JPS6057000A - 新規な生長ホルモン遊離ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な生長ホルモン遊離ペプチド及びこれを
用いて哺乳動物の生長ホルモンの遊離量を増大させる方
法に関する。

最近、人間の膵臓小島の腫瘍起源（ｈｐＧ　ＲＦ　）の
生長ホルモン遊離因子、（Ｇ　ＲＦ　）が単離され、同
定され且つラットの脳下重体前菜において生体内で及び
試験管内で生長ホルモン（ＧＨ）遊離活性を有すルコと
が、（１）　ＲｌＧｕｉｌｌｅｓｌｎ、　Ｐ。

Ｂｒａｚｊａｕ、Ｐ、Ｂ′６ｈｌｅｎ、Ｆ、Ｅｓｃｈ、
Ｎ。

Ｌｉｎ１Ｊ、及び　Ｗ、、Ｂ、　Ｗｅｈｒｅｎｂｅｒｏ
　［５ｃｉｅｎｃｅ。

２１８．５８５　（１９８２）１及び（２）Ｊ。

５ｐｌｅｓｓ、Ｊ、　Ｒｌｖｌｅｒ、Ｍ、　Ｔｈｏｒｎ
ｅｒ、及びＷ。

Ｖ　ａｌｅ　［Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２二ｌ、
６０３７　（１９８２）］によって示された。更に合成
ｈｌｌＧＲＦ（１−２９＞−ＮＨｔ　、天然のｈｐＧ　
ＲＦのアミド化フラグメント、は完全な内在の生物学的
活性を有することが参考文献（２）において３ｐｅｔｓ
ｓらにより報告されている。

これらのｈｐＧＲＦペプチドは２９〜４４のアミノ酸単
位を有し且つその分子量が３．　Ｏ８５〜へ０３５ダル
トンの範囲にあるから、実際の目的のために投与する投
薬量を減じても哺乳動物のＧＨの適当な遊離量が誘発で
きるよう°にその能力を＾めることか望ましい。それ故
に、本発明の目的はｈｐＧＲＦを模倣し且つ哺乳動物の
生長ホルモンの遊離を適当な値まで増加させるのに効果
的である有能なペプチ、ドを提供することである。

駕くことに、本発明の目的は、位置１，２及び３の天然
のアミノ酸を置換することにより並びにそれぞれ構造式
（＋）、（Ｉ）、及び（１）で示される如くｈｐＧＲＦ
１〜２９，１〜４０及び１〜４４のＮ−末端アミノ酸残
基を紡導体化することにより達成される。これらの結果
は、特にＡＣ−Ｔｙｒ”及びＤ−１’ｙｒ”　ｈｐＧＲ
Ｆ同族体が天然のペプチドに関して低能力であることを
示すＮ、　Ｌｉｎｇ　ａｎｄ　Ｐ　Ｂｒａｚｎａｕ　（
１’ｈｅ　ＥｎｄｏｃｒｉｎｇＳｏｃｉｅｔｙ　Ｐｒｏ
ｇｒａｍ　ａｎｄ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　６ＳｔｈＡ
ｎｎｊＬ（ＬＩ　ＭｇｇＬ＜ｎＱ＊　Ａ　２９５．　Ｊ
ｕｎｇ８ｔｏ　ｌｏ。

１９８３、　ａｔ　Ｓａｎ　Ａｎｔｏｎｉｏ、　ｉ’ｇ
ｘａｓ〕による報告、或いはｈｐＧＲＦｃｌ−２１）に
ヌーして［７゛ｙτ残基のある処理は遊離のアミン木端
が保存されている限りにおいて調和できる」ことを示す
Ｊ。

Ｒｉｖｉｇｒ　ら［Ａｂｓｔｒａｃｔ　８ｔｈ　Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ　ＰｇｐｔｉｄｇＳｙｔｎｐｏｓｉｕｍ、　
Ｍａｙ　２２−２７　、１９８３　、　ｐａｐｓｒｘｏ
−Ｂ’）の報告を参考にして予想できないものであった
。

本発明のポリペプチドは、式（＋）、（ｎ）及び口Ｉ Ｒ”−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ　Ｌ　ａ−１１ｇ　−Ｐ　ｈ　ｅ
−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｌ　ｇ　ｕ−Ｇ　Ｌ　ｙ−Ｇ　ｌ　ｎ−
Ｌ　ｇ　ｕ−８ｅ　ｒ−Ａｌａ−Ａｙ　ｇ　−Ｌ　ｙ　
ｓ　−Ｌ　ｓ　ｕ−Ｌ　ｇ　ｕ−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ａｓｐ
０ −Ｉ　Ｌ　ｎ　−Ｙ−８ｅ　ｒ　−Ａ　ｒ　ｇ−Ｒ”２
９ （１） Ｒ’　−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ　ｌ　ａ−１１ｇ　−Ｐ　ｈ　
ｇ　−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｘ−８ｓ　ｒ　−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−
Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｗ−ＧＬｙ−Ｇｉｎ−Ｌｅｕ−８
ｇ　ｒ−Ａ　ｌ　ａ−Ａｒ　ｇ−Ｌｙ　ｓ　−Ｌ　ｇ　
ｕ−Ｌｇ　ｕ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ａｓ　ｐ−Ｉｔｓ−Ｙ−８
ｉｒ−Ａｒｇ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−９ Ｓｇｒ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−ＧＬｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｌａ−Ｒ雪０ （１） Ｒ’　−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ　Ｌ　ａ−１ｌ　ｇ−Ｐｈ１１
−Ｔｈｒ　−Ｘ−８ｇ　ｒ　−’ｌ’ｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａｌ−Ｌａｗ−ＧＬｙ−Ｇｉｎ−Ｌｇｕ−８ｉ
ｒ−ＡＬａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌａｗ−Ｌａｗ−Ｇｌｎ
−Ａｇｐ−Ｉ　Ｌ　ｇ−Ｙ−８ｓｒ−Ａｒｇ−Ｇｉｎ−
Ｇｌ　ｎ−Ｇｌｙ−９ Ｇｌｕ−８ｔｒｒ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＬａ−Ａｒｇ−Ｌｇｕ−Ｒ
”４ （Ｉｆ） 〔式中、Ｒ１は水素又はＣ、＜、の直鎖又は分岐鎖アル
カノイルであｐ　＋　Ｒ息はＮＲａＢ４又はＯＲＢであ
シ、但しＲ８及びＩ１４は水素及び炭素数１〜６の直鎖
又は分岐鎖アルキル基からなる＃ｌ二から選択されｊＡ
ｄチロシル、Ｄ−チロシル、ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジ
ル、フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、４−ク
ロルフェニルアラニル、Ｄ−４−クロルフェニルアラニ
ル、４−１０ムフエニルアラニル、Ｄ−４−１０ムフエ
ニルアラニル、４−フルオルフェニルアラニル、Ｄ−４
−フルオルフェニルアラニル、４−メトキシフェニルア
ラニル、Ｄ−４−メトキシフェニルアラニル、４−ベン
ジロキシフェニルアラニル、Ｄ−４−ベンジロキシフェ
ニルアラニル、トリプトフィル、Ｄ−トリプトフィル、
５−フルオルトリプトフィル、Ｄ−５−フルオルトリプ
トフィル、５−クロルトリプトフィル、Ｄ−５−クロル
トリプトフィル、５−ブロムトリプトフィル、Ｄ−５−
プロムトリプトフトキシトリプトフィル、５−メチルト
リプトフィル、Ｄ−５−メチルトリプトフィル、又は Ｈ から選択される１員を表わし； Ｂｔｄアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシ
ル、フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、４−ク
ロルフェニルアラニル、Ｄ−４−クロルフェニルアラニ
ル、４−ブロムフェニルアラニル、Ｄ　−４−ブロムフ
ェニルアラニル、４−フルオルフェニルアラニル、Ｄ−
４−フルオルフェニルアラニル、４−メトキシフェニル
アラニル、Ｄ−４−メトキシフェニルアラニル、４−ベ
ンジロキシフェニルアラニル、Ｄ−４−ベンジロキシフ
ェニルアラニル、トリプトフィル、Ｄ−トリプトフィル
、５−フルオルトリプトフィル、Ｄ−５−フルオルトリ
プトフィル、５−クロルトリプトフィル、Ｄ−５−クロ
ルトリプトフィル、５−ブロムトリプトフィル、Ｄ−５
−ブロムトリプトフィル、５−メトキシトリプトフィル
、Ｄ−５−メトキシトリプトフィル、又けＨ− から選択されるｌ員を表わし；そして Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミル及び
Ｄ−グルタミルから選択されるｌ員を表わし；Ｘはアス
パラギニル又はＤ−アスパラギニルであＦ）＋Ｙｋよノ
ルロイシル又ｔまメチオニルであり；但しＲ′が水素、
Ｂがアラニル、Ｃがアスパルチル、Ｘがアスパラギニル
及びＹがメチオニルのとき、Ａは式（１）、（Ｉｆ）又
は（（Ｉｆ）においてチロシルであることができずｔそ
してＲＩが水素又はアルカノイル、Ｂ＃ｒラニル、Ｃが
アスパルチル、Ｘがアスパラギニル及びＹがメチオニル
のとき、Ａけ式（Ｉｎ又は（Ｉｌｌ）においてフェニル
アラニル、トリシトフィル、ヒスチジル、又はＤ−チロ
シルであることができない〕 の（１彎造及びその製薬学的に許容しうる塙によって示
される。

本発明の好適な化合物は、ＲＩ、Ｒ１，Ｒａ及びＲ４が
上述のものから選択され；そしてＡがチロシル、Ｄ−チ
ロシル、ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジルから選択されＩＢ
がアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシルか
ら選択され；Ｃがアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グ
ルタミル及Ｕ−Ｄ−１”ルタミルから選択され、Ｘがア
スパラギニル又はＤ−アスパラギニルから選択され、Ｙ
がノルロイシル又はメチオニルから選択され；但し７上
述の条件を含む式（１）、（１）、又は（Ｉｌｌ及びそ
の製薬学的に許容しうる塩で表わされる。

本発明の化合物の他の好適な群は、ｌ？１が水素又はＣ
１〜Ｃｍアルカノイルから選択されｉＡ’ｌがＮＲ”Ｒ
’　又ｌ−１０Ｒ”　テアＤ　＋　Ｒ”　及ヒＲ’　カ
ソレぞれ水素及びＣ、−Ｃ、アルキルから選択され；Ａ
がチロシル、Ｄ−チロシル又はヒスチジルかう］宍択さ
れＩＢがアラニル又ｌ７ｉＤ−アラニルであり；Ｃがア
ス〆にルチル又はＤ−アスパルチルであり；λカアスｉ
ｅラギニル又はＤ−アスパラギニルであり；Ｙがノルロ
イシル又はメチオニルであり；但し上述の条件を含む式
（［）の立体配置１及びその製薬学的に許容しうる塙を
有する。

本発明の化合物の岐も好適なｉ？ｆは、１１Ｂ′　が水
素又はアセチルから選択され１ｍがＮＨ，であｐ＋Ａが
チロシル、Ｄ−チロシル又はヒスチジルカラ選択され；
Ｂがアラニル又はＤ−アラニルであシ蓚ＣがアスＡ？ル
チル５１ＪｄＤ−アスノｅルチルでアシ；Ｘがアスパラ
ギニル又はＤ−アスパラギニルであり；そしてＹがノル
ロイシル又はメチオニルであり；但し上述の条件を式（
＋）の立体配置及びその躬」架学的に許容しつる塩を有
する。

本明細書に用いる如き「製薬学的に許容しうる塩」とは
、製薬工業において通常使用される無毒性のアルカリ金
塊、アルカリ土類金橋、アンモニウム、有機アンモニウ
ム及び金属塩に関する。これらの塩は公知の技法で製造
されるナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、
マグネシウム、亜鉛、アンモニウム及びトリメチルアン
モニウム塩を含むが、これに制限されるものではない。

この術語は、無毒性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫波塩、クエン酸塩、ラウリ
ン酸塩、ステアリン敵地、パモエート及びオレイン酸塩
も含むが、これに制限されるものではない。これらの酸
付加塩も公知の方法で製造される。

