KR910000794A

KR910000794A - Vip-유사체 ⅱ

Info

Publication number: KR910000794A
Application number: KR1019900009735A
Authority: KR
Inventors: 로버트 볼린 데이비드
Original assignee: 쟝-쟈크 오게이, 롤란드 보러; 에프.호프만-라 롯슈 아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1989-06-30
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1991-01-30
Also published as: JPH0338600A; US5141924A; NO902916L; CA2019970A1; IE902388L; PT94553A; AU5808490A; NO902916D0; NZ234268A; IL94884A0; YU126690A; EP0405242A3; IE902388A1; ZA904897B; HUT55803A; HU904033D0; FI903296A0; EP0405242A2; MC2131A1

Abstract

내용 없음

Description

VIP-유사체 Ⅱ

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

하기 일반식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.

X-R₁-R₂-R₃-Ala-R₅-R₆-R₇-R₈-R|₉-R₁₀-R₁₁

R₁₂-R₁₃-R₁₄-R₁₅-R₁₆-R₁₇-R₁₈-R|₁₉-R₂₀-R₂₁

R₂₂-R₂₃-R₂₄-R₂₅-R₂₆-R₂₇-R₂₈-Y

[상기식에서, R₁은 His, Ala, N-CH₃-Ala, D-Ala, Gly, pyro-Glu, B-Ala이거나 또는 생략되고: R₂는 Ser 또는 Ala이며: R₃는 Asp 또는 Ala이며: R₅는 Val, Leu 또는 Ala이며; R₆는 Trp, Ala 또는

n은 1 또는 2; X₁및 X₂는 각각 독립적으로 H, OH, OCH₃, F, C1, I, CH₃, CF₃, NO₂, NH₂N(CH₃)₂, NHCOCH₃, NHCOC₆H₅또는 C(CH₃)₃;X₃는 H 또는 F이다) 이며; R₇은 Thr 또는 Ala이며; R₈은 Asp, Glu 또는 Ala이며; R₉은 Asn 또는 Ala이며; R₁₀은 Tyr 또는 R₆이며; R₁₁은 Thr 또는 Ala이며; R₁₂은 Arg, Lys, Orn 또는 Ala이며; R₁₃은 Leu 또는 Ala이며; R₁₄은 Arg, Lys 또는 Ala이며; R₁₅은 Lys 또는 Ala이며; R₁₆은 Gln 또는 Ala이며; R₁₇은 Met, Nle 또는 Ala이며; R₁₉는 Val 또는 Ala이며; R₂₀은 Lys 또는 Ala이며; R₂₁은 Lys 또는 Ala이며; R₂₂은 Tyr 또는 R₆이며; R₂₃은 Leu 또는 Ala이며; R₂₄은 Asn 또는 Ala이며; R₂₅은 Ser, Thr 또는 Ala이며; R₂₆은 Ile,Val, Leu 또는 Ala이며; R₂₇은 Leu, Lys 또는 Ala이며; R₂₈은 Asn, Thr, Lys 또는 Ala이며; X는 H,

(여기서, X₄는 C_1-3알킬 또는 할로(C_1-3)알킬, CH₃SO₂-,CH₂NHCO-, CH₃OCO-, CH₃S(O)_n(CH₂)₂CO-; n은 0 내지 2이다)이며; Y은 -OX₅, -NHX₅또는 R₂₉-R₃₀-R₃₁-Z(여기서, X₅는 H 또는 C_1-3알킬; R₂₉는 Gly 또는 Ala; R₃₀은 Gly, Lys 또는 Ala; R₃₁은 Gly, Ala, Met, Cys, Cys(Acm), Thr, Ser, Phe 또는 -NHX₅; 및 Z는 -OX₅또는 -NHX₅이다)이다.] 단, 천연으로 존재하는 VIP 및 하기 일반식의 화합물은 제외한다:

X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-R₉-Tyr-R₁₂-Leu

R₁₄-Lys-Gln-Nle-Ala-Val-Lys-Thr-Leu-Asn-R₂₅-R₂₆-

Leu-R₂₈-Y,

[상기식에서, X는 H, -CO-C_1-3알킬 또는 -CO- 페닐이며; R₉는 Ala 또는 Asn이며; R₁₂는 Arg, Lys, 또는 Orn 이며; R₁₄는 Arg, Lys 이며; R₂₅는 Ser, Thr 이며; R₂₆은 Ile 또는 Val이며; R₂₈은 Asn, Thr 이며; Y는 -OX₅또는 -NHX₅이며; X₅는 H 또는 C_1-3이다.]
제1항에 있어서, X가X₄(여기서, X₄는 C_1-3알킬, CH₃SO₂-, 또는 CH₃S (O)a(CH₂)CO-(n=1)이고; R₁은 His, Ala, N-CH₃-Ala 또는 Gly이며; R₂은 Ser 또는 Ala이며; R₃은 Asp 또는 Ala이며; R₅는 Val, Leu 또는 Ala이며; R₆은 Phe, p-F-Phe, Ala 또는 1-Nal이며; R₇은 Thr 또는 Ala이며; R₈은 Asp, Glu 또는 Ala이며; R₉는 Asn 또는 Ala이며; R₁₀은 Tyr p-NH₂-Phe, 2-Nal, Ala 또는 O-CH₃-Thr이며; R₁₁은 Thr 또는 Ala이며; R₁₂는 Arg, Lys, Orn 또는 Ala이며; R₁₃은 Len 또는 Ala이며 R₁₄는 Arg, Lys 또는 Ala이며; R₁₅는 Lys 또는 Ala이며; R₁₆은 Gln 또는 Ala이며; R₁₇는 Met, Nle 또는 Ala이며; R₁₉는 Val 또는 Ala이며; R₂₀은 Lys 또는 Ala이며; R₂₁은 Lys 또는 Ala이며; R₂₂는 Tyr, Ala 또는 m -Thr이며; R₂₃은 Leu 또는 Ala이며; R₂₄는 Asn 또는 Ala이며; R₂₅는 Ser, Thr 또는 Ala이며; R₂₆은 Ile, Val, Leu 또는 Ala이며; R₂₇은 Leu, Lys 또는 Ala이며; R₂₈은 Asn, Thr, Ala 또는 Lys이며; Y는 -OH, -NH₂또는 R₂₉-R₃₀-R₃₁-Z(여기서, R₂₉는 Gly 또는 Ala; R₃₀은 Gly, Lyd 또는 Ala; R₃₁은 Cys(Acm), Met 또는 Ala; 및 Z는 OH 또는 NH₂이다)인 화합물.
제2항에 있어서, X가X₄(X₄는 CH₃)이고; R₁은 His 또는 N-CH₃-Ala 이며; R₂은 Ser 이며; R₃는 Asp 이며; R₅는 Val, Leu이며; R₆은 Phe 또는 p-F-Phe, 이며; R₇은 Thr 이며; R₈은 Asp 또는 Glu이며; R₉는 Asn 이며; R₁₀은 Tyr, p-NH₂-Phe, 2-Nal 이며; R₁₁은 Thr 이며; R₁₂는 Arg, Lys, Orn 또는 Ala이며; R₁₃은 Leu 이며 R₁₄는 Arg 또는 Lys이며; R₁₅는 Lys 이며; R₁₆은 Gln 이며; R₁₇는 Met, Nle 또는 Ala이며; R₁₉는 Val 또는 Ala이며; R₂₀은 Lys 이며; R₂₁은 Lys 이며; R₂₂는 Tyr 이며; R₂₃은 Leu 이며; R₂₄는 Asn 이며; R₂₅는 Ser, Thr 이며; R₂₆은 Ile 또는 Val 이며; R₂₇은 Leu 이며; R₂₈은 Asn 또는 Thr 이며; Y는 -OH, -NH₂또는 R₂₉-R₃₀-R|₃₁-Z(여기서, R₂₉는 Gly; R₃₀은 Gly, Lys; R₃₁은 Cys(Aab|n), Met 또는 Ala; 및 Z는 OH 또는 NH₂이다)인 화합물.
제3항에 있어서, R₁₀은 Tyr 또는 p-NH₂-Phe 이고; R₁₂는 Lys 또는 Orn이며; R₁₄는 Arg이며; R₁₇은 Nle 또는 Ala이며; R₂₅는 Ser 이며; R₂₆은 Val 이며; R₂₈은 Thr 이며; Y는 -OH, -NH₂인 화합물.
제4항에 있어서, R₁₂가 Lys인 화합물.
제4항에 있어서, R₁₇가 Nle인 화합물.
제6항에 있어서, R₁이 N-CH₃-Ala인 화합물:

Ac-[N-CH₃-Ala¹, Lys¹², Nle¹⁷, Val²⁶, Thr²⁸]-Vlp
제6항에 있어서, R₁₀이 p-NH₂-Phe인 화합물.

Ac-[p-NH₂-Phe¹⁰, Lys¹², Nle¹⁷, Val²⁶, Thr²⁸]-Vlp
제6항에 있어서, R₅이 p-F-Phe이고; R₁₀이 p-NH₂-Phe인 화합물.

Ac-[p-F-Phe⁶, p-NH₂-Phe¹⁰, Lys¹², Nle¹⁷, Val²⁶, Thr²⁸]-Vlp
제4항에 있어서, Y가 R₂₉-R₃₀-R₃₁-Z(여기서, R₂₉는 Gly 이고; R₃₀은 Gly 또는 Lys 이며; R₃₁은 Cys(Asm), Met 또는 Ala 이며; 및 Z는 -OH 또는 -NH₂이다)인 화합물.
제10항에 있어서, R₃₁이 Cys(Acm)인 화합물.
제11항에 있어서, R₁₂이 Lys인 화합물.
제12항에 있어서, R₁₇이 Nle인 화합물.
제13항에 있어서, R₃₀이 Gly인 화합물.
제14항에 있어서, R₆이 p-F-Phe이고; R₁₉가 Ala인 화합물:

Ac-[p-F-Phe⁶, Lys¹², Nle¹⁷, Ala¹⁹, Val²⁶, Thr|²⁸, Gly^29,30, Cys(Acm)³¹] -Vlp
제14항에 있어서, R₆이 p-F-Phe이고; R₈이 Glu이며, R₁₉가 Ala인 화합물:

Ac-[p-F-Phe⁶, Glu⁶, Lys¹², Nle¹⁷, Ala¹⁹, Val²⁶, Thr²⁸, Gly^29,30, Cys(Acm)³¹]-Vlp
제14항에 있어서, R₈이 Glu인 화합물:

Ac-[Glu⁸, Lys¹², Nle¹⁷, Val²⁶, Thr²⁸, Gly^29,30, Cys(Acm)³¹] -Vlp
제11항에 있어서, R₅가 Leu인 화합물;
제18항에 있어서, R₁₂가 Orn인 화합물.
제19항에 있어서, R₁₇이 Ala이고; R₁₉가 Ala이며; R₂₅가 Thr 이고; R₃₀이 Gly인 화합물:

Ac-[Leu⁵, Orn¹², Ala^17,19, Thr²⁶, Val²⁶, Thr²⁸, Gly^29,30, Cys(Acm)³¹]-Vlp
제10항에 있어서, R₃₄이 Met인 화합물.
제21항에 있어서, R₃₀이 Gly인 화합물.
제22항에 있어서, R₁₂가 Lys이고; R₁₇이 Nle인 화합물.
제24항에 있어서, R₈가 Glu인 화합물:

Ac-[Glu⁸, Lys¹², Nle¹⁷, Val²⁶, Thr²⁸, Gly^29,30, Met³¹]-Vlp
제1항에 있어서, X가 (CH₃)CO-이고; R₁이 His 또는 N-CH₃-Ala 이며; R₂가 Ala 또는 Ser 이며; R₃이 Asp 이며; R₅가 Val 또는 Leu 이며; R₆이 Phe 또는 p-F-Phe 이며; R₇이 Thr 이며; R₈이 Asp 또는 Glu 이며; R₉는 Asn 이며; R₁₀은 2-Nal 또는 p-NH₂-Phe 이며; R₁₁은 Thr 이며; R₁₂는 Lys 또는 Orn 이며; R₁₃이 Len 이며; R₁₄가 Arg 이며; R₁₅가 Lys 이며; R₁₆이 Gln 이며; R₁₇이 Nle 또는 Ala이며; R₁₉가 Ala 또는 Val이며; R₂₀이 Lys이며; R₂₁이 Lys 이며; R₂₂는 Tyr 이며; R₂₃이 Leu 이며; R₂₄가 Asn 이며; R₂₅가 Ala, Thr 또는 Ser이며; R₂₆이 Leu 또는 Val 이며; R₂₇이 Lys 또는 Leu 이며; R₂₈이 Lys 또는 Thr 이며; Y가 -NH₂또는 R₂₉-R₃₀-R₃₁-Z(여기서, R₂₉는 Gly; R₃₀은 Ala, Gly 또는 Lyd; R₃₁은 Ala, Met, Thr, Cys(Asm) 이거나 또는 존재하지 않으며; 및 Z는 -NH₂이다)인 화합물.
제25항에 있어서, R₁이 His인 화합물.
제26항에 있어서, R₅가 Val 이고; R₆이 Phe 이며; R₁₀이 2-Nal, 또는 Thr 이며; R₁₂가 Lys 이며; R₁₇이 Nle 이며; R₂₅가 Ala 또는 Ser이며; 및 Y가 R₂₉-R₃₀-R₃₁-Z(여기서, R₂₉는 Ala 또는 Gly; R₃₀은 Ala 또는 Gly; R₃₁은 Ala, Met 또는, Thr; 및 Z는 NH₂이다)인 화합물.
제26항에 있어서, 다음의 그룹으로부터 선택된 화합물:
치료제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
기관지 수축 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
봉쇄되거나 수지가 결합된 상승하는 아미노산 서열의 폴리펩타이드를 탈봉쇄하고, 경우에 따라 양이온 포획제와 같은 추가의 적절한 첨가물의 조제하에, 적절한 탈봉쇄 및 절단 시약으로 처리하여 수지로부터 절단하며, 원한다면 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제28항중 어느 한항의 제조방법.
제1항 내지 제28항중 어느 한 항의 화합물과 비독성이고 불활성인 치료적으로 허용되는 담체 물질을 함유하는 약제조성물.
제1항 내지 제28항중 어느 한 항의 화합물 효과량과 비독성이고 불활성인 치료적으로 허용되는 액상 또는 고체 담체를 함유하는, 기관지 수축 질환을 치료하기 위한 약제조성물.
여러 가지 질환을 치효하기 위한 제1항 내지 제22항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
기관의 수축 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제22항중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
제31항의 제법에 따라 언제든지 제조할 수 있는 제1항 내지 제28항중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
상술한 바와 같은 발명.
제1항 내지 제28항중 어느 한 항의 화합물을 기관지 평활근 이완 효과량 투여함을 포함하는, 기관지 수축질환의 치료방법.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.