JP2715472B2 - 環式ペプチド - Google Patents

環式ペプチド

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JP2715472B2
JP2715472B2 JP63232104A JP23210488A JP2715472B2 JP 2715472 B2 JP2715472 B2 JP 2715472B2 JP 63232104 A JP63232104 A JP 63232104A JP 23210488 A JP23210488 A JP 23210488A JP 2715472 B2 JP2715472 B2 JP 2715472B2
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エフ・ホフマンーラ ロシュ アーゲー
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Description

【発明の詳細な説明】 動物における生長は生物調節分子（bio−regul ator
y molecules）のカスケード（cascade）によって調節
されると信じられている。視床下部は生長ホルモン調節
因子（GRF）と称する物質を産生し、この物質はまた下
垂体に作用して生長ホルモンの放出を誘発する。下垂体
はソマトスタチン（somatosutatin）及びインシュリン
生長因子（IGF）によって負のフィードバック制御下に
保持される。GRFははなはだしく活性であり、血液中に
生長ホルモンのμg/mlレベルの放出を刺激し得ることが
知られている。GRFを、例えば下垂体性小人症、生長ホ
ルモン産症異常による糖尿病の処置、創傷治癒の促進、
火傷の処置及び老化過程の遅延において、生長ホルモン
の適用候補として現在考えられている分野のほとんどに
治療的に用いることができる。
GRFの単離成功は、末端巨大症に伴う膵臓腫瘍がGRFの
多量を正常の場所でない所で産生すると言う発見に一部
よるものである。相同アミノ酸配列を有するが、しか
し、異なる長さ（44、40及び37個のアミノ酸）を有する
GRFの３つの型が単離された。
44個のアミノ酸を有するGRFのアミノ化された型は親
分子であるとみなされる。広く種々な合成同族体が製造
された。これらのものは最初の単離されたGRFまたは生
物学的に活性なフラグメント或いは種々なアミノ酸置換
によるその同族体の１つに相当するアミノ酸配列を有す
るポリペプチドからなる。変化を特異的に巧みに処理
し、親分子の特性よりもすぐれた生物学的特性を有する
合成同族体が度々得られる。従って、例えば効能、有効
性及び安定性の見地から、最大の生物学的活性を示すGR
F同族体を作り出すことが望まれている。
現在まで、全ての公知のGRF同族体は線状立体配置で
ある。一般に、線状ペプチドは柔軟な分子であり、明確
な配座に欠けている。線状ペプチドにおける各アミノ酸
は酵素的及び化学的減成に極めて感受性をもたらす周囲
環境にさらされる。
環式ペプチド（ラクタム）は、酸性アミノ酸（例えば
AspまたはGlu）の側鎖のカルボキシ末端がアミド結合の
発生を介して塩基性アミノ酸（例えば（Lys）の側鎖の
アミノ酸に結合している。
環式ペプチドの生物学的特性は度々その線状同族体の
特性に関連して変わる。環状ペプチドは十分に定義され
た形状及び周囲環境から保護された内部アミノ酸残基に
よって堅く固定されている。この形状がペプチドの生物
学的特性に反映される。環式ペプチドの作用持続期間
は、そのコンパクトな構造が化学的及び酵素的減成に対
して敏感性を少なくするために、長いであろう。環式ペ
プチドのバイオアベイラビリティ（bioavailability）
は、保護された内部アミノ酸残基に起因する組織分布に
おける変化のために、増加するであろう。更に、環式ペ
プチドの明確な配座は目標受容体に対して極めて特異性
を示し、かくして、望ましくない生物学的副作用を減少
させる。例えば線状ペプチドの場合、一般に与えた線状
ペプチドに対して中枢及び末梢受容体との交差反応性
（cross reactivity）があり、そしてまた与えたペプ
チドと他のペプチドに対する受容体とのかなりの交差反
応性がある。
本発明は、その製薬学的に許容し得る塩も含めて、上
記の特異的なアミノ酸配列のGRFの線状及び環式同族体
に関する。
また、本発明は本発明の化合物の有効量を患者に投与
することによって、患者の生長ホルモンの放出を刺激す
る方法に関する。
本明細書において用いる次の記号及び用語は次の如く
定義される： 1.環式ペプチドまたはラクタムは酸性アミノ酸（例えば
AspまたはGlu）の側鎖カルボキシ末端アミド結合を介し
て塩基性アミノ酸（例えばLys）の側鎖アミノ末端に結
合しているペプチド（ラクタム）を意味する。
2. またはCyclo8,12はペプチド鎖における８番目のアミ
ノ酸「Ａ」が鎖中の12番目のアミノ酸「Ｂ」に結合し、
環式ラクタム構造を生ずることを意味する 3.GRFはアミノ酸配列 を有するポリペプチドであるヒトの生長ホルモン放出因
子を意味する。
4.［Leu27］GRFは位置27のメチオニン残基がロイシン残
