JPH01129000A - 環式ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

動物における生長は生物調節分子（ｂｉ□　−ｒｅｇｕ
ｌａｔｏｒｙ　　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）のカスケード（
ｃａｓｃａｄｅ）によって調節されると信じられている
。視床下部は生長ホルモン調節因子（ＧＲＦ）と称する
物質を産生し、この物質はまた下垂体に作用して生長ホ
ルモンの放出を誘発する。下垂体はソマトスタチン（ｓ
ｏｍａｔｏｓｕｔａｔ　ｉｎ）及びインシュリン生長因
子（ＩＧＦ）によって負のフィードバック制御下に保持
される。ＧＲＦははなはだしく活性であり、血液中に生
長ホルモンのμｇ／ｍＱレベルの放出を刺激し得ること
が知られている。ＧＲＦを、例えば下垂体性株儒、生長
ホルモン産生異常による糖尿病の処置、創傷及び骨折の
治癒の促進、火傷の処置及び老化過程の遅延において、
生長ホルモンの適用に対する希望者として考えられる分
野のほとんどに治療的に用いることができる。 ＧＲＦの単離成功は、末端巨大症に伴う膵臓腫瘍がＧＲ
Ｆの多量を正常の場所でない所で産生ずると言う発見に
一部よるものである。相同アミノ酸配列を有するが、し
かし、異なる長さ（４４，４０及び３７個のアミノ酸）
を有するＧＲＦの３つの型が単離されｔ；。 ４４個のアミノ酸を有するＧＲＦのアミン化された型は
親分子であるとみなされる。広く種々な合成同族体が製
造された。これらのものは最初の単離されたＧＲＦまた
は生物学的に活性な７ラグメント或いは種々なアミノ酸
置換によるその同族体の１つに相当するアミノ酸配列を
有するポリペプチドからなる。変化を特異的に巧みに処
理し、親分子の特性よりもすぐれた生物学的特性を有す
る合成同族体が度々得られる。従って、例えば効能、有
効性及び安定性の見地から、最大の生物学的活性を示す
ＧＲＦ同族体を作り出すことが望まれている。 現在まで、全ての公知のＧＲＦ同族体は線状立体配置で
ある。一般に、線状ペプチドは柔軟な分子であり、明確
な配座に欠けている。線状ペプチドにおける各アミノ酸
は酵素的及び化学的減成に極めて感受性をもたらす周囲
環境にさらされる。 環式ペプチド（ラクタム）は、酸性アミノ酸（例えばＡ
ｓｐまたはＧｌｕ）の側鎖のカルボキシ末端がアミド結
合の発生を介して塩基性アミノ酸（例えば（Ｌｙｓ）の
側鎖のアミノ酸に結合している。 環式ペプチドの生物学的特性は度々その線状同族体の特
性に関連して変わる。環式ペプチドは十分に定義された
形状及び周囲環境から保護された内部アミノ酸残基によ
って堅く固定されている。 この形状がペプチドの生物学的特性に反映される。 環式ペプチドの作用持続期間は、そのコンパクトな構造
が化学的及び酵素的減成に対して敏感性を少なくするた
めに、長いであろう。環式ペプチドのバイオアベイラビ
リティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、保護さ
れた内部アミノ酸残基に起因する組織分布における変化
のために、増加するであろう。 更に、環式ペプチドの明確な配座は目標受容体に対して
極めて特異性を示し、かくして、望ましくない生物学的
副作用を減少させる。例えば線状ペプチドの場合、一般
に与えた線状ペプチドに対して中枢及び末梢受容体との
交差反応性（ｃｒｏｓｓｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）があり
、そしてまた与えたペプチドと他のペプチドに対する受
容体とのかなりの交差反応性がある。 本発明は、その製薬学的に許容し得る塩も含めて、上記
の特異的なアミノ酸配列のＧＲＦの線状及び環式同族体
に関する。 また、本発明は本発明の化合物の有効量を患者に投与す
ることによって、患者の生長ホルモンの放出を刺激する
方法に関する。 本明細書において用いる次の記号及び用語は次の如く定
義される： １、環式ペプチドまたはラクタムは酸性アミノ酸（例え
ばＡｓｐまたはＧｌｕ） の側鎖カルボキシ末端アミ、ド結 合を介して塩基性アミノ酸（例 えばＬｙｓ）の側鎖アミノ末端 に結合しているペプチド（ラフ タム）を意味する。 Ｌ−−、−、、、，１ またはＣｙｃｌｏ’・１２はペプチド鎖における８番目
のアミノ酸「Ａ」が鎖中の １２番目のアミノ酸ｒ１３Ｊに結 合し、環式ラクタム構造を生ず ることを意味する ３、ＧＲＦ　　　　はアミノ港配列 Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−１ｉｅ−Ｐｈｅ−　
Ｔｈｒ　−Ａｓｎ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ａｒｇ　−
Ｌｙｓ　−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ　−Ｇｌｙ　−Ｇｌｎ　−
Ｌｅｕ−　Ｓｅｒ　−Ａｌａ　−Ａｒｇ　−Ｌｙｓ　−
Ｌｅｕ　−−Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ａｓｐ　−ｌｉｅ　
−Ｍｅｔ　−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｉｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｕ−　Ｓｅｒ　−Ａｓｎ　−Ｇｌｎ　−Ｇｌｕ　
−Ａｒｇ　−Ｇｌｙ　−Ａｌａ　−Ａｒｇ　−ＡＪａ　
−Ａｒｇ　−Ｌｅｕ−ＮＨ。 を有するポリペプチドであるヒ トの生長ホルモン放出因子を意 味する。 ４　、　ＥＬｅｕ２７ＪＧＲＦ　　は位置２７のメチオ
ニン残基がロイシン残基によって置換され たＧＲＦに対応するアミノ酸配 列を肴するポリペプチドを意味 する。一般に、かかるＧＲＦの 同族体を、ＧＲＦの前のかっこ 内に置換されたアミノ酸を示す ことによって指示する。 ５　、　Ｇ［？Ｆ（１−２９）　　は全配列の最初の２
９個のアミノ酸を有するＧＲＦペプチドの ７ラグメントを意味する。一般 に、ＧＲＦに続く丸かっこは７ ラグメントのＮ−末端及びＣ− 末端を示す最初のＧＲＦ配列の アミノ酸の位置に対応する。 ６　、　ｄｅｓ　ＮＨ２Ｔｙｒ’はアミノ末端ＮＨ，基
が１位置でチロシン残基から除去された ことを意味する。 ７．０ｃＨｅｘ　　はシクロヘキシルを意味する。 ８、ＤＩＥＡ　　　はジイソプロピルエチルアミンを意
味する。 ９、ＤＩＥ　　　　はジチオエタンを意味する。 第１図はラットの下垂体細胞から生長ホルモンの放出に
おける本発明の化合物の効果を説明するものである。２
つの下垂体（“ｐｉｔｓ”　）腺（１：４希釈）をフィ
ルター分析用の各フィルターに含浸させ、評価分析を一
般に生物学的活性について行っｔ；。次の特定の略号を
用いた： ｒｒＧＨＪは組換え生長ホルモンを意味し、ｒ［Ａ１’
５　　ｃｙｃｌｏ８−１２］　ＧＲＦ−（１−２９）−
Ｎ　Ｈ、ＪはＣｙｃｌｏ’−目［Ａｓ　ｐ’、Ａ　Ｉ　
ａｌｓ］−ＧＲＦ−（１−２９）−ＮＨ！を意味し、ｒ
ｃｙｃｌｏ　（８−１２）［Ｄ−ＡＪａ２　　Ａｌａ　
１５１　ＧＲＦ　（１−２９）　　ＮＨｚＪはＣｙｃｌ
　ｏ”２［Ｄ−Ａ　Ｉ　ａ”、Ａｓ　ｐ”、Ａ　Ｉ　ａ
”］　−ＧＲＦ−（１−２９）−ＮＨ，を意味し、　ｒ
Ｃｙｃｌ　ｏ　（８−１２）　　［ＤｅｓＮ）（、Ｔｙ
　ｒ　］　　Ｄ−ＡＺＡ１５］　　（１−２９）−ＮＨ
ｉはＣ３’Ｃ１ｏ”ｓ”　−［ｄ　ｅ　ｓ　ＮＨ２Ｔｙ
　ｒ　’、Ｄ−Ａ　ｌ　ａ”、Ａ　ｓ　ｐ”。 Ａ　Ｉ　ａＩ５３−ＧＲＦ　（１−２９）　　ＮＨ，を
意味し、そしてｒｃｙｃｌｏ　（８−１２）　　［Ｄｅ
ｓＮＨ２Ｔｙ　ｒ　１Ａ１５］　（１−２９）　　ＮＨ
２ＪはＣｙ　ｃ　ｌ　ｏ””−［ｄ　ｅ　ｓＮＨ，Ｔｙ
　ｒ’、Ａｓ　ｐ”。 Ａｌ　ａ”］　−ＧＲＦ　（１−２９）　　ＮＨ２を意
味する。 本発明は式 ％式％ Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｒ３−Ｇ　Ｉｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−
Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−
Ａｓｐ−目ｅ−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ’　−Ｘ式中、 Ｒ’＝Ｔｙｒ、ｄ　ｅ　ｓ　ＮＨ，−Ｔｙ　ｒ、　、Ａ
ｃ−Ｔｙ　ｒ、Ｈｉ　ｓ、Ｎ−メチル−Ｌ−Ｔｙｒ Ｒ２＝Ａ　Ｉ　ａ％Ｄ−Ａ　Ｉ　ａ、　Ｎ−メチル−Ｄ
−１ａ Ｒ３＝　　Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａ　１１１１ｅ
、Ｎｌｅ％ＮＶａ１、β− Ａｌａ、ａ−Ａｉｂ Ｒ’　＝ＭｅｔＳＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉ　ｌｅＲ’　　＝
Ｓｅ　　ｒｓ　　Ａｓｎ Ｒ’　　＝Ａ　　ｒ　　ｇ−Ｇ　　Ｉ　　ｎ−Ｇ　　ｌ
　　ｎ−Ｇ　　ｌ　　ｙ　−Ｇ　　ｌ　　ｕ−５ｅ　　
ｒ　−Ａ　　ｓ　　ｎ−Ｇ　　Ｉ　　ｎ　−Ｇ　　ｌ　
　ｕ　−Ａ　ｒ　　ｇ−Ｇ　　ｌ　　ｙ−Ａ　　ｌ　　
ａ　−Ａ　　ｒ　　ｇ−Ａ　　ｌ　　　ａ　　−Ａ　　
ｒ　　ｇ−Ｌ　　ｅ　　ｕ　　ま　ｆ−はそのフラグメ
ントからなる群より選 ばれるアミノ酸配列、該フラグメント はカルボキシル末端から１−１５個の アミノ酸だけ数が少ない、 Ｘ−０Ｈ１ＮＨ２、Ｎ　（Ｒ’ＸＲ’）　、ここで、Ｒ
７及びＲ’＝Ｈまたは低級アルキル、ＡｍＡｓｐ、Ｇｌ
ｕ、ａ−アミノピメリン酸、α−アミノアジピン酸、 Ｂ＝Ｌ　ｙ　ｓ、Ｏｒ　ｎｓ　ジアミノプロピオン酸、
ジアミノ酪酸、 ただし、Ａの側鎖カルボキシ末端はアミド結合を介して
Ｂの側鎖アミン末端に結合しているものとする、 の環式ペピチド及びその製薬学的に許容し得る塩からな
る。 Ｒ’＝Ｔｙｒ、ｄｅｓＮＨ２−Ｔｙｒｓ　Ｎ−メチル−
Ｌ−Ｔｙ　ｒ　；　Ｒ’＝Ａ　Ｉ　ａ、　Ｄ−Ａ　ｌ　
ａ　；　Ｒ３＝ＡＩａ；及びＸ−ＮＨ２である式Ｉのペ
プチドが好ましい。 ＡｍＡｓｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ　（そしてＡｓｐの側鎖カルボ
キシ末端はアミド結合を介してＬｙｓの側鎖アミノ末端
に共有的に結合している）、Ｒ４−Ｍｅ　ｔ　；Ｒ’＝
Ｓｅ　ｒ　；及びＲ’＝Ａｒｇである式Ｉによるペプチ
ドが更に好ましい。 Ｒ’＝Ｔｙ　ｒ％　Ｒ”＝Ａ　ｌ　ａ及びＲ３−Ａｌａ
であり、式 ％式％ を有するペプチドが殊に好ましい。 ６、Ｒ２＝Ｄ−Ａ　ｌ　ａであり、式 ２式％ を有するペプチドが殊に好ましい。 またＲ’＝ｄ　ｅ　ｓ　ＮＨ２Ｔｙ　ｒである式Ｉによ
るペプチドも好ましい。 Ｒ２−Ａｌａであり、該ペプチドが式 ２式％ を有するペプチドが殊に好ましい。 また、Ｒ２＝Ｄ−Ａｌａであり、式 ２式％ を有するペプチドが殊に好ましい。 また、本発明は上記の特定の環式ペプチドの線状同族体
からなる。 ペプチドを適当な方法、例えば完全な固相合成、部分固
相合成、フラグメント縮合または典型的な溶液合成によ
って合成することができる。また、組換えＤＮＡ技術を
、天然のアミノ酸残基のみを含む同族体に対して用いる
こともできる。本発明のペプチドは、メリフィールド（
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）により、ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー　［（Ｊ　、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、）８５．２１４９（４９６３）］に記載されて
いる如き固相ペプチド合成法によって製造することが好
ましい。この合成はα−アミノ末端で保護されたアミノ
酸を用いて行われる。まｔ；不安定な側鎖を有する三官
