JPH0680076B2 - 酸−プロテア−ゼ抑制ペプチド誘導体 - Google Patents

酸−プロテア−ゼ抑制ペプチド誘導体

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JPH0680076B2
JPH0680076B2 JP58150116A JP15011683A JPH0680076B2 JP H0680076 B2 JPH0680076 B2 JP H0680076B2 JP 58150116 A JP58150116 A JP 58150116A JP 15011683 A JP15011683 A JP 15011683A JP H0680076 B2 JPH0680076 B2 JP H0680076B2
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レミ−・ゲガン
ベルナ−ル・カストロ
ジエネビエ−ブ・エバン
ピエ−ル・コルボ
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SANOFUI
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SANOFUI
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Description

【発明の詳細な説明】 1970年、ウメザワ（UMEZAWA）はストレプトミセス培養
により単離され、名称ペプスタチンで示されるペンタペ
プチドであり、次いでその構造が確立された。この構造
は次式に相当する。
イソバレリル‐L-バレリル‐L-バレリル‐スタチル‐L-
アラニル‐スタチン 〔式中、名称スタチンは通常のアミノ酸、すなわち、
（3S,4S）‐4-アミノ‐3-ヒドロキシ‐6-メチルヘプタ
ン酸を示す。〕 ペプスタチンは酸プロテアーゼの抑制剤であり、特にペ
プシンおよびレニンに作用するということが示された。
特に、レニンは、腎臓生成の酵素であり、連続アンギオ
テンシノーゲン、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシ
ンへのアンジオシンシノーゲンの転化におけるアンギオ
テンシンII中に含まれている。
アンギオテンシンは動脈血圧を上昇させる原因となるの
で、人の高血圧症を治すためにペプスタチンを使用する
ことが試みられた。
しかしながら、ペプスタチンはあらゆる酸プロテアーゼ
に作用するので、それを治療に使用することは困難であ
るとわかった。
わずかのペプスタチン誘導体が科学文献に記載された。
しかしながら、それらの活性レベルは一般に比較的わず
かであり、それらの選択性は低いと思われる。
本発明はレニンおよびペプシンの抑制の高い活性レベル
を有する新規なペプスタチン誘導体の調製に関する。
本発明による化合物は次の一般式（Ｉ）に相当する。
R-X-Y-スタチル1-Ala-スタチル2-R′ （Ｉ） 〔式（Ｉ）中、 −スタチル１は、スタチンから誘導された基を示し、す
なわち、 3S,4S異性体を示し、スタチル２はスタチンから誘導さ
れた同じ基を示すが（3S,4S）異性体または（3R,4S）異
性体のいずれであっても良い。
−Ｒは水素原子またはアミノ酸の末端アミノ基Ｘ−に結
合したアシル化基を示す。より詳細には、Ｒは次の基：
アセチル（Ac）、イソバレリル（iVa）、オクチル、t-
ブチル‐アセチル、t-ブトキシカルボニル（Boc）、ア
ダマンチロキシカルボニル（Adoc）、ベンジロキシカル
ボニル（Ｚ）、（ベンジロキシカルボニル）‐β‐アミ
ノエチルスルホニル（Z-Tau）、フェニルスルホニル、
ベンジルスルホニルまたは3-フェニルプロピオニルを表
わすことができる。
−ＸおよびＹは同じでも異なってもよく、対称の中心が
分子中に存在する場合、ＬまたはＤ配置の、任意に保護
された側鎖を有するアミノ酸を示す。
好ましいアミノ酸は次の如くである： −X:フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンBo
c-ヒスチジン、チロシン、プロリンおよびイソレクシン −Y:フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、
チロシン、プロリン、レウシン、イソレウシン、n-レウ
シン、バリン、n-バリン、アラニン、グリシン、リジ
ン、Z-リジおよびα‐アミノ酪酸；但し、ＸとＹとが同
時にバリンを示すことはない。
−Ｒ′はOH,O-低級アルキル、NH2または基NH−R1（但
し、R1は低級アルキルまたは低級アラルキル基を表わ
す。）である。〕 本発明はまたＲ′がOHを表わすときに式（Ｉ）の化合物
から得ることができる薬理学上許容可能な塩を含むもの
である。
本発明による生成物は通常のペプチド化学方法により調
製することができる。特に、それらは末端のＣから一段
階ずつの工程によって調製することができる。
原料はスタチンの低級アルキルエステルであり、これと
次のアミノ酸が縮合される。
ペプチドのアミノ基を遊離した後、ペプチド鎖を適当に
保護された次のアミノ酸との結合によって長くする。各
結合段階の後には、反応して次のアミノ酸結合を生じさ
せるアミノ酸を遊離するための選択的な操作を行う。
結合すべきアミノ酸の活性化エステルを使用して、ある
いはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でＮ−保
護アミノ酸自身を使用して、種鵜の結合操作が行なわれ
る。
アミンの選択的遊離段階は、使用される保護基の性質に
よって異なるが、トリフルオロ酢酸などの強酸媒体中で
の水素化分解または加水分解のいずれかによって行なわ
れる。
連鎖中に導入するべきであるアミノ酸がその側鎖に反応
することができる官能基を有する場合（これは特にヒス
チジンの場合である）、官能基は適当な保護基（これは
次いで除去される）によってブロックされるべきであ
る。
最後、酸形態（Ｒ′＝Ｈ）のペプチド（Ｉ）は相応のエ
ステルから希釈アルカリ性媒体中でケン化することによ
って得ることができる。
次の実施例（制限するためのものではない）は本発明を
説明するために挙げるものである。
すべてのこれら実施例中、次の略語を使用する。
アミノ酸および保護または活性化基 これら略語はノーメンクルチャー・コミッション・オブ
・IUPAC-ICB,ビオケミストリ・セクションによって示さ
れたものによる。
アミノ酸 Ale:アラニン His:ヒスチジン Ile:イソレウシン Len:レウシン Nle:n-レウシン Nva:n-バルシン Phe:フェニルラウシン Pro:プロリン Sta:スタチン isoSta:イソスタチン（3R,4S異性体） Tam:タウリン Trp:トリプトファン Tyr:チロシン Val:バリン 別段示されない限り、これらアミノ酸はＬ配置のもので
ある。Ｄシリーズのものは略語に優先して（Ｄ）で示さ
れる。
保護および活性基 Ac:アセチル Adoc:アダマンチロキシカルボニル Boc:t-ブトキシカルボニル HONSu:N-ヒドロキシサクシイミド OEt:エチルエステル OMe:メチルエステル ONp:P-ニトロフェニルエステル ONSu:N-ヒドロキシサクシンイミドエステル OTcp:2,4,5-トリクロロフェニルエステル ivA:イソバレリル Z:ベンゾイルオキシカルボニル 次の略語もまた使用される。
AcOEt:酢酸エチル AcOH:酢酸 AT:常温 Bop:ベンゾトリアゾリロキシ‐トリス‐ジメチルアミノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート DCCI:ジシクロヘキシルカルボジイミド DCHA:ジシクロヘキシルアミン DCU:ジシクロヘキシルウレア DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン DMF:ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド Ether:エチルエーテル HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール KHSO4-K2SO4:1あたり硫酸水素カリウム16.6gおよび硫
酸カリウム33.3gを含有する水溶液 MeOH:メタノール NEM:N-メチルホルホリン TFA:トリフルオロ酢酸 TLC:薄層クロマトグラフィー 最後に、核磁気共鳴スペクトルはジメチルスルホキシド
の溶液中250MHzで記録した。内標準はヘキサメチルジシ
ロキサンである。
次に略語を使用する。
S:シングルレット d:ダブルレット m:スルキレットまたは未定のピーク 実施例１ Z-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41320） 1.Z-Ala-Sta-OMe H-Sta-OMe.TFA1.44g,NEM595mg,Z-Ala-OTcp2.06g、およ
びHOBt1.29gを常温でDMF35mlに溶解した。pHを、必要に
応じて、NEWによりpH紙に対して６〜７まで調節し、混
合物を常温で48時間撹拌した。DMFを水浴中、0.1mm下40
゜で蒸発除去した。残油をAcOEt50mlに取り、これを濃
度５％のKHSO4-K2SO4溶液、NaCl/H2O、濃度５％のNaHCO
3溶液およびNaCl/H2Oにより連続的に洗浄した。これをM
gSO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。
残渣をエーテルに取り、固体が析出した。混合物を冷凍
器中に１時間放置し、固体を濾別し、乾燥した。
収量:1.46g（86％）；融点:117-120℃ 2.H-Ala-Sta-OMe Z-Ala-Sta-OMe1.46gをMeOH20mlに溶解し、次いでギ酸ア
ンモニウム1.03gを常温で添加し、溶液が得られるまで
混合物を撹拌し、次いで濃度10％のPd/C400mgを添加
し、混合物を常温で５分間撹拌した。５分後、TLCを行
った結果、原料はなくなっていた。pHはpH紙に対して８
であった。全体をアンバーライトIR45樹脂（OH-）のカ
ラムで濾過し、メタノールを蒸発除去した。
残渣をエーテルに取り、混合物を蒸発乾燥した。この残
渣をメチレンクロライドに溶解し、不溶性物質を濾過除
去し、濾液を蒸発乾燥して白色粉末を得た。
収量:810mg（75％）；融点:123-134℃ 3.Boc-Sta-Ala-Sta-OMe H-Ala-Sta-OMe960mg,Boc-Sta-OH1g,HONSu420mgおよびDC
CI750mgを常温でメチレンクロライド50mlに連続的に溶
解した。白色の沈澱が非常に急速に析出した。混合物を
常温で撹拌した。７時間後、形成したDCUを濾別し、メ
チレンクロライドで洗浄した。有機溶液をKHSO4-K2SO4
（濃度５％の水溶液）およびNaHCO3（濃度５％の水溶
液）で連続的に洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発除去した。生成物を97.5/2.5のクロロホ