基によって置換されたGRFに対応するアミノ酸配列を有
するポリペプチドを意味する。一般に、かかるGRFの同
族体を、GRFの前のかっこ内に置換されたアミノ酸を示
すことによって指示する。
5.GRF（１−29）は全配列の最初の29個のアミノ酸を有
すGRFペプチドのフラグメントを意味する。一般に、GRF
の続く丸かっこはフラグメントのＮ−末端及びＣ−末端
を示す最初のGRF配列のアミノ酸の位置に対応する。
6.des NH2Tyr1はアミノ末端NH2基が１位置でチロシン残
基から除去されたことを意味する。
7.OcHexはシクロヘキシルを意味する。
8.DIEAはジイソプロピルエチルアミンを意味する。
9.DIEはジチオエタンを意味する。
第１図はラットの下垂体細胞から生長ホルモンの放出
における本発明の化合物の効果を説明するものである。
２つの下垂体（“pits"）腺（1:4希釈）をフィルター分
析用の各フィルターに含浸させ、評価分析を一般に生物
学的活性について行った。次の特定の略号を用いた： 「rGH」は組換え生長ホルモンを意味し、「［A15 cy
clo8−12］GRF−（１−29）−NH2」はCyclo8,12［Asp8,
Ala15］−GRF−（１−29）−NH2を意味し、「Cyclo（８
−12）［Ｄ−Ala2 Ala15］GRF（１−29）−NH2」はCyc
lo8,12［Ｄ−Ala2,Asp8,Ala15］−GRF−（１−29）−NH
2を意味し、「Cyclo（８−12）［DesNH2Tyrl Ｄ−AZA1
5］（１−29）−NH2はCyclo8,12−［desNH2Tyr1,D−Ala
2,Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−NH2を意味し、そして
「Cyclo（８−12）［DesNH2TyrlA15］（１−29）−N
H2」はCyclo8,12−［desNH2Tyr1,Asp8,Ala15］−GRF
（１−29）−NH2を意味する。
本発明は式 式中、 R1＝Tyr、desNH2−Tyr、Ac−Tyr、His、Ｎ−メチル−Ｌ
−Tyr R2＝ala、Ｄ−Ala、Ｎ−メチル−Ｄ−Ala R3＝Gly、Ala、Leu、Val、Ile、Nle、NVal、β−Ala、
α−Aib R4＝Met、Leu、Nle、Ile R5＝Ser、Asn R6＝Arg−Gln−Gln−Gly−Glu−Ser−Asn−Gln−Glu−A
rg−Gly−Ala−Arg−Ala−Arg−Leuまたはそのフラグメ
ントからなる群より選ばれるアミノ酸配列、該フラグメ
ントはカルボキシル末端から１〜15個のアミノ酸だけ数
が少ない、 Ｘ＝OH、NH2、Ｎ（R7）（R8）、ここで、R7及びR8＝Ｈ
または低級アルキル、 Ａ＝asp、Glu、α−アミノピメリン酸、α−アミノアジ
ピン酸、 Ｂ＝Lys、Orn、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、 ただし、Ａの側鎖カルボキシ末端はアミド結合を介し
てＢの側鎖アミノ末端に結合しているものとする、 の環式ペピチド及びその製薬学的に許容し得る塩からな
る。
R1＝Tyr、desNH2−Tyr、Ｎ−メチル−Ｌ−Tyr;R2＝Al
a、Ｄ−Ala;R3＝Ala;及びＸ＝NH2である式Ｉのペプチド
が好ましい。
Ａ＝Asp;B＝Lys（そしてAspの側鎖カルボキシ末端は
アミド結合を介してLysの側鎖アミノ末端に共有的に結
合している）;R4＝Met;R5＝Ser;及びR6＝Argである式Ｉ
によるペプチドが更に好ましい。
R1＝Tyr、R2＝Ala及びR3＝Alaであり、式 を有するペプチドが殊に好ましい。
6.R2＝Ｄ−Alaであり、式 を有するペプチドが殊に好ましい。
またR1＝desNH2Tyrである式Ｉによるペプチドも好ま
しい。
R2＝Alaであり、該ペプチドが式 を有するペプチドが殊に好ましい。
また、R2＝Ｄ−Alaであり、式 を有するペプチドが殊に好ましい。
また、本発明は上記の特定の環式ペプチドの線状同族
体からなる。
ペプチドを適当な方法、例えば完全な固相合成、部分
固相合成、フラグメント縮合または典型的な溶液合成に
よって合成することができる。また、組換えDNA技術
を、天然のアミノ酸残基のみを含む同族体に対して用い
ることもできる。本発明のペプチドは、メリフィールド
（Merrifield）により、ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティー［（J.Am.Chem.Soc.）8
5、2149（1963）］に記載されている如き固相ペプチド
合成法によって製造することが好ましい。この合成はα
−アミノ末端で保護されたアミノ酸を用いて行われる。
また不安定な側鎖を有する三官能性アミノ酸を、ペプチ
ドのアッセンブリィ中にその部位で起こる化学反応を防
止する適当な基で保護する。α−アミノ保護基を選択的
に除去し、続いてアミノ末端で起こるカップリング反応
に付す。α−アミノ保護基の除去条件は側鎖の保護基の
脱保護を起こさぬ条件である。
α−アミノ保護基はペプチドの逐次合成の分野におい
て既知であり、アシルタイプ保護基（例えばホルミル、
トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタンタ
イプ保護基（例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）
及び置換されたベンジルオキシカルボニル）、脂肪族ウ
レタン保護基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Bo
c）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシル
オキシカルボニル）及びアルキルタイプ保護基（例えば
ベンジル、トリフェニルメチル）等からなる。好ましい
保護基はBocである。Tryに対する側鎖の保護基にはテト
ラヒドロピラニル、tert.−ブチル、トリチル、ベンジ
ル、Cbz.−４−Br−Cbz及び2,6−ジクロロベンジルが含
まれる。Tyrに対する好ましい側鎖保護基は2,6−ジクロ
ロベンジルである。Aspに対する側鎖保護基にはベンジ
ル、2,6−ジクロロベンジル、メチル、エチル及びシク
ロヘキシルが含まれる。Aspに対する好ましい側鎖保護
基はシクロヘキシルである。Thr及びSerに対する側鎖保
護基にはアセチル、ベンゾイル、トリチル、テトラヒド
ロピラニル、ベンジル、2,6−ジクロロベンジル及びCbz
が含まれる。Thr及びSerに対する好ましい側鎖保護基は
ベンジルである。Argに対する保護基にはニトロ、トシ
ル（Tos）、Cbz、アダマンチルオキシカルボニルまたは
Bocが含まれる。Argに対する好ましい保護基はTocであ
る。Lysの側鎖アミノ基をCbz、２−Cl−Cbz、Tosまたは
Bocで保護することができる。Lysに対する好ましい保護
基は２−Cl−Cbzである。側鎖保護基の選択は次に基づ
く；側鎖保護基がカップリング中不変であり、アミノ−
末端保護基の脱保護中またはカップリング条件中に分裂
しない。側鎖保護基は、最終ペプチドの合成完了後、該
ペプチドを変化させぬ条件下で除去され得るものでなけ
ればならない。
固相合成は通常、α−アミノ保護された（側鎖保護さ
れた）アミノ酸を適当な固相担体にカップリングさせる
ことにより、合成するペプチドのカルボキシ−末端から
行われる。付着をクロロメチル化したまたはヒドロキシ
メチル樹脂に行った場合、エステル結合を生じ、生ずる
標的ペプチドはＣ−末端に遊離カルボキシル基をもつで
あろう。また、ベンズヒドリルアミンまたはｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン樹脂を用いる場合、アミド結合を
生じ、生ずる標的ペプチドはＣ−末端にカルボキシアミ
ド基をもつであろう。これらの樹脂は市販品であり、そ
の製法はステワート（Stewart）等によって、「固相ペ
プチド合成」（“Solid Phase Peptide Synthesi
s"）［第２版、ピアス・ケミカル・カンパニィ（Pierce
Chemical Co.）、Rockford、IL.,1984］に記載され
ている。
Ｃ−末端アミノ酸としてのArgの場合（側鎖にTosで、
そしてα−アミノ官能基にBocで保護された）、該アミ
ノ酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N,
N′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはカルボニル
ジイミダゾールを含めて、種々な活性化剤を用いてベン
ズヒドリルアミン樹脂にカップリングさせることができ
る。樹脂担体への付着に続いて、α−アミノ保護基を０
乃至25℃間の温度で、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸
（TFA）またはHClを用いて除去する。可能なＳ−アルキ
ル化を抑制するためにメチオニン（Met）の導入後、ジ
メチルスルファイドをTFAに加える。α−アミノ保護基
の除去後、残りの保護されたアミノ酸を、所望のペプチ
ド配列を得るために、必要な順序で逐次カップリングさ
せる。カップリング反応に対して、DCC、N,N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、（ベンゾトリアゾル−１−イ
ル−オキシ［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート（BOP）及びDCC−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBt）を含めて、種々な活性化
剤を用いることができる。各保護されたアミノ酸を過剰
量（＞2.5当量）で用い、通常、カップリングをジメチ
ルホルムアミド（DMF）、CH2Cl2またはその混合物中で
行う。カップリング反応の完了の程度を、カイザー（Ka
iser）等、アナリティカル・バイオケミストリィ（Ana
l.Biochem.）、34、595（1970）に記載された如きニン
ヒドリン反応によって各段階で監視する。不完全カップ
リングの場合、該カップリング反応をくり返し行う。カ
ップリング反応を例えばベガ（Vega）250、アプライド