能性アミノ酸を、ペプチドのアッセンブリィ中にその部
位で起こる化学反応を防止する適当な基で保護する。α
−アミノ保護基を選択的に除去し、続いてアミノ末端で
起こるカップリング反応に付す。α−アミノ保護基の除
去条件は側鎖の保護基の脱保護を起こさぬ条件である。 ａ−アミノ保護基はペプチドの逐次合成の分野において
既知であり、アシルタイプ保護基（例えばホルミル、ト
リフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタンタイ
プ保護基（例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）
及び置換されたベンジルオキシカルボニル）、脂肪族ウ
レタン保護基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ
ｏａ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロへキシ
ルオキシカルボニル）及びアルキルタイプ保護基（例工
ばベンジル、トリフェニルメチル）等からなる。好まし
い保護基はＢｏｃである。Ｔｒｙに対する側鎖の保護基
にはテトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ、−ブチル、トリ
チル、ベンジル、Ｃｂｚ、−４−Ｂｒ−Ｃｂｚ及び２．
６−ジクロロベンジルが含まれる。Ｔｙｒに対する好ま
しい側鎖保護基は２，６−ジクロロベンジルである。Ａ
ｓｐに対する側鎖保護基にはベンジル、２，６−ジクロ
ロベンジル、メチル、エチル及びシクロヘキシルが含ま
れる。Ａｓｐに対する好ましい側鎖保護基はシクロヘキ
シルである。Ｔｈｒ及びＳｅｔに対する側鎖保護基には
アセチル、ベンゾイル、トリチル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジル、２．６−ジクロロベンジル及びＣｂｚが
含まれる。Ｔｈｒ及びＳｅｒに対する好ましい側鎖保護
基はベンジルである。Ａｒｇに対する保護基にはニトロ
、トシル（Ｔｏ　ｓ）　、Ｃｂｚ、アダマンチルオキシ
カルボニルまたはＢｏｃが含まれる。Ａｒｇに対する好
ましい保護基はＴｏｃである。Ｌｙｓの側鎖アミノ基を
Ｃｂ　ｚ　ｓ　　２−　ＣＩ　　Ｃｂ　ｚ　ＳＴ　ｏ　
ｓまたはＢｏｃで保護することができる。Ｌｙｓに対す
る好ましい保護基は２−ＣＩ−Ｃｂｚである。 側鎖保護基の選択は次に基づく；側鎖保護基がカップリ
ング中不変であり、アミノ−末端保護基の脱保護中また
はカップリング条件中に分裂しない。 側鎖保護基は、最終ペプチドの合成完了後、該ペプチド
を変化させぬ条件下で除去され得るものでなけれはなら
ない。 固相合或は通常、α−アミノ保護された（側鎖保護され
た）アミノ酸を適当な固相担体にカップリングさせるこ
とにより、合成するペプチドのカルボキシ−末端から行
われる。付着をクロロメチル化したまたはヒドロキシメ
チル樹脂に行った場合、エステル結合を生じ、生ずる標
的ペプチドはＣ−末端に遊離カルボキシル基をもつであ
ろう。 また、ベンズヒドリルアミンまたはｐ−メチルベンズヒ
ドリルアミン樹脂を用いる場合、アミド結合を生じ、生
ずる標的ペプチドはＣ−末端にカルボキシアミド基をも
つであろう。これらの樹脂は市販品であり、その製法は
ステワード（Ｓ　ｔｅｗａｒｔ）等によって、［固相ペ
プチド合成Ｊ　　（”５ｏｌｉｄＰ　ｈａｓｅ　　Ｐ　
ｅｐｔｉｄｅ　　Ｓ　ｙｎＬｈｅｓｉｓ”　）　　［第
２版、ピアス・ケミカル・カンパニイ（Ｐ　１ｅｒｃｅ
　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）　、Ｒｏｃｋｆｏｒ
ｄ、　Ｉ　Ｌ、　ｌ　、９８４］に記載されている。 Ｃ−末端アミノ酸としてのＡｒｇの場合（側鎖にＴｏｓ
で、モしてα−アミン官能基にＢｏｃで保護された）、
該アミノ酸を、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）　、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまた
はカルボニルジイミダゾールを含めて、種々な活性化剤
を用いてベンズヒドリルアミン樹脂にカップリングさせ
ることができる。樹脂担体への付着に続いて、α−アミ
ノ保護基を０乃至２５℃間の温度で、ジオキサン中のト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣＩを用いて除去す
る。可能なＳ−アルキル化を抑制するためにメチオニン
（Ｍｅｔ）の導入後、ジメチルスルファイドをＴＦＡに
加える。α−アミノ保護基の除去後、残りの保護された
アミノ酸を、所望のペプチド配列を得るために、必要な
順序で逐次カップリングさせる。カップリング反応に対
して、ＤＣＣＳ　Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、（へンソトリアゾル−ｌ−イル−オキシ［トリス
（ジメチルアミン）］　ホホスホニラへキサフルオロホ
スフェ−１−（ＢＯＰ）及びＤＣＣ−ヒドロキノベンツ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）を含めて、種々な活性化剤を
用いることができる。各保護されたアミノ酸を過剰量（
＞２．５当量）で用い１２通常、カップリングをジメチ
ルホルムアミドＦ　）　、Ｃ　Ｈ　２Ｃ　１２またはそ
の混合物中で行う．。カンプリング反応の完了の程度を
、カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）等、アナリティカル・バイ
オケミストリイ（Ａｎａｌ．　　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ．）
　、３　４、５９５　　（１９７０）に記載された如き
ニンヒドリン反応によって各段階で監視する。不完全カ
ップリングの場合、該カップリング反応をくり返し行う
。カップリング反応を例えばベガ（　Ｖ’ｅｇａ）　２
　５　０、アプライド・バイオ／ステムス・７ンセサイ
ザー（　Ａ　ｐｐｌ　ｉｅｄＢ　ｉｏｓｙｓＬｅｍｓ　
　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）の如きシンセサイザーまた
は他の市販の装置によって自動的に行うことができる。 本発明のペプチドの合成における典型的な合成循環に対
する工程表を第１表に示す。 〉　　　　　　　　〉 ＼　　　　＼ 〉〉− ＝ よ　　　ｌ　　　　　　　　　　　　　。 次　次　ｌ　訳　　　ま　　　　　　　　　１−ローロ
　０　　　　ヘ 合成するペプチドのアッセンブリーが終了した後、ペプ
チド−樹脂を最初にＴＦＡ／ジチオエタン、次に試薬、
例えば液体ＨＦとＯｏＣで１〜２時間反応させ、これに
よって樹脂からペプチドを開、裂させ、そして全ての側
鎖保護基を除去する。 固体の支持体上の側鎖対側鎖の環形成は直交保護機構（
ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　　ｓ
ｃｈｅｍｅ）の使用を必要とし、これは酸性アミノ酸（
例えばＡｓｐ）及び塩基性アミノ酸（例えばＬｙｓ）の
側鎖官能基の選択的開裂を可能にする。この目的のため
に、Ａｓｐの側鎖に対して９−フルオレニルメチル（Ｏ
Ｆ　ｍ＞保護基及びＬｙｓの側鎖に対して９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基を用いるこ
とができる。これらの場合、Ｂｏｃ−保護されたペプチ
ド−樹脂の側鎖保護基（ＯＦｍ及びＦｍｏｃ）がＤＭＦ
中のピペリジンで選択的に除去される。ＤＣＣ％ＤＣＣ
／ＨＯＢ

【またはＢＯＰを含めた種々な活性化剤を用い
て、環形成を固体の支持体上に達成する。ＨＦ反応は上
記の如く環形成したペプチド−樹脂において行われる。 本発明のポリペプチドの精製をペプチド化学においてよ
くしられた方法を用いて行うことができる。本発明のポ
リペプチドを分取型ＨＰＬＣを用いて精製することがで
きる；しかしながら、また他の既知のクロマトグラフ法
、例えばゲル浸透、イオン交換及び分配クロマトグラフ
ィーまたは向流分配を用いることもできる。 また、本発明は、式Ｉによるペプチドの有効量を患者に
投与することによる該患者における成長ホルモンの放出
を刺激する方法からなる。 本発明のポリペプチドは生長ホルモン放出活性ををする
。本発明による製薬学的組成物には製薬学的または獣医
学的に許容し得る液体または固体の担体に分散させたア
ミノ酸長さ約２９〜４４個の同族体またはこれらの無毒
性塩が含まれる。かかる製薬学的組成物を医薬及び獣医
薬における治療及び診断に用いることができる。これら
のものは例えば成長遅延障害、例えば下垂体株儒及び異
常な生長ホルモン産生による糖尿病に対して有用である
。更に、また該組成物を肉生産のために飼育する動物の
成長を刺激するか、または飼料効率を高めるため、ミル
ク生産を高めるため、そして非生産を刺激するために用
いることができる。 本発明のペプチドの適当な投薬量は個々の患者並びに更
に特定的には生長ホルモン産生の欠乏の程度及び装置条
件に依存するであろう。当該分野に精通せるものにとっ
ては、正常の生長に伴う生長ホルモンの既知循環レベル
及び本発明のポリペプチドの生長ホルモン放出活性に基
ずく適当な投薬量を決定し得るであろう。更に詳細には
、生長ホルモンの放出を刺激するために、患者の体重に
基ずき０．０４μｇ１ｋｇ／日〜約２０，０μｇ／ｋｇ
／日範囲の投薬量を用いることが出来る。家畜において
生長活性を刺激するために用いる投薬量は、成長ホルモ
ン欠乏症、例えば人間における下垂体性株儒の場合に生
長を回復するために用いる投薬量よりもかなり多い（患
者体重１ｋｇ当り）であろう。一般に家畜の場合、下垂
体生長ホルモンの放出を刺激するために、０．４μｇ／
ｋｇ／日〜約１００μｇ／ｋｇ／日範囲の投薬量を皮下
的に用いることができる。 かくして、本発明に従って、正常生長に伴うレベルに生
長ホルモンの産生を刺激するために十分な量の本発明の
同族体を投与することからなる生長ホルモンの不十分産
生に特徴のある生長遅延障害を処置する方法が提供され
る。 生長ホルモンの正常はレベルは個人間でかなり変わりそ
して、−個人にあっても、循環する生長ホルモンのレベ
ルは一日を通してかなり変化する。 成人においては、生長ホルモンの正常血清レベルは約０
〜ｌｏｎｇ／ｒｒｌに変化することが報告されている。 子供においては、生長ホルモンの正常血清レベルは約０
〜２０ｎｇ／ｍ１２に変わることが報告されている。 上記の同族体で下垂体機能減退性株儒を効果的に処置す
るために、処置を生長期間中に行う。女性の場合、一般
にこの期間は月経開始前後までである。かくて女性の処
置を、個人に応じて、はぼ１２〜１６オまで行うべきで
ある。男性においては、生長刺激は思春期を越えてかな
り長期間可能である。かくして、男性の効果的な処置は
通常約１８〜１９才まで、そしである個人の場合には約
２５才まで可能であろう。 また、生長ホルモンの産生を刺激するために、正常生長
に伴うレベルよりも高いレベルで本同族体の有効量を投
与することによって動物の生長を増加させる方法が提供
される。 本発明のポリペプチドをヒトまたは動物用の製薬学的組
成物の形態で投与することができ、該組成物は通常の製
薬学的調製法によって製造することができる。経口、静
脈内、皮下、筋肉内、−腹腔内、鼻内または経皮投与に
適する組成物を用いることかできる。製薬学的用途に適
する投与形態は本発明の化合特約０．Ｏ１〜０．５　ｍ
　ｇを含有し、このものを無菌の水または塩水で再構成
するために凍結屹燥することができる。本同族体の安定
性を保持するために、組成物を約５．０以下のｐＨ値に
保持すべきセｂる。また処置する種による血清アルブミ
ン（例えば人間の場合にはヒト血清アルビミン、牛の場
合にはウシ血清アルビミン等）　。 が他の公知の製薬学的補助剤と共に存在していてもよい