本明細書及び特許請求の範１ｊｔｌで使用されるキラル
なアミノ酸残基に対する略号は、標準的な茄名法に従い
、次の通りである： Ｈｉｓ　Ｌ−ヒスチヅル Ｓ＃デ　Ｌ−セリニル Ａｓｐ　Ｌ−アスノぞルチル Ｄ−Ａ　ｓ　ｐ　Ｄ−アスノぞルチル Ａｔα　Ｌ−アラニル Ｄ−ＡｌａＤ−アラニル Ｖａｌ　Ｌ−パリニル Ｐｈａ　Ｌ−フェニルアラニル ｒｈτ　Ｌ−スレオニル Ａｒｇ　ｚ、−アルギニル Ｌｇｕ　ｚ、−ロイシル Ｄ−Ｌｒｕ　ｌ）　−ａ　４　シＡ／ Ｎ　ｔ　ｇ　Ｌ−ノルロイシル Ｌ１１ｓ　ｚ、−リシル Ｇｌｎ　’（、−グルタミニル Ｍａｔ　Ｌ−メチオニル ｆｉｇ　ｚ、−イソロイシル Ｇｌｕ　Ｌ−グルタミル Ｄ−ＧｌｕＤ−グルタミル ！２−Ｔｖｒ　Ｄ−チロシル Ｄ−７ハ８　Ｄ−ヒスチジル Ｄ−Ｐ　ｈ　ｇ　Ｄ−フェニルアラニルＤ−（４−Ｂｒ
）Ｐｈｍ　Ｄ−４−ブロムフェニルアラニル Ｃ４−Ｆ＞Ｐｈｇ　Ｌ−４−フルオルフェニルアラニル Ｄ−Ｃ４−Ｆ）Ｐｈｓ　Ｄ−４−フルオルフェニルアラ
ニル ＣＣ４−Ｍｇ０）Ｐｈ　Ｌ−４−メ）キシ７エ＝ル７ラ
ニル Ｄ−（４−Ｍ　ｇｏ　）Ｐｈｓ　Ｄ　−４−メトキシフ
ェニルアラニル （４−φＣＨ，Ｏ）Ｐｈｇ　Ｌ−４−ベンジロキシフェ
ニルアラニル Ｌ−（４−φＣＢ！０）Ｐｈｇ　Ｄ−４−ベンジロキシ
フェニルアラニル ’ｌ’ｒｐ　Ｌ−トリプトフィル Ｄ−Ｔｒｐ　Ｄ−トリプトフィル （５−Ｆ　）Ｔｒｐ　Ｌ−５−フルオルトリプトフィル Ｄ−Ｃ５−Ｆ’）Ｔｒｐ　Ｄ−５−フルオルドリフトフ
ィル （５−Ｃｌ）ｌ’ｒｐ　Ｌ−５−りｏルトリプトフィル −３７− Ｄ−Ｃ５−Ｃ１）Ｔｒｐ　Ｄ−５−クロルトリプトフィ
ル （５−ｆｉｒ）ｔｒｐ　Ｌ−５−ブロムトリプトフィル Ｄ−（５−Ｂｒ）Ｔｒｐ　Ｄ−５−ブロムトリプトフィ
ル Ｃ５−Ｍｇ０）Ｔｒｐ　Ｌ−５−メトキシトリプトフィ
ル Ｄ−Ｃ５−ＭｇＯ）Ｔｒｐ　Ｄ−５−メトキシトリプト
フィル Ｃ５−Ｍｅ）Ｔｒｐ　Ｌ−５−メチルトリプトフィル Ｄ−Ｃ５−Ｍｅ）Ｔｒｐ　Ｄ−５−メチルトリプトフィ
ル 断わらない限り接頭語のＬをつけないで命名するアミノ
酸残基は天然産の絶対配置りに関する。

基ＲＩは標準的な命名法によるペプチドのＮ−末端アミ
ノ酸（位置ｌ）における置換基に関する。

本明細書で用いる他の略号は次の通シである：Ｆｍｏｃ
−フルオレニルメチロキシカルビニルＥｏｃ＝ｔ−ブチ
ロキシカルがニル Ｔｏｓ＝ｐ−トルエンスルボニル ｈｐｌｃ＝高速液体クロマトりラフィーｔｌｃ　＝薄島
りロマトグラフィー ’ｌ’ＦＡ＝トリフルオル酢酸 Ａｃ　＝アセチル 式（１）、（Ｉｎ及び（ＩＩＩ）の固相合成はＨｇｃｋ
ｒｎａ、ｎ　９９０型の自動ペプチド合成機で行なうこ
とができる。分取用のＨＰＬＣＩｄ、Ｗｈ　ａ　ｔ　ｍ
ａ　ｎＬＲＰ−１型逆相充填剤（Ｃ３８シリカ１３〜２
０μｔ′ｒＬ）を含む厚壁ガラスカラム（Ｚ５Ｘ４５ｍ
’）に関して、Ｆｔｌｔ、ｉｄ　Ｍｇｔｅｒｉｎｇ　Ｃ
ｏ、の、＋？ｙプ及び・ぞルス・ダンノぞ−を用いて行
なうことができる。

アミノ酸分析はＢｅ　ｃｋ晦ル　１１９ＣＬ型分析機で
行ない、システムＡＡコンピュータ積分機で処理するこ
とができる。

本発明の化合物の１１！！！造に１丈用されるアミノ酸
訪導体は、Ｂａｃｈｇｍ、　Ｉｎｃ、　、　Ｔｏデｒａ
ｎｃｔｒ、　ＣαＬｉ−Ｊ’ｏｒｎｉａ、及びＣｈｇｍ
ｉｃａｌ　Ｄｙｎａｒｒｔｉｃａ、　Ｉ　ｎ　Ｃ，。

Ｐｌａｉｎｆｉｇｔｄ、　ＮａｗＪｇｒｓｓｙを含めて
、いくつかの化学品供給会社から入手できる。

式（１３，（Ｉ）及び（１１）の立体配置を有するペプ
チドしし、標準的な固相法によって簡便に製造できる。

例えばＣ末端の保設されたアミノ酸をクロルメチル樹脂
、ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒドリルアミンＣＢＨ
Ａ）樹脂、又はｐ−メチルベンジルヒドリルアミンｃ　
ｐ−Ｍｅ−ＢＨＡ）樹脂に結合させるとよい。１つのそ
のようなりロルメチル位１月旨は、Ｂｉｏ　Ｒａｄ　Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｇｇ。

ノｉｉｃｈｍｏｎｄ、　Ｃａ１ｉｊ’ｏｒｎｉａ、から
Ｂｉｏ−ＢｇａｄｔｔＳＸ−１の酉品名で市販されてい
る。ヒドロキシメチル樹脂の製造は、Ｂｏｄａｎｓｋｙ
ら、　Ｃｈｇｍ、　Ｉｎｄ。

（Ｌｏｎｄｏｎ）３８　、１５９７　（１９６６）に記
述されている。ＢＨＡ樹脂１ｆＰｉｇｔｔａ及びＭａｒ
ｓｈａｌ　ｌ　。

Ｃｈｕｍ、Ｃｏｒｒｔｙｕｂｎ、６５０　（１９７０）
にｍ己述されておシ、Ｂａｃｈｔｔｒｎ、　Ｉｎｃ、、
　Ｔｏｒｒａｎｃｇ、　Ｃａ１ｉ−ｆｏｒｎｉａ、から
市販されている。

本発明の具体例によれば、式（＋）、（１）及び（ｍ）
のペプチドは標準法による固Ａｉ：Ｉヘフチド合成によ
って製造されるが、それはペプチｖ　−ｌｉｔ脂のアン
モニアでの処理で所望の側鎖力玉保楯されたアミドを得
る或いはアルキルアミンでの処理で側鎖が保股されたア
ルキルアミド９又はソアルキルアミドを得ることによっ
ても製造しうる。

α−アミノ保欣基はＦｍｏｃであり、側鎖１呆護基は、
クロルメチル又はヒドロキシメチルｆｉｔ　Ｊｌ旨を用
いる時、適当なアミノ酸に対してペンツルの（（りにｔ
−Ｂｕである。

側鎖の保診は普通の方法に従い、１（＋＋１ちＩｉＦ“
で処理して遊離のペプチドアミド、アルキルアミド又は
ジアルキルアミドとする．ことによって除去できるＯ 本発明のエステルの製造において、式（１）。

（ｎ）及び（ＩＩＩ）（Ｒ冨＝ＯＢ　）の酸を製造する
ために使用される樹脂は利用すること７５Ｘでき、但す
鎖の保賎されたペプチドは塩基及びｉ高尚なアルコール
即ちメタノールで開裂すること一五できる。次いで側鎖
保画基はＨＦで処理して所望のエステルとする以外普通
の方法で除去すること力；できる。

上述の同相法は技術的に十分公知であり、Ｓ　ｔ　ｇｗ
ａｒ　を及びＹｏｕｎｇ，　Ｓｏｌｉｄ　Ｐ五ａｓｇ　
ＰｇｐｔｔｄｓＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ＦｒＩｇｅｍａ
ｎ　ａｎｄ　Ｃｏｒｎｐａｎｙ，　ＳａｎＦｒａｎｃｉ
ａｃｏ，　Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ　（　１　９　６　９
　）に本質的に記述されている。

フロー図Ｉ Ｂｏａ−Ａデｙｃ１’ｏｎ）−ＢＨＡ樹脂Ｂｏｅ−Ａｒ
ｇＣＴｏａ）−ＢＨＡ樹脂Ｄ−Ａｌａ”ｈｐＧＲＦＣｌ
−２９＞−ＢＩｉＡ樹脂〔Ｄ−ＡＬａリ−ｈ　’１）Ｇ
ＲＩ”Ｃ１−２９）　−ＮＨ１式（１１）の同族体を製
造するためには、Ｃ末端の保睦されたアミノ酸Ｅｏｃ−
アラニンを、式（１）のペプチドを製造するために記述
した如く所望の４１１１脂に結合させる。同様に式（１
ｇ）の同族体を製造するためには、Ｃ末端の保護された
アミノ酸ＢＯＣロイシンを所望の樹脂に結合させる。次
いで後続のアミノｒ４１基をフロー図１に記述し、たよ
りに連続的に固相でカップリングさせる。

Ｎ−末端アルカノイル（（１１、（１）及び（２））の
Ｒ１）ペプチドを製造するためには、樹脂に結合させた
ペプチドを、トリエチルアミン又は他の標準的な酸受体
塩基を含有するＣ１ｉ、Ｃｌ、中の適当な酸無水物の５
〜２０％溶液中で、室温下に２０〜１２０分間位拌姓し
める。続いて、ペプチドを樹脂から開裂させるための標
準的な試！’に用いて式（１）。

（ｆｌ）及び（Ｉｔ）の所望のペプチドを得る。

即ち、上述の方法により、次のペプチドが製造される： 〔Ｎ−アセチル、］−ｈｐＧＲＦＣ１−２９）−Ａ’１
ノ２１１−Ｔｙｒ’　３−　ｈｐＧＲＦ’ｃ　ｌ　−２
９）　−Ｎｌｆ。

〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｙｒ”　〕−ｈｐＧＲＦ’ｃ　
１−２９）−ＮＨ。

〔Ｎ−アセチル、Ｄ−ＡＬａ”　〕−ｈｐＧＲＦｃ　１
−２９　）−Ｎｌｉ。

（Ｄ　−Ａ　ａ　ｐ畠　］　−ｈ、ｐＧＲＦ　（１−２
９）−Ｎｌｆ鵞〔Ｎ−１＊ｆル、Ｄ−Ａｓｐ”　］−ｈ
ｐＧＲＦＣ１−２９）−Ｎｌｉ。

〔左−Ｔｙｒｌ、Ｄ−Ａｌａ”　３−ｈ、ｐＧＲＦｃ　
１−２９）−ＮＨ。

〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｙｒ’　、Ｄ−Ａｌａ’　〕−
ｈｐ（ナノ＜Ｆ（ｔ−２９）−ＮＨ。

〔ノｉｉｔ’　、Ｄ−Ａｌａ＠　〕−ｈｐＧＥＦＣ１−
２９）−ＮＨ。

〔Ｎ−アセチル−ｆｉｔｓ’　、１）−Ａｌａ”　］−
ｈｐＧＲＦ（１−２９）−Ｎｌｉ。

〔Ｄ−’ｌ’ｙｒ’　、Ｄ−Ａｌａ”　、Ｄ−Ａｓｐ”
　〕−ｈｐＧＲＦ（１−２９）−ＮＨｔ （：Ｎ−７セｆｋ−Ｄ−’ｌ’ｙｒ”　、Ｄ−ＡＩＱ”
　、Ｄ−Ａｓｐ”　〕−ｈｐＧＲＦ（１−２９）−Ｎｒ
ｉ。

１：Ｈｉｓ”、Ｄ−旧α”　、Ｄ−Ａｍｐ”　〕−ｈｐ
ＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ。

〔Ｎ−アセチル−Ｈｌｓ”　、Ｄ−Ａｌａ”　、Ｄ−Ａ
ｓｐ”　］−ｈ　ｐＧＲＦ　（１−２９）　−ＮＩＩ＊
〔Ｐｈｅ”　〕−ｈｐＧＲＦ（１−２９）−ＮＪ〔Ｎ−
アセチル−Ｐｈ、ｎ”　〕−ｈｐＧＥＦＣ１−２９）−
Ｎツノ。

［Ｄ−Ａｓｎ”　〕−ｈｐＧＲＦｃ　１−２９　）−Ｎ
Ｈ。

〔Ｄ−ＡＬａ”　、ＮＬｇ”３−ｈｐＧＩ？Ｆ（１−２
９）−ＮＨ。

（Ｈｉｓ’　、Ｄ−Ａｌａ”　、Ｎ１ｅ１１〕−ｈｐＧ
ＲＦｃ　１−２１Ｊ　）　−Ｎｌｉ。

〔Ｄ−Ａｌ　ａ”　、Ｄ−Ａｓｎ”　、ＮＬａ”）　〕
−ｈｐＧ、ＥＦＣ１−２９）−ＮＨ。

（Ｄ−Ａｍｐ畠　、Ｄ−Ａｓｎ”　、Ｎｌ　ｇ”）〕−
ｈｐＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ。

〔Ｄ−ＡＬａ”　、Ｄ−Ａｔｔ７ｐ”　、Ｄ−Ａｓｎ”
　、ＮＬｇ”〕−ｈ　ｐＧＲＦ　（１−２９）　−ＮＨ
ｗ〔Ｄ−Ｐｈｇ”　〕−ｈｐＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ
。

〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ”　〕−ｈｐＧＲＦｃ１−
２９）ＮＨ１ 〔Ｄ−Ｈｉｓ”　〕−ｈｐＧＲＦ’ｃ　１−２９　）−
Ｎｌｉ。

〔Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｈｉｓ”　〕−ｈｐＧＲＦＣ１−
２９）−ＮＨ。

〔Ｄ−Ｌｅｗ”　〕−ｈｐＧＲＦｃ　１−２９　）−Ｎ
Ｈ。

〔Ｎ−アセチル、Ｄ−Ｌ−ｍｕ”　］−ｈｐＧＲＩ’（
１−２９）−Ｎｌｉ。

［Ｄ−Ｐｈｓ”　〕−ｈｐＧＲＦＣ１−２９）−ＭＨＩ
〔Ｎ−アセチル、Ｄ−Ｐｈｉ”　〕−ｈｐＧＲＦＣ１−
２９）−ＮＨ。

ＣＡａｐ”　３−ｈｐＧＲＦ（１−２９）−Ｎｉｌ。

〔Ｎ−アセチル、Ａｓｐ”　３−ｈｐＧＲＦＣｌ−２９
）−ＮＨ。

［Ｄ−Ｇｌｕ”　〕−ｈｐＧＲＦ（１−２９）−Ｎｌｉ
。

〔Ｎ−アセチル、互−Ｇｌｕ”　３−ｈｐＧＲＦＣ１−
２９）−ＮＨ。

［Ｄ−Ａｌａ”　〕−ｈｐＧＲＦＣ１−４０）−＃Ｂ。

［Ｄ−Ａｌａ”　〕−ｈｐＧＲＰ’ｃ　１−４４　）−
ＮｌｉＩＣＮ−’１’＊ｆｈ、Ｄ−Ａｌａ”　〕−ｈｐ
ＧＲＦｃ　１−４０　）−Ｎｌｉ。

ＣＭ−７セｆｋ、Ｄ−ＡＬａ”　’Ｊ−ｈｐＧＲＦｃ　
１−４４）−ＮＨ。

従って本発明は、式（１）、（１）又は（１）Ｒ＠　−
Ａ−Ｅ−Ｃ−ＡＬａ−Ｉ　Ｌ　ａ−Ｐｈｓ−ＴｈデーＸ
−８ｓｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌａｕ−８ｔｒ−ＡＬａ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙａ−Ｌｇｕ−ＬｇＸ−８ｓｒ−Ｔｙｒ−Ａｒ　ｇ−Ｙ
−８ａｒ−Ａｒｇ−Ｒ”　＋ （１）　又は Ｅ”　−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａｌａ−１１ｇ−Ｐｈｓ−’ｌ’
ｈｒ−Ｘ−Ｓｓｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−
Ｌｇｕ−ＧＬｙ−ＧＬｎ−Ｌｇｕ−８ａｒ−ＡＬａ−Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｔｒｕ−Ｌｓｕ−（ｙｌｎ−Ａｓｐ−
１１ｇ−Ｙ−８ａｒ−Ａｒｇ−ＧＬｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｕ−８ｔｒｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｈ
−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｒ” （Ｉｌ）　又は Ｒ’　−Ａ−Ｅ−Ｃ−Ａｌａ−１１ｓ−Ｐｈｇ−１’ｈ
ｒ−Ｘ−８ａｒ−１’ｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−
Ｌｇｕ−ＧＬｙ−ＧＬｎ−Ｌｎｕ−８ｓｒ−ＡＬａ−Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｇｕ−Ｌｇｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａｓｐ−１
１ｇ−Ｙ−８ｓｒ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ１　ｎ−Ｇｌ
ｙ−Ｇｌｗ−８ｓｒ−Ａａｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ
−Ｇｌ　ｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＬａ−Ａｒｇ−Ｌｇｕ
−Ｅ”　Ｈ （１１１） 〔式中、Ｒ１は水素又はＣ、、Ｃ、の直鎖又は分岐鎖ア
ルカノイルであシｌ’はＮＥＡＲ’又はＯＲ”であり、
但しＲｍ及びＲ４は水素及び炭水数１〜６の直鎖又は分
岐鎖アルギル基からなる群から選択されＩＡはチロシル
、Ｄ−チロシル、ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジル、フェニ
ルアラニル、Ｄ−ｙエニルアラニル、４−クロルフェニ
ルアラニル、Ｄ−ａ−クロルフェニルアラニル、４−ブ
ロムフェニルアラニル、Ｄ−ａ−ブロムフェニルアラニ
ル、４−フルオルフェニルアラニル、Ｄ−４−フルオル
フェニルアラニル、４−メトキシフェニルアラニル、Ｄ
−４−メトキシフェニルアラニル、４−ベンジロキシフ
ェニルアラニル、Ｄ−４−ベンジロキシフェニルアラニ
ル、トリプトフィル、Ｄ−トリプトフィル、５−フルオ
ルトリプトフィル、Ｄ−５−フルオルトリプトフィル、
５−クロルトリプトフィル、Ｄ−５−クロルトリプトフ
ィル、５−ブロムトリプトフィル、Ｄ−５−ブロムトリ
プトフィル、５−メトキシトリシトフィル、Ｄ−５−メ
トキシトリプトフィル、５−メチルトリプトフィル、Ｄ
−５−メチルトリシトフィル、又は Ｈ から選択される１員を表わし； Ｂｈアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシル
、フェニルアラニル、Ｄ−７エ二ルアラニル、４−クロ
ルフェニルアラニル、Ｄ−４−クロルフェニルアラニル
、４−ブロムフェニルアラニル、Ｄ−４−ブロムフェニ
ルアラニル、４−フルオルフェニルアラニル、Ｄ−４−
フルオルフェニルアラミル、４−メトキシフェニルアラ
ニル、Ｄ−４−メトキシフェニルアラニル、４−ペンソ
ロキシフェニルアラニル、Ｄ−４−ベンジロキシフェニ
ルアラニル、トリプトフィル、Ｄ−トリプトフィル、５
−フルオルトトリプトフィル、Ｄ−５−フルオルトリプ
トフィル、５−クロルトリプトフィル、Ｄ−５−りｐル
トリデトフィル、５−１０ムトリプトフイル、Ｄ−５−
ブロムトリプトフィル、５−メトキシトリプトフイｔｖ
、Ｄ−５−メトキシトリプトフィル、又は Ｈ− から選択される１負を表わし；そして Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グル、ぞミル及
びＤ−ダルタミルから選択されるｌ員を表わし；Ｘはア
スパラギニル又はＤ−アスパラギニルであシ；Ｙはノル
ロイシル又はメチオニルであシ；但しＲ１が水素、Ｂが
アラニル、Ｃがアスパルチル、Ｘがアスパラギニル及び
Ｙがメチオニルのとき、Ａは式（■）。

（１）又Ｆ！（璽）においてチロシルであることができ
ず；そしてＲ１が水素又はアルカノイル、Ｂがアラニル
、Ｃがアスパルチル、Ｘがアスパラギニル及びＹがメチ
オニルのとき、ＡＨ式（１）又１ｄ（１）においてフェ
ニルアラニル、トリプトフィル、ヒスチジル、又はＤ−
チロシルであることができない〕 のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩の少くとも
１つを活性成分として、哺乳動物の生長ホルモン遊離を
刺激するのに用いるための製薬学的担体又は希釈剤と混
合して含んでなる製薬学的組成物を含む。

実際本発明の式（１）、（ｕ）及びＣ１１）の化合物は
、哺乳動物に数式（１）、（ｎ）又は（１１）の化合物
の０．０００００１〜０．１〜／咄乳動物の体重ゆ７日
を与えるのに十分な量で投与した時、該哺乳動物の生長
ホルモンの遊離を増加させるのに有効である。

哺乳ｒＪが物の生長ホルモンの遊離を増大させるのに好
適なペプチドはＨＩ、Ｈ＊、　Ｒｓ及びＲ４が上述のも
のから選択され；そしてＡがチロシル、Ｄ−チロシル、
ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジルかう選択され＋Ｂがアラニ
ル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシルから選択さ
れ；Ｃがアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミル
及びＤ−グルタミルから選択され；Ｘがアスパラギニル
又はＤ−アスパラギニルから選択され；Ｙがノルロイシ
ル又はメチオニルから選択され；但し上述の条件を含む
式（１，（１）又は（ＩＭ及びその製薬学的に許容しう
る塩から選択される構造１−廟する。

哺乳動物の生長ホルモンの遊離を増大させるのに有効な
本発明の化合物の他の好適な群は、Ｒ′が水素又Ｆｉｃ
、〜Ｃ，アルカノイルから選択され；８重がＮＲ”Ｒ”
　又１ｄＯＲ”　であＦ）＋Ｒ”　及（ｊＥ’　がそれ
ぞれ水素及び０１〜Ｇ、アルキルから選択され；Ａがチ
ロシル、Ｄ−チロシル又はヒスチジルから選択され！Ｂ
がアラニル又ＦｉＤ−アラニルであシ；Ｃがアスパルチ
ル又ＦｉＤ−アスパルチルでアシ；Ｘがアスパラギニル
又はＤ−アスパラギニルであシ；Ｙがノルロイシル又は
メチオニルであり；但し上述の条件を含む式ｃｉ）及び
その製薬学的に許容しうる塩で示される構造を有する。

本発明の化合物の最も好適な群は、Ｒ１が水素又はアセ
チルから選択これ；Ｒ３がＮＢ１であり募Ａがチロシル
、Ｄ−チロシル又にヒス・チジルから選択され；Ｂがア
ラニル又はＤ−アラニルであＪｚ（、’　カフ　スパル
チル又はＤ−アスパルチ＃　テロ　Ｊ）　；Ｘがアスパ
ラギニル又はＤ−アスノぐラギニルでありｉそしてＹが
ノルロイシル又はメチオニルであり；但し上述の条件を
式（１）の立体配置を有する。

これらのペプチドは、生長ホルモンの欠陥に関、ｉ！Ｉ
ルた徴ｒ々の処置に、羊毛の生長を増大させるために、
肉を生産する動物の生長速度を増加させるｌζめに、肉
を生産する動物のと殺した肉の品質を改良する（即ち伍
白買を多く且つ脂肪を少なくする）ために、肉を生産す
る動物及び乳牛の飼料効率を改良するため圧、乳牛のミ
ルク生産枕を増大させるために、そして怪我の治癒に有
ＬＩＩである。

本発明の更なる理解を孔：易にするためＣ〆ζ、そのあ
る特別な詳細を羊に具示する１ｊ的で次の４６ｋｍ例を
例示する。本発ＦＡは特＃′Ｆ　ｈ−をのホ１」囲にｋ
ｍしであることを除いて、実施例によって制限されるも
のではない。

実施例１ 保護された人間の＃臓の生長ホルモンの遊離因子（９−
２９）−ベンズヒドリルアミン（＝’ｊ　Ｊｌｔ？クロ
ライドイオン形のベンズヒドリルアミン樹脂（Ｈａｃｈ
ｇｍ、　Ｉｎｃ、　Ｔｏｒｒａ７Ｌｃｇ、　Ｃａ１ｉｆ
ｏｒｎｉａから市販）（６，Ｏ，ｕ、＆００ミリモル）
を、Ｂａｃｋ−ｒｍｎ　９９０型自動ペグチド合成様の
反応容器中に入れ、次の反応−洗浄サイクルを１１なう
ようにプログラムを組んた＋　（ａ）　Ｃ；ｌ１ｔＣｔ
、　；　（６）　Ｃ１ｉ、Ｃｌ、中３３％トリフルオル
酢酸（１つに２＋ｊ　して２回且つそれぞれ２５分間）
＋（ｃ）ＣＨｌＣｌ、　＋　（力Ｃ，Ｈ，ＯＲ。

（ｇ）　ＣＨ，Ｃｌ、　；　（７’）　ＣＨＣｌ、中ｔ
　ｏ　＊　ｃ　ｃｌＢＢ　）ＨＡ’　（２回、それぞれ
２分間）！及び（１７）　ＣＨ＊Ｃｌｔ。

この中和した樹脂を、Ｃ１ｉ、Ｃ１，中ｔ−ブチロキシ
カルボニルＣＢｏａ）−Ｎ−トシル−１−アルギニｙ〔
Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）］及びジジイソプロシルカ４
？ジイミド（６ミリモル）と共に１時間攪拌し、次いで
得られたアミノ酸樹脂を上記洗浄プログラムの工程（α
）〜Ｃ１１）に供した。次いで同一の反応サイクルによ
り次のＬ−アミノ酸（３ミリモル）を連続的に結合させ
た：Ｂｏｃ−８ｅｒ（ベンジル）。

Ｅｏａ−Ｍｇｔ、ＢｏＣ−１１１＋ｔｒすＢ１″６ｔｃ
％は１？ｐ（ベンジル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ、Ｂｏｃ−Ｌ
ｇｕ、Ｅｏｃ−Ｌｇｕ、Ｈｏｃ−ＬｙｓＣ４−クロルカ
ルベンゾキシ）。

Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−
８ｎｒ（ぺｙジ／ｌ／）、ＢｏＣ−Ｌａｗ、Ｂａｃ−Ｇ
ｌｎ。

Ｂｏａ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｌａｗ、Ｂｏａ−Ｖａｌ　。

ＢｏＣ−Ｌｙｓ（４−クロルカルベンゾキシ）、Ｂｏｃ
−ＡｒｇＣト’／ｋ）、Ｂｏｃ−ＴｙｒＣ４−ブロムカ
ルベンゾキシ）及びＥｏｃ−８ｅｗ（ベンジル）但し、
Ｂｏａ−Ｇｉｎはヅメチルホルムアミド溶液中において
１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（６ミリモル）の
存在下に結合させた。

Ｎ−末端Ｂａｃ基が除去された完成したペプチド−ベン
ズヒドリルアミン樹脂をＣ１１８０Ｈで洗浄し、空気乾
燥して物質１１．７９ｇを得た。

実施例２ 保護されたＤ−チロシン−１−人間の膵臓の生長ホルモ
ンの遊離因子（１−２９１−ベンズヒドリルアミン樹脂
の製造 実施例１に記述したように、ペプチドの９−２９残基を
含有するペプチド−ベンズヒドリルアミン樹脂（０，９
８，９，０，２５ミリモル）を、実施例１に記述した反
応−洗浄サイクルに供した。中和した樹脂を、ジメチル
ホルムアミド中においてＢｏｃ−Ｌ−アスノ９ラギン（
０，７５ミリモル）、ヅイソプロピルカル日？ソイミド
（０，７５ミリモル）及び１−ヒＰロキシペンゾトリア
ゾール（０，７５ミリモル）と共に攪拌した。

次いで実施例１に記述したものと同一の処理サイクルに
よって次のアミノ酸紡導体（０，７５ミリモル）を連続
的に結合させたＩＢｏｅ−Ｔｈｒ（ベンジル）、Ｂｏ　
ｅ−Ｐｈｇ、　Ｂｏ　ｃ−１ｌ　ｇ。

Ｈｏ　ｃ　−Ａ　ｌ　ａ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ベンジル）
、Ｂ　ｏ　ｃ　−Ａ　Ｌ　ａ、及びＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ
、完成した１−２９ペプチド樹脂を実施４ｉｌ１１に記
述した反応−洗浄プログラムに供してＮ−末端Ｂａｃ基
を除去した。

実施例３ Ｄ−チロシン−１−人間の＃臓の生長ホルモンの遊離因
子（１−２９）−７ミＶ〔ＣＤ−Ｔｙｒ”）−ｈ　ｐＧ
ＲＦ　（１−，２９）　−ＮＢｔ　］の製造実施例２に
記述した１−２９ペプチド樹脂（０，７５ミリモル）及
び弗化水素（１０ｍ）、ジメチルスルフィド（２６ａ＋
Ｊ）及びｐ−クレゾール（４ｍｔ）の溶液の混合物を０
℃で７５分１ｉＪＪ　Ｊ％を拌した。次いで過剰の試薬
を乾燥窒素流下に迅速に蒸発させ、弗化水素（３５ｍ）
を添加し、混合物を更に４５分間０℃で攪拌した。過剰
の弗化水素を蟹素下に蒸発させ、樹脂士遊離のペプチド
を多量のソエチルエーテルでｐ−クレゾールのなくなる
寸で洗浄した。

ペプチドを５０％酢酸溶液中へ抽出し、Ｓｇｐｈα−ｄ
ｅｘＧ−５０のカラム（１５Ｘ９５ｃｒｒＬ）に適用し
、２１ｄ酢酸で流出させた。流出液を２　ｇ　ＯｎＭで
監視し、主なＵＶ吸収ピークを含む両分を集め、凍結乾
燥した。この凍結乾燥した粉末の浴液を、メツシュ寸法
ｘｓ−２ｏＭ及び孔径３００Ａのオフタデシルシランシ
リカＣＶｙｄａａ、　Ｈｇａｐｇｒｉｃ。

Ｃａｔ　１ｆｏｒｎｉａ、から購入）のカラム（１，５
Ｘ４５ｃｒＩＬ）から流出させた。０゜１％トリフルオ
ル酢酸溶液中１５−５０１アセトニトリルの直線的グラ
ジエン）ｆ約８０ρ８ｉのポンプ圧で用いた。流出する
画分を２８０　ｎｍで監視し、それぞれを分析用ｈｐｌ
ｃによ、ｊ）２１５ａｍの波長で検討して集めた自分の
最大の均一性を確認した。これらを凍結乾輝して、表題
のペプチドを白色の粉末（３２ｍｇ）として得た。

この物質は、Ｖｙｄａａオクタデシルシランシリカ（５
７ｖメツシュ寸法、３ＧＯＡ）のカラム（０，４Ｘ２５
ｃｍ）を、０．１係トリフルオル酢酸中２０〜４０％ア
セトニトリルの直線的グラジェントにより２ν／分で用
いる分析用ｈｐｌｃにおいて３８分で現われる１つのピ
ークを示した。溶媒系１−ブタノール：ピリジン１酢酸
：水（１５１１（１３１１２）を用いるシリカグルでの
ｔｉｅは、垣素−殿粉噴霧剤で発色される如く１つのス
ポットを示した。６Ｍ　ＨＣＩ加水分解物のアミノ酸分
析は次（Ｄ７ミ／ｒＲ比を示しｆｃ＋Ａｓｐ、ａ、ｏｓ
＋Ｔｈｒ。

１．０８ＥＳＲｒ　、３．０１７Ｇｌｔｔ、２．２２　
＋Ｇｔｙ。

１．１０ｒＡＩＱ、３．３０；Ｖｃｔｌ　、０．８’ｌ
＋ＭＲｔ。

０．９７１１ｊｇ、１．６９；Ｌｇｕ、３．６１　；Ｔ
ｙｒ。

１．６０　＋７’　ｈｅ　Ｈｔ、ｏｓ　＋Ｌｙｇ　＋　
２．０７　＋Ａｒｇ　＋３．２８゜ 実施例４ 保護されたＮ−アセチル−人間の＃臓の生長ホルモン遊
離因子（１−２９）−ベンジルアミン樹脂の製造 実雄側１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（９−２９）（０，９８，９，０，２５ミリモル）を
、Ｌ　−Ｔ　ｙ　ｒをＤ−’ｌ’ｙｒｔｙ）代りに用い
る以外実施例２に記述したカップリングサイクルに供し
た。Ｎ末端ＢｏＣ基を除去した１−２９ペプチド樹脂を
、環化メチシン中無水酢酸／ｋｊｔｊＮの１０％浴液と
（３０分間）　１″ｓ：拌することによってアセチル化
した。

実施例５ Ｎ−アセチル−人間の膵臓の生長ホルモン遊離因子（１
−２９）−アミドＣＣＮ−アセチル）一実施例４に記述
したペプチド樹脂（０，７５ミリモル）を弗化水素混合
物で処理し、実施例３に記述したように精製した。この
ｊ′Ｉｙ！＋！シ、凍結乾燥したペプチドは１６．２１
１ｖの重量であった。

この物質は実施例３に記述した如き分析のためのｈｐｌ
ｃの条件を用いて３６，５分後に現われる１つのピーク
を示した。実施例３に記述した条件でのｔｉＣはワン・
スポットを示した。６ＭのＭＣＩ加水分解物のアミノ酸
分析は次のアミノ酸比を示した：Ａ８ｐ、３．０５ｊＴ
ｈｒ、ＬＯ８＋Ｓｓｒ、’１９６Ｉ（ｙ　ｌ　ｕ＋　Ｚ
　２０　＋　Ｇ　Ｌ　ｙ　１１，２０　＋　Ａ　ｌ　ａ
　＋　３．３０　ｉ　Ｖ　ａ　Ｌ　Ｔｏ、８１＋ＭＲｔ
、Ｌ、００＋Ｉ１ｇ、Ｌ６５＋Ｌｇｕ、３．５０ＩＴ’
４７１”　ＨＬ　６１　＋　Ｐ　ｈ　ＩＩ　＋　１．２
０　ｉ　Ｌ　’Ｊｌ　８　Ｈ２，１０ｉ　Ａ　＋７７　
ｖ３．１７゜ 実施例６ 保護されたＤ−アラニン２−人間の＃ｊ賊の生長ホルモ
ン遊離因子（１−２９）−ベンジルアミン樹実施例１で
製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹脂（０，９
８，９，０，２５ミリモル）を、２−位のＬ−アラニン
の代りにＤ−アラニン、及びｌ−位のＤ−チロシンの代
りにＬ−チロシンを用いる以外、実施例２に記述したカ
ップリングサイクルに供した。

実施例７ Ｄ−アラニン２−人間の＃脈の生長ホルモン遊離因子（
１−２９）−アミドＣＤ−Ａｌａ”）−ｈｐＧＲＦＣ１
−２９）　−ＮＨ＊　）の製造実施例６に記述したペプ
チド樹脂（０，２５ミリモル）を弗化水素混合物で処理
し、実施例３に記述したように精製した。この精製し、
凍結乾燥したペプチドは２７．９〜の重量であった。こ
の物質は実施例３に記述した如き分析のためのｈｐｌｃ
の条件を用いて３５分後に現われる１つのピークを示し
た。実施例３に記述した条件でのｔｉＣはワン・スポッ
トを示した。６ＭのＨＣＩ加水分解物のアミノ酸分析は
次のアミノ酸比を示したｌ　Ａ　８　ｐｅ３．０６＋Ｔ
ｈｒ、ＬＯ’ｌ＋Ｓｎｒ、３．０５＋Ｇｌｕ。

２．１９＋Ｇｌｙ、ＬＯ２ＩＡｌａ、＆２９ＩＶａｌ。

０．９４＋Ａ（ａｔ、１．１０１７１ｇ、１．７２１Ｌ
ｓｕ。

ａ、ｅｅ；７’ｙケｒ　Ｌ　６２　ｒ　Ｐｈ　ｇ　ＨＯ
−９０１Ｌ　ｉ／　８　＋２．０７＋Ａｒ１７ｅ３．１
９゜ 実施例８ 保膿されたＤ−アスパルチン酸３−人間の膵臓）生長ホ
ルモン遊離因子（１−２９）−ベンジルアミン樹脂の製
造 実施例１で製造したペプチド−ベンズヒドリルアミン樹
脂（０，９８＆、０．２５ミリモル）を、３−位のＬ−
アスｉｅルチン酸の代りにＤ−アスパルチン酸、及び１
−位のＤ−チロシンの代りにＬ−チロシンを用いる以外
、実施例２に記述したカップリングサイクルに供した。

実施例９ Ｄ　−７ス／ｆルチン酸１−人間の牌１臓の生長ホルモ
ン遊離因子（１−２９）−アミド（Ｄ　−Ａｓｐ”　）
−ｈｐＧＲＦＣ１−２９）　−Ｎ＃、　〕の製造実施例
８に記述したペプチド樹脂（０，２５ミリモル）を弗化
水素混合物で処理し、実施例３に記述したように精製し
た。この精製し、凍結乾燥したペプチドは１５．３〜の
１知であった。この物質は実施例３に記述した如き分析
のためのｈｐｌｅの条件を用いて３４分後に現われる１
つのピークを示した。実施例３に記述した条件でのｔｉ
ｅはワン・スポットを示した。６ＭのＭＣＩ加水分解物
のアミノ酸分析は次のアミノ酸比を示したｌ　Ａｓｐ。

３．１’ｌ＋Ｔｈｒ、Ｌ２２ｒＳｇｒ、３．０８ＩＧｌ
ｕ。

？−３６ｒ　Ｇｌ　１１＋　１，０６　ｇ　Ａ　Ｉ　Ｇ
　＋　３．３０　Ｉ　ＶＱ　ｌ　＋０、９６　＋　Ｍ　
ｓ　ｔ　、　０．８４　＋　Ｉ　ｌ　ｓ　ｒ　１．７６
　＋　Ｌ　ｓ　ｕ　＋１７１　ｊＴｌｒ、１．００　ｇ
Ｐｈｔｒ　、０．９２ＩＬｙｓ　。

Ｚ２１ｉＡｒｇ、３．３０゜ 実施例１０ 保訟されたＮ−アセチル−Ｄ−チロシン１　、Ｄ−アラ
ニン２−人聞の膵臓の生長ホルモン遊離因子（］−２９
）−ベンジルアミン樹脂の製造実施例１で製造したペプ
チド−ベンズヒドリルアミン樹脂（０，９８，９，０，
２５ミリモル）を、２−位のＬ−アラニンの代シにＤ−
アラニン、及び１−位のＬ−チロシンの代りにＤ−チロ
シンを用いる以外、実施例２に記述したカップリン“グ
サイクルに供した。

実施例１１ Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシンＩ　、Ｄ−アラニン２−人
間の＃臓の生長ホルモン遊離因子（１−２９）−アミド
〔（Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｔｙｒ”　、Ｄ−実施例１０に
記述したペプチド樹脂（０，２５ミリモル）を弗化水素
混合物で処理し、実施例３に記述したように精製した。

この精製し、凍結乾燥したペプチドは５１確の重量であ
った。この物置は実施例３に記述した如き分析のための
ｈｐｌｃの条件を用いて３３分後に現われる１つのピー
クを示した。実施例３に記述した条件でのｔｌｃはワン
・スポットを示した。６ＭのＨＣＩ加水分解物のアミノ
酸分析は次のアミノ敵比を示した：Ａｓｐ。

３．０８　ｒ’ｌ’ｈｒ、　１．０８　＋Ｓｇｒ、　３
．０１　ＩＧｌｗ、　２．２２＋Ｇｌｙ、１．１０＋Ａ
ｌａ、３．３０ｒＶａｌ、０．８７ＩＮｅｔ、０．９７
１１１ｇ、Ｌ６９ｉＬａｕ、３．６日７’　ｙ　’　ｇ
　１−６０　＋　７’　Ａ　ｓｔ　１−０５　ｐ　Ｌ　
ｙ　ｓ　ｒ　２．０７　＋Ａｒｇ、３．２８゜ 実施例１２ 保膜されたＮ−アセチル−Ｄ−チロシン１　、Ｄ−アラ
ニン２　、Ｄ−アズ／４’、Ｉ＋／チン酸３−人聞の＃
臓の生長ホルモン遊離因子（１−２９）−ペンツルアミ
ン樹脂の製造 実施例１で製造したペプチドーペンズヒ）’　ＩＪ　ｕ
ｌ／アミン樹脂（０，９８Ｊ　、　０．２５６１７モル
）ヲ、３−位のＬ−アスパルチン酸の代りにＤ−アスパ
ルチン敵、２−位のＬ−アラニンの代りＩ／ＣＤ−アラ
ニン、及びｌ−位のＬ−チロシンの代シにＤ−チロシフ
’ｆｒ州いる以外、実施例４に記述したカップリングサ
イクルに供した。

Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシンＩ　、Ｄ−７５ニンｔｌＤ
−アスｉｅルチン酸畠−人間の膵臓の生長ホルモン遊離
因子（１−２９”ｌ−アミド〔（Ｎ−アセチｈ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ’　、Ｄ−Ａｌａ”　、Ｄ−Ａｓｐ”）−ｈｐＧＥ
Ｆ　（１−２９）−Ｎ１１！〕の製造実施例１２に記述
したペプチド樹脂（Ｏ１２５ミリモル）を弗化水素混合
物で処理し、実施例３に記述したように精製した。この
精製し、凍結乾燥したペプチドは１２〜の重用であった
。この物質は実施例３に記述した如き分析のためのｈｐ
ｌｃの条件を用いて３４分後忙現われる１つのピークを
示した。実施例３に記述した条件でのｔｌｃはワン・ス
ポットを示した。６Ｍの１−１ｃｌ加水分解物のアきノ
酸分析は次のアミンを核比を示した：Ａｓｐ。

３．０６１Ｔｈｆ１１．０７１ｓｒ＋３．００ｉＧｊＪ
’ｊ−１８１Ｇ１１．Ｌ１１ｊＡＩＪ３．３０ｒＶｔｔ
ｌ。

０．８２Ｈ／ｕｓｔ、０．９７１１Ｊｓ、１．６２１Ｌ
ｅｑｂ、３．４３　ｓ１’ｙｒ、１．６９　＋　Ｐ　Ａ
　ｇ　ＨＯ，９２＋Ｌｖｓ、２．０３＋Ａｒｇ、３．１
３゜実施例１４ 保Ｉｊ妥されたＮ−アセチル−トシル−゛Ｌ−ヒスチジ
ンー１．Ｄ−７ラニンー２−人間の膵臓の生長ホルモン
Ｍｎ１６因子（１−２９）−ペンツルアミン樹脂の製造 実施例１で製造したイブチドーペンズヒドリルアミン樹
脂（０，９８，９，０，２５ミリモル）を、２−位のＬ
−アラニンの代りにＤ−アラニン、及ヒ１−位のＬ−チ
ロシンの代りにＬ−トシル−ヒスチジンを用いる以外、
実施例４に記述したカップリングサイクルに供した。

実施例１５ 実施例１４に記述したペプチド樹脂（０，２ｓ　ミリモ
ル）を弗化水素混合物で処理し、実施例３に記述した゛
ように精製した。この精製し、凍結乾燥したペプチドは
１８■の重量でめった。この物質は実施例３に記述した
如き分析のためのｈｐｌｃの条件を用いて３１分後に現
われる１つのピークを示した。実施例３に記述した条件
でのｔｉｃはワン・スポットを示した。６ＭのＨＣｌ加
水分解物のアミン酸分析は次のアミノ酸比を示した：Ａ
ｓｐ　、１０６　ＨＴｈｒ　、１．０１　Ｈ５ｅｒ　、
３．０ＪＧｌｕ、２．２６ｇＧｌｙ、ＬｌｏｊＡｌｃｔ
、３．３０ｊＶｃｔｌ。

０．７９；Ａｆｇｔ、０．９７ＨＩｊｓ、１．６ＪＬｇ
ｕ、３．７１ＨＴｙデ、０．８１７ｐｈａ　、０．９６
　ｊＥｉ８．０．９５．ｊＬｙ８　。

Ｌ１５ＨＡｒｇ、３．３０゜ 実施例１６ 構造式（１）の次のＮ−アシル（Ｒ′’）生長ホルモン
の遊離因子（１−２９）を、実施例４及び実施例５に記
述した方法に従い、次の酸無水物を無水酢酸の代シに用
い且つＲ１がＮＨｌの適当なＧＲＦ（１−２９）を用い
ることによって製造した。

包　へ　包　へ　へ　包 −−−ｎ　口　門　口　ｎ　口 ＨＣＯＯＣＨ。

（ＣＨ，ＣＭ２Ｃ０）、０ ［（ＣＨ３）、ＣＨＣＯ］２０ ＣＣＨｓ　＜ＣＨ２）ｓｃ’０〕２０ （（ＣＨｓ）　ｓＣＣＯ〕ｔ０ ＣＨ，（ＣＢ、）、Ｃｏ　［Ｄ−Ｔｙｒ’　、（１−Ａ
ｌａ”　。

ｐ−Ａｓｐ”　〕−ｈｐ （ｃＥ、）、ＣＣＯＣＤ−Ｔｙｒ’　、ｎ−Ａｌｔｘ’
　。

Ｄ−Ａｓｐ”　〕−り、ｐ 本実施例において用いられるアミノ酸残基に付けられた
上ツキの数字は、合成された生長ホルモン遊離ペプチド
のアミノ酸シークンスにおける該残基の位置を示す。

実施例１７ 評価 コノ評価にオイテは、Ｆ、　Ａ　、Ｍｕｒｐｈｙら、Ｅ
ｎｄ。

ＣｒｉｎｏＬｏｇｙ、１０９　、４９１〜４９５　（１
９８０に記述されている方法を用いた。

生長ホルモン（ＧＥ）の実数では、雄のラット（Ｃｈａ
ｒｉｔｙ　Ｒｉｖｅｒｓ　）にＮＥＭＢＵＴＡＬ■（６
１ｖ／体重１０（１）で麻酔をかけた。これは刺激され
た血漿ＧＥ量を維持するのにも役立′）九ラットに麻酔
をかけてから正確に３０分後に、食塩水又は食塩水中試
験ペプチド０．５　＃＋７！をＳＣ投薬（ｂｏｇｕｓ　
）として投与した。食塩水中ペプチドの注射から１５分
後に頚静脈から１−の血液試料を採取した。ＧＥ値を、
ＮＩＡＤＤＫＤラットＧＨＲＩＡ成分を用いて決定した
。

） 〜 実施例１８ 実施例１で製造したペプチドーベンズヒトリルアミン樹
脂（０，９８，９，０，２５ミリモル）を、８−位のＬ
−アスパラギンの代シにＤ−アスパラギンを用いる以外
、実施例２に記述したカップリングサイクルに供した。

収量は３８吋であり、ペプチドは１．５−７分の流速で
２８分のＨＰＬＣ流出時間を示しだ。アミノ酸分析は次
の通シであった：Ａａｐ、３．０ＥＨＴｈｒ、０．９５
Ｈ５ｅｒ、Ｌ９ｆ５Ｇｌｕ。

２．２１ＨＧｌｙ、Ｌ０４ＨＡｌａ、３．０ＪＶａｌ、
０．９５Ｈ１１ｔ、Ｌ８５ＨＬｅｕ、２．００ＨＮ１ｇ
、０．９’１ＨＴｙｒ。

１１０　ｉ７’ＡＩ　、　０．９６　ｇｌｙａ　、　１
．９７　ｊＡｒＱ　、　３．２０゜実施例１９ Ｄ−−ニン２　ノル口　シンｔ７−　のの生長ホルモン
遊離因子（１−２９）−アミドカップリング・サイクル
の位置２７においてＬ−ノルロイシンでＬ−メチオニン
を置きかえて、実施例１におけるようにペプチド−ベン
ズヒドリル樹脂を製造した。Ｌ−ノルロイシンにＢｏｃ
保護基を用いた。次いでこの物質を実施例２に記述した
方法に従い、位置２のＬ−アラニンをＤ−７２ニンで置
きかえてカップリングさせた。収量は樹脂０．２５ミル
モルから始めて７１ｍｇであシ、ＨＰＬＣの流出時間は
１．５ｍｔ１分の流速で２８５分であった。アミノ酸分
析は次の通シであった。

Ａｓｐ、３．０６ＨＴｈｒ、ＬＯＯＨ５ｇｒ、Ｌ９ＪＧ
ｔｕ。

Ｌ２ＪＧｌｙ、１．０６ＨＡｌａ、３．１０ＨＶａｌ、
０．９０；１１ｇ、１．’ｒ８ＨＬｇｕ、４．０８；Ｎ
ｌｅ、ＬＯＯＨＴｙｒ。

Ｌ９６；Ｐｈｇ、０．８８；Ｌｙｓ、２．００；Ａｒｇ
、３．１４゜実施例２０ カップリング・サイクルの位置２７においてＬ−ノルロ
イシンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１におけ
るようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次
いでこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置１
Ｉ７）Ｌ−チロシンをＬ−ヒスチジン、そして位置２の
Ｌ−アラニンをＤ−アラニンで置きかえてカップリング
させた。収量は樹脂０．２５　ミＩＪモルから始め−ｒ
２３即でおシ、ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃの流出時間は１．５−
ｍｌ　７分の流速で２７．５分でめった。アミノ酸分析
は次の通りでめった。

Ａｌｐ、３．１３−、Ｔｈｒ、１．００　；Ｓ＠Ｔ、Ｚ
９８％Ｇｔ％。

２−２’１ＢＧＬｙ、ＬｌｏＨＡＬａ、３．ＩＪＶａｌ
、０．９９１１１ｓ、Ｌ８８ＨＬｅｗ、４．２０ＨＮＬ
ｇ、ＬＯ５；Ｔｙｒ。

０．９８ＨＰｈｅ、０．９１　；Ｈｉｓ、１．１７ＨＬ
ｙｓ、２１）１　；、（ｒｇ、３．１１゜ 実施例２１ カップリング・サイクルの位置２７においてＬ−フルロ
イシンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１におけ
るようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次
いでこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置２
のＬ−アラニンをＤ−アラニン、そして８位のＬ−アス
パラギンをＤ−アスパラギンで置きかえてカップリング
させた。

収量は樹脂０．２５　ミルモルから始めて４１ｍ！９で
あシ、ＨｐＬＣの流出時間は１．５　ｍｌ　７分の流速
で２８５分であった。アミノ酸分析は次の通υでめった
”、Ａｓｐ、λ９９；Ｔｈｒ、１．０ｏＨ５ｓｒ、ｌ１
７１Ｇｌｖ、、２−Ｌ４ＢＧｌｙ、１．０６Ｈ，４１ａ
、３．０４ｆａＬ。

０．９３；／Ｉｇ、１．８ＪＬｇｕ、４．０２ＢＡ’ｊ
ｇ、０．９８１Ｔ’ｙｒ＋１．９９ＨＰｈｇ、０．９０
ＨＬｙｓ、２．０１　；Ａｒｇ。

３．０８゜ 実施例２２ カップリング・サイクルの位置２７においてＬ−ノルロ
イシンでＬ−メチオニンを置きかえて、実施例１におけ
るようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を製造した。次
いでこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位置３
のＬ−アスパラギン酸をＤ−アスパラギン酸で、そして
８位のＬ−アスパラギンをＤ−アスパラギンで置きかえ
てカップリングさせた。収量は樹脂０．２　ｓ　ミルモ
ルから始めて１１４ｗ９であり、ＨｐＬｃの流出時間は
１５　ｍｇ　７分の流速で２９．１分であった。アミノ
酸分析は次の通りであった：Ａｓｐ、２．９９；Ｔｈｒ
。

１．００Ｈ５ｍｒ、２８５ＨＧ１ｗ、Ｚ１６ＨＧｌｙ、
１．０３ＨＡｌａ、３．０３１Ｖ（ＬＬ、０．９４ＢＩ
Ｌｅ、Ｌ８２ＩＬｇｕ。

４．０３ＨＮｌａ、０．９９１Ｔｙｒ、１．９７Ｈ／’
Ａｇ、０．９２ＨＬｙｓ、２．ｏＪＡｒｇ、３．ｏ５゜ 実施例２３ カップリング・サイクルの位置２７においてＬ−ノルロ
イシンでＬ−メチオニ／を置きかえて、実施例１におけ
るようにペプチド−ベンズヒドリル樹脂を！８！造した
。次いでこの物質を実施例２に記述した方法に従い、位
置２のＬ−アラニンをＤ−アラニン、位置３のＬ−アス
パラギン酸をＤ−アスパラギン酸で、そして８位のＬ−
アスパラギンをＤ−アスパラギンで置きかえてカップリ
ングさせた。収量は樹脂０．２５　ミルモルがら始めて
６ｑｒｖでｓｂ、ＨｐＬＣの流出時間は１．５ｍ／／分
の流速で２８分でおった。アミノ酸分析は次の通シで６
つた：Ａｓｐ、３．０１　；Ｔｈｒ、１．００　；Ｓｅ
ｒ、２．９０ＨＧｌｕ、２．２０７Ｇｌｙ、ＬＯ５ＨＡ
　ｔａ、３．ｏｓＨｒｔａｔ、ｏ、９　ｓＨ）　ｌｅ。

１．８６　ＨＬｇｗ、　４．０１　；ＮＬ　ｅ　、　０
．９６　ＨＴｙｒ。

１．９５　ＨＰｈｅ　、０．９３　ＨＥ１１．２．０５
　ＨＡｒｇ。

３、ｔｔ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ （） ： （） （［［） ［式中、Ｒ↓は水素或いはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖ア
   ルカノイルであり；Ｒ２はＮＲ”Ｒ４又はＯＲ３であり
   ；Ｒ３及びＲ４は水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐
   鎖アルキル基からなる群から選択され；Ａはチロシル、
   Ｄ−チロシル、ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジルであり：Ｂ
   はアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシルで
   あり；Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミ
   ル及びＤ−グルタミルであり：Ｘはアスパラギニル又は
   Ｄ−アスパラギニルであり；Ｙはノルロイシル又はメチ
   オニルであり；但しＲ１が水素であり、Ｂがアラニルで
   あり、Ｃが７スバルチルであり、Ｘがアスパラギニルで
   あり、モしてＹがメチオニルであるとき、Ａは式（Ｉ）
   、（Ｉ［）又は（Ｉｌｌ）においてチロシルであること
   ができず；またＲ１が水素又はアルカノイルであり、Ｂ
   がアラニルであり、Ｃがアスパルチルであり、Ｘがアス
   パラギニルであり、そしてＹがメチオニルであるとき、
   Ａは式（ｎ）又は（１）においてフェニルアラニル、ト
   リプトフィル、ヒスチジン又はＤ−チロシルであること
   ができない］ のペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩。 ２、Ｒｘが水素又はＣ１〜Ｃ，アルカノイルから選択さ
   れ；Ｒ１がＮＲ”　Ｒ’又４；ｔＯＲ”　ｒあり；Ｒ３
   及びＲ４がそれぞれ水素及び０１〜Ｃｓアルキルから選
   択され；Ａがチロシル、Ｄ−チロシル、ヒスチジルであ
   り；Ｂがアラニル又はＤ−アラニルであり：Ｃがアスパ
   ルチル又はＤ−アスパルチルであり；Ｘがアスパラギニ
   ル又はＤ−アスパラギニルであり；Ｙがノルロイシル又
   はメチオニルである：但し上述の但し書きがそのまま適
   用される特許請求の範囲第１項記載のペプチド及びその
   製薬学的に許容しうる塩。 ３、Ｒ１が水素又はアセチルから選択され；Ｒ１がＮＨ
   ｌであり；Ａがチロシル、Ｄ−チロシル、又はヒスチジ
   ルであり；Ｂがアラニル又はＤ−アラニルであり；Ｃが
   アスパルチル又はＤ−アスパルチルであり；Ｘがアスパ
   ラギニル又はＤ−アスパラギニルであり；Ｙがノル０イ
   シル又はメチオニルであり：但し上述の但し書きがその
   まま適用される式（Ｉ＞の構造を有する特許請求の範囲
   第１項記載のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩
   。 ４、式： ％式％ ５ｅｒ−Ａｒ（１−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しう
   る塩：　Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｌａ−ｌ１ｅ
   −Ｐ　ｈｅ　−Ｔ　ｈｒ　−、Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ　
   −Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒａ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｖ　ａｔ　−
   Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ
   　ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−ＡｒｌＪ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ
   　−Ｌｅｕ−Ｑｌｎ−ＡＳ＋１−１　ｌｅ　−Ｍｅｔ−
   ８ｅｒ−Ａｒａ−ＮＨｌ及びその製薬学的に許容シつル
   ｉＭ　；Ｌ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ　−Ｉ　
   Ｉｅ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅ
   ｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｖ　ａｔ
   　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　
   −３ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ＶＳ　−Ｌ
   　ｅｕ　−Ｌ　ｅＶ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　Ｓｐ−１１ｅ
   −Ｍｅｔ−８ｅｒ−ＡｒＱ　ＮＨｌ及びその製薬学的に
   許容しうる塩；ＡＣ−ＴＶｒ−Ａｌａ−Ａｌｉｌ）−Ａ
   　ｌａ−１１ｅ−ｐ　ｈｅ−Ｔ　ｈｒ−Ａ　Ｓｎ−Ｓ　
   ｅｒ−Ｔ　Ｖｒ−ＡｒＯ−Ｌｙｓ−Ｖａｔ　−ＬｅＵ−
   ｊＧｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ　−８ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−
   Ａ　ｒｌｌ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−
   Ｇ　Ｉｎ　−ＡＢｐ−１ｌｅ−Ｍｅｔ−８ｅｒ−Ａｒｌ
   ｌｌ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しうる塩；ＡＯ−
   １−１ｉｓ−１）　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｓｏ　−Ａ　Ｉ
   ａ　−１１ｅ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ｓｎ　
   −８ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　Ｖｓ　−Ｖ
   　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　
   ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒｇ　−Ｌ　Ｖ
   Ｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−ＡＢｐ　−１１ｅ
   −Ｍｅｔ−８ｅｒ−１ｒｏ　−ＮＨｔ及びその製薬学的
   に許容しうる塩；ＡＣ−Ｄ−ＴＶｒ−Ｄ−ＡＢｐ−Ａｌ
   ａ　−Ｉ　１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ−８ｅｒ−
   Ｔｙｒ−Ａｒａ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｙ
   　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｌａ　
   −Ａ　ｒａ−Ｌ　ＶＳ　−Ｌｅｔｌ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ
   −Ａｓｐ　−Ｉ　１ｅ−Ｍｅｔ−３ｅｒ　−Ａｒｇ−Ｎ
   Ｈｔ及びその製薬学的に許容しうる塩；Ａｃ　−Ｄ−Ｔ
   ｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ａｓｐ−Ａ　ｌａ　−１１ｅ　−
   Ｐ　ｈｅ　−Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ
   　ｙｒ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　ｙＳ−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅ
   ｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−１ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　
   −Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ　−
   １ｅｕ−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ｓｐ　−１ｌｅ　−Ｍｅｔ−
   ８ｅｒ−Ａｒ（］　ＮＨ’を及びその製薬学的に許容し
   うる塩：　Ｔ　Ｖｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｓｐ　−Ａ　
   Ｉａ　−Ｉ　Ｉｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｓｎ　
   −Ｓｅｒ　−Ｔ　Ｖｒ　−Ａｒｇ−Ｌ　ｙｓ　−Ｖ　ａ
   ｔ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ
   　−３ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　ＶＳ　−
   Ｌ　ｅｕ　−１ｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ＳＥＩ　−１
   　Ｉｅ−Ｍ　ｅｔ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｒｕ　Ｎ　Ｈを
   及びその製薬学的に許容しうる塩：　Ｔ　ｌ／ｒ　−Ｄ
   　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｌｉＤ　−Ａｌａ　−１１ｅ−Ｐ
   ｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−８ｅｒ−Ｔｙｒ　−Ａ　ｒＵ−
   Ｌ　ＹＳ　−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ
   　Ｉｎ−１ｅｕ　−３ｅｒ−Ａ　１ａ−Ａｒ（＋　−Ｌ
   ｙｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ　−ＡＳＤ　Ｉ　ｌ
   ｅ−Ｎｌｅ−８ｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨｔ及びその製薬学的
   に許容しうる塩；　Ｈｉｓ　−［）　−Ａ　Ｉａ　−Ａ
   ｓｐ−Ａｌａ　−１１ｅ−ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｎ
   　−８ｅｒ　−Ｔ　Ｖｒ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ｌ／Ｓ　
   −Ｖ　ａｔ−Ｌ　ｅｌｌＪ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ−
   Ｌ　ｅｕ−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　
   ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ　−しｅｕ　−Ｑ　Ｉｎ　−Ａ　６ｐ
   　−１ｌｅ　−Ｎ　ｌｅ　−Ｓ　ｅｒ−Ａ　ｒａ　−Ｎ
   Ｈ！及びその製薬学的に許容しうる塩：Ｔｙｒ−ｆＬ−
   Ａ　Ｉａ−Ａｓｐ−Ａ　Ｉａ　−１ｌｅ　−Ｐｈｅ−Ｔ
   ｈｒ　−Ｄ　−Ａｓｎ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒａ−Ｌｙ
   ｓ−Ｖａｔ−Ｌｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　
   ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｏ　−Ｌ　ｙ
   ｓ　−１ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｑ　Ｉｎ　−Ａ　ｓｌ）
   　−１Ｉｅ　−ｐ４　ｊｅ　−ｓｅｒ　−Ａｒｏ−ＮＨ
   ｚ及びその製薬学的に許容しうる塩；Ｔｙｒ−Ａｌａ−
   Ｄ−Ａｓｐ−Ａｌａ　−１１ｅ−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ−Ｄ
   −Ａｓｎ−８ｅｒ　−１−Ｖｒ−ＡｒＯ−ＬＶＳ　−Ｖ
   　ａｔ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−１ｅ
   ｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−ＡｒＱ　−ｃｙｓ　−
   Ｌｅｕ　−１ｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　−１１ｅ　−Ｎｌ
   ｅ−８ｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容し
   うる塩；　Ｔ　ｙｒ−Ｄ　−Ａ　ｌａ−Ｄ　−Ａ　５ｐ
   −Ａ　１ａ−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｓｎ
   　−Ｓｅｒ　−Ｔ’／ｒ−Ａ　ｒＱ−Ｌ　ｙＳ−Ｖ　ａ
   ｌ−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　ＩＶ−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ−８ｅｒ
   　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｕ−Ｌ　ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ　−
   Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−ＡＳＤ　Ｉ　１ｅ−Ｎｌｅ−
   ８ｅｒ−Ａｒ（１−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しう
   る塩；或いはＡｃ−ｒｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−ＡＳｐ−Ａｌ
   ａ　−Ｉ　１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　
   ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒａ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｖ　ａ
   ｔ−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　
   −３ｏｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒｇ　−１ｙｓ　−１−
   ｅｕ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓ１１−１１ｅ−Ｍｅｔ−
   ８ｅｒ　−ＡｒＯ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しう
   る塩の特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ５、式： ％式％ （） ： （［） （１１） ［式中、Ｒ１は水素或いはＣ＞〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖ア
   ルカノイルであり；Ｒ２はＮＲ３Ｒ４又はＯＲ”であり
   ；Ｒ３及びＲ４は水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分岐
   鎖アルキル基からなる群から選択され；Ａはチロシル、
   Ｄ−チロシル、ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジルであり：Ｂ
   はアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシルで
   あり；Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グルタミ
   ル及びＤ−グルタミルであり；Ｘはアスパラギニル又は
   Ｄ−アスパラギニルであり；Ｙはノルロイシル又はメチ
   オニルである；但しＲ１が水素であり、Ｂがアラニルで
   あり、Ｃがアスパルチルであり、Ｘがアスパラギニルで
   あり、そしてＹがメチオニルであるとき、Ａは式（Ｉ）
   、（ＩＩ）又は（Ｉ［Ｉ）においでチロシルであること
   ができず二またＲ１が水素又はアルカノイルであり、Ｂ
   がアラニルであり、Ｃがアスパルチルであり、Ｘがアス
   パラギニルであり、そしてＹがメチオニルであるとき、
   Ａは式（ｎ）又は（Ｉ［［）においてフェニルアラニル
   、トリプトフィル、ヒスチジン又はＤ−チロシルである
   ことができない１ のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩を、０．０
   ００００１〜０．１ｍｏ／１ｍ乳動物の体重Ｒ９／日の
   量で哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の生長ホ
   ルモンの放出を増加させる方法。 （、Ｒｚが水素又はＣｓ＝Ｃ５アルカノイルから選択さ
   れ；ＲｔがＮＲＩ　Ｒ４又はＯＲ”であり：Ｒ８及びＲ
   ４がそれぞれ水素及びｃ１〜Ｃｓアルキルから選択され
   ：Ａがチロシル、Ｄ−チロシル又はヒスチジルであり；
   Ｂがアラニル又はＤ−アラニルであり；Ｃがアスパルチ
   ル又はＤ−アスパルチルであり：Ｘがアスパラギニル又
   はＤ−アスパラギニルであり；Ｙがノルロイシル又はメ
   チオニルである；但し上述の但し書きがそのまま適用さ
   れるペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩を用いる
   特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、Ｒ１が水素又はアセチルであり；Ｒ１がＮＨｌであ
   り；Ａがチロシル、Ｄ−チロシル、又はヒスチジルであ
   り：Ｂがアラニル又はＤ−アラニルであり；Ｃがアスパ
   ルチル又はＤ−アスパルチルであり；Ｘがアスパラギニ
   ル又はＤ−アスパラギニルであり；Ｙがノルロイシル又
   はメチオニルである；但し上述の但し書きがそのまま適
   用される式（Ｉ）のペプチド及びその製薬学的に許容し
   うる塩を用いる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、ペプチドが［Ｄ−Ａｌａ”　］　−１＋ｐＧ−ＲＦ
   　（１−２９）　ＮＨｌ　：ＴＶｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−
   Ａｌａ　−１Ｉｅ　−ｐ　ｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ｄ　−Ａ
   　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒｏ−Ｌ　ｙ
   ｓ　−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ
   　−Ｌ　ｅｕ　−８ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｏ　−
   Ｌ　ＶＳ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ
   Ｓｐ−１１ｅ−Ｍｅｔ−８ｅｒ−ＡｒＱ−ＮＨｔ及びそ
   の製薬学的に許容しうる塩：　Ｔ　Ｖｒ　−Ｌ−Ａ　ｌ
   ａ　−Ａｓｐ−Ａ　ｌａ　−１ｌｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈ
   ｒ−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ−Ａｒｏ　−１ｊｌｓ
   　−Ｖａｔ　−１ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ
   　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　Ｒ９−Ｌ　ｙ
   ｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇｌｎ−Ａｃ９−１１
   ｅ−Ｎ　Ｉｅ−８ｅｒ−ＡｒＱ−Ｎ　ｔ（を及びその製
   薬学的に許容しうる塩；＠１ｓ−Ｑ−Ａ　１ａ−Ａｓｐ
   −Ａ　ｌａ　−Ｉ　Ｉｓ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ｄ　
   −Ａ　ｓｎ　−ｓ　ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒａ　−
   Ｌ　ｙｓ　−ｖ　ａｉ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ
   　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　
   ｒａ−Ｌ　￥Ｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−
   Ａ　８ｐ　−１ｌｅ　−Ｎ　Ｉｅ−Ｓ　ｅｒ　−Ａｒｇ
   −ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しうる塩；Ｔｙｒ　−
   Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ａｓｐ−Ａ　Ｉａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ
   　−Ｔｈｒ−Ω−−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ
   　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ＶＳ−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−
   Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ
   　ｌａ　−ＡｒｌＪ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ　−１−ｅｕ
   −Ｇ　Ｉｎ−Ａｓｐ　−１１ｅ　−Ｎｌｅ−８ｅｒ−Ａ
   ｒｌｌｌ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しうる塩；Ｔ
   ｙｒ−Ａｌａ−Ω−−Ａｓｐ−Ａｌａ−目ｅ−ｐｈｅ−
   Ｔｈｒ−Ｄ−Ａｓｎ−８ｅｒ−Ｔｙｒ　−Ａ　ｒａ−Ｌ
   　ｙｓ　−Ｖ　ａｌ−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉ
   ｎ　−Ｌ　ｅｕ　−８ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒｇ−
   Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−ＡＳ
   Ｄ　ｆ　Ｉｅ−Ｎｌｅ−３ｅｒ−Ａｒｌｌｌ　ＮＨｔ及
   びその製薬学的に許容しうる塩：　Ｔ　Ｖｒ　−Ｄ　−
   Ａ　Ｉａ　−Ｄ　−Ａｓｌ）−Ａ　ｌａ　−１ｌｅ　−
   Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−［）　−Ａｓｎ　−８ｌｌｌｒ−
   ＴＶｒ−ＡｒＱ−ＬｖＳ−Ｖａｌ−ＬｅＵ−Ｇ＋ｙ−Ｑ
   ｌｎ−Ｌｅｕ−８ｅｒ−Ａｒｏ−Ａｒ！ｌｌ−１ｊ’５
   −１ｅｕ−１ｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ｓｐ　−１１ｅ
   　−Ｎ　ｌｅ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｒｇ　−ＮＨｌ及びそ
   の製薬学的に許容しうる塩；或いはＡｃ　−Ｔｙｒ−ｏ
   −Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ　−１１ｅ　−ｐ　ｈｅ　−
   Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　
   ｒｇ−Ｌ　ＶＳ　−Ｖ　ａｔ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ
   　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｌａ　
   −Ａ　ｒａ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−
   Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ｓｐ　−１１ｅ　−Ｍｅｔ−８ｅｒ−
   ＡｒｔＪ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しつる塩であ
   る特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９、式： ％式％ ： （） 又は Ｒ”　−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａｌａ　−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈ
   ｒ　−Ｘ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ｖ
   ａｌ−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　１ｙ−Ｇ　Ｉｎ−Ｌ　ｅｕ−Ｓ
   　ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ＶＳ　−Ｌｅ
   ｕ　−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　−１１ｅ−Ｙ−８ｅｒ
   　−Ａ　ｒａ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　ＩＶ　
   −Ｇ　ｌｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−
   Ｑ　ｌｕ　−Ａ　ｒｇ　−（３Ｉｙ　−Ａ　ｌａ　−Ｒ
   ”　；（…） 又は Ｒ”　−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ
   　−Ｘ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒａ　−Ｌｙｓ−Ｖａｔ　
   −１−ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−
   ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ＶＳ　−Ｌｅ
   ｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　−１１ｅ−Ｙ−８ｅｒ　
   −Ａ　ｒａ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇ　ｌｙ　−
   Ｇ　ｌｕ　−３ｅｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｇ　ｌｎ−Ｇ　ｌ
   ｕ　−Ａ　ＮＪ　−Ｇ　＋ｙ−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒＱ　
   −Ａ　ｌａ　−ＡｒＱ−１ｅｕ−ＲＲ； （ＩＩＩ） ｃ式中、Ｒ１は水素或いは０１〜ｃ６直鎖又は分岐鎖ア
   ルカノイルであり二Ｒ１まＮＲ”Ｒ４又はＯＲ”であり
   ＋　Ｒ”及びＲ４は水素及び炭素数１〜６の直鎖又は分
   岐鎖アノυキル基からなる群から選択され；Ａはチロシ
   ル、Ｄ−チロシル、ヒスチジル、Ｄ−ヒスチジルであり
   ；Ｂはアラニル、Ｄ−アラニル、ロイシル、Ｄ−ロイシ
   ルであり；Ｃはアスパルチル、Ｄ−アスパルチル、グル
   タミル及びＤ−グルタミルであり；Ｘはアスパラギニル
   又はＤ−アスパラギニルであり；Ｙはノルロイシル又は
   メチオニルである；但しＲ１が水素であり、Ｂがアラニ
   ルであり、Ｃがアスパルチルであり、Ｘがアスパラギニ
   ルであり、モしてＹがメチオニルであるとき、Ａは式（
   Ｉ）、（Ｉ）又は（１）においてチロシルであることが
   できず；またＲ１が水素又はアルカノイルであり、Ｂが
   アラニルであり、Ｃが７スバルチルであり、Ｘがアスパ
   ラギニルであり、モしてＹがメチオニルであるとき、Ａ
   は式（ＩＦ）又は（ＩＩ）においてフェニルアラニル、
   トリプトフィル、ヒスチジン又はＤ−チロシルであるこ
   とができない］ のペプチド及びその製薬学的に許容しうる塩を製造する
   方法であって、Ｃ−末端の保護されたアミノ酸をカップ
   リング剤の存在下に樹脂に結合させ；不活性なＷＩ媒で
   洗浄し；酸の存在下に保護基を除去し；この操作順序を
   、ペプチドのＣ−末端から式（Ｉ）、（Ｉｆ）及び（１
   ）に定義したとおりの後続の保護されたアミノ酸に関し
   て段階的に繰返し；そして最後にペプチドを酸の存在下
   に樹脂から脱離させて式（Ｉ）、（Ｉｆ）及び（ＩＩＩ
   ）のペプチドを得、その際該樹脂がＢＨＡ又はｌ）−Ｍ
   Ｅ−ＢＨＡであり：或いはペプチドをアンモニア、アル
   キルアミン又はジアルキルアミンを用いて樹脂から脱離
   させ、そして酸で保護基を除去して式（工）、（Ｉ）及
   び（ＩＩＩ）のペプチドを得、その際、該樹脂がクロル
   メチル化又はヒドロキシメチル化された樹脂であり；或
   いはペプチドを酸の存在下に樹脂から脱離させて式（Ｉ
   ）、（Ｉ）又は（ＩＩＩ）のペプチドを得、その際該樹
   脂がクロルメチル化又はヒドロキシメチル化された樹脂
   であり；或いはペプチドを塩基及びＲ８ＯＨアルコール
   の存在下に樹脂から脱離させ次いで酸処理して式（Ｉ）
   、（ＩＩ）又は（Ｉ［［＞のペプチドを得、その際Ｒ１
   が炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、ま
   た該樹脂がクロルメチル化又はヒドロキシメチル化され
   た樹脂である、ことを含んでなる該ペプチド及びその製
   薬学的に許容しうる塩の製造法。 １０、ペプチドが式Ｔ　ｙｒ　−Ｄ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ
   　ｓｐ−、Ａ　Ｉａ　−１ｌｅ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｔ　ｈ
   ｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒＱ
   　−Ｌ　ｌ　−Ｖ　ａｔ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−
   Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ
   　ｒｇ−Ｌ　ＶＳ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　Ｉ
   ｎ　−Ａ　ｓｐ　−１１ｅ　−Ｍ　ｅｔ　−Ｓ　ｅｒ　
   −Ａ　ｒｏ−’　Ｎ　Ｈを及びその製薬学的に許容しう
   る塩；　ＴＶｒ−ＡＩａ−Ｄ−ＡＳＩＩ−Ａ　ｌａ　−
   １１ｅ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅ
   ｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ｙ＆　−Ｖ　ａｔ
   　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｑ　Ｉｎ　−１ｅｕ　−
   ８ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ＶＳ　−Ｌ　
   ｔ３ｕ　−Ｌ　ｅｔＪ　−Ｑ　Ｉｎ　−ＡＳＩＩ−１１
   ｅ−１ｙｌｅｔ−８ｅｒ−ＡｒＱ−ＮＨ＠及びその製薬
   学的に許容しうる塩；ｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ　−Ａｓｐ−
   Ａｌａ　−１１ｅ−ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−８ｅｒ　
   −Ｔ　Ｖｒ−Ａ　ｒｌｌ−Ｌ　Ｖｆｉ−Ｖ　ａｌ−Ｌ　
   ｅｕ−Ｇ　＋ｙ−Ｇ　１ｎ−Ｌ　ｅｕ　−３ｅｒ　−Ａ
   　Ｉａ　−Ａ　ｒｇ　−１ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ’−１ｅｕ
   　−Ｑｌｎ−ＡＳＤ　−１１ｅ−Ｍｅｔ−３９ｒ−Ａｒ
   Ｏ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しうる塩：ＡＣ−Ｔ
   Ｖｒ−Ａｌａ−ＡｓＤ−Ａｌａ　−１ｌｅ　−ｐ　ｈｅ
   　−Ｔｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−８ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−Ａ
   　ｒａ　−Ｌ　ｙ８−　Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｑ　
   Ｉｙ　−Ｑ　Ｉｎ−Ｌ　ｅｌｌ　−Ｓ　ｅｒ　−Ａ　Ｉ
   ａ　−Ａ　Ｃｇ−Ｌ　’／Ｓ−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ−
   Ｑｌｎ−ＡＳＩＩ−１１ｅ−Ｍｅｔ−８Ｏｒ−Ａｒｌｌ
   ｌ　−Ｎ　Ｈを及びその製薬学的に許容しうる塩；ＡＯ
   −Ｈ１ｓ−Ｊ：ｌ−Ａ　１ａ−Ａｓｐ−Ａ　ｌａ　−１
   ｌｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−３ｅｒ　
   −Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｒｇ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｖ　ａｔ　−
   Ｌ　ｅＵ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　ｌｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓ
   　ｅｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ
   　−Ｌ　ｅｕ−Ｇｌｎ−ＡＤＤ　−Ｉ　Ｉｅ−Ｍｅｔ　
   −８ｅｒ−Ａ　ｒａ　−Ｎ　Ｈｅ及びその製薬学的に許
   容しうる塩；Ａｃ　−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ａｌａ
   −１１ｅ−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−
   ’ｒｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ　−Ｖａｔ　−Ｌｅｕ−Ｇｌ
   ｙ−Ｇｌｎ　−Ｌｅｕ−８ｅｒ−Ａ　ｌａ　−ＡｒＱ−
   Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−１ｅｕ−Ｇｌｎ−ＡＳＤ＝　ｌ　ｌｅ
   　−Ｍｅｔ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｒＱ　−Ｎ　Ｈを及びそ
   の製薬学的に許容しうる塩；ＡＯ−Ｄ−Ｔｙｒ−ｏ−Ａ
   ｌａ−Ａｓｐ　−Ａ　ｌａ　−Ｉ　Ｉｅ　−Ｐ　ｈｅ　
   −Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ−丁ｙｒ−Ａｒｇ
   　−Ｌｙｓ−Ｖａｌ　−１−ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｉｎ　−
   Ｌｅｕ　−８ｅｒ−Ａｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌ　ｙｓ　−
   １ｅｕ　−１ｅｕ　−Ｑ　Ｉｎ　−ＡＳＤ　−１１ｅ−
   Ｍｅｔ−３ｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨｔ及びその製薬学的に許
   容しうる塩：　Ｔ　Ｖｒ　−Ａ　Ｉａ　−Ａ　ｓｐ　−
   Ａ　Ｉａ　−１ｌｅ　−Ｐ　ｈｅ　−１”　ｈｒ−Ω−
   −Ａ　Ｓｌｌ　−Ｓ　ｅｒ　−ＴＶｒ−ＡｒＯ−Ｌｙｓ
   −Ｖａｌ−１−ｅｕ−（３＋ｙ−Ｇｌｎ−Ｌ　ｅｕ　−
   ３ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒａ　−Ｌ　ＶＳ　−Ｌ　
   ｅＵ　−Ｌ　ｅｌｌ　−Ｑｌｎ−Ａｓｐ−１１ｅ−１ｙ
   ｌｅｔ−３ｅｒ−ＡｒＯＮＨｔ及びその製薬学的に許容
   しうる塩：丁ｙｒ−Ω−−Ａ　Ｉａ　−Ａ　８０−　、
   Ａ　ｌａ　−Ｉ　Ｉｅ−＝　ｐ　ｈｅ　−７ｈｒ　−Ａ
   　ｓｎ　−９ｅｒ−丁Ｖｒ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　Ｖｓ−
   Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｑ　ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ
   　ｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　ｌａ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　Ｖ
   Ｓ　−Ｌ　ｅｕ　−１ｅｕ−Ｑｌｎ−ＡＳ＋）　−１１
   ６−Ｎ　ｌｅ−５ｅｒ−Ａｒｇ　−ＮＨｔ笈びその製薬
   学的に許容しうる塩：Ｈｉｓ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ａｓｐ−
   Ａ　ｌａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａ　Ｓ
   ｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ　Ｖｒ　−Ａ　ｒＱ　−Ｌ　ＶＳ
   　−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｑ　Ｉｙ−Ｑ　Ｉｎ−１
   ｅｕ−５ｅｒ−Ａ　ｌａ−Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅ
   ｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ｓｐ　−Ｉ　Ｉｅ
   　−Ｎ　ｌｅ　−Ｓ　ｏｒ　−Ａ　ｒｇ　−Ｎ　Ｈを及
   びその製薬学的に許ｍしつる塩；Ｔｙｒ−Ｊｕｌ−Ａ　
   １ａ−Ａｓｐ−Ａ　ｌａ　−１１ｅ　−Ｐｈｅ　−Ｔ　
   ｈｒ　−Ｄ　−Ａ　ｓｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ　ｙｒ　−
   Ａ　ｒａ　−Ｌ　ｙｓ−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　
   ｌｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｓｅｒ　−Ａ　Ｉａ
   　−Ａｒ（１−ＬＶＳ−ＬｅＯ−Ｌ６ＬＩ−Ｇｌｎ−Ａ
   ＳＩＩ−１１ｅ−Ｎｌｅ−８ｅｒ−ＡｒＱ−ＮＨｔ及び
   その製薬学的に許容しうる塩；　Ｔ　ｙｒ　−Ａ　ｌａ
   　−、［；Ｌ−Ａ　ｓｐ　−Ａ　ｌａ　−ロｅ−ｐｈｅ
   −Ｔハ「−Ω−−Ａ　ｓｎ−Ｓ　ｅｔ−Ｔ　ｖｒ−Ａ　
   ｒＱ　−Ｌ　ｖＳ−Ｖ　ａｌ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ
   　−Ｇ　Ｉｎ　−Ｌ　ｅｕ　−８ｓｒ　−Ａ　ｌａ　−
   Ａ　ｒｇ−Ｌ　ｙｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｇ　
   Ｉｎ　−Ａｓｐ　−１１ｅ−Ｎｌｅ−８ｅｒ−Ａｒｌｌ
   　ＮＨｔ及びその製薬学的に許容しうる塩；Ｔｙｒ−Ｄ
   −Ａｌａ−Ω−ＡｓΩ−Ａ　ｌａ　−Ｉ　Ｉｓ　−Ｐｈ
   ｅ−Ｔｈｒ−、Ｌ−Ａ、ｓｎ　−８ｅｒ　−Ｔｙｒ　−
   Ａ　ｒａ　−Ｌ　ｙｓ　−Ｖａｌ−１ｅｕ　−Ｇ　ｌｙ
   　−Ｇ　ｌｎ−Ｌ　ｅｕ−Ｓ　ｅｒ−Ａ　ｌａ−Ａ　ｒ
   ｌ）−Ｌ　ｙｓ−Ｌ　ｅＬｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ
   　−１１ｅ−Ｎ　１ｅ−８ｅｒ−Ａｒｇ　−ＮＨｔ及び
   その製薬学的に許容しうる塩；或いはＡｃ　−Ｔｙｒ−
   Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ　−Ｉ　Ｉｅ　−Ｐ　ｈｅ
   　−Ｔ　ｈｒ　−Ａ　ａｎ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔ　Ｖｒ　
   −Ａ　ｒｏ　−Ｌ　ＶＳ−Ｖ　ａｌ−１ｅｕ　−Ｇ　ｌ
   ｙ　−Ｇ　Ｉｎ　−１ｅｕ　−５ｅｒ　−Ａ　ｌａ　−
   Ａ　ｒＱ　−Ｌ　Ｖｓ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｌ　ｅｕ　−Ｑ
   　Ｉｎ−ΔＳｐ−１１ｅ−Ｍｅｔ−８ｅｒ−Ａｒｃ−Ｎ
   Ｈｔ及びその製薬学的に許容しうる塩である特許請求の
   範囲第９項記載のペプチドの製造法。