ルム/MeOH混合物最小量に溶解し、同一混合物を使用し
てのメルクHR型60シリカゲルを充填したカラム（L:25c
m;φ:2.5）の頂部に導入した。同一混合物を使用して溶
離を行い、溶出物を分留した。
これにより、一バッチの純粋生成物（収量:1g）および
二バッチの生成物を得、これを同一条件下で再循環し
た。
全収率:67％；融点:95-8℃ 4.H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boe-Ala-Sta-OMe1gをメチレンクロライド5mlに溶解し
た。TFA10mlを常温で添加し、次いで混合物を30分間放
置した。溶媒を水ポンプ真空下で蒸発除去した。残油を
エーテルに取った。得られた固体を濾別し、エーテルで
ゆすぎ洗浄し、乾燥した。
収量:850mg（85％）；融点:148-151℃ 5.Boc-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA470gをメチレンクロライド50ml
に溶解した。NEM102mgおよびBoc-Phe-ONSu382mgを添加
した。１時間後、生成物は難溶解性であるので、DMF10m
lを添加し；試験を行って、pHは確実にpH紙に対し26-7
であり；そうでない場合は、N-メチルホルホリンで調節
し；混合物を常温で20時間撹拌し、次いで溶媒を乾燥ま
で蒸発除去した。残渣をメチレンクロライドに溶解し、
この有機相をKHSO4-K2SO4溶液、水、NaHCO3溶液および
水で連続的に洗浄した。これをNaSO4で乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発除去した。
残渣をエーテルに取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:410mg（70％） 6.H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe400gをTFA5mlに溶解した。常
温で20分間放置すると、固体が急速に溶解した。溶媒を
真空中で蒸発除去した。残油をエーテルに取り、混合物
を撹拌した。得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄
し、乾燥した。
収量:400mg（98％） 7.Z-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41320） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA150mgをDMF10mlに溶解し
た。NEM25mgを添加した後、Z-Phe-ONSu105mgを添加し
た。pHを必要に応じてNEMでpH紙に対し6-7まで調節し、
次いで混合物を常温で５時間撹拌した。溶媒を高真空下
で蒸発除去し、残渣を水に取り、得られた固体を濾別
し、水で洗浄し、乾燥し、次いでエーテルで洗浄した。
これを1/99メタノール／クロロホルム混合物に溶解し、
同混合物中にメルクR60シリカゲル（70〜230メッシュ）
を含有するカラム（L:35cm;φ:1cm）に導入した。溶離
を同混合物150ml、2/98メタノール／クロロホルム混合
物、次いで3/97メタノール／クロロホルム混合物で行っ
た。TLCを行い、純粋の留分を蒸発させた。残渣をエー
テルに取り、混合物を蒸発させた。白色粉末を得た。
収量:130mg（69％）；融点:188-191℃ 実施例２ Z-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OH（SR41225） Z-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例１）110mgをDMF5ml
に溶解した。水2mlを添加した。次いで、水酸化ナトリ
ム規定溶液0.2mlを常温で添加し、次いでNHCl0.2mlを添
加した;pHは12.5から6.5まで降下した。溶媒を蒸発除去
し、残渣を水に取り、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥
した。
収量:70mg（64％）； アミノ酸分析:Ala:1.03（１） Phe:2.05（２） Sta:1.92（２） 実施例３ Z-Phe-（Ｄ）Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41330） 1.Boc-（Ｄ）Phe−Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１〜４）470mgをジオキ
サン50mlに溶解した。NEM102mgを添加した後、Boc-
（Ｄ）Phe-ONSu382mgを添加した。混合物を常温で撹拌
した。24時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣をメチレンク
ロライドに取り、これをKHSO4-K2SO4溶液、水、NaHCO3
溶液および水で連続的に洗浄した。これをNa2SO4乾燥
し、溶媒を蒸発除去した。残渣をエーテルに取り、混合
物を蒸発させた。残渣を再び水に取り、ペンタンを添加
し、得られた固体を濾別し、クロロホルムに溶解し、ク
ロロホルム中にメルクR60シリカゲル（70〜230メッシ
ュ）を含有するカラム（L:10cm;φ:3cm）の頂部に導入
した。溶離をクロロホルム、次いで1/99メタノール／ク
ロロホルム混合物で行い、溶出液を分留した。純粋な留
分を蒸発させた。残渣をエーテル／ペンタンに取り、固
体を濾別し、乾燥した。
収量:200mg（37％） 2.H-（Ｄ）Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-（Ｄ）Phe-Sta-Ala−Sta-OMe200mgをTFA2mlに溶解
した。常温で30分後、溶媒を蒸発除去し、残渣をエーテ
ルに取り、得られた白色の固体を濾別し、乾燥した。
収量:190mg（93％） 3.Z−Phe-（Ｄ）Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41330） H-（Ｄ）Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA190mgをNEM64mg含有
ジオキサン25mlに溶解した。Z-Phe-ONSu133mgおよびHOB
t45mgを添加し、混合物を常温で撹拌した。pHを必要に
応じてNEMで6-7に調節した。24時間後、溶媒を蒸発除去
し、残渣を水に取り、分散させ、混合物を30分間放置
し、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:190mg アミノ酸分析:Ala:0.97（１） Phe:2.00（２） Sta:2.14（２） NMRスペクトル： 実施例４ Boc-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41331） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１〜６）230mgをNE
M80mg含有ジオキサン25mlに溶解した。Boc-Phe-ONSu145
mgおよびHOBt54mgを添加し、混合物を常温で撹拌し、必
要に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。24時間後、溶
媒を蒸発除去し、残渣を水に取り、分散させた。混合物
を30分間放置し、固体を濾別し、水で、次いでエーテル
で洗浄し、乾燥した。
収量:180mg（65％） アミノ酸分析:Ala:1.04（１） Phe:2.00（２） Sta:1.83（２） NMRスペクトル： 実施例５ Boc-Trp-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41376） 1.Boc-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１〜４）470mgをNEM102
g含有ジオキサン50mlに溶解した。Boc-Trp-ONp380mgお
よびHOBt120mgを添加した。混合物を常温で撹拌し、必
要に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。48時間後、溶
媒を真空中で蒸発除去し、残渣をクロロホルムに取り、
クロロホルム中にメルクR60シリカゲル（70〜230メッシ
ュ）を含有するカラムの頂部に導入した。クロロホルム
300ml、1/99メタノール／クロロホルム混合物200ml、2/
98メタノール／クロロホルム混合物200ml、3/97メタノ
ール／クロロホルム混合200ml、および5/95メタノール
／クロロホルム混合物500mlを使用して、溶離を行っ
た。溶出液を留分25mlずつに分割し、これらをTLCによ
って測定し、純粋の留分を蒸発させ、少量のエーテルを
含有するペンタンに残渣を取り、固体を濾別し、乾燥し
た。
収量:320mg（56％） 2.H-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA200mgをメチレンクロライ
ド5mlに溶解し、これにエタンジチオン４滴およびアニ
ソール２滴を添加し、次いでTFA2mlを添加した。混合物
を常温で放置し、溶媒を蒸発除去し、残渣をエーテルに
取った。固体を濾別し、エーテルで十分に洗浄し、乾燥
した。
収量:170mg 3.Boc-Trp-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41376） H-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA170mgをNEM60mg含有ジオキ
サン30mlに溶解した。Boc-Trp-ONp117mgおよびHOBt38mg
を添加した。混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHを
NEMで６〜７に調節した。25時間後、溶媒を蒸発除去
し、残渣を水に取り、混合物を放置した。得られた固体
を濾別し、メチレンクロライドに溶解し、有機溶液をKH
SO4-K2SO4溶液、水、NaHCO3溶液および水で洗浄した。
これをNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。生成物を
クロロホルム3mlに溶解し、クロロホルム中メルクR60シ
リカゲル（70〜230メッシュ）を含有するカラムの頂部
に導入した。クロロホルム100ml、1/99メタノール／ク
ロロホルム混合物100ml、および5/95メタノール／クロ
ロホルム混合物100mlを使用して、溶離を行い生成物を
溶出した。溶出液を分別し、純粋の留分を蒸発させた。
残渣をエーテルに取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:90mg（44％） アミノ酸分析:Ala:0.98（１） Trp:2.08（２） Sta:1.97（２） NMRスペクトル： 実施例６ Boc-（Ｄ）Phe-Val-Sta-Ala-Sta-OCH3（SR41377） 1.Boc-Val-Sta-Ala-Sta-OMe H-sta-Ala-OMe.TFA（実施例１〜４） 450mgをNEM211mg含有ジオキサン50mlに溶解した。Boc-V
al-ONSu314mgおよびHOBt135mgを添加した。混合物を常
温で撹拌し、必要に応じてpHをNEMで６〜７に調節し
た。24時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を水に取り、得
られた固体を３時間後濾別し、乾燥した。粗生成物をク
ロロホルムに溶解し、同溶媒中メルクR60シリカゲル（7
0〜230メッシュ）を含有するカラム（L:18cm;φ:3cm）
の頂部に導入した。溶媒留分200ml中7/93（容量／容
量）までの濃度包配でのメタノールとクロロホルムとの
混合物を使用して溶離を行い、溶出液を分別した。純粋
の留分を蒸発させた。
収量:200mg（38％） 2.H-Val-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Val-Sta-Ala-Sta-OMe180mgをTFA3mlに溶解した。常
温で30分後、溶媒を低温中で蒸発除去し、残渣をエーテ
ルに取り、得られた白色固体を濾別し、エーテルで洗浄
し、乾燥した。
収量:180mg（100％） 3.Boc-（Ｄ）Phe-Val-Sta-Ala-Sta-OMe H-Val-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA150mgをNEM90mg含有ジオキ
サン35mlに溶解した。Boc−（Ｄ）Phe-ONSu101mgおよび
HOBt38mgを添加した。DMF3mlを添加し、pHをNEMで６〜
７に調節した。20時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を水
に取り、得られた固体を濾別し、水次いでエーテルで洗
浄し、乾燥した。
収量:150mg（85％） アミノ酸分析:Ala:1.00（１） Val:1.08（１） Phe:0.97（１） Sta:1.96（２） NMRスペクトル： 実施例７ Boc-Trp-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41394） 1.Boc-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１〜４）470mgをNEM195
mg含有ジオキサン50mlに溶解し；次いでBoc-（Ｄ）Trp-
ONp380mgおよびHOBt120mgを添加した。混合物を常温で
撹拌し、必要に応じてpHをNEMでpH紙に対する６〜７に
調節した。６日後、溶媒を蒸発除去し、残渣をメチレン
クロライドに取り、有機溶液をKHSO4-K2SO4溶液、水、N
aHCO3溶液および水で連続的に洗浄した。これをNa2SO4
で乾燥した。溶媒を乾燥まで蒸発させ、生成物をクロロ
ホルムに溶解し、クロロホルム中メルクＲシリカゲル
（70〜230メッシュ）を含有するカラム（L:27cm,φ:2c
m）の頂部に導入した。5/95までの濃度勾配でのメタノ
ールとクロロホルムとの混合物を使用して溶離を行っ
た。溶出液を分別し、純粋の留分を蒸発させた。
収量:330mg（58％） 2.H-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe220mgをメチレンクロラ
イド10mlに溶解した。エタンジチオール８滴およびTFA2
mlを添加した。常温で30分後、溶媒を蒸発除去した。残
渣をエーテルに取り、少量のペンタンを添加し、固体を
濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:210mg（95％） 3.Boc-Trp-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41394） H-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA120mgをNEM41mg含有
ジオキサン10mlに溶解した。Boc-Trp-ONp85mgおよびHOB
t27mgを添加した。混合物を常温で撹拌し、チェックを
行ってpHがpH紙に対して６〜７であることを確認し；そ
うでない場合、pHをNEMで調節した。48時間後、溶媒を
蒸発除去し、残渣をメチレンクロライドに取り、有機溶
液をKHSO4-K2SO4溶液、水、NaHCO3溶液および水で連続
的に洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去
した。残渣を酢酸エチルに溶解し、メルクR60シリカゲ
ル（70〜230メッシュ）（H:30cm;φ:3cm）に導入し、酢
酸エチル、次いでメタノールを連続的に使用して溶離を
行った。溶出液を分別し、純粋の留分を蒸発させ、残渣
をエーテルに取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:120mg（85％） アミノ酸分析:Ala:1.05（１） Sta:1.91（２） Trp:2.04（２） NMRスペクトル： 実施例８ Boc-Phe-His-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41395） 1.Boc-His（Boc）‐Sta-OMe Boc-His（Boc）‐OH.DCHA0.8をメチレンクロライド80ml
に溶解し;H-Sta-OMe.TFA306mgを添加し、溶解が得られ
るまで混合物を撹拌し、次いでBop0.8gおよびDIPEA233g
を添加した。pHを経時的に測定し、必要に応じてDIPEA
で６〜７に調節した。24時間後、溶媒を蒸発除去した。
生成物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中メルクR60
シリカゲル（70〜230メッシュ）を含有するカラム（L:6
0cm,φ:3cm）の頂部に導入した。溶離を酢酸エチルで行
い、溶出液を分別した。純粋の留分を蒸発させた。残渣
をヘキサンに取り、ヘキサンを蒸発除去し、得られた固
体を乾燥した。
収量:610mg（77％） 2.Boc-Phe-His-Sta-OMe Boc-His（Boc）‐Sta-OMe350mgを常温でTFA5mlに溶解し
た。30分後、混合物を蒸発乾燥した。残渣をジオキサン
50mlに溶解し、次いでNEM237mgを添加し、チェックを行
ってpHが６〜７であることを確認し、そうでない場合、
pHを調節した。HOBt89mgおよびBoc-Phe-ONSu260mgを添
加した。必要に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。混
合物を常温で24時間撹拌し、溶媒を蒸発除去した。残渣
を酢酸エチルとメタノールとの95/5混合物に溶解し、溶
液を同溶媒中メルクR60シリカゲル（70〜230メッシュ）
を含有するカラム（L:40cm,φ:2cm）でクロマトグラフ
ィー分離した。同溶媒混合物300ml次いで90/10酢酸エチ
ル／メタノール混合物により、溶離を行い；溶出液を分
別し、純粋な留分を蒸発させた。
収量:130mg（34％） 3.Boc-Phe-His-Sta-OH Boc-Phe-His-Sta-OMe450mgをメタノール20mlに溶解し
た。水5mlを添加し、次いで粉末状酸化バリウム200mgを
添加した。45分後、酸化バリウム100mgをさらに添加し
た。１時間30分後、反応を止め；二酸化炭素を30分間吹
込み、混合物をセルロースアセテートで濾過し；これを
メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発除去し；残渣をエー
テルに取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:400mg 4.Boc-Phe-His-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe180mgをTFA5mlに溶解した。常温で30分
後、溶媒を蒸発除去し、エーテルを添加し、溶媒を再び
蒸発除去した。残油をDMF10mlに溶解し、pH紙に対して
６〜７のpHが得られるまでDIPEAを添加した。次いで、D
IPEA53mgを含有するDMF10ml中のBoc-Phe-His-Sta-OH230
mgを添加し、次いでDIPEA76mg含有DMF10ml中のBoc268mg
の溶液を添加し；混合物を常温で撹拌し、必要に応じて
pHをDIPEAで６〜７に調節した。
24時間後、溶媒を水浴中40℃で高真空下で溶媒を乾燥状
態まで蒸発除去した。残渣を水に取り、メチレンクロラ
イドにより抽出を行い、有機溶液を水、NaHCO3溶液およ
び水で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、次いで溶媒を
蒸発除去し、残渣を2/98メタノール／クロロホルム混合
物に溶解し、同溶媒中メルクR60シリカゲル（70〜230メ
ッシュ）を含有するカラム（L:35cm;φ:2cm）でクロマ
トグラフィー分離した。10/90までの濃度勾配でのメタ
ノールとCHCl3との混合物により、溶離を行った。溶出
液を分別し、純粋の留分を蒸発させた。残渣をエーテル
に取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:150mg（45％） アミノ酸分析:Ala:1.01（１） Phe:0.98（１） His:0.99（１） NMRスペクトル： 実施例９ Z-Phe-Val-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41405） H-Val-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例6-2）100mgをNEM40
mg含有ジオキサン10mlに溶解した。Z-Phe-ONSu75mgおよ
びHOBt25.5mgを添加した。混合物を常温で撹拌し、必要
に応じてpHを６〜７に調節した。
24時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を水に取り、固体を
濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:105mg（81％） アミノ酸分析:Ala:1.00（１） Val:0.99（１） Phe:1.03（１） Sta:1.98（２） NMRスペクトル： 実施例10 Z-Phe-（Ｄ）Phe-Sta-Ala-Sta-OH（SR41406） Z-Phe-（Ｄ）Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例３）110mgを
DMF5mlに溶解した。水2mlを添加し、次いで水酸化ナト
リウム規定溶液0.2ml（1.5当量）を常温で添加した。混
合物を常温で30分間撹拌し、次いで規定塩酸0.2mlを添
加した（次いでpHをpH紙に対して６に調節）。溶媒を40
℃の水浴中、高真空下で蒸発除去した。残渣を水に取
り、分散させ、固体を濾別し、乾燥した。
収量:90mg（83％） アミノ酸分析:Ala:0.91（１） Phe:2.00（２） Sta:2.03（２） 実施例11 Z-Phe-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41407） H-（Ｄ）Trp-Sta-Ala-Sta−OMe（実施例７）80mgをNEM2
7mg含有ジオキサン10mlに溶解し、次いでZ-Phe-ONSu51m
gおよびHOBt17mgを添加した。必要に応じて、pHをpH紙
に対して６〜７に調節し、混合物を常温で撹拌し;24時
間後、溶媒を真空中で蒸発除去し、残渣を水に取り、１
時間後、固体を濾別し、次いでメチレンクロライドに溶
解し、有機溶液をKHSO4-K2SO4溶液、水、NaHCO3溶液お
よび水で連続的に洗浄した。これをNa2SO4乾燥し、溶媒
を蒸発除去した。生成物を2/98メタノール／クロロホル
ム混合物に溶解し、同溶媒中メルクR60シリカゲル（70
〜230メッシュ）を含有するカラム（L:40cm;φ:2cm）の
頂部に導入した。2/98メタノール／クロロホルム混合物
200ml、および5/95メタノール／クロロホルム混合物400
mlにより、溶離を行った。溶出液を分別し、TLCを行
い、純粋の留分を蒸発させた。残渣をエーテルに取り、
固体を濾別し、乾燥した。
収量:50mg（51％） アミノ酸分析:Ala:1.01（１） Phe:1.01（１） Sta:1.99（２） Trp:1 （１） NMRスペクトル： 実施例12 Z-Phe-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41416） H-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例５）80mgをNEM27mg
含有ジオキサン20mlに溶解し、次いでZ-Phe-ONSu51mgお
よびHOBt17mgを添加した。混合物を常温で撹拌し、必要
に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。48時間後、溶媒
を蒸発除去し、残渣を水に取り、固体を濾別し、KHSO4-
K2SO4溶液、水、NaHCO3溶液および水で連続的に洗浄し
た。これを酢酸エチルに溶解し、溶液をMgSO4乾燥し、
次いで蒸発乾燥した。残渣を水に分散させ、固体を濾別
し、乾燥した。
収量:90mg（92％） アミノ酸分析:Ala:0.97（１） Phe:0.99（１） Sta:2.00（２） Trp:1.04（１） NMRスペクトル： 実施例13 Z-Tyr-Val-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41476） H-Val-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例6-2）100mgをNEM45
mg含有ジオキサン10mlに溶解した。Z-Tyr-OMSu82.5mgお
よびHOBt27.5mgを添加した。必要に応じて、pHをNEMで
６〜７に調節した。混合物を低温中で蒸発除去し、残渣
を水に取り、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥
した。これをエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:110mg（85％） アミノ酸分析:Ala:1.02（１） Val:0.99（１） Tyr:0.99（１） Sta:2.01（２） NMRスペクトル： 実施例14 Z-Phe-Ile-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41477） 1.Boc-Ile-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-4）265mgをDIPEA206m
g含有ジオキサン30mlに溶解した。Boc-Ile-OH125mgおよ
びBop270mgを添加した。必要に応じて、pHをDIPEAで６
〜７に調節し、混合物を常温で48時間撹拌した。溶媒を
真空中に蒸発除去し、残渣をエーテルに取り、固体を濾
別した。生成物の2.5/97.5メタノール／クロロホルム混
合物中溶液を、同溶媒中メルクR60シリカゲル（70〜230
メッシュ）含有カラム（L:30cm;φ:2cm）の頂部に導入
した。同溶媒混合物（250ml）、5/95メタノール／クロ
ロホルム混合物200mlをおよび7.5/92.5メタノール／ク
ロロホルム混合物200mlにより、溶離を行った。溶出液
を分別し、純粋の留分を蒸発させ、残渣をエーテルに取
り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:180mg（56％） 2.H-Ile-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-Ile-Sta-Ala-Sta-OMe150mgをTFA2mlに溶解した。30
分後、溶媒を蒸発除去し、残渣をエーテルに取り、白色
固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:140mg（93％） 3.Z-Phe-Ile-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41477） Z-Phe-Ile-Sta-Ala-OMe.TFA126mgをNEM51mg含有ジオキ
サン20mlに溶解した。Z-Phe-ONSu95mgおよびHOBt32mgを
添加した。必要に応じて、pHをNEMで６〜７に調節し、
混合物を常温で48時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発除去
した。残渣を水に取り、分散させ、固体を濾別し、乾燥
した。これをエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:140mg（86％） アミノ酸分析:Ala:0.96（１） Ile:0.98（１） Phe:1.03（１） Sta:2.03（２） NMRスペクトル： 実施例15 Z-Phe-（Ｄ）Val-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41478） 1.Boc-（Ｄ）Val-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-4）531mgをNEM253mg
含有ジオキサン50mgに溶解し；次いでBoc-（Ｄ）Val-ON
Su380mgおよびHOBt135mgを添加した。必要に応じて、pH
をNEMで６〜７に調節し、混合物を常温で３日間撹拌
し、溶媒を真空中で蒸発除去し、残渣を水に取り、メチ
レンクロライドで抽出を行った。有機相を水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残渣をエーテル
に取り、混合物を放置した。形成した白色沈澱を真空中
で濾別し、乾燥した。
収量:250mg（40％） 2.H-（Ｄ）Val-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-（Ｄ）Val-Sta-Ala-Sta-OMe150mgをTFA2mlに溶解し
た。常温で30分後、溶媒を乾燥状態まで蒸発除去した。
残渣をエーテルに取り、得られた固体を真空中で濾別
し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:150mg（100％） 3.Z-Phe-（Ｄ）Val-Sta-Ala-Sta-OMe H-（Ｄ）Val-Sta-Ala-Sta-OMe100mg、Z-Phe-ONSu75mgお
よびHOBt25.5mgを、NEM40mg含有ジオキサン25mlに連続
的に導入した。混合物を常温で撹拌した。必要に応じて
pHを６〜７に調節して３日後、溶媒を真空中で蒸発除去
し、残渣を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、乾燥
した。
収量:80mg（29％） アミノ酸分析:Ala:0.97（１） Val:1.03（１） Pha:1.01（１） Sta:1.98（２） NMRスペクトル： 実施例16 Z-Trp-Val-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41485） H-Val-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例６）70mgをNEM30mg
含有ジオキサン20mlに溶解した。Z-Trp-ONp67mgおよびH
OBt20mgを常温で添加した。必要に応じて、pHをNEMで６
〜７に調節し、混合物を常温で撹拌し;48時間後、溶媒
を真空中で蒸発除去し、油状残渣を水に取り、水をデカ
ント除去し、残渣をエーテルに取り、得られた固体を濾
別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:40mg アミノ酸分析:Ala:1.01（１） Val:1 （１） Sta:2.03（２） Trp:0.95（１） NMRスペクトル： 実施例17 Boc-（Ｄ）Phe-Val-Sta-Ala-Sta-OH（SR41491） Boc-（Ｄ）Phe-Val-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例６）76mg
をDMF4mlに溶解し；水1mlを添加し、次いで水酸化ナト
リウム規定溶液0.15mlを常温で添加した。混合物を常温
で40分間撹拌し、次いで塩酸規定液0.15mlを添加した。
35℃の水浴中、高真空下で溶媒を蒸発除去した。残渣を
水に取った。固体を濾別し、乾燥した。これをエーテル
で洗浄し、乾燥した。
収量:60mg（80％） アミノ酸分析:Ala:0.98（１） Val:0.96（１） Phe:0.97（１） Sta:2.05（２） 実施例18 Boc-Phe-His-Sta-Ala-Sta-OH（SR41492） Boc-Phe-His-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例８）60mgをDMF4m
lに溶解し；水1mlを添加し、次いで水酸化ナトリウム規
定溶液0.12mlを常温で添加した。混合物を常温で40分間
撹拌し、次いで塩酸規定溶液0.12mlを添加した。35℃の
水浴中、高真空下で溶媒を蒸発除去した。残渣を水に取
り、得られた固体を濾別し、乾燥した。
収量:30mg アミノ酸分析:Ala:1.01（１） Phe:1.01（１） His:0.96（１） Sta:2.02（２） 実施例19 Boc-（Ｄ）Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41518） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１）150mgおよびHO
Bt37mgをNEM57mg含有ジオキサン30mlに溶解した。Boc-
（Ｄ）‐Phe-ONSu98mgを添加し、次いで混合物を常温で
撹拌した。pHを測定し、必要に応じてNEMで６〜７に調
節した。48時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を水に取
り、得られた白色固体を濾別し、水で洗浄し、次いでエ
ーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:150mg（82％） アミノ酸分析:Ala:1.0（１） Phe:1.92（２） Sta:2.07（２） NMRスペクトル： 実施例20 Adoc-Phe-Phe−Sta-Ala-Sta-OMe（SR41540） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１）221mgおよびHO
Bt44mgをNEM84mg含有ジオキサン（30ml）に溶解した。A
doc-Phe-ONSu175mgを添加した。混合物を常温で撹拌し
た。pHを測定し、必要に応じてNEMで６〜７に調節し
た。48時間後、溶媒を真空中で蒸発除去し、残渣を水に
取り、固体を濾別し、乾燥した。1/99メタノール／クロ
ロホルム混合物中の生成物の溶液を同溶媒中メルクR60
シリカゲル（70〜230メッシュ）含有カラム（L:40cm;
φ:2cm）の頂部に導入した。1/99メタノール／クロロホ
ルム混合物200ml、2/98メタノール／クロロホルム混合
物300mlおよび5/95メタノール／クロロホルム混合物300
mlにより、溶離を行った。溶出液を分別し、純粋の留分
を蒸発させた。残渣をエーテルに取り、固体を濾別し、
乾燥した。
収量:170mg（58％） アミノ酸分析:Ala:1.05（１） Sta:1.97（２） Phe:2.04（２） NMRスペクトル： 実施例21 Boc-His（Boc）‐Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41541） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例１）100mgおよびBoc-Hi
s（Boc）‐OH.DCHA75mgをDMF10ml含有ジオキサン20mlに
溶解した。Bop72mgおよびDIPEA20.6mgを添加した。混合
物を常温で撹拌し、必要に応じてpHを６〜７に調節し
た。48時間後、高真空下35℃の水浴中で溶媒を蒸発除去
した。残渣を水に取り、メチレンクロライドで抽出を行
った。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。
残渣ををクロロホルムで溶解し、クロロホルム中メルク
R60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有カラム（L:40c
m;φ:2cm）の頂部に導入した。クロロホルム200ml、1/9
9メタノール／クロロホルム混合物200ml、2/98メタノー
ル／クロロホルム混合物200ml、3/97メタノール／クロ
ロホルム混合物100mlおよび4/96メタノール／クロロホ
ロム混合物300mlにより、溶離を行った。溶出液を分別
した。純粋の留分を蒸発させた。残渣を50/50エーテル
／ヘキサン混合物に取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:70mg（60％） アミノ酸分析:Ala:0.91（１） His:1.20（１） Phe:1.05（１） Sta:1.80（２） NMRスペクトル： 実施例22 Z-Tyr-Tyr-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41542） 1.Z-Tyr-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA400mg、Z-Tyr-ONSu310mgおよびH
OBt101mgをNEM244mg含有ジオキサン25ml中に連続的に導
入した。混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHをNEM
で６〜７に調節した。３日後、溶媒を水ポンプ真空下40
℃の水浴中で蒸発除去した。残渣を水に取り、水をデカ
ント除去した。残渣をメチレンクロライドに取り、得ら
れた固体を濾別し、2/98メタノール／クロロホルム混合
物で洗浄し、乾燥した。
収量:340mg（75％） 2.H-Tyr-Sta-Ala-Sta-OMe Z-Tyr-Sta-Ala-Sta-OMe180mgをメタノール50mlに溶解し
た。濃度10％のPd/C40mgを添加し、混合物を水1mの圧力
下で水添した。１晩後、混合物を濾過し、木炭をメタノ
ールで洗浄し、溶媒を蒸発除去し、残渣をエーテルに取
り、混合物を蒸発乾燥した。残渣をエーテルに取り、沈
澱をスクラッチングによって誘発し、得られた固体を濾
別し、乾燥した。
収量:110mg（96％） 3.Z-Tyr-Tyr-Sta-Ala-Sta-OMe H-Tyr-Sta-Ala-Sta-OMe100mg、Z-Tyr-ONSu82mgおよびHO
Bt27mgをNEM23mg含有ジオキサン30mlに溶解した。混合
物を常温で撹拌した。必要に応じて、pHをNEMで６〜７
に調節した。48時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を水に
取り、分解させた。30分後、得られた固体を濾別し、水
で洗浄し、乾燥した。これをエーテルで洗浄し、次いで
メチレンクロライドで洗浄した。これをメタノールに溶
解し、溶液を濾過し、溶媒を蒸発除去し、残渣を濃縮
し、固体をエーテルで沈澱させ、濾別し、乾燥した。
収量:100mg（71％） アミノ酸分析:Ala:1.03（１） Tyr:1.92（２） Sta:2.02（２） NMRスペクトル 実施例23 Boc-Pro-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41543） 1.Boc-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-4）630mg、Boc-Pro-O
NSu374mgおよびHOBt162mgをNEM253mg含有ジオキサン70m
lに連続的に添加した。混合物を常温で撹拌した。必要
に応じて、pHをNEMで６〜７に調節した。48時間後、溶
媒を真空中で蒸発除去し、残渣を水に取った。メチレン
クロライドで抽出を行った。抽出液をNa2SO4で乾燥し、
溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、クロロ
ホルム中メルクR60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有
カラム（L:40cm;φ:2cm）の頂部に導入した。クロロホ
ルム200ml,1/99メタノール／クロロホルム混合物300ml,
2/98メタノール／クロロホルム混合物100ml,3/97メタノ
ール／クロロホルム混合物100ml,4/96メタノール／クロ
ロホルム混合物200mlおよび5/95メタノール／クロロホ
ルム混合物200mlにより、溶離を行った。溶出液を分別
した。純粋の留分を蒸発させた。残渣をヘキサンに取っ
た。固体を濾別し、乾燥した。
収量:530mg（85％） 2.H-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe500mgをTFA8mlに溶解した。常
温で30分後、溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、分
散させ、ヘキサンを添加し、固形物を濾別し、乾燥し
た。
収量:510mg（100％） 3.Boc-Pro-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41543） H-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA125mgをNEM48mg含有ジオキ
サン35mlに溶解した。Boc-Pro-ONSu69mgおよびHOBt30mg
を添加した。混合物を常温で撹拌した。必要に応じてpH
をNEMで６〜７に調節した。48時間後、溶媒を真空中で
留去し、残渣を水に取り、メチレンクロライドで抽出を
行った。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾燥した。残渣
をクロロホルムに取り、クロロホルム中メルクR60シリ
カゲル（70〜230メッシュ）含有カラム（L:40cm;φ:2c
m）の頂部に導入した。クロロホルム200ml,1/99メタノ
ール／クロロホルム混合物200ml,2/98メタノール／クロ
ロホルム混合物200ml,3/97メタノール／クロロホルム混
合物200mlおよび5/95メタノール／クロロホルム混合物3
00mlにより、溶離を行った。溶出液を分別し、純粋の留
分を蒸発させ、残渣をエーテルに取り、エーテルを留去
して乾燥状態とした。
収量:30mg アミノ酸分析:Ala:1 （１） Pro:1.54（２） Sta:2.12（２） NMRスペクトル 実施例24 Adoc-Phe-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41581） H-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例５）143mgをNEM49m
g含有ジオキサン30mlに溶解した。Adoc-Phe-ONSu97mgお
よびHOBt30mgを添加した。必要に応じて、pHをNEMで６
〜７に調節し、混合物を常温で撹拌した。48時間後、溶
媒を留去し、残渣を水に取り、分散させ、固体を濾別し
た。生成物をクロロホルムに溶解し、クロロホルム中メ
ルクR60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有カラム（L:
60cm;φ:2cm）の頂部に導入した。クロロホルム200ml,1
/99メタノール／クロロホルム混合物200ml,3/97メタノ
ール／クロロホルム混合物200mlおよび5/95メタノール
／クロロホルム混合物200mlにより、溶離を行った。純
粋の留分を蒸発させ、残渣をエーテルに取り、固体を濾
別し、乾燥した。
収量:120mg（65％） アミノ酸分析:Ala:0.95（１） Trp:0.75（１） Phe:0.99（１） Sta:2.05（２） NMRスペクトル 実施例25 Z-Phe-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41603） H-Pro-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例23-2）150mgをNEM5
9mg含有ジオキサン20mlに溶解し、次いでZ-Phe-ONSu110
mgおよびHOBt37mgを添加した。必要に応じて、pHをNEM
で６〜７に調節し、混合物を常温で48時間撹拌した。48
時間後、溶媒を留去し、残渣を水に取り、メチレンクロ
ライドで抽出を行った。抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒
を留去し、次いで残渣をクロロホルムに溶解し、クロロ
ホルム中メルクR60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有
カラム（L:60cm;φ:2cm）の頂部に導入した。クロロホ
ルム200ml,1/99メタノール／クロロホルム混合物200ml,
3/97メタノール／クロロホルム混合物200mlおよび5/95
メタノール／クロロホルム混合物300mlにより、溶離を
行った。生成物を含有する留分を蒸発させた。
収量:100mg（54％） NMRスペクトル 実施例26 Boc-（Ｄ）Trp-Trp-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41604） H-Trp-Sta-Ala-OMe.TFA（実施例５）120mgをNEM41mg含
有ジオキサン10mlに溶解した。Boc-（Ｄ）Trp-ONp85mg
およびHOBt27mgを添加した。必要に応じて、pHをNEMで
６〜７に調節し、混合物を常温で48時間撹拌した。溶媒
を留去し、水を添加し、メチレンクロライドで抽出を行
い、抽出液をNa2SO4で乾燥し；残渣をクロロホルムに溶
解し、クロロホルム中メルクR60シリカゲル（70〜230メ
ッシュ）含有カラム（L:60cm;φ:2cm）の頂部に導入し
た。クロロホルム200ml,1/99メタノール／クロロホルム
混合物200ml,2/98メタノール／クロロホルム混合物200m
l,3/97メタノール／クロロホルム混合物200ml,4/96メタ
ノール／クロロホルム200mlおよび5/95メタノール／ク
ロロホルム混合物300mlにより、溶離を行った。溶出液
を分別した。生成物を含有する留分を蒸発させ、残渣を
エーテルに取った。固体の濾別し、乾燥した。
収量:60mg（42％） アミノ酸分析:Ala:0.99（１） Trp:1.97（２） Sta:2.04（２） NMRスペクトル 実施例27 Boc-Trp-His-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41619） 1.Boc-His-Sta-OH Boc-His（Boc）‐Sta-OMe（実施例8-1）2.63gを水40ml
含有DMF200mlに溶解した。25℃の温度で、細粉末状酸化
バリウム3.15gを添加した。混合物を撹拌し、冷水150ml
を温度上昇防止のために徐々に添加した。常温で30分
後、二酸化炭素を吹込み、次いで混合物を濾過し、40℃
の水浴中、高真空下で溶媒を留去した。残渣をメタノー
ルに溶解し、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をエー
テル中に注入してゲルを得、これをかろうじて濾別し、
乾燥した。
収量:1.23g（60％） 2.Boc-His-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe（実施例１）360mgをTFA3mlに溶解し
た。常温で30分後、溶媒を留去し、残油をDMFに溶解し;
pH紙に対して７〜８のpHが得られるまでDIPEAを添加
し、次いでBoc-His-Sta-OH412mgおよびBop672mgを添加
した。必要に応じてpHをDIPEAで６〜７に調節し、混合
物を常温で48時間撹拌した。40℃の水浴中、高真空中で
溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに取り、クロロホ
ルム中メルクR60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有カ
ラム（L:40cm;φ:2cm）の頂部に導入し、クロロホルム2
00ml,1/99メタノール／クロロホルム混合物200ml,2/98
メタノール／クロロホルム混合物200ml,3/97メタノール
／クロロホルム混合物200ml,4/96メタノール／クロロホ
ルム混合物200ml,5/95メタノール／クロロホルム混合物
400ml,6/94メタノール／クロロホルム混合物400mlおよ
び10/90メタノール／クロロホルム混合物200mlにより溶
離を行い、溶出液を分別した。生成物を含有する留分を
蒸発させ、残渣をエーテルに取り、分散させ、固体を濾
別し、乾燥した。
収量:350mg（53％） 3.H-His-Sta-Ala-Sta-OMe.2TFA Boc-Sta-Ala-Sta-OMe220mgをTFA3mlに溶解した。常温で
30分後、溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、固体を
濾別し、すぐさまP2O5で乾燥した。
収量:235mg（91％） 4.Boc-Trp-His-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41619） H-His-Sta-Ala-Sta-OMe.2TFA235mgをNEM68mg含有ジオキ
サン30mlに溶解した。Boc-Trop-ONp170mgおよびHOBt54m
gを添加した。pHをNEMで６〜７に調節し、混合物を常温
で48時間攪拌した。溶媒を真空中で留去し、残渣を水に
取り、メチレンクロライドで抽出を行い、有機相を水、
濃度５％のNaHCO3溶液および水で洗浄した。これをNa2S
O4で乾燥した。溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに
取り、クロロホルム中メルクR60シリカゲル（60〜230メ
ッシュ）含有カラム（L:60cm;φ:2cm）の頂部に導入し
た。クロロホルム100ml,1/99メタノール／クロロホルム
混合物100ml,2/98メタノール／クロロホルム混合物100m
l,3/97メタノール／クロロホルム混合物100ml,4/96メタ
ノール／クロロホルム混合物300ml,5/95メタノール／ク
ロロホルム混合物500mlおよび10/90メタノール／クロロ
ホルム混合物300mlにより溶離を行った。溶出液を分別
した。生成物を含有する留分を蒸発させ；残渣をエーテ
ルに取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:75mg（32％） アミノ酸分析:Ala:0.89（１） His:0.80（１） Trp:0.77（１） Sta:2.31（２） NMRスペクトル 実施例28 Z-Tau-Phe-His-Sta-Ala-Sta-OCH3（SR41748） H-His-Sta-Ala-Sta-OCH3.2TFA（360mg;実施例27-3）をD
MF10mlに溶解した。DIPEAを添加することによって溶液
をpH7にした。これにZ-Tau-Phe-OH195mgおよびBop221mg
を連続的に添加した。DIPEAを添加することによって、
反応混合物をpH7〜８にし、常温で48時間撹拌し、次い
で蒸発乾燥した。得られた生成物をシルカゲル含有カラ
ム（直径:2cm;高さ:30cm）でクロマトグラフィー分離
し、クロロホルム300ml,98/2クロロホルム／メタノール
混合物200ml,97/3クロロホルム／メタノール混合物200m
l,96/4クロロホルム／メタノール混合物200ml、95/5ク
ロロホルム／メタノール混合物200ml,94/6クロロホルム
／メタノール混合物400mlおよび92/8クロロホルム／メ
タノール混合物400mlにより溶離した。純粋の留分（TLC
で測定）を組合せ、減圧下常温で蒸発乾燥した。これに
より、油状物が得られた。この油状物をシリカゲル含有
カラム（直径:2cm;高さ;25cm）で再び精製し、99/1クロ
ロホルム／メタノール混合物200ml,98.5/1.5クロロホル
ム／メタノール混合物200ml,98/2クロロホルム／メタノ
ール混合物200ml,97.5/2.5クロロホム／メタノール混合
物200ml,97/3クロロホルム／メタノール混合物200ml,96
/4クロロホルム／メタノール混合100ml,94/6クロロホル
ム／メタノール混合物100ml,92/8クロロホルム／メタノ
ール混合物100ml,90/10クロロホルム／メタノール混合
物100ml,88/12クロロホルム／メタノール混合物100ml,8
6/14クロロホルム／メタノール混合物100ml、および84/
16クロロホルム／メタノール混合物100mlにより溶離し
た。純粋の留分（TLCで測定）を組合せ、蒸発乾燥し
た。残渣を酢酸エチル（20ml）に取った。有機相を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液（20ml）および塩化ナトリウム
水溶液（10ml）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾燥した。残渣をエーテルに取り、分散させ、
固体を濾別した。クリーム粉末60mgを得た。
TLC:90/20/3クロロホルム／メタノール／酢酸混合物;Rf
＝0.48 アミノ酸分析:Ala:0.97 Sta:1.99 Tau-Phe:1.19 His:0.86 NMRスペクトル 実施例29 iva-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41764） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例1-6）130mg,iVa-Phe-ON
Su79.5mg,HOBt31mgおよびNEM75mgをジオキサン3mlに連
続的に添加した。混合物を常温で撹拌した。必要に応じ
てpHをNEMで６〜７に調節した。24時間後、固体を濾別
し、少量のジオキサンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄
し、乾燥した。
収量:110mg（73％） アミノ酸分析:Ala:1.03（１） Phe:1.93（２） Sta:2.04（２） NMRスペクトル 実施例30 iVa-Phe-Leu-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41765） 1.Boc-Leu-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-3）354mgをNEM75mg含
有ジオキサン30mlに溶解し、次いでBoc-Leu-ONSu260mg
を添加した。混合物を常温で撹拌した。必要に応じてpH
をNEMで６〜７に調節した。48時間後、溶媒を47℃の水
浴中、水ポンプ真空下で留去し、残渣を水に取り、メチ
レンクロライドで抽出を行い、有機相をN2SO4で乾燥し
た。これを蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、
クロロホルム中メルクR60シリカゲル（70〜230メッシ
ュ）含有カラム（L:40cm;直径2cm）の頂部に導入した。
クロロホルム200ml,1/99メタノール／クロロホルム混合
物200ml,2/98メタノール／クロロホルム混合物200ml,3/
97メタノール／クロロホルム混合物200mlおよび4/96メ
タノール／クロロホルム混合物200mlにより溶離を行っ
た。溶出液を分別し、純粋の生成物を含有した留分を蒸
発させた。残渣をエーテルに取った。固体を濾別し、乾
燥した。
収量:160mg（38％） 2.H-Leu-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-Leu-Sta-Ala-Sta-OMe140mgをTFA2mlに溶解した。常
温で30分後、溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、得
られた固体を濾別し、乾燥した。
収量:140mg（100％） 3.iVa-Phe-Leu-Sta-Ala-Sta-OMe H-Leu-Sta-Ala-Sta-OMe110mg,iVa-Phe-ONSu79.5mgおよ
びHOBt31mgをNEM75mg含有ジオキサン3mlに溶解した。混
合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHをNEMで調節し
た。24時間後、固体を濾別し、ジオキサンで洗浄し、次
いでエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:80mg（55％） アミノ酸分析:Ala:1.02（１） Leu:1.01（１） Phe:0.9（１） Sta:2.00（２） NMRスペクトル 実施例31 iVa-Phe-Phe-Sta-Ala-isoSta-OMe（SR41766） 第一工程でスタチンのメチルエーテルをそのイソスタチ
ン異性体に代えた以外は、実施例29の手順をくり返し
た。同じようにして、目的の生成物を固体として単離し
た。
アミノ酸分析:Ala:1.00（１） Phe:2.00（２） Sta:2.01（２） 実施例32 C6H5CH2CH2CO-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41768） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-6）130mg,C6H5-C
H2-CH2-CO-Phe-ONSu91mgおよびHOBt31mgを、NEM75mgを
含むジオキサン3mg中に連続的に導入した。混合物を常
温で撹拌した。必要に応じてpHをNEMで６〜７に調節し
た。24時間後、固体を濾別し、ジオキサンで洗浄し、次
いでエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:115mg（71％） アミノ酸分析:Ala:1.01（１） Phe:1.99（２） Sta:2.00（２） NMRスペクトル 実施例33 iVa-Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41979） 1.Boc-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例１〜４）531mg,Boc-Nle
-ONSu393mgおよびHOBt162mgをNEM391mg含有ジオキサン5
mlに溶解した。必要に応じてpHをNEMで６〜７に調節
し、混合物を常温で48時間撹拌した。溶媒を留去し、残
渣をAcOEtに溶解し、この溶液を濃度５％のKHSO4-K2SO4
溶液、水/NaCl、濃度５％のNaHCO3溶液、および水/NaCl
で連続的に洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をエーテルに溶解し、生成物をペンタンに
より沈澱させ、濾別し、乾燥した。
収量:570mg（90％） 2.Boc-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe70mgをTFA5mlに溶解した。常
温で15分後、溶媒を留去し、残渣を1/1エーテル／ヘキ
サン混合物に取った。固体を濾別し、真空乾燥した。
収量:570mg（100％） 3.iVi-Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41919） H-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA150mg、HOBt36mgおよびiVa-
Phe-ONSu94mgをNEM89mg含有ジオキサン3mlに添加した。
混合物を常温で撹拌した。必要に応じてpHをNEMで６〜
７に調節した。24時間後、固体を濾別し、ジオキサンお
よび次にエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:130mg（73％） アミノ酸分析:Ala:1.02（１） Nle:1.01（１） Sta:1.95（２） Phe:1.01（１） NMRスペクトル 実施例34 C6H5SO2-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OCH3（SR41938） H-Phe-Sta-Ala-Sta-OCH3.TFA（実施例1-6）300mgをDMF2
5mlに溶解した。DIPEAの添加により溶液をpH7にした。
この溶液に、C6H5-SO2-Phe-OH146mg、DCCI99mgおよびHO
Bt74mg（水13％を含有する生成物）を連続的に添加し、
次いでDIPEAの添加によりpHを７にした。反応混合物を
常温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾燥した。残渣
をメチレンクロライド20mlに取った。形成したDCUを濾
別した。メチレンクロライド相を重炭酸ソーダ飽和水溶
液（10mlで２回）、KHSO4-K2SO4水溶液（pH2）（10mlで
２回）および水（10mlで２回）により連続的に洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾燥し
た。残渣を少量のエーテルに取り、固体を濾別し；白色
粉末300mgを得た。次いで、粗生成物をシリカゲル含有
カラム（直径:2cm;高さ:25cm）クロマトグラフィーによ
って精製し、クロロホルム300ml,80/20クロロホルム／
メタノール混合物100ml,60/40クロロホルム／メタノー
ル混合物100mlおよび40/60クロロホルム／メタノール混
合物100mlにより溶離した。種々の留分をTLCによって測
定した。留分Ａ（これは捨てる）および留分Ｂを採取し
た。溶媒を留去しかつ残渣をエーテルに取った後、白色
粉末130mgを得た（収率:34.5％）。
TLC:90/20/3クロロホルム／メタノール／酢酸;Rf:0.7
1。
元素分析： 計算値 C62.02 H7.21 N8.22 実測値 C62.07 H7.03 N8.17 NMRスペクトル 実施例35 C6H5CH2SO2-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OCH3（SR41939） 実施例34の手順に従った。この際、C6H5-SO2-Phe-OHの
代わりに等量のC6H5-CH2SO2-Phe-OHを使用した。同様に
して、目的の生成物を単離した。
NMRスペクトル 実施例36 Ac-Phe-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41994） 1.Boc-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe H-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-4）531mg、HOBt162mg
およびBoc-Nva-ONSu378mgをNEM391mg含有AcOEt50mlに連
続的に添加した。この混合物を常温で撹拌し、必要に応
じてpHをNEMで６〜７に調節した。
24時間後、有機溶液を濃度５％のKHSO4-K2SO4溶液、NaC
l/水、濃度５％のNaHCO3溶液、および水で連続的に洗浄
した。これをMgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。残油を
エーテルに取り、混合物を放置した。この結果、沈澱が
形成し、これを濾別し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥
した。
収量:320mg（51％） 2.H-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA Boc-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe300mgをTFAに溶解した。常温
で20分後、溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、固体
を濾別し、乾燥した。
収量:300mg（100％） 3.Ac-Phe-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe H-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA100mg、HOBt23mgおよびAc-P
he-ONSu53mgをNEM58mg含有AcOBt5mlに連続的に添加し
た。混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHをNEMで６
〜７に調節した。24時間後、固体を濾別し、AcOEtおよ
び次にエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:70mg（63％） アミノ酸分析:Ala:1.00（１） Nva:1.00（１） Sta:2.00（２） Phe:1.00（１） NMRスペクトル 実施例37 iVa-Phe-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41995） 実施例36-3の手順に従った。この際、Ac-Phe-ONSuの代
わりに等量のiVa-Phe-ONSuを使用した。同様にして、目
的の生成物を得た。
アミノ酸分析:Ala:1.02（１） Nva:1.00（１） Sta:1.96（２） Phe:1.02（１） NMRスペクトル 実施例38 Boc-Phe-Nva-Sta-Ala-Sta-OMe（SR41996） この生成物は実施例36-3と同様にして得た。この際、Ac
-Phe-ONSuの代わりに、等量のBoc-Phe-ONSuを使用し
た。
アミノ酸分析:Ala:0.99（１） Nva:1.00（１） Sta:2.01（２） Phe:1.01（１） NMRスペクトル 実施例39 Boc-Ile-His-Sta-Ala-Sta-OMe（SR42019） 1.Boc-Ile-His-Sta-OMe Boc-His（Boc）‐Sta-OMe（実施例8-1）710mgをTFA8ml
に溶解した。常温で15分後、溶媒を留去し、残渣をエー
テルに取り、このエーテルを留去した。残油をDMF10ml
に溶解し、６〜７のpHが得られるまでDIPEAを添加し、
次いでDIPEA258mg含有DMF10ml中Boc-Ile-OH475mg溶液を
添加し、その後DIPEA287mg含有DMF10ml中Bop986mg溶液
を添加した。混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHを
DIPEAで６〜７に調節した。24時間後、40℃の水浴中、
高真空下でDMFを留去し、残渣をAcOEtに取り、溶液を濃
度５％のNaHCO3溶液およびNaCl/水で洗浄した。これをM
gSO4で乾燥し、蒸発させた。この生成物を5195MeOH/ク
ロロホルム混合物に溶解し、メルク60シリカゲル（70〜
230メッシュ）含有カラム（L:40cm;直径:3cm）の頂部に
導入した。20/50までの濃度勾配でのMeOHとクロロホル
ムとの混合物で溶離を行った。純粋の生成物を含有した
留分を蒸発させた。残渣を水に取り、固体を濾別し、乾
燥した。
収量:430mg（43％） TLC:80/15/5クロロホルム/MeOH/酢酸混合物 2.Boc-Ile-His-Sta-OH Boc-Ile-His-Sta-OMe410mgをDMF25mlに溶解した。蒸留
水2mlを添加し、次いで水酸化ナトリム規定溶液1.5mlを
常温で添加した。混合物を常温で30分間撹拌し、次いで
塩酸規定液1.5mlを添加した。溶媒を留去し、残渣を水
最小量に取り、固体を濾別し、乾燥した。これをエーテ
ルで洗浄し、乾燥した。
収量:320mg（81％） 3.Boc-Ile-His-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe180mgをTFA3mlに溶解した。常温で30分
後、溶媒を留去して乾燥状態とした。残渣をジオキサン
30mlに溶解し、溶液をDIPEAでpH7〜８にした。Boc-Ile-
His-Sta-OH262mgおよびBop268mgを添加した。DIPEAによ
りpHを６〜７に調節した。混合物を常温で撹拌し、pHを
数回測定した。24時間後、混合物を濾過し、溶媒を留去
した。残渣をクロロホルムに溶解し、クロロホルム中メ
ルク60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有カラム（L:4
0cm;直径:2cm）の頂部に導入した。クロロホルム200m
l、1/99MeOH/クロロホルム混合物200ml、2/98MeOH/クロ
ロホルム混合物200ml、4/96MeOH/クロロホルム混合物40
0ml、6/94MeOH/クロロホルム混合物300mlおよび10/90Me
OH/クロロホルム混合物200mlにより、溶離を行った。溶
出液を分別した。純水の生成物を含有する留分を蒸発さ
せた。残渣を少量のメチレンクロライドに取り、固体を
濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:80mg（24％） アミノ酸分析:Ala:1.02（１） Ile:0.97（１） Sta:1.98（２） His:1.00（１） NMRスペクトル 実施例40 CH3（CH2）6-CO-Phe-Sta-Ala-Sta-OH（SR42 62） 1.CH3（CH2）6-CO-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe この生成物は実施例29に記載の如く調製した。この際、
iVa-Phe-ONSuの代わりにCH3（CH2）6-CO-Phe-ONSuを使
用した。
2.CH3（CH2）6-CO-Phe-Sta-Ala-Sta-OH CH3（CH2）6-CO-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe150mgをDMSO10ml
に溶解し、これに蒸留水2mlおよびメタノール2mlを添加
し、次いで水酸化ナトリウム規定溶液1mlを常温で添加
した。混合物を常温で４時間撹拌し、次いで塩酸規定液
1mlを添加し；この時pHは５であった。40℃の水浴中高
真空下で溶媒を留去し、残留DMSOを水に取った。固体を
濾別し、水で洗浄し、乾燥した。これをエーテルで洗浄
した。
収量:130mg（88％） アミノ酸分析:Ala:0.99（１） Sta:1.94（２） Phe:2.03（２） NMRスペクトル 実施例41 iVa-Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OH（SR42128） iVa-Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例33-3）100mgを常
温でDMF10mlに溶解した。蒸留水1mlを添加し、次いで水
酸化ナトリウム規定液0.26ml（２当量）を常温で添加し
た。混合物を常温で30分間撹拌し、次いで塩酸規定液0.
26mlを添加し、このときpHは５であった。溶媒を留去
し、残渣を水に取り；固体を濾別し、水で洗浄し、次い
でエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:75mg アミノ酸分析:Ala:0.99（１） Nle:1.00（１） Sta:2.04（２） Phe:0.98（１） NMRスペクトル 実施例42 Boc-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OHのアルギニン塩 1.Boc-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OH Boc-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（実施例４）270mgを常温
でDMF10mlに溶解した。蒸留水1ml、次いで水酸化ナトリ
ウム規定溶液0.66mlを添加した。混合物を常温で30分間
撹拌し、次いで塩酸規定液0.66mlを添加し；このときpH
はPH紙に対して６であった。溶媒を高真空下で留去し
た。残渣を水に取り、分散させ、固体を濾別し、水で洗
浄し、次いでエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:230mg（87％） アミノ酸分析:Ala:0.96（１） Sta:2.00（２） Phe:2.04（２） NMRスペクトル 2.アルギニン塩 無水H-Avg-OH34.8mgを蒸留水3mlに溶解し、この溶液にB
oc-Phe-Phe-Ala-Sta-OH159.4mgのメタノール10ml溶液を
添加した。この混合物を常温で15分間撹拌し、蒸発乾燥
した。残渣をエーテルに取り、固体を濾別し、真空乾燥
した。
収量:170mg（89％） 実施例43 iVa-Phe-Lys（Ｚ）‐Sta-Ala-Sta-OMe（SR42130） 1.Boc-Lys（Ｚ）‐Sta-OEt H-Sta-OEt.TEA951mg、HOBt486mgおよびBoc-Lys（Ｚ）‐
ONSu1.71gをNEM1.17g含有酢酸エチル50mlに連続的に添
加した。混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHをNEM
で６〜７に調節した。24時間後、有機溶液をKHSO4-K2SO
4溶液、水/NaCl、濃度５％のNaHCO3溶液および水/NaCl
で連続的に洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、溶媒を乾
燥状態まで留去し、残渣をエーテルに分散させた。固体
を濾別し、乾燥した。
収量:1.17g（75％）；融点:90-93℃ 2.H-Lys（Ｚ）‐Sta-OEt.TFA（MB IV563） Boc-Lys（Ｚ）‐Sta-OEt900mgを常温でTFA8mlに溶解し
た。15分後、溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、エ
ーテルを留去して油状物を得た。
3.iva-Phe-Lys（Ｚ）‐Sta-OEt 得られたH-Lys（Ｚ）‐Sta-OEt.TFA油状物をAcOEt50ml
に溶解した。HOBt243mgを添加し、次いでpH紙に対して
７〜８のpHが得られるまでNEMを添加した。iva-Phe-ONS
u623mgを添加し、混合物を常温で撹拌した。必要に応じ
てpHをNEMで６〜７に調節した。24時間後、固体を濾別
し、AcOEtおよびエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:910mg（87％） 4.iVa-Phe-Lys（Ｚ）‐Sta-OH iVa-Phe-Lys（Ｚ）‐Sta-OH869mgをDMF30mlに溶解し
た。水酸化ナトリウム規定溶液3mlを添加した。混合物
を常温で30分間撹拌、次いで塩酸規定液3mlを添加し；
このときpHはpH紙に対して６〜７であった。40℃の水浴
中、高真空下で溶媒を留去した。残渣を水に分散させ、
固体を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:800mg（100％） 5.iVa-Phe-Lys（Ｚ）‐Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe432mgを常温でTFA5mlに溶解した。15分
後、溶媒を乾燥状態まで留去し；残渣をDMF（85ml）に
取り、pHをDIPEAで７〜８にし、次いでDIPEA155mgを含
有するDMF20ml中のiVa-Phe-Lys（Ｚ）‐Sta-OH800mgの
溶液を添加し、次いで溶液645mgを添加した。混合物を
常温で24時間攪拌した。DIPEA186mgを含有するDMFを留
去した。残渣を常温で24時間撹拌した。40℃の水浴中、
高真空下でDMFを留去した。残渣を水に取り、固体を濾
別し、水、エーテル、AcOEtおよびエーテルで順次洗浄
し、次いで乾燥した。
収量:950mg（87％） NMRスペクトル 実施例44 iVa-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-NH2（SR42298） 1.H-Sta-OEt.TFA Boc-Sta-OEt5gをTFA40mlに溶解した。全体はわずかに温
度上昇した。20分後、乾燥状態まで溶媒を留去し、残油
をエーテルに取り、得られた固体を濾別し、エーテルで
洗浄し、乾燥した。
収量:3.6g（72％） 2.Boc-Phe-Sta-OEt H-Sta-OEt.TFA1.26g、HOBt648mgおよびBoc-Phe-ONSