NO165804B - Veksthormon-frigjoerende peptider og anvendelse derav. - Google Patents
Veksthormon-frigjoerende peptider og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165804B NO165804B NO843195A NO843195A NO165804B NO 165804 B NO165804 B NO 165804B NO 843195 A NO843195 A NO 843195A NO 843195 A NO843195 A NO 843195A NO 165804 B NO165804 B NO 165804B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peptide
- leu
- hpgrf
- ala
- amino acid
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 53
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 14
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000170 D-asparaginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(=O)N 0.000 claims description 3
- 125000002237 D-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)[C@]([H])(N([H])[H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 26
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 abstract description 24
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 abstract description 24
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 abstract description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 abstract description 2
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 abstract 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 53
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 53
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 23
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 13
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 7
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 5
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- CAHKINHBCWCHCF-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CAHKINHBCWCHCF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000736 Growth hormone-releasing factor Proteins 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 125000002849 D-tyrosine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100338242 Drosophila virilis His1.1 gene Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202113 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001075370 Rattus norvegicus Gamma-glutamyl hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N chembl440262 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 108010056001 somatotropin releasing hormone (1-29) Proteins 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder nye vektshormon-frigjørende peptider og anvendelse av disse som fortilsetning for økning av frigjøringen av vektshormon-mengder hos pattedyr med disse.
Nylig ble veksthormon-frigjørende faktorer (GRF) som stammer fra human pancreatisk øyetumor (hpGRF), isolert, karakterisert og vist å ha veksthormon(GH)-frigjørende aktivitet hos rotter anterior pituitary in vitro og in vivo av (1) R. Guillemin, P. Brazeau, P. Bohlen, F. Esch,
N. Ling og W.B. Wehrenberg [Science, 218, 585 (1982)] og
(2) J. Spiess, J. Rivier, M. Thorner og W. Vale [Biochemistry,
21, 6037 (1982)]. Videre er et syntetisk hpGRF(1-29)-NH2,
et amidert fragment av det naturlige hpGRF, angitt å ha full indre biologisk aktivitet av Spiess et al. i referanse (2).
Aminosyre- rekkefølge i utpekte peptider
Kode for L- aminosyre, fra IUPAC-IUB-kommisjon for biokjemisk
nomenklatur: Biochemistry 11, 1726-1732 (1972)
His = Histidin
Ser = Serin
Asp = Asparaginsyre
Ala = Alanin
Gly = Glycin
Val = Valin
Phe = Fenylalanin
Thr = Treonin
Asn = Asparagin
Tyr = Tyrosin
Arg = Arginin
Leu = Leucin
Lys = Lysin
Gin = Glutamin
Met = Metionin
Ile = Isoleucin
Glu = Glutaminsyre
Siden disse hpGRF-peptider inneholder 29 til 44 aminosyre-enheter og som'har molekylvekter varierende fra 3 085 til 5 035 Dalton, er det ønskelig å øke deres styrke slik at doseringene som administreres for praktiske formål kan redu-seres for å frembringe frigjøring av passende nivåer av GH
hos pattedyr. Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe kraftigere peptider som etterligner hpGRF og er effektive for å øke frigjøring av veksthormoner til passende nivåer hos pattedyr.
Dette mål oppnåes overraskende ved å erstatte de naturlige aminosyrene i stillingene 1, 2 og 3, såvel som å derivatisere den N-terminale aminosyre-resten i hpGRF 1 til 29, slik det er uttrykt nedenfor ved strukturformel (I). Disse resultater er uven-tede spesielt med henblikk på rapportene til N.Ling og P.Brazeau spesielt med henblikk på rapportene til N. Ling og P. Brazeau [The Endocrine Society Program and Abstracts, 65th Annual Meeting, nr. 295, 8. til 10. juni 1983, i San Antonio, Texas]
som indikerer at Ac-Tyr"<*>"- og D-Tyr"'" hpGRF-analoger har lav kraft i forhold til det naturlige peptidet og av J. Rivier et al.
[Abstract 8th American Peptide Symposium, 22. til 27. mai 1983, arbeid 10-B], som anga for hpGRF (1-27) "noen manipulering med Tyr-resten kan foregå så lenge som den frie aminoende-gruppen beholdes."
Polypeptidene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist ved strukturen med formel (I) nedenfor:
Hvor R<1> er hydrogen eller C,_fi-alkanoyl med lineær eller forgrenet kjede, R er NR R eller OR , hvor R og R er hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, A er tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl,
B er alanyl eller D-alanyl,
C er aspartyl eller D-aspartyl,
X er asparaginyl eller D-asparaginyl,
Y er norleucyl eller metionyl, med det forbehold at enten B og/ eller C og/eller X er en D-aminosyre, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En foretrukken gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen
1 2 3 4
er de hvor R er hydrogen eller C, ,-alkanoyl, R er NR R
3 3 4
eller OR , R og R begge er hydrogen eller C^^-alkyl, og A, B, C, X og Y er som angitt ovenfor, med de nevnte forbehold, og de farmasøytisk godtagbare salter derav, med de ovenfor nevnte forbehold, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Den mest foretrukne gruppe av forbindelser ifølge opp-
1 2
finnelsen er de hvor R er hydrogen eller acetyl, R er NH^, og A, B, C, X og Y er som angitt ovenfor, med de ovenfor nevnte forbehold, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare salter" slik det brukes her, refererer til ikke-toksiske alkalimetall-, jordalkali-metall-, ammonium-, organoammonium- og metall-salter som vanligvis brukes i den farmasøytiske industri. Disse salter omfatter, men er ikke begrenset til, natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium-, sink-, ammonium- og trimetylammonium-salter som fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjent på fagområdet. Uttrykket omfatter også ikke-toksiske syreaddisjonssalter som'for eksempel hydrokloridet, hydro-bromidet, acetatet, fosfatet, sulfatet, citratet, lauratet, stearatet, pamoatet og oleatet, men er ikke begrenset til disse. Disse syreaddisjonssaltene fremstilles også ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente på fagområdet.
Overensstemmende med standard nomenklaturen er forkortelser for chirale aminosyre-rester som anvendes i foreliggende beskrivelse og krav som følger:
Om ikke annet er angitt vil de aminosyre-rester som er nevnt her uten prefikset L, referere til den naturlig fore-kommende absolutte konfigurasjon L. R^-gruppen refererer til substituenten på N-ende-aminosyren (stilling 1) i peptidet ifølge standard nomenklatur.
Andre forkortelser som anvendes i foreliggende beskrivelse er:
Fmoc = fluorenylmetyloksykarbonyl
Boe = t-butyloksykarbonyl
Tos = p-toluensulfonyl
hplc = høy-ytelse væskekromatografi tic = tynnsjikts-kromatografi TFA = trifluoreddiksyre
Ac = acetyl
Syntese i fast fase av peptider med formelen (I),
kan utføres ved hjelp av en automatisk Beckman 990 peptid "synthesizer". Preparativ HPLC kan utføres på en tykkvegget glasskolonne (2,5 x 4 5 cm) inneholdende Whatman LRP-1 revers fase-pakking (C^g silisiumoksyd 13-20 ym) pumpet med Fluid Metering Company-pumpe og pulsdemper. Aminosyre-analyser kan utføres på en Beckman 119 CL-analysator og behandles med en System AA beregningsintegrator.
Aminosyre-derivater som anvendes ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tilgjengelige fra flere fabrikker som leverer kjemikalier" omfattende: Bachem, Inc., Torrance, California og Chemical Dynamics, Inc., Plainfield, New Jersey.
Peptidene med formelen (I) kan hensiktsmessig fremstilles ved hjelp av standard-faseteknikker, for eksempel kan den C-ende-beskyttede aminosyren være festet til en klormetylharpiks, en hydroksymetylharpiks, en benzhydrylamin (BHA)-harpiks eller en p-metylbenzylhydrylamin (p—Me-BHA)— harpiks. En slik klormetyl-harpiks selges under varemerket "Bio-Beads" SX-1 av Bio Rad Laboratories, Richmond, California. Fremstillingen av hydroksymetyl-harpiksen er beskrevet av Bodansky et al., Chem. Ind. (London) 38, 1597 (1966). BHA-harpiksen er beskrevet av Pietta og Marshall, Chem. Commun.
650 (1970) og kommersielt tilgjengelig fra Bachem, Inc., Torrance, California.
Ifølge en utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles peptidene med formelen (I) ved hjelp av fasu-fase peptid-syntese ved standard fremgangsmåter, selv om de også kan fremstilles ved behandling av peptid-harpiksen med ammoniakk for å gi det ønskede side-kjede-beskyttede amidet eller med et alkylamin for å gi et side-kjede-beskyttet alkylamid eller dialkylamid.
Den rt-amino-beskyttende gruppen er Fmoc, og den side-kjede beskyttende gruppen er t-Bu istedenfor benzyl for den passende aminosyren når klormetyl- eller hydroksymetyl-harpiks anvendes.
Side-kjede-beskyttelsen kan så fjernes på vanlig måte ved behandling med HF for å gi de frie peptidamider, alkyl-amider eller dialkylamider.
Ved fremstillingen av estrene ifølge oppfinnelsen kan de harpikser som ble anvendt for fremstilling av syrene med formelen (I) (R 2= OH), anvendes, og det side-kjede-beskyttede peptidet kan spaltes med en base og en passende alkohol,
for eksempel metanol. Side-kjede-beskyttende grupper kan så fjernes på vanlig måte ved behandling med HF for å oppnå den ønskede ester.
Den fast-fase-fremgangsmåten som er diskutert ovenfor,
er velkjent på fagområdet og er i det vesentlige beskrevet av Stewart og Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman og Company, San Fransisco, California (1969).
For å fremstille et N-avsluttet alkanoyl [R1 i (I)]-peptid, omrøres det peptidet som er bundet til harpiksen i 5-20%ige løsninger av det passende syreanhydridet i CH2C12 som inneholder trietylamin eller andre standard syreopptag-ende baser i 20 til 120 minutter ved romtemperatur. Deretter anvendes standard reagensene for spaltning av peptidet fra harpiksen for å oppnå det ønskede peptidet med formelen (I).
Ved hjelp av den ovenfor nevnte fremgangsmåten fremstilles således følgende peptider: [N-Acetyl]-hpGRF(l-29)-NH2
D-Tyr<1>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl-D-Tyr<l>]-hpGRF(l-29)-NH2 [N-Acetyl,D-Ala<2>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Asp<3>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl,D-Asp<3>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Tyr<l>,D-Ala<2>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl-D-Tyr<1>,D-Ala<2>]-hpGRF(l-29)-NH2 [His<1>,D-Ala<2>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl-His<1>,D-Ala<2>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Tyr<1>,D-Ala<2>,D-Asp<3>]-hpGRF(l-29)-NH2 [N-Acetyl-D-Tyr1,D-Ala2 ,D-Asp3 ].-hpGRF( 1-29)-NH2 [His1,D-Ala2,D-Asp3]-hpGRF(l-29)-NH2 [N-Acecyl-His<1>,D-Ala<2>,D-Asp<3>]-hpGRF(1-29)-NH2 [Phe<1>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl-Phel']-hpGRF(l-29)-NH2
[D-Asn<8>]-hpGRF(l-29)-NH2
[D-Ala2,Nle2<7>]-hpGRF(l-29)-NH2
[His<l>,D-Ala<2>,Nle<27>]-hpGRF(l-29)-NH2
[D-Ala2,D-Asn<8>,Nle<27>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Asp 3,D-Asn8,Nlé27]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Ala<2>,D-Asp<3>,D-Asn<8>,Nle2<7>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Phe<1>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl-D-Phe<1>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-His<1>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acet:yl-D-His<1>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Leu<2>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl,D-Leu<2>]-hpGRF(l-29)-NH2 [D-Phe<2>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl,D-Phe<2>]-hpGRF(l-29)-NH2
[Asp<3>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl,Asp<3>]-hpGRF(l-29)-NH2
[D-Glu<3>]-hpGRF(l-29)-NH2
[N-Acetyl,D-Glu<3>]-hpGRF(l-29)-NH2
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av peptidene med formel (I) som fortilsetning for stimulering av veksthormon-frigjøring hos pattedyr.
I praksis er det funnet at forbindelser med formelen
(I) ifølge oppfinnelsen er effektive for å øke frigjøringen av vektshormon hos pattedyr når de administreres til dem i en mengde som er tilstrekkelig til å gi nevnte behandlede pattedyr fra 0,000001 til 0,1 mg/kg av pattedyrvekten/dag av forbindelser med nevnte formel (I).
Foretrukne peptider for økning av frigjøringen av veksthormon hos pattedyr er nevnt ovenfor.
Disse peptider er anvendbare for økning av veksten, for økning av veksthastigheten til kjøttproduserende dyr, for forbedring av kjøttkvaliteten hos kjøttproduserende dyr (dvs. mer protein og mindre fett), for forbedring av forut-nyttelsen hos kjøttproduserende dyr og melkekuer, og for økning av melkeproduksjonen hos melkedyr.
For å lette en ytterligere forståelse av oppfinnelsen, gis følgende eksempler primært for formålet å illustrere visse mere spesifikke detaljer derav.
EKSEMPEL 1
Beskyttet veksthormon-frigjørende faktor (9-29)-benzhydrylamin-harpiks for menneske-pancreas
Benzhydrylamin-polystyren-harpiks (kommersielt tilgjengelig fra Bachem, Inc., Torrance, California) (6,0 g, 3,00 mmol) i kloridioneformen plasseres i reaksjonskaret til en automatisk Beckman 990 peptid-"synthesizer" som er programmert for å utføre følgende arbeid-vaske-syklus: (a) CH2C12, (b) 33% trifluoreddiksyre i CH2C12 (to ganger i hver 1 og 25 min.), (c) CH2C12, (d) C2H5OH, (e) CH2C12, (f) 10% (C^^N i CHC13 (to ganger i hver to miri.), og (g) CH2C12.
Den nøytraliserte harpiksen omrøres med t-butyloksykarbonyl(Boe)-N-tosyl-l-arginin £Boc-Arg(Tos fj og diisopropylkarbodiimid (6 mmol) i CH2C12 i én time, og den resulterende amino-syreharpiksen føres så gjennom trinnene (a) til (g) i det ovenstående vaskeprogram. De følgende _L_-aminosyrer (3 mmol) koples så i rekkefølge ved hjelp av samme reaksjonssyklus: Boc-Ser(benzyL), Boc-Met, Boc-Ile, Boc-Asp(benzyl), Boc-Gln, Boc-Leu, Boc-Leu, Boc-Lys(4-klorkarbenzoksy), Boc-Arg(Tos), Boc-Ala, Boc-Ser(benzy1), Boc-Leu, Boc-Gln, Boc-Gly, Boc-Leu, Boc-Val, Boc-Lys(4-klorkarbenzoksy), Boc-Arg(tosyl), Boc-Tyr(4-bromkarbenzoksy) og Boc-Ser(benzy1), bortsett fra at Boc-Gln ble koplet i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol (6 mmol) i dime-ty1formamid-løsning.
Den fullstendige peptid-benzhydrylamin-harpiksen hvor den N-terminale Boc-gruppen er fjernet, ble så vasket med CH^OH og lufttørket for å gi 11,79 g materiale.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av beskyttet p_-tyros in-1-human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor (1-29)-benzhydrylamin-harpiks
Peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,98 g, 0,25 mmol) inneholdende de 9-29 restene av peptidet som beskrevet i eksempel 1, underkastes den arbeids-vaske-syklusen som også er beskrevet i eksempel 1. Den nøytraliserte harpiksen røres med Boc-L_-asparagin (0,75 mmol), diisopropylkarbodiimid (0,75 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,75 mmol) i dimetylformamid.
Følgende aminosyre-derivater (0,75 mmol) koples så sukses-sivt ved hjelp av'den samme behandlingssyklusen som er beskrevet i eksempel 1: Boc-Thr(benzy1), Boc-Phe, Boc-Ile, Boc-Ala, Boc-Asp (benzyl) , Boc-Ala og Boc-p_-Tyr . Den fullstendige 1-29 peptid-harpiksen føres så gjennom det standard arbeids-vaske-programmet som er beskrevet i eksempel 1 for å fjerne den N-terminale Boc-gruppen.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av _D-tyrosin-l-human pancreatisk veksthormon-frigjørende ( l- 29)- amid [(D-Tyr1)-hpGRF(1-2 9)-NH2]
En blanding av den 1-29 peptid-harpiksen som er beskrevet i eksempel 2 (0,75 mmol) og en løsning av hydrogen—fluorid (10 ml), dimetylsulf id (26 ml) og p-kresol (4 ml) omrøres ved 0°C i 7 5 min. Overskudd av reagenset fordampes så raskt under en tørr nitrogenstrøm og hydrogenfluorid (35 ml) tilset-tes, og blandingen omrøres i ytterligere 45 min. ved 0°C. Overskudd hydrogen—fluorid fordampes under nitrogen og harpiksen pluss fritt peptid vaskes, fritt for p-kresol med et stort
volum dietyleter.
