｎ
Ｈ＿２、［Ａｓｎ＾１＾０、Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２］ｈＨ
ＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２、［Ｓｅｒ＾１＾０、Ｌｅｕ
＾１＾１、Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２］ｈＨＣＦ（７−３４）
ＮＨ＿２、［Ｓｅｒ＾１＾０、Ｐｒｏ＾１＾１、Ｄ−Ｔ
ｒｐ＾１＾２］ｈＨＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２、［Ｓｅ
ｒ＾１＾０、Ｓａｒ＾１＾１、Ｄ−Ｔｒｐ＾１＾２］ｈ
ＨＣＦ（７−３４）ＮＨ＿２、［Ｌｅｕ＾１＾１、Ｄ−
Ｔｒｐ＾１＾２、Ｔｙｒ＾３＾４］ｈＨＣＦ（７−３４
）ＮＨ＿２である請求項８又は９のペプチド。１１、抗−高カルシウム血症有効量の請求項１乃至１０
のいずれかに記載のペプチドを、哺乳類に投与すること
を含んでなるＨＣＦレセプターへの作用方法。１２、抗−高カルシウム症有効量の請求項１乃至１０の
いずれかに記載のペプチドと薬学的に許容しうる担体と
を含んでなる薬学組成物。