・バイオシステムス・シンセサイザー（Applied Biosy
stems synthesizer）の如きシンセサイザーまたは他の
市販の装置によって自動的に行うことができる。
本発明のペプチドの合成における典型的な合成循環に
対する工程表を第１表に示す。
合成するペプチドのアッセンブリーが終了した後、ペ
プチド−樹脂を最初にTFA/ジチオエタン、次に試薬、例
えば液体HFと０℃で１〜２時間反応させ、これによって
樹脂からペプチドを開裂させ、そして全ての側鎖保護基
を除去する。
固体の支持体上の側鎖対側鎖の環形成は直交保護機構
（orthogonal protection scheme）の使用を必要と
し、これは酸性アミノ酸（例えばAsp）及び塩基性アミ
ノ酸（例えばLys）の側鎖官能基の選択的開裂を可能に
する。この目的のために、Aspの側鎖に対して９−フル
オレニルメチル（OFm）保護基及びLysの側鎖に対して９
−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）保護基を用
いることができる。これらの場合、Boc−保護されたペ
プチド−樹脂の側鎖保護基（OFm及びFmoc）がDMF中のピ
ペリジンで選択的に除去される。DCC、DCC/HOBtまたはB
OPを含めた種々な活性化剤を用いて、環形成を固体の支
持体上に達成する。HF反応は上記の如く環形成したペプ
チド−樹脂において行われる。
本発明のポリペプチドの精製をペプチド化学において
よくしられた方法を用いて行うことができる。本発明の
ポリペプチドを分取型HPLCを用いて精製することができ
る；しかしながら、また他の既知のクロマトグラフ法、
例えばゲル浸透、イオン交換及び分配クロマトグラフィ
ーまたは向流分配を用いることもできる。
また、本発明は、式Ｉによるペプチドの有効量を患者
に投与することによる該患者における成長ホルモンの放
出を刺激する方法からなる。
本発明のポリペプチドは生長ホルモン放出活性を有す
る。本発明による製薬学的組成物には製薬学的または獣
医学的に許容し得る液体または固体の担体に分散させた
アミノ酸長さ約29〜44個の同族体またはこれらの無毒性
塩が含まれる。かかる製薬学的組成物を医薬及び獣医薬
における治療及び診断に用いることができる。これらの
ものは例えば成長関連障害、例えば下垂体小人症及び異
常な生長ホルモン産生による糖尿病に対して有用であ
る。更に、また該組成物を肉生産のために飼育する動物
の成長を刺激するか、または飼料効率を高めるため、ミ
ルク生産を高めるため、そして卵生産を刺激するために
用いることができる。
本発明のペプチドの適当な投薬量は個々の患者並びに
更に特定的には生長ホルモン産生の欠乏の程度及び処置
条件に依存するであろう。当該分野に精通せるものにと
っては、正常の生長に伴う生長ホルモンの既知循環レベ
ル及び本発明のポリペプチドの生長ホルモン放出活性に
基ずく適当な投薬量を決定し得るであろう。更に詳細に
は、生長ホルモンの放出を刺激するために、患者の体重
に基ずき0.04μg/kg/日〜約20.0μg/kg/日範囲の投薬量
を用いることが出来る。家畜において生長活性を刺激す
るために用いる投薬量は、成長ホルモン欠乏症、例えば
人間における下垂体性小人症の場合に生長を回復するた
めに用いる投薬量よりもかなり多い（患者体重1kg当
り）であろう。一般に家畜の場合、下垂体生長ホルモン
の放出を刺激するために、0.4μg/kg/日〜約100μg/kg/
日範囲の投薬量を皮下的に用いることができる。
かくして、本発明に従って、正常生長に伴うレベルに
生長ホルモンの産生を刺激するために十分な量の本発明
の同族体を投与することからなる生長ホルモンの不十分
産生に特徴のある生長関連障害を処置する方法が提供さ
れる。
生長ホルモンの正常はレベルは個人間でかなり変わり
そして、一個人にあっても、循環する生長ホルモンのレ
ベルは一日を通してかなり変化する。成人においては、
生長ホルモンの正常血清レベルは約０〜10ng/mlに変化
することが報告されている。子供においては、生長ホル
モンの正常血清レベルは約０〜20ng/mlに変わることが
報告されている。
上記の同族体で下垂体機能減退性小人症を効果的に処
置するために、処置を生長期間中に行う。女性の場合、
一般にこの期間は月経開始前後までである。かくて女性
の処置を、個人に応じて、ほぼ12〜16才まで行うべきで
ある。男性においては、生長刺激は思春期を越えてかな
り長期間可能である。かくして、男性の効果的な処置は
通常約18〜19才まで、そしてある個人の場合には約25才
まで可能であろう。
また、生長ホルモンの産生を刺激するために、正常生
長に伴うレベルよりも高いレベルで本同族体の有効量を
投与することによって動物の生長を増加させる方法が提
供される。
本発明のポリペプチドをヒトまたは動物用の製薬学的
組成物の形態で投与することができ、該組成物は通常の
製薬学的調製法によって製造することができる。経口、
静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻内または経皮投与に
適する組成物を用いることができる。製薬学的用途に適
する投与形態は本発明の化合物約0.01〜0.5mgを含有