Peptidet ekstraheres med 50% eddiksyreløsning og påføres på en kolonne (2,5 x 95 cm) av "Sephadex" G-50, som elueres med 2 M eddiksyre. Elueringsmidlet overvåkes så ved 280 nM og fraksjoner som inneholder en uv-absorberende hovedtopp samles og lyofiliseres. En løsning av det lyofiliserte pul-veret elueres på en kolonne (1,5 x 45 cm) av oktadecylsilan-silisiumdioksyd med en maskestørrelse på 15-20 M og porestør-relse på 300 A° (oppnådd fra Vydac, Hesperia, California). En lineær elueringsgradient av 15-50% acetonitril i 0,1% tri-fluoreddiksyreløsning ble anvendt ved et pumpetrykk på ca. 5,6 kg/cm 2. Fremkommende fraksjoner observeres ved 280 nm og undersøkes alle ved hjelp av analytisk hplc ved en bølge-lengde på 215 nm for å sikre maksimal homogenitet av de samlede fraksjonene.. Lyof ilisering av disse ga tittelpeptidet som et hvitt pulver (32 mg).
Dette materiale ga en topp som fremkom efter 38 min. ved bruk av analytisk hplc på en kolonne (0,4 x 25 cm) av Vydac oktadecylsilan-silisiumdioksyd (5 M maskestørrelse, 300 A°) som pumpes ved 2 ml/min. med en lineær gradient på 20 til 40% acetonitril i 0,1% trifluoreddiksyre. Tic på silika-gel ved bruk av løsningsmiddelsystemet 1-butanol: pyridin; eddiksyre: vann (1.5:10:3:12) ga én flekk som var synliggjort ved hjelp av klor-stivelse spray- reagens. Aminosyreanalyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyreforhold:' Asp, 3,08, Thr, 1,08, Ser, 3,01, Glu, 2,22, Gly, 1,10, Ala 3,30, Val, 0,87, Met, 0,97, Ile, 1,69, Leu, 3,61, Tyr, 1,60, Phe, 1,05, Lys, 2,07, Arg, 3,28.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av beskyttet N-acetyl human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor(1-29)-benzhydrylamin-harpiks
Peptid-benzhydrylamin-harpiks (9-29) (0,89 g, 0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at L_-Tyr ble brukt istedenfor _D-Tyr. 1-29 peptid-harpiksen, hvor den N-terminale Boc-gruppen var fjernet, ble acetylert ved omrøring med en 10% løsning av eddiksyreanhydrid/Et^N i metylenklorid (30 minutter).
EKSEMPEL 5
Fremstilling av N-acetyl human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor (l-29)-amid (N-acetyl-hpGRF(1-29)-NH2
Den peptid-harpiks (0,75 mmol) som er beskrevet i eksempel 4 ble behandlet med hydrogenfluoridblandinger og renset som beskrevet i eksempel 3. Det lyofiliserte, rensede peptidet veide 16,2 mg.
Dette materiale ga en topp som kom frem ved 3 6,5 min. ved de analytiske hplc-betingelser som beskrevet i eksempel '3. Tic ga ved bruk av de betingelser som også er beskrevet i eksempel 3 én flekk. Aminosyre-analyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyreforhold: Asp, 3,05, Thr, 1,08, Ser, 2,96, Glu, 2,20, Gly, 1,20, Ala, 3,30, Val, 0,81, Met, 1,00, Ile, 1,65, Leu, 3,50, 1,61, Phe, 1,20, Lys, 2,10, Arg, 3,17.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av beskyttet _D-alanm 2-human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor(1-29)-benzhydrylamin-harpiks
Peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,98 g, 0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at D<_->alanin ble brukt istedenfor _L-alanin i stilling 2 og L_-tyrosin istedenfor _D-tyrosin i stilling 1.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av _D-alanin 2-human pancreatisk veksthormon-f rigjørende ( 1- 29 ) - amid [(D-Ala2 )-hpGRF (1-29 )-NH21
Den peptid-harpiks (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 6 behandles med hydrogenfluorid-blandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptid veide 27,9 mg. Dette materiale ga en topp som fremkom ved 35 min. ved bruk av analytiske hplc-betingelser som beskrevet i eksempel 3. Tic ga ved bruk av de betingelser som er beskrevet i eksempel 3 én flekk. Aminosyreanalyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyref orhold: Asp, 3,06, Thr, 1,07, Ser, 3,05, Glu, 2,19, Gly, 1,02, Ala, 3,29, Val, 0,94, Met, 1,10, Ile, 1,72, Leu, 3,66, Tyr, 1,62, Phe, 0,90, Lys, 2,07, Arg, 3,19.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av beskyttet _D-asparaginsyre3-human pancreatisk veksthormon-f rig jørende f aktor (1-2.9 ) -benzhydrylamin-harpiks
Peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,98g, .0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at p_-asparaginsyre ble brukt istedenfor L_-asparaginsyre i stilling 3 og L_-tyrosin istedenfor p_-tyrosin i stilling 1.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av D-asparaginsyre<3->human pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amid
[( D-Asp3 ) -hpGRF ( 1-29 ) -NP^l
Den peptid-harpiks (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 8, behandles med hydrogenfluoridblandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptidet veide 15,3 mg. Dette materiale ga én topp som fremkom ved 34 minutter ved bruk av de analytiske hplc-betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Tic ga en flekk ved bruk av de betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Aminosyre-analyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyre-forhold: Asp, 3,17, Thr, 1,22, Ser, 3,08, Glu, 2,36, Gly, 1,06, Ala, 3,30, Val, 0,96, Met, 0,84, Ile, 1,76, Leu, 3,71, Tyr, 1,00, Phe, 0,92, Lys, 2,21, Arg, 3,30.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av beskyttet N-acetyl-D-tyrosin1,D-alanin 2-human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor( 1- 29)- benzhydrylamin- harpiks
Peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,98 g, 0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at D-alanin ble brukt istedenfor . L-alanin i stilling 2 og D-tyrosin istedenfor L-tyrosin i stilling 1.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av N-acetyl-D-tyrosin 1 ,D-alanin 2-human
. pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amin
[ (N-acetyl-D-Tyr^D-Ala2) -hpGRF (1-2 9) -NH-j]
Peptid-harpiksen (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 10 behandles med hydrogenfluorid-blandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptidet veide
5 mg. Dette materiale ga en topp som fremkom ved 33 minutter
ved bruk av de analytiske hplc-betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Tic ga en flekk ved bruk av de betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Aminosyre-analyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyre-forhold: Asp, 3,08, Thr, 1,08, Ser, 3,01, Glu, 2,22, Gly, 1,10, Ala, 3,30, Val, 0,87, Met, 0,97, Ile, 1,69, Leu, 3,61, Tyr, 1,60, Phe, 1,05, Lys, 2,07, Arg, 3,28.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av beskyttet N-acetyl-D-tyrosin<1>,D-alanin 2 ,D-asparaginsyre 3-human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor( 1- 29)- benzhydrylamin- harpiks Peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,98 g, 0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at D-asparagin-syre ble brukt istedenfor L-asparagin-syre i stilling 3, D-
alanin istedenfor L-asparagin-syre i stilling 2, og D-
tyrosin istedenfor L-tyrosin i stilling 1.
EKSEMPEL 13
1 2-Fremstilling av N-acetyl-D-tyrosin ,D-alanin ,D-asparaginsyre 3-human pancreatisk veksthormon-frigjørende( 1- 29)- amin
[(N-acetyl-D-Tyr<1>,D-Ala<2>,D-Asp<3>)-hpGRF(1-29)-NH2]
Den peptid-harpiks (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 12 behandles med hydrogenfluorid-blandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptidet veide 12 mg. Dette materiale ga en topp som fremkom ved 34 minutter ved bruk av de analytiske hplc-betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Tic ga en flekk ved bruk av de betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Aminosyre-analyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyre-forhold: Asp, 3,06, Thr, 1,07, Ser,. 3,00, Glu, 2,18, Gly, 1,11, Ala, 3,30, Val,, 0,82, Met, 0,97, Ile, 1,62, Leu, 3,43, Tyr, 1,69, Phe, 0,92,, Lys, 2,03, Arg, 3,13.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av beskyttet N-acetyl-tosyl-L-histidin-1,D-alanin-2-human pancreatisk veksthormon-frigjørende faktor ( 1- 29) - benzhydrylamin- harpiks
Peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,98 g, 0,25 mmol) fremstilt i eksempel 1 ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at D-alanin ble anvendt istedenfor L-alanin i stilling 2, og L-tosyl-histidin istedenfor L-tyrosin i stilling 1.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av N-acetyl-L-histidin-1,D-alanin 2-
human pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amin
[(N-acetyl-His<1>,D-Ala<2>)-hpGRF(1-29)-NH2]
Den peptid-harpiks (0,25 mmol) som er beskrevet i eksempel 12 behandles med hydrogenfluorid-blandinger og renses som beskrevet i eksempel 3. Det rensede, lyofiliserte peptidet veide 18 mg. Dette materiale ga en topp som fremkom ved 31 minutter ved bruk av de analytiske hplc-betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Tic ga en flekk ved bruk av de betingelser som er beskrevet i eksempel 3. Aminosyre-analyse av et 6 M HCl-hydrolysat ga følgende aminosyre-forhold: Asp, 3,06, Thr, 1,01, Ser, 3,00, Glu, 2,26, Gly, 1,10, Ala, 3,30, Val, 0,79, Met, 0,97, Ile, 1,69, Leu, 3,71, Tyr, 0,81, Phe, 0,96, His, 0,95, Lys, 2,15, Arg, 3,30.
EKSEMPEL 16
Følgende N-acyl (R<1>) veksthormon-frigjørende faktorer (1-2 9) med strukturformel (I) fremstilles ved bruk av de metoder som er beskrevet i eksempel 4 og eksempel 5 ved å anvende følgende syreanhydrider istedenfor eddiksyreanhydrid og det passende GRF(l-29), hvor R 2er NH^.
De overskrifter som er brukt i dette eksempel, og som
er utpekt for visse aminosyre-rester, indikerer lokaliser-ingene av nevnte rester i aminosyre-sekvensen i de synteti-serte veksthormon-frigjørende peptidene.
EKSEMPEL 17
Vurdering av peptid-effektene på veksthormon-
frigjøring hos pattedyr ved bruk av rotte som test- art I denne vurdering ble de fremgangsmåter anvendt som er beskrevet av W. A. Murphy et al., Endocrinology 109:491-495
(1980).
I veksthormon (GH)-forsøkene ble hannrotter (Charles
<jf)
Rivers) bedøvet med NEMBUTAL (6 mg pr. 100 g kroppsvekt)
som også tjente til å bibeholde stimulerte plasma GH-nivåer. Nøyaktig 30 minutter etter at rottene var bedøvet, ble 0,5 ml saltløsning eller test-peptidet i saltløsning administrert som en SC-pille. En 1 ml blodprøve ble uttatt fra halsvenen 15 minutter etter injeksjonen av peptidet'i saltløsning. GH-nivåer ble bestemt ved bruk av NIADDKD rotte GH RIA-komponenter.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av D-asparagin g-human pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amid
[(D-Asn8)-hpGRF(l-2 9)-NH2]
Den peptid-benzhydrylamin-harpiks (0,25 mmol) harpiks) som er fremstilt i eksempel 1, ble underkastet den koplingsserie som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at D-asparagin ble brukt istedenfor L-asparagin i stilling 8. Utbyttet var 38 mg, og peptidet hadde HPLC-elueringstid på 28 minutter med en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Aminosyre-analysen ga: Asp, 3,05, Thr, 0,95, Ser, 2,96, Glu, 2,21, Gly, 1,04, Ala, 3,02, Val, 0,95, Ile, 1,85, Leu, 2,00, Nie, 0,97,.Tyr, 2,10, Phe, 0,96, Lys, 1,97, ARG, 3,20.
EKSEMPEL 19
2 27
Fremstilling av D-alanin-, norleucin -human
pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amid
[(D-Ala<2>, Nie<27>)-hpGRF(l-29)-NH2]
Peptid-benzhydrylamin-harpiksen ble fremstilt som i eksempel 1 idet L-norleucin erstattet L-metionin i stilling 27 i koplingsserien. En Boc-beskyttende gruppe på L-norleucin ble brukt. Dette materiale ble så koplet på den måte som er beskrevet i eksempel 2 med D-alanin istedenfor L-alanin i stilling 2. Utbyttet var 71 mg fra 0,25 mmol forbrukt harpiks, og HPLC-elueringstiden var 28,5 minutter med en strømnings-hastighet på 1,5 ml/minutter. Aminosyre-analysen ga: Asp, 3,06, Thr, 1,00, Ser, 2,96, Glu, 2,20, Gly, 1,06, Ala, 3,10, Val, 0,90, Ile, 1,78, Leu, 4,08, Nie, 1,00, Tyr, 1,96, Phe, 0,88, Lys, 2,00, Arg, 3,14.
EKSEMPEL 2 0
12 27 Fremstilling av histidin , D-alanin , norleucin
human pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amid
[(His<1>,D-Ala<2>,Nie<27>)-hpGRF(1-29)-NH2]
Peptid-benzhydrylamin-harpiksen ble fremstilt som i eksempel 1 med L-norleucin istedenfor L-metionin i stilling 27 i koplingssyklusen. Dette materiale ble så koplet på den måten som er beskrevet i eksempel 2 med L-histidin istedenfor L-tyrosin i stilling 1 og D-alanin istedenfor L-alanin i stilling 2. Utbyttet var 23 mg fra 0,25 mmol forbrukt harpiks, og HPLC-elueringstiden var 27,5 minutter ved en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Aminosyre-analysen ga: Asp, 3,13, Thr, 1,00, Ser, 2,98, Glu, 2,27, Gly, 1,10, Ala, 3,15, Val, 0,99, Ile, 1,88, Leu, 4,20, Nie, 1,05, Tyr, 0,98, Phe, 0,91, His, 1,17, Lys, 2,01, Arg, 3,11.
EKSEMPEL 21
2 8 27 Fremstilling av D-alanin , D-asparagin , norleucin human pancreatisk veksthormon- frigjørende( 1- 29)- amid
[(D-Ala<2>, D-Asn<8>, Nie<27>)-hpGRF(1-29)-NH2]
Peptid-benzhydryl-harpiksen ble fremstilt som i eksempel
1 med L-norleucin istedenfor L-metionin i stilling 27 i koplingssyklusen. Dette materiale ble så koplet på den måte som er beskrevet i eksempel 2 med D-alanin istedenfor L-alanin i stilling 2 og D-asparagin istedenfor L-asparagin i stilling 8. Utbyttet var 41 mg fra 0,25 mmol forbrukt harpiks, og HPLC-elueringstiden var 28,5 minutter ved en strømnings-hastighet på 1,5 ml/minutt. Aminosyre-analysen ga: Asp, 2,99, Thr, 1,00, Ser, 2,87, Glu, 2,14, Gly, 1,06, Ala, 3,04, Val, 0,93, Ile, 1,80, Leu, 4,02, Nie, 0,98, Tyr, 1,99, Phe, 0,90, Lys, 2,01, Arg, 3,08.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av D-asparaginsyre 3 , D-asparaqin 8,
27 '•
norleucin -human pancreatisk veksthormon-frigjørende ( 1- 29) - amid
[(D-Asp<3>, D-Asn<8>, Nie<27>)-hpGRF(1-29)-NH2]
Peptid-benzhydryl-harpiksen ble fremstilt som i eksempel
1 med L-norleucin istedenfor L-metionin i stilling 27 i koplingssyklusen. Dette materiale ble, så koplet på den måten som er beskrevet i eksempel 2 med D-asparaginsyre istedenfor L-asparaginsyre i stilling 3 og D-asparagin istedenfor L-asparagin i stilling 8. Utbyttet var 114 mg utgående fra 0,25 mmol harpiks, og HPLC-elueringstiden var 29,1 minutter ved en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Aminosyre-analysen ga: Asp, 2,99, Thr, 1,00, Ser, 2,85, Glu, 2,16,
Gly, I-, 03, Ala, 3,03, Val, 0,94, Ile, 1,82, Leu, 4,03, Nie, 0,99, Tyr, 1,97, Phe, 0,92, Lys, 2,06, Arg, 3,05.
EKSEMPEL 23
2 3 Fremstilling av D-alanin , D-asparaginsyre , 8 27 D-asparagin , norleucin -human pancreatisk veksthormon- f rig jørende ( 1- 29 ) - amid
[(D-Ala<2>, D-Asp<3>, D-Asn<8>, Nie<27>)-hpGRF(1-29)-NH2]
Peptid-benzhydryl-harpiksen ble fremstilt som i eksempel 1 med L-norleucin istedenfor L-metionin i stilling 27 i koplingssyklusen. Dette materiale ble så koplet på den måten som er beskrevet i eksempel 2 med D-alanin istedenfor L-alanin i stilling 2, D-asparaginsyre istedenfor L-asparaginsyre i stilling 3 og D-asparagin istedenfor L-asparagin i stilling 8. Utbyttet var. 67 mg utgående fra 0,25 mmol harpiks, og HPLC-elueringstiden var 28 minutter ved en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Aminosyre-analysen ga: Asp, 3,01, Thr, 1,00, Ser, 2,90, Glu, 2,20, Gly, 1,05, Ala, 3,08, Val, 0,95, Ile, 1,86, Leu, 4,01, Nie, 0,96, Tyr, 1,95, Phe, 0,93, Lys, 2,05, Arg, 3,11.
Claims (2)
1. Peptid, karakterisert ved formelen: R^A-B-C-Ala-Ile-Phe-Thr-X-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Y-Ser-Arg-R<2>, hvor R<1> er hydrogen eller C^-Cgalkanoyl med lineær eller forgrenet kjede, R<2> er NR<3>R<4> eller OR<3>, R<3> og R<4> er hydrogen eller en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede som inneholder 1-6 karbonatomer, A er tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl, B er alanyl eller D-alanyl, C er aspartyl eller D-aspartyl, X er asparaginyl eller D-asparaginyl, Y er norleucyl eller metionyl, med det forbehold at enten B og/eller C og/eller X er en D-aminosyre, og de farmasøytiske salter derav.
2. Anvendelse av et peptid med formelen: R^—A-B-C-Ala-Ile-Phe-Thr-X-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Y-Ser-Arg-R<2>, hvor R<1> er hydrogen eller C-^-Cgalkanoyl med lineær eller forgrenet kjede, R<2> er NR<3>R4 eller OR3, R3 og R<4> er hydrogen eller en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede inneholdende 1-6 karbonatomer, A er tyrosyl, D-tyrosyl eller histidyl, B er alanyl eller D-alanyl, C er aspartyl eller D-aspartyl, X er asparaginyl eller D-asparaginyl, Y er norleucyl eller metionyl, med det. forbehold at enten B og/eller C og/eller X er en D-aminosyre og de farmasøytisk godtagbare salter derav, som fortilsetning for økning av frigjøringen av veksthormoner hos pattedyr, ved at peptidet administreres i en mengde på fra 0,000001 til 0,1 mg/kg av pattedyrets kroppsvekt/dag.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52206783A | 1983-08-10 | 1983-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843195L NO843195L (no) | 1985-02-11 |
| NO165804B true NO165804B (no) | 1991-01-02 |
| NO165804C NO165804C (no) | 1991-04-10 |
Family
ID=24079327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843195A NO165804C (no) | 1983-08-10 | 1984-08-09 | Veksthormon-frigjoerende peptider og anvendelse derav. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136475B1 (no) |
| JP (1) | JPH0684400B2 (no) |
| KR (1) | KR850001772A (no) |
| AT (1) | ATE60062T1 (no) |
| AU (1) | AU575843B2 (no) |
| CA (1) | CA1268898A (no) |
| DE (1) | DE3483931D1 (no) |
| DK (1) | DK167361B1 (no) |
| ES (2) | ES8606400A1 (no) |
| FI (1) | FI86432C (no) |
| HK (1) | HK73692A (no) |
| IL (1) | IL72630A (no) |
| NO (1) | NO165804C (no) |
| NZ (1) | NZ209078A (no) |
| PT (1) | PT79055B (no) |
| SG (1) | SG28692G (no) |
| ZA (1) | ZA846191B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
| IL70530A (en) * | 1983-01-13 | 1986-09-30 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them |
| PT79094B (en) * | 1983-08-29 | 1986-08-14 | Salk Inst For Biological Studi | Grf analogs |
| US4528190A (en) * | 1983-10-25 | 1985-07-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs IV |
| DE3436819A1 (de) * | 1984-10-06 | 1986-04-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Arzneimittel mit grf-wirkung |
| CA1271600A (en) * | 1985-01-07 | 1990-07-10 | David Howard Coy | Growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith |
| EP0193910A3 (en) * | 1985-03-06 | 1988-11-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Synthesis of a derivative of grf and intermediate peptides |
| FR2594832B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1990-05-25 | Sanofi Sa | Derives du facteur de liberation de l'hormone de croissance (grf) possedant des aminoacides modifies |
| FR2599038B1 (fr) * | 1986-05-26 | 1990-06-29 | Sanofi Sa | Procede de preparation de nonacosapeptides et peptides intermediaires |
| DE3742633A1 (de) * | 1987-12-16 | 1989-06-29 | Hoechst Ag | Peptide mit beeinflussender wirkung auf die hypophyse von saeugern |
| US5565606A (en) * | 1986-10-21 | 1996-10-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method |
| IL86102A (en) * | 1987-05-11 | 1994-04-12 | Univ Tulane | Alkylated peptides that release growth hormone and their use |
| US5002931A (en) * | 1987-05-22 | 1991-03-26 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF analogs VII |
| US4801456A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-31 | International Minerals & Chemical Corp. | Growth hormone-releasing factor analogs |
| USRE33699E (en) * | 1987-07-09 | 1991-09-24 | International Minerals & Chemical Corp. | Growth hormone-releasing factor analogs |
| EP0307860B1 (en) * | 1987-09-18 | 1994-06-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cyclic GRF-analogs |
| US4959352A (en) * | 1987-09-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic growth hormone releasing factor analogs and method for the manufacture thereof |
| US5756458A (en) * | 1989-06-16 | 1998-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Stabilized potent GRF analogs |
| WO1990015821A1 (en) * | 1989-06-16 | 1990-12-27 | The Upjohn Company | Stabilized, potent grf analogs |
| CN107936090B (zh) * | 2017-12-08 | 2021-09-24 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种低成本合成ARK-Cu的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ204456A (en) * | 1982-06-16 | 1987-05-29 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic pancreatic growth-hormone releasing factor |
| US4563352A (en) * | 1982-10-04 | 1986-01-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Human pancreatic GRF |
| US4518586A (en) * | 1983-01-13 | 1985-05-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GRF Analogs III |
| IL70530A (en) * | 1983-01-13 | 1986-09-30 | Salk Inst For Biological Studi | Synthetic peptides having growth hormone releasing factor activity and compositions containing them |
| DK162130C (da) * | 1983-03-07 | 1992-03-02 | Hoffmann La Roche | Grf-analoge peptider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, grf-analoge peptider som terapeutiske midler, anvendelse af grf-analoge peptider, fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske praeparater indeholdende grf-analoge peptider samt parenterale farmaceutiske praeparater indeholdende grf-analoge peptider |
-
1984
- 1984-07-31 AU AU31334/84A patent/AU575843B2/en not_active Ceased
- 1984-08-01 NZ NZ209078A patent/NZ209078A/xx unknown
- 1984-08-06 DE DE8484109312T patent/DE3483931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-06 AT AT84109312T patent/ATE60062T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 EP EP84109312A patent/EP0136475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-08 KR KR1019840004730A patent/KR850001772A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-08-08 CA CA000460517A patent/CA1268898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-09 ZA ZA846191A patent/ZA846191B/xx unknown
- 1984-08-09 ES ES535032A patent/ES8606400A1/es not_active Expired
- 1984-08-09 IL IL72630A patent/IL72630A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 DK DK384084A patent/DK167361B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 FI FI843141A patent/FI86432C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 PT PT79055A patent/PT79055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 NO NO843195A patent/NO165804C/no unknown
- 1984-08-10 JP JP59166634A patent/JPH0684400B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-07-31 ES ES545760A patent/ES8608540A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-03-09 SG SG286/92A patent/SG28692G/en unknown
- 1992-09-24 HK HK736/92A patent/HK73692A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0136475B1 (en) | 1991-01-16 |
| CA1268898A (en) | 1990-05-08 |
| FI843141A0 (fi) | 1984-08-09 |
| DK384084A (da) | 1985-02-11 |
| SG28692G (en) | 1992-05-15 |
| KR850001772A (ko) | 1985-04-01 |
| PT79055B (en) | 1986-08-12 |
| ZA846191B (en) | 1985-03-27 |
| NO843195L (no) | 1985-02-11 |
| IL72630A0 (en) | 1984-11-30 |
| EP0136475A3 (en) | 1987-03-11 |
| FI86432C (fi) | 1992-08-25 |
| HK73692A (en) | 1992-10-02 |
| PT79055A (en) | 1984-09-01 |
| DK384084D0 (da) | 1984-08-09 |
| IL72630A (en) | 1988-11-30 |
| NO165804C (no) | 1991-04-10 |
| DE3483931D1 (de) | 1991-02-21 |
| AU575843B2 (en) | 1988-08-11 |
| ATE60062T1 (de) | 1991-02-15 |
| EP0136475A2 (en) | 1985-04-10 |
| AU3133484A (en) | 1985-02-14 |
| DK167361B1 (da) | 1993-10-18 |
| JPS6057000A (ja) | 1985-04-02 |
| ES545760A0 (es) | 1986-07-16 |
| FI86432B (fi) | 1992-05-15 |
| NZ209078A (en) | 1989-03-29 |
| ES8606400A1 (es) | 1986-05-01 |
| JPH0684400B2 (ja) | 1994-10-26 |
| FI843141A (fi) | 1985-02-11 |
| ES535032A0 (es) | 1986-05-01 |
| ES8608540A1 (es) | 1986-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91075B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi | |
| NO165804B (no) | Veksthormon-frigjoerende peptider og anvendelse derav. | |
| US4649131A (en) | Growth hormone releasing factor analogs | |
| US5175146A (en) | Synthetic calcitonin peptides | |
| US5416073A (en) | Growth hormone-releasing peptides and method of treating animals, therewith | |
| Blake et al. | THE SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF [165, 182, 189‐S‐CARBAMIDOMETHYLCYSTEINE]‐HUMAN GROWTH HORMONE‐(140–191) | |
| US5681928A (en) | Betides and methods for screening peptides using same | |
| CA2351665C (en) | Antagonistic analogs of gh-rh inhibiting igf-i and -ii | |
| Spiess et al. | Sequence analysis of rat hypothalamic corticotropin-releasing factor with the o-phthalaldehyde strategy | |
| US4687839A (en) | Calcitonin gene related peptide analogs with C-terminal D-amino acid substituents | |
| CA1271600A (en) | Growth hormone-releasing peptides and method of treating mammals therewith | |
| US4824937A (en) | Synthetic natriuretic peptides | |
| US4652627A (en) | Calcitonin analogs with C-terminal D-amino acid substituents | |
| US4880777A (en) | Synthetic peptides having growth hormone releasing activity | |
| US6268339B1 (en) | Lanthionine bridged peptides | |
| EP0307860B1 (en) | Cyclic GRF-analogs | |
| JPH01199997A (ja) | 哺乳動物の脳下垂体に作用するペプチド | |
| JP2678993B2 (ja) | 新規なアルキル化された成長ホルモン放出ペプチド及びそれにより哺乳動物を処理する方法 | |
| KR100237948B1 (ko) | 인슐린 활성을 지닌 단쇄 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US5502164A (en) | Peptide compounds having therapeutic activity | |
| WO1987002676A1 (en) | Conformationally constrained oxytocin antagonists with prolonged biological activities | |
| FI101884B (fi) | Luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) antagonistipeptidej ä |