。 本発明を次の実施例に関連して述べるが、該実施例は単
なる説明のだめのものである。 実施例Ｉ Ｃｙｃｌｏ’ｙ′！［Ａｓｐ’、Ａｌａ１ｓ］　−ＧＲ
Ｆ（１−２９）−Ｎｌ２の合成りｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−ベンズヒドリルアミン−樹脂の製造ベンズヒドリル
アミン−樹脂（６０，？、０．７ミリ当ｉｔ／Ｌ４２ミ
リ当ｆｌ）をＣＨ，ＣＩ、、　ＭｅＯＨ，ＣＨ，Ｃ１，
。 ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥＬ３Ｎ（３回）、ＣＴｏＣ１
２，ＭｅＯＨ及びＣＪＣ１ｉ各９００　ｒＪで洗浄した
。ＤＭＦ（８０ａｎ）　−ＣＨ。 Ｃｌ２（６００ｍｌり中のＢｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−
０Ｈ（３５、９５１゜８４ミリモル、２当量）を加え、
５分間振盪し、ＤＣＣ（１７，３ｊｌ　、８４ミリモル
、２当量）を加え、そして２４時間反応させた。生じた
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡ−樹脂をＤＭＦ、　
ＣＨ２Ｃｌ２．　ＭｅＯＨ及びＣＨ。 Ｃ１□で洗浄した。部分標本のアミノ酸分析は０．３８
ミリモル／２の置換を示した。樹脂を２５°Ｃにて２時
間５０％Ａｃ４０−ピリジン３００ａ＋ｊ！でアセチル
化し、ＣＨｚＣｌｚ、　ＭｅＯＨ，ｃｏ、ｃ＋２で洗浄
し、真空下で乾燥し、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｂｌ
（Ａ−樹脂７０１を得た（置換：　０　、６　ｍｅｑ／
　Ｉ”）。 ［Ａｓｐ’、（ＯＦｍ）、Ｌｙｓ１２（Ｆｍｏｃ）、Ａ
ｌａ”］　−ＧＲＦ（１−２９）−樹脂の製造　　゛ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｂｌ（Ａ−樹脂＜７０１．
０．６ｍｅｑ／７，４２ｍｅｑ）を第１表に示した工程
表に従って脱保護し、そして中和した。三官能性アミノ
酸を次の如くして保護した：　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）、ＢＯＣ−ＧＩＬＩ
−（ＯＢＺＩ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２ＣＩ−Ｚ）、Ｂｏ
ｃ−５ｅ、ｒ（Ｂｚ　ｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ　１
）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−（２，６−Ｃ１ｚＢｚｌ）、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｐ’　（ＯＦｍ）及びＢｏａ−Ｌｙｓ　’　”
（Ｆｍｏｃ）。工程表の例外はＢｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨの
カップリング（位置２４及び１６）及び直ちに続いてＧ
ｌｍとカップリング（位置２３及び１５）に対してであ
り、この場合′、対称性無水物３当量をＤＭＦ中で用い
た（二重カップリング）。第三のカップリングを特徴と
する特別な場合には、ＤＭＦ　（１２０＋ｎｌ）中のＢ
ｏａ−アミノ酸、ｌ−ヒドロキシベンゾアゾール及び前
もって活性化したＤＣＣの各々２．５当量を用いてＨＯ
Ｂｔエステルを製造し、濾過しくジシクロへキシルウレ
ア除去）、そしてトルエンで１．２Ｑに希釈した。カッ
プリングを２時間続け、１．５％ジイソグロビルエチル
アミンを加え、更に１５分間反応させた。 中間体［Ａｌａ”　］−ＧＲＦ（１３−２９）−ＢＨＡ
−樹脂（１，８８，９，０，７１４３９モル）を除去し
、上記の如く逐次固相合成を続けた。Ｌｙｓ　’　”（
Ｆｍｏｃ）を力ａえた後、工程６を０．６％ＤＩＥＡ／
ＣＨ２Ｃｌ２によって続けた。 Ｂｏａ　−Ａｓｎ−ＯＨ（６当ｆｋ）とのカップリング
を、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６，６当量）
及びＤＣＣ（６当ｆｋ）で予備活性によって行った。 Ｃｙｃｌｏ’ｙ　’　２［Ａｓｐ’　、Ａｌａ”　］−
ＧＲＦ（１−２９）−ＮＨｘの製造Ｂｏｃ−［Ａｓｐ’
（ＯＦｍ）　、　Ｌｙｓ　’　”（Ｆｍｏｃ）　、　Ａ
ｌａ　”　］−ＧＲＦ（１−２９）−ＢＨＡ−樹脂（２
，７２９，０，７１４ミリモル）のアチセンブリーに続
いて、この樹脂を２０％ピペリジン／　ＤＭＦで２０分
間脱保護し、Ｂｏｃ　　［Ａｓｐ’＋Ａｌａ”　］−Ｇ
ＲＦ（ｌ−２９）−ＢＨＡ−樹脂を得た。この一部（１
，４０，？、０．４０ミリモル）を、ＥｔｓＮ　（１５
７μＬ　　１．１２　ミ！Ｊモル、２．８当量）を含ｔ
、’　ＤＭＦ（４０ｍ（２）中にてＢＯＰ試薬と４時間
反応させて環形成させた。洗浄後、環形成化を更に２回
、１１時間及び３時間くり返し行い（負のカイザーニン
ヒドリン試験）、このペプチド−樹脂を洗浄し、乾燥し
、ＤＴＥ　（１ｍＱ／　ｆｌ樹脂）含むＨＦ（〜２０ｍ
Ｑ）にて０℃で２時間開裂させた。ＨＦの蒸発に続いて
、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＴＦＡ　（６Ｘ　５　ｍ（２）
で抽出し、蒸発させ、そしてエーテル２共に砕解した。 Ｃｙｃｌｏ’ｓ　’　”　［Ａｓｐ”　、Ａｌａ”　］
−ＧＲＦ（１−２９）−Ｎｌ２の精製及び同定 粗製の生成物（７０８ｍｊＪ）を８２０（０，０２５％
ＴＦＡ）　２０　ｍＱに懸濁させ、撹拌し、遠心分離し
、濾過し、シンクロパック（Ｓｙｎｃｈｒｏｐａｋ）　
ＲＰ−Ｐカラム（２−ＯＸ５０ｃｍ）に加えた［溶離条
件；溶離剤；　（Ａ］（２０（０、０２５％ＴＦＡ）　
−（Ｂ）ＡＣＮ　（０、Ｏ２５％ＴＦＡ）；　ｌ　２０
分間で２０〜４５％（Ｂ）の直線勾配溶離、流速４　ｍ