し、このものを無菌の水または塩水で再構成するために
凍結乾燥することができる。本同族体の安定性を保持す
るために、組成物を約5.0以下のpH値に保持すべきであ
る。また処置する種による血清アルブミン（例えば人間
の場合にはヒト血清アルビミン、牛の場合にはウシ血清
アルビミン等）が他の公知の製薬学的補助剤と共に存在
していてもよい。
本発明を次の実施例に関連して述べるが、該実施例は
単なる説明のためのものである。
実施例１ Cyclo8,12［Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−NH2の合成 Boc−Arg（Tos）−ベンズヒドリルアミン−樹脂の製造 ベンズヒドリルアミン−樹脂（60g,0.7ミリ当量/g,42
ミリ当量）をCH2Cl2,MeOH,CH2Cl2,CH2Cl2中の25％Et3N
（３回）、CH2Cl2,MeOH及びCH2Cl2各900mlで洗浄した。
DMF（80ml）−CH2Cl2（600ml）中のBoc−Arg（Tos）−O
H（35.95g,84ミリモル,2当量）を加え、５分間振盪し、
DCC（17.3g,84ミリモル,2当量）を加え、そして24時間
反応させた。生じたBoc−Arg（Tos）−BHA−樹脂をDMF,
CH2Cl2,MeOH及びCH2Cl2で洗浄した。部分標本のアミノ
酸分析は0.38ミリモル/gの置換を示した。樹脂を25℃に
て２時間50％Ac2O−ピリジン300mlでアセチル化し、CH2
Cl2,MeOH,CH2Clで洗浄し、真空下で乾燥し、Boc−Arg
（Tos）−BHA−樹脂70gを得た（置換:0.6meq/g）。
［Asp8,（OFm）,Lys12（Fmoc）,Ala15］−GRF（１−2
9）−樹脂の製造 Boc−Arg（Tos）−BHA−樹脂（70g,0.6meq/g,42meq）
を第１表に示した工程表に従って脱保護し、そして中和
した。三官能性アミノ酸を次の如くして保護した:Boc−
Arg（Tos）、Boc−Asp（OcHex）、Boc−Glu−（OBz
l）、Boc−Lys（2Cl−Ｚ）、Boc−Ser（Bzl）、Boc−Th
r（Bzl）、Boc−Tyr−（2,6−Cl2Bzl）、Boc−Asp8（OF
m）及びBoc−Lys12（Fmoc）。工程表の例外はBoc−Gln
−OHのカツプリング（位置24及び16）及び直ちに続いて
Glmとカツプリング（位置23及び15）に対してであり、
この場合、対称性無水物３当量をDMF中で用いた（二重
カツプリング）。第三のカツプリングを必要とする特別
な場合には、DMF（120ml）中のBoc−アミノ酸、１−ヒ
ドロキシベンゾアゾール及び前もって活性化したDCCの
各々2.5当量を用いてHOBtエステルを製造し、濾過し
（ジシクロヘキシルウレア除去）、そしてトルエンで1.
2に希釈した。カツプリングを２時間続け、1.5％ジイ
ソプロピルエチルアミンを加え、更に15分間反応させ
た。
中間体［Ala15］−GRF（13−29）−BHA−樹脂（1.88
g,0.714ミリモル）を除去し、上記の如く逐次固相合成
を続けた。Lys12（Fmoc）を加えた後、工程６を0.6％DI
EA/CH2Cl2によつて続けた。Boc−Asn−OH（６当量）と
のカツプリングを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（6.6当量）及びDCC（６当量）で予備活性によつて行っ
た。
Cyclo8,12［Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−NH2の製造 Boc−［Asp8（OFm）,Lys12（Fmos）,Ala15］−GRF
（１−29）−BHA−樹脂（2.72g、0.714ミリモル）のア
チセンブリーに続いて、この樹脂を20％ピペリジン/DMF
で20分間脱保護し、Boc−［Asp8,Ala15］−GRF（１−2
9）−BHA−樹脂を得た。この一部（1.40g、0.40ミリモ
ル）を、Et3N（157μ、1.12ミリモル、2.8当量）を含
むDMF（40ml）中にてBOP試薬と４時間反応させて環形成
させた。洗浄後、環形成化を更に２回、11時間及び３時
間くり返し行い（負のカイザーニンヒドリン試験）、こ
のペプチド−樹脂を洗浄し、乾燥し、DTE（1ml/g樹脂）
含むHF（〜20ml）にて０℃で２時間開裂させた。HFの蒸
発に続いて、EtOAcで洗浄し、TFA（６×5ml）で抽出
し、蒸発させ、そしてエーテルと共に砕解した。
Cyclo8,12［Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−NH2の精製
及び同定 粗製の生成物（708mg）をH2O（0.025％ TFA）20mlに
懸濁させ、撹拌し、遠心分離し、濾過し、シンクロパツ
ク（Synchropak）RP−Ｐカラム（2.0×50cm）に加えた
［溶離条件；溶離剤；（Ａ）H2O（0.025％ TFA）−
（Ｂ）ACN（0.025％ TFA）;120分間で20〜45％（Ｂ）の
直線勾配溶離、流速4ml/分］。フラクシヨンを１分間隔
で捕集した。フラクシヨン82〜89をプールし、凍結乾燥
し、半純粋な生成物84mgを得た。フラクシヨン90〜93か
らサイド−バンド（side−bands）（33mg）が得られ
た。半純粋な物質（84mg）をヌクレオシル（Nucleosi
l）C18カラム（1.0×50cm;5μ）再精製した［溶離条
件；溶離剤：（Ａ）H2O（0.1％ TFA）−（Ｂ）ACN（0.1
％ TFA）;120分間で20〜40％（Ｂ）の直線勾配溶離；流
速3ml/分］。フラクシヨンを１分間隔で捕集した。フラ
クシヨン120〜121をプールし、凍結乾燥し、均質生成物
（9mg）が得られ、フラクシヨン122〜138から純度＞97
％の生成物42mgが得られた。
生成物は分析HPLCによつて均質であることがわかつ
た。アミノ酸分析（6MHCl、110℃、24時間）;Asp,2.72;
Thr,0.96;Ser,2.98;Glu,2.14;Ala,4.00;Val,0.96;Met,
0.97;Ile,1.89;Leu,4.28;Tyr,2.01;Phe,0.98;Lys,2.06;
Arg,3.04。
実施例２ Cyclo8,12［desNH2Tyr1,D−Ala8,Asp2,Ala15］−GRF
（１−29）−NH2の合成 中間体［Ala15］−GRF（13−29）−BHA−樹脂（5.1
g、1.63ミリモル）を取り出し、逐次固相合成を第１表
にした工程表に従つて続けた。Lys12（Fmoc）を加えた
後、工程６を0.6％ DIEA/CH2Cl2に換えた。合成を続行
し、Boc−［Asp8（OFm）,Lys12（Fmoc）,Ala15］−GRF
（３−29）−BHA−樹脂6.4gを得た。この生成物1.0g
（0.255モル）をBoc−Ｄ−Ala−OHによつて固相合成１
循環に付し、Boc−［Ｄ−Ala2,Asp8（OFm）,Lys12（Fmo
c）,Ala15］−GRF（２−29）−BHA−樹脂を得た。この
0.5g部分をdesNH2Tyr−OHによつて最終循環に付し、［d
esNH2Tyr1,D−Ala2,Asp8（OFm）,LYs12（Fmoc）,Al
a15］−GRF（１−29）−BHA−樹脂が得られ、このもの
を20％ピペリジン/DMFで20分間脱保護し、DIEA（0.3m
l、2.2ミリモル）を含むDMF（20ml）中のBOP試薬（170m
g、0.384ミリモル、３当量）で２時間環形成させた。環
形成換を新しいBOP試薬でくり返し行い（負のカイザー
ニンヒドリン試験）、ペプチドを洗浄し、HF（〜10ml）
によつて０℃で２時間開裂させた（上記の如く）。HFを
蒸発させ、EtOAcで洗浄し、TFAで抽出し、蒸発させ、エ
ーテルと共に砕解し、粗製の生成物229mgを得た。
Cyclo8,12［Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−NH2に対し
て上に述べた如くして、精製を分取型HPLCによつて行っ
た。
実施例３ Cyclo8,12［desNH2Tyr1,Asp8,Ala15］−GRF（１−29）
−NH2の合成 Boc−［Asp8（OFm）,Lys12−（Fmoc）,Ala15］−GRF
（３−29）−BHA−樹脂1.0g（0.255ミリモル）をBoc−
Ｌ−Ala−OH、desNH2Try−OHと共に固相合成の２回循環
に付し、［desNH2Tyr1,Asp8（OFm）,Lys12（Fmoc）,Ala
15］−GRF（１−29）−BHA−樹脂を得られ、このものを
20％ピペリジン/DMFで20分間脱保護し、DIEA（0.3ml、
2.2ミリモル）を含むDMF（20ml）中にてBOP試薬（170m
g,0.384ミリモル、３当量）で２時間環形成させた。環
形成化を新しいBOP試薬でくり返し行い（負のカイザー
ニンヒドリン試験）、ペプチドを洗浄し、乾燥し、HF
（〜10ml）によつて０℃で２時間開裂させた（上記の如
く）。HFを蒸発させ、次にEtOAcで洗浄し、TFAで抽出
し、蒸発させ、エーテルと共に砕解し、粗製の生成物45
0mgを得た。Cyclo8,12［Asp8,Ala15］−GRF（１−29）
−NH2に対して上に述べた如くして、精製を分取型HPLC
によつて行った。
実施例４ Cyclo8,12［Ｄ−Ala2,Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−N
H2の合成 実施例２によるBoc−［Ｄ−Ala2,Asp8（OFm）,Lys12
（Fmoc）,Ala15］−GRF（２−29）−BHA−樹脂0.5g Boc
−Tyr−［2,6−Cl2Bzl］−OHによつて最終循環に付し、
Boc−［Ｄ−Ala2,Asp8（OFm）,Lys12（Fmoc）,Ala15］
−GRF（１−29）−BHA−樹脂を得られ、このものを20％
ピペリジン/DMFで20分間脱保護し、DIEA（0.3ml、2.2ミ
リモル）を含むDMF（20ml）中のBOP試薬（170mg,0.384
ミリモル、３当量）で２時間環形成させた。環形成化を
新しいBOP試薬でくり返し行い（負のカイザーニンヒド
リン試験）、ペプチドを洗浄し、乾燥し、HF（〜10ml）
によつて０℃で２時間開裂させた（上記の如く）。HFを
蒸発させ、次にEtOAcで洗浄し、TFAで抽出し、蒸発さ
せ、エーテルと共に砕解し、粗製の生成物198mgを得
た。
cyclo8,12［Asp8,Ala15］−GRF（１−29）−NH2に対
して上に述べた如くして、精製を分取型HPLCによつて行
った。
実施例５ Cyclo8,12［Ｎ−Methyl−Tyr1,D−Ala2,Asp8,Ala15］−
GRF（１−29）−NH2の合成 Boc−［Ｄ−Ala2,Asp8（OFm）,Lys12（Fmoc）,Al
a15］−GRF（２−29）−BHA−樹脂（上記）0.5g Boc−
Ｎ−Methyl−Ｌ−Tyr1−（2,6−Cl2Bzl）−OHによつて
最終循環に付し、Boc−［Ｎ−Methyl−Tyr1（2,6−Cl2B
zl）,D−Ala2,Asp8（OFm）,Lys12（Fmoc）,Ala15］−GR
F（１−29）−BHA−樹脂を得られ、このものを20％ピペ
リジン/DMFで20分間脱保護し、DIEA（0.103ml、0.765ミ
リモル、６当量）を含むDMF（5ml）BOP試薬（170mg,0.3
84ミリモル、３当量）によつて２時間環形成させた。環
形成化を新しいBOP試薬によつて更に２回くり返し行い
（負のカイザーニンヒドリン試薬）、ペプチドを洗浄
し、乾燥し、HF（〜10ml）によつて０℃で２時間開裂さ
せた（上記の如く）。HFを蒸発させ、次にEtOAcで洗浄
し、TFAで抽出し、蒸発させ、エーテルと共に砕解し、
粗製の生成物219mgを得た。Cyclo8,12［Asp8,Ala15］−
GRF（１−29）−NH2に対して上に述べた如くして、精製
を分取型HPLCによつて行った。
本発明を好ましい具体例に関連して述べたが、示した
特定の方法に本発明の範囲を限定するものではなく、逆
に、添付の特許請求の範囲によつて定義された如く、本
発明の精神及び範囲内に含まれ得る如きかかる選択し得
る方法、改変及び対応する方法を包含するものとする。
なお、本発明の主たる特徴及び態様を示せば次のとお
りである。
1.式 式中、 R1＝Tyr、desNH2−Tyr、Ac−Tyr、His、 Ｎ−メチル−Ｌ−Tyr R2＝Ala、Ｄ−Ala、Ｎ−メチル−Ｄ−Ala R3＝Gly、Ala、Leu、Val、Ile、Nle、 NVal、β−Ala、α−Aib R4＝Met、Leu、Nle、Ile R5＝Ser、Asn R6＝Arg−Gln−Gln−Gly−Glu−Ser− Asn−Gln−Glu−Arg−Gly−Ala −Arg−Ala−Arg−Leuまたはそのフラグメントから
なる群より選ばれるアミノ酸配列、ここで該フラグメン
トはカルボキシル末端から１〜15個のアミノ酸だけ数が
少ない、 Ｘ＝OH、NH2、Ｎ（R7）（R8）、ここで、R7及びR8＝Ｈ
または低級アルキル、 Ａ＝Asp、Glu、α−アミノピメリン酸、α−アミノアジ
ピン酸、 Ｂ＝Lys、Orn、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、
ただし、Ａの側鎖カルボキシ末端はアミド結合を介して
Ｂの側鎖アミノ末端に結合しているものとする、 の環式ペプチド及びその製薬学的に許容し得る塩。
2.R1＝Tyr、desNH2−Tyr、Ｎ−メチル−Ｌ−Tyr;R2＝Al
a、Ｄ−Ala;R3Ala;及びＸ＝NH2である上記第１項記載の
ペプチド。
3.A＝Asp;B＝Lys（そしてAspの側鎖カルボキシ末端はア
ミド結合としてLysの側鎖アミノ末端に共有的に結合し
ている）;R4＝Met;R5＝Ser;及R6＝Argである上記第２項
記載のペプチド。
4.R1＝Tyrである上記第３項記載のペプチド。
5.R2＝Alaであり、該化合物が式 を有する上記第４項記載のペプチド。
6.R2＝Ｄ−Alaであり、該化合物が式 を有する上記第４項記載の化合物。
7.R1＝desNH2−Tyrである上記第３項記載の化合物。
8.R2＝Alaであり、該化合物が式 を有する上記第７項記載の化合物。
9.R2＝Ｄ−Alaであり、該化合物が式 を有する上記第７項記載の化合物。
10.R1＝Ｎ−メチル−Ｌ−Tyrである上記第３項記載の化
合物。
11.R2＝Alaであり、該化合物が式 を有する上記第10項記載の化合物。
12.R2＝Ｄ−Alaであり、該化合物が式 を有する上記第10項記載の化合物。
13.式 式中、 R1＝Tyr、desNH2−Tyr、Ac−Tyr、His、Ｎ−メチル−Ｌ
−Tyr R2＝Ala、Ｄ−Ala、Ｎ−メチル−Ｄ−Ala R3＝Gly、Ala、Leu、Val、Ile、Nle、Ｎ Val、β−Ala、α−Aib R4＝Met、Leu、Nle、Ile R5＝Ser、Asn R6＝Arg−Gln−Gln−Gly−Glu−Ser− Asn−Gln−Glu−Arg−Gly−Ala− Arg−Ala−Arg−Leuまたはそのフラグメントからな
る群より選ばれるアミノ酸配列、ここで該フラグメント
はカルボキシル末端から１〜15個のアミノ酸だけ数が少
ない、 Ｘ＝OH、NH2、Ｎ（R7）（R8）、ここで、R7及びR8＝Ｈ
または低級アルキル、 Ａ＝Asp、Glu、α−アミノピメリン酸、α−アミノアジ
ピン酸、 Ｂ＝Lys、Orn、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、 の線状ペプチド及びその製薬学的に許容し得る塩。
14.R1＝Tyr、R2＝Ala;A＝Asp;B＝Lys;R3＝Ala;R4＝Met;
R5＝Ser;R6＝Arg;及びＸ＝NH2であり、該ペプチドが式 を有する上記第13項記載の線状ペプチド。
15.R1＝Tyr、R2＝Ｄ−Ala、Ａ＝Asp;B＝Lys;R3＝Ala、R
4＝Met、R5＝Ser、R6＝Arg及びＸ＝NH2であり、該化合
物が式 を有する上記第13項記載の線状ペプチド。
16.R1＝desNH2Tyr;R2Ala、Ａ＝Asp;B＝Lys;R3＝Ala;R4
＝Met;R5＝Ser;R6＝Arg及びＸ＝NH2であり、該化合物が
式 を有する上記第13項記載の線状ペプチド。
17.R1＝desNH2Tyr;R2＝Ｄ−Ala、Ａ＝Asp;B＝Lys;R3＝A
la;R4＝Met;R5＝Ser;R6＝Arg及びＸ＝NH2であり、該化
合物が式 を有する上記第13項記載の線状ペプチド。
18.R1＝Ｎ−メチル−Ｌ−Tyr;R2＝Ala、Ａ＝Asp;B＝Ly
s;R3＝Ala;R4＝Met;R5＝Ser;R6＝Arg及びＸ＝NH2であ
り、該化合物が式 を有する上記第13項記載の線状ペプチド。
19.R1＝Ｎ−メチル−Ｌ−Tyr;R2＝Ｄ−Ala、Ａ＝Asp;B
＝Lys;R3＝Ala;R4＝Met;R5＝Ser;R6＝Arg及びＸ＝NH2で
あり、該化合物が式 を有する上記第13項記載の線状ペプチド。
20.ヒトにおける生長ホルモン欠乏によって特徴づけら
れる生長関連障害の処置のための上記第１〜19項のいず
れかに記載の化合物。
21.動物の生長を促進させるための動物の処置のための
上記第１〜19項のいずれかに記載の化合物。
22.固相ペプチド合成法によって合成された対応するア
ミノ酸配列の適切に側鎖が保護された樹脂結合ポリペプ
チドを液体HFと反応させ、そして必要に応じて、かかる
ペプチドを製薬学的に許容し得る塩に転化することを特
徴とする上記第１〜19項のいずれかに記載の化合物の製
造法。
23.上記第１〜19項のいずれかに記載の化合物の有効量
及び無毒性の製薬学的に許容し得る液体または固体の担
体を含有する製薬学的組成物。
24.ヒトにおける生長ホルモン欠乏によって特徴づけら
れる生長関連障害の処置或いは動物の生長を促進させる
ための動物の処置における上記第１〜19項のいずれかに
記載の化合物の使用。
25.上記第22項記載の如き方法に従って製造された上記
第１〜19項のいずれかに記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
第１図はラツトの下垂体細胞からの生長ホルモンの放出
における本発明の化合物の効果を示すグラフである。

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 R1＝Tyr、desNH2−Tyr、Ac−Tyr、His、Ｎ−メチル−Ｌ
    −Tyr R2＝Ala、Ｄ−Ala、Ｎ−メチル−Ｄ−Ala R3＝Gly、Ala、Leu、Val、Ile、Nle、NVal、β−Ala、
    α−Aib R4＝Met、Leu、Nle、Ile R5＝Ser、Asn R6＝Arg−Gln−Gln−Gly−Glu−Ser−Asn−Gln−Glu−A
    rg−Gly−Ala−Arg−Ala−Arg−Leuまたはそのフラグメ
    ントからなる群より選ばれるアミノ酸配列、ここで該フ
    ラグメントはカルボキシル末端から１〜15個のアミノ酸
    だけ数が少ない、 Ｘ＝OH、NH2、Ｎ（R7）（R8）、ここで、R7及びR8＝Ｈ
    または低級アルキル、 Ａ＝Asp、Glu、α−アミノピメリン酸、α−アミノアジ
    ピン酸、 Ｂ＝Lys、Orn、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、 ただし、Ａの側鎖カルボキシ末端はアミド結合を介して
    Ｂの側鎖アミノ末端に結合しているものとする、 の環式ペプチド及びその製薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】固相ペプチド合成法によって合成された対
    応するアミノ酸配列の適切に側鎖が保護された樹脂結合
    ポリペプチドを液体HFと反応させ、そして必要に応じ
    て、かかるペプチドを製薬学的に許容し得る塩に転化す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物の製造法。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有
    効成分として含有することを特徴とするヒトにおける生
    長ホルモン欠乏によって特徴づけられる生長関連障害の
    処置のための薬剤。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有
    効成分として含有することを特徴とする、動物の生長を
    促進するための動物の処置用の薬剤。
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