Ｑ／分］。７ラクシヨンを１分間隔で捕集した。フラク
ション８２〜８９をプールし、凍結乾燥し、半純粋な生
成物８４ｍ１を得た。フラクション９０〜９３からサイ
ド−バンド（ｓｉｄｅ−ｂａｎｄｓＸ３３　ｍ２　）が
得られた。半純粋な物質（８４ｍ、？）をヌクレオシル
（Ｎｕｃ　１ｅｏｓ　ｉ　１）ｃｐｓカラム（１，ＱＸ
５ＱＣｍ；５μ）再精製した［溶離条件；溶離剤：　（
Ａ）Ｈ２Ｏ（０、１％ＴＦＡ）　−（Ｂ）ＡＣＮ（０、
１％ＴＦＡ）、１２０分間で２０〜４０％（Ｂ）の直線
勾配溶離；流速３ｍα／分】。プラクジョンを１分間隔
で捕集した。７ラクシヨン１２０〜１２１をプールし、
凍結乾燥し、均質生成物（９ｍｊ＋）が得られ、フラク
ション１２２〜１３８から純度〉９７％の生成物４２ｍ
：ｊが得られた。 生成物は分析ＨＰＬＣによって均質であることがわかっ
た。アミノ酸分析（６ＭＨＣＩ、　　１１０’０，２４
時間）　；　Ａｓｐ、　２．７２　；　Ｔｈｒ、　０．
９６　；　Ｓｅｒ。 ２．９８　；　Ｇｌｕ、　２．１４　；　Ａｌａ、　４
．００　；　Ｖａ１、　０．９６　；　Ｍｅｔ。 ０．９７　；　ｌｉｅ、　１．８９　；　Ｌｅｕ、　４
．２８　；　Ｔｙｒ、　２−０１　；　Ｐｈｅ。 ０．９８　；　Ｌｙｓ、　２．０６　；　Ａｒｇ、　３
．０４゜実施例２ 中間体［Ａｌａ”　］−ＧＲＦ（１３−２９）−ＢＨＡ
−樹脂（５，１２，１，６３ミリモル）を取り出し、逐
次固相合成を第１表にした工程表に従って続けた。Ｌｙ
ｓ１２（Ｆｍｏｃ）を加えた後、工程６を０．６％ＤＩ
ＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に換えた。合成を続行し、Ｂｏｃ−
［Ａｓｐ’　（ＯＦｍ）。 Ｌｙｓ１２（Ｆｍｏｃ）、Ａｌａ”］−ＧＲＦ（３−２
９）−Ｂｌ（Ａ−樹脂６．４２を得た。この生成物ｉｏ
ｎ　　（０，２５５モル）をＢｏｃ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｏ
Ｈによって固相合成１循環に付し、Ｂｏｃ−［Ｄ−Ａ　
ｌａ２．　Ａｓｐ’（ＯＦｍ）　、　Ｌｙｓ　”　（Ｆ
ｍｏｃ）　、　Ａ　ｌａ　”　］−ＧＲＦ（２−２９）
−ＢＩＩＡ−樹脂を得た。この０．５２部分をｄｅｓＮ
Ｈ。 Ｔｙｒ−ＯＨによって最終循環に付し、　［ｄｅｓＮＨ
２Ｔｙｒ’　、Ｄ−Ａｌａ２．　Ａｓｐ’（ＯＦｍ）　
、　ＬＹｓ　’　”（Ｆｍｏｃ）　’、　Ａ　ｌａ　”
　］−ＧＲＦ（１−２９）−ＢＨＡ−樹脂か得られ、こ
のものを２０％ピペリジン／　ＤＭＦで２０分間脱保護
し、ＤＩＥＡ　（０，３ｍＱ、２．２ミリモル）を含む
ＤＭＦ　（２０ｍ（２）中のＢＯＰ試薬（１７０ｍ２．
０．３８４ミリモル、３当量）で２時間環形成させた。 環形成化を新しいＢＯＰ試薬でくり返し行い（負のカイ
ザーニンヒドリン試験）、ペプチドを洗浄し、ＨＩＴ（
〜ｌｏｍ（２）によって０°Ｃで２時間開裂させた（上
記の如く）。ＨＦを蒸発させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｔ
ＦＡで抽出し、蒸発させ、エーテルと共に砕解し、粗製
の生成物２２９ｍ９を得た。 Ｃｙｃｌｏ’ｌ　’　２［Ａｓｐ’　、Ａｌａ”　］−
ＧＲＦ（ｌ−２９）−ＮＪに対して上に述べた如くして
、精製を分取Ｗ　ＨＰＬＣによって行った。 実施例３ 咲±と二月■ジ〕已Ａ辻二畳どＬ二岨田」犯−Ｎ）ｌ　
２の合成 りｏｃ−［Ａｓｐ’（ＯＦｍ）、Ｌｙｓ１２−（Ｆｍｏ
ｃ）、Ａｌａ”］−ＧＲＦ（３−２９）−ＢＨＡ−樹脂
１．０．？（０，２５５ミリモル）をＢｏｃ−Ｌ−Ａｌ
ａ−ＯＨ，ｄｅｓＮＨ２Ｔｙｒ−ＯＨと共に固相合成の
２回循環に付し、［ｄｅｓＮＨ２Ｔｙｒ’　、Ａｓｐ＠
（ＯＦｍ）、Ｌｙｓ”（Ｆｍｏｃ）、Ａｌａ”］−ＧＲ
Ｆ（１−２９）−ＢＨＡ−樹脂を得られ、このものを２
０％−ピペリジン／　ＤＭＦで２０分間脱保護し、ＤＩ
ＥＡ（０、３ｍＱ、２．２ミリモル）を含むＤＭＦ　（
２０ｍ１２）中にてＢＯＰ試薬（１７０ｍ１．０．３８
４ミリモル、３当量）で２時間環形成させた。環形成化
を新しいＢＯＰ試薬でくり返し行ｌ１１（負のカイザー
ニンヒドリン試験）、ペプチドを洗浄し、乾燥し、ＨＦ
（〜ｌｏｍｆ２）によって０°Ｃで２時間開裂させた（
上記の如く）。ＨＦを蒸発させ、次にＥｔＯＡｃで洗浄
し、ＴＦＡで抽出し、蒸発させ、エーテルと共に砕解し
、粗製の生成物４５０ｍ５’を得た。 Ｃｙｃｌｏ”＋　’　”　［Ａｓｐ８．Ａｌａ”　］−
ＧＲＦ（１−２９）−Ｎｌ２に対して上に述べた如くし
て、精製を分取型ＨＰＬＣによって行った。 実施例４ Ｃｙｃｌｏ８ｔ’″［Ｄ−Ａｌａ２．Ａｓｐ’、Ａｌａ
”］　−ＧＲＦ（１−２９）−Ｎｌ２の合成 実施例２によるＢｏｃ−［Ｄ−Ａｌａ”、　Ａｓｐ８（
ＯＦｍ）、Ｌｙｓ１２（Ｆ＋ｎｏｃ）、Ａｌａ”］−Ｇ
ＲＦ（２−２９）−ＢＨＡ−樹脂Ｑ、５７Ｂｏｃ−Ｔｙ
ｒ［２，６−Ｃ１□Ｂｚｌ］−ＯＨによッテ最終循環ニ
付シ、Ｂｏｃ−［Ｄ−Ａ　ｌａ’　、　Ａｓｐ’（ＯＦ
ｍ）　、　Ｌｙｓ　’　２（Ｆｍｏｃ）　、　Ａ　ｌａ
　”　］−ＧＲＦ（１−２９）＝ＢＩＩＡ−樹脂を得ら
れ、このものを２０％ピペリジン／ＤＭＦで２０分間脱
保護し、ＤＩＥＡ（０，３ｍＱ、２．２ミリモル）を含
むＤＭＦ　（２０ｍ１２）中のＢＯＰ試薬（１７０ｍ９
，０．３８４ミリモル、３当量）で２時間環形成させた
。環形成化を新しいＢＯＰ試薬でくり返し行い（負のカ
イザーニンヒドリン試験）、ペプチドを洗浄し、乾燥し
、ＨＦ（〜ｌｏｍ１２）によってＯ′Ｃで２時間開裂さ
せた（上記の如＜）、ＨＦを蒸発させ、次にＥｔＯＡｃ
で洗浄し、ＴＦＡで抽出し、蒸発させ、エーテルと共に
砕解し、粗製の生成物１９８ｒ＋Ｊを得た。 Ｃｙｃｌｏ’ｗ　”［Ａｓｐ’、Ａｌａ”］−ＧＲＦ（
１−２９）−Ｎｌ２に対して上に述べた如くして、精製
を分取型ＨＰＬＣによって行った。 実施例５ Ｂｏａ−［Ｄ−Ａｌａ２．　Ａｓｐ’（ＯＦｍ）、Ｌｙ
ｓ”（Ｆｍｏｃ）、Ａｌａ１Ｓ］−ＧＲＦ（２−２９）
−ＢＨＡ−樹脂（上記）　０　、５９　Ｂｏａ−Ｎ−Ｍ
ｅｔｈｙｌ−Ｌ−Ｔｙｒ’−（２，６−Ｃｌ２Ｂｚｌ）
−０Ｈによって最終循環に付し、Ｂｏｃ−［Ｎ−Ｍｅｔ
ｈｙｌ−Ｔｙｒ’（２，６−ＣＩＪｚｌ）、Ｄ−Ａｌａ
２゜Ａｓｐ’（ＯＦｍ）　、　Ｌｙｓ　’　”（Ｆｍｏ
ｃ）　、　Ａ　ｌａ　”　］−１ＴｈＲＦ（１−２９）
−ＢＨＡ−樹脂を得られ、このものを２０％ピペリジン
／ＤＭＦで２０分間脱保護し、ＤＩＥＡ（０、１０３ｍ
Ｑ。 ０．７６５ミリモル、６当量）を含むＤＭＦ　（５ｍ１
２）ＢＯＰ試薬（１７０ｍ１．０．３８４ミリモル、３
当量）によって２時間環形成させた。環形成化を新しい
ＢＯＰ試薬によって更に２回くり返し行い（負のカイザ
ーニンヒドリン試験）、ペプチドを洗浄し、乾燥し、Ｈ
Ｆ　（−１Ｑｍ１２）によって０℃で２時間開裂させた
（上記の如く）。ＨＦを蒸発させ、次にＥｔＯＡｃで洗
浄し、ＴＦＡで抽出し、蒸発させ、エーテルと共に砕解
し、粗製の生成物２１９ｍｊ？を得た。Ｃｙｃｌｏ’ｓ
　１２［Ａｓｐ’、Ａｌａ”］−ＧＲＦ（１−２９）−
Ｎｌ２に対して上に述べた如くして、精製を分取型ＨＰ
ＬＣによって行った。 本発明を好ましい具体例に関連して述べたが、示した特
定の方法に本発明の範囲を限定するものではなく、逆に
、添付の特許請求の範囲によって定義された如く、本発
明の精神及び範囲内に含まれ得る如きかかる選択し得る
方法、改変及び対応する方法を包含するものとする。

【図面の簡単な説明】

第１図はラットの下垂体細胞からの生長ホルモンの放出
における本発明の化合物の効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 【遺伝子配列があります】 式中、 Ｒ＾１＝Ｔｙｒ、ｄｅｓＮＨ＿２−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｔｙ
   ｒ、Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｌ− Ｔｙｒ Ｒ＾２＝Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ Ｒ＾３＝Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎ
   ｌｅ、ＮＶａｌ、β−Ａｌａ、α−Ａｉｂ Ｒ＾４＝Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ Ｒ＾５＝Ｓｅｒ、Ａｓｎ Ｒ＾６＝Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｓ
   ｅｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌ
   ａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕまたはそのフラグ
   メントからなる群より選ばれるアミノ酸配列、該フラグ
   メントはカルボキシル末端から１〜１５個のアミノ酸だ
   け数が少ない、 Ｘ＝ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｎ（Ｒ＾７）（Ｒ＾８）、ここで
   、Ｒ＾７及びＲ＾８＝Ｈまたは低級アルキル、Ａ＝Ａｓ
   ｐ、Ｇｌｕ、α−アミノピメリン酸、α−アミノアジピ
   ン酸、 Ｂ＝Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ
   酪酸、 ただし、Ａの側鎖カルボキシ末端はアミド結合を介して
   Ｂの側鎖アミノ末端に結合しているものとする、 の環式ペプチド及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１＝Ｔｙｒ、ｄｅｓＮＨ＿２−Ｔｙｒ、Ｎ−メ
   チル−Ｌ−Ｔｙｒ；Ｒ＾２＝Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ；Ｒ＾
   ３＝Ａｌａ；及びＸ＝ＮＨ＿２である特許請求の範囲第
   １項記載のペプチド。 ３、Ａ＝Ａｓｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ（そしてＡｓｐの側鎖カル
   ボキシ末端はアミド結合としてＬｙｓの側鎖アミノ末端
   に共有的に結合している）；Ｒ＾４＝Ｍｅｔ；Ｒ＾５＝
   Ｓｅｒ；及びＲ＾６＝Ａｒｇである特許請求の範囲第２
   項記載のペプチド。 ４、Ｒ＾１＝Ｔｙｒである特許請求の範囲第３項記載の
   ペプチド。 ５、Ｒ＾２＝Ａｌａであり、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第４項記載のペプチド。 ６、Ｒ＾２＝Ｄ−Ａｌａであり、該化合物が式【遺伝子
   配列があります】 を有する特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７、Ｒ＾１＝ｄｅｓＮＨ＿２−Ｔｙｒである特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ８、Ｒ＾２＝Ａｌａであり、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、Ｒ＾２＝Ｄ−Ａｌａであり、該化合物が式【遺伝子
   配列があります】 を有する特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０、Ｒ＾１＝Ｎ−メチル−Ｌ−Ｔｙｒである特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 １１、Ｒ＾２＝Ａｌａであり、該化合物が式【遺伝子配
   列があります】 を有する特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、Ｒ＾２＝Ｄ−Ａｌａであり、該化合物が式【遺伝
   子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３、式 【遺伝子配列があります】 式中、 Ｒ＾１＝Ｔｙｒ、ｄｅｓＮＨ＿２−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｔｙ
   ｒ、Ｈｉｓ、Ｎ−メチル−Ｌ− Ｔｙｒ Ｒ＾２＝Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ Ｒ＾３＝Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｎ
   ｌｅ、ＮＶａｌ、β−Ａｌａ、α−Ａｉｂ Ｒ＾４＝Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ Ｒ＾５＝Ｓｅｒ、Ａｓｎ Ｒ＾６＝Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｓ
   ｅｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌ
   ａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕまたはそのフラグ
   メントからなる群より選ばれるアミノ酸配列、該フラグ
   メントはカルボキシル末端から１〜１５個のアミノ酸だ
   け数が少ない、 Ｘ＝ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｎ（Ｒ＾７）（Ｒ＾８）、ここで
   、Ｒ＾７及びＲ＾８＝Ｈまたは低級アルキル、Ａ＝Ａｓ
   ｐ、Ｄｌｕ、α−アミノピメリン酸、α−アミノアジピ
   ン酸、 Ｂ＝Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ
   酪酸、 の線状ペプチド及びその製薬学的に許容し得る塩。 １４、Ｒ＾１＝Ｔｙｒ、Ｒ＾２＝Ａｌａ；Ａ＝Ａｓｐ；
   Ｂ＝Ｌｙｓ；Ｒ＾３＝Ａｌａ；Ｒ＾４＝Ｍｅｔ；Ｒ＾５
   ＝Ｓｅｒ；Ｒ＾６＝Ａｒｇ；及びＸ＝ＮＨ＿２であり、
   該ペプチドが式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１３項記載の線状ペプチド。 １５、Ｒ＾１＝Ｔｙｒ、Ｒ＾２＝Ｄ−Ａｌａ、Ａ＝Ａｓ
   ｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ；Ｒ＾３＝Ａｌａ、Ｒ＾４＝Ｍｅｔ、Ｒ
   ＾５＝Ｓｅｒ、Ｒ＾５＝Ａｒｇ及びＸ＝ＮＨ＿２であり
   、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１３項記載の線状ペプチド。 １６、Ｒ＾１＝ｄｅｓＮＨ＿２Ｔｙｒ；Ｒ＾２＝Ａｌａ
   、Ａ＝Ａｓｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ；Ｒ＾３＝Ａｌａ；Ｒ＾４＝
   Ｍｅｔ；Ｒ＾５＝Ｓｅｒ；Ｒ＾５＝Ａｒｇ及びＸ＝ＮＨ
   ＿２であり、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１３項記載の線状ペプチド。 １７、Ｒ＾１＝ｄｅｓＮＨ＿２Ｔｙｒ；Ｒ＾２＝Ｄ−Ａ
   ｌａ、Ａ＝Ａｓｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ；Ｒ＾３＝Ａｌａ；Ｒ＾
   ４＝Ｍｅｔ；Ｒ＾５＝Ｓｅｒ；Ｒ＾６＝Ａｒｇ及びＸ＝
   ＮＨ＿２であり、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１３項記載の線状ペプチド。 １８、Ｒ＾１＝Ｎ−メチル−Ｌ−Ｔｙｒ；Ｒ＾２＝Ａｌ
   ａ、Ａ＝Ａｓｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ；Ｒ＾３＝Ａｌａ；Ｒ＾４
   ＝Ｍｅｔ；Ｒ＾５＝Ｓｅｒ；Ｒ＾６＝Ａｒｇ及びＸ＝Ｎ
   Ｈ＿２であり、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１３項記載の線状ペプチド。 １９、Ｒ＾１＝Ｎ−メチル−Ｌ−Ｔｙｒ；Ｒ＾２＝Ｄ−
   Ａｌａ、Ａ＝Ａｓｐ；Ｂ＝Ｌｙｓ；Ｒ＾３＝Ａｌａ；Ｒ
   ＾４＝Ｍｅｔ；Ｒ＾５＝Ｓｅｒ；Ｒ＾５＝Ａｒｇ及びＸ
   ＝ＮＨ＿２であり、該化合物が式 【遺伝子配列があります】 を有する特許請求の範囲第１３項記載の線状ペプチド。 ２０、ヒトにおける生長ホルモン欠乏に特徴ずけられる
   生長遅延障害の処置のための特許請求の範囲第１〜１９
   項のいずれかに記載の化合物。 ２１、動物の生長を促進させるための動物の処置用の特
   許請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載の化合物。 ２２、固相ペプチド合成法によって合成された対応する
   アミノ酸配列の適切に側鎖が保護された樹脂結合ポリペ
   プチドを液体ＨＦと反応させ、そして必要に応じて、か
   かるペプチドを製薬学的に許容し得る塩に転化すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
   記載の化合物の製造法。 ２３、特許請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載の
   化合物の有効量及び無毒性の製薬学的に許容し得る液体
   または固体の担体を含有する製薬学的組成物。 ２４、ヒトにおける生長ホルモン欠乏に特徴ずけられる
   生長遅延障害の処置或いは動物の生長を促進させるため
   の動物の処置における特許請求の範囲第１〜１９項のい
   ずれかに記載の化合物の使用。 ２５、特許請求の範囲第２２項記載の如き方法に従って
   製造した特許請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載
   の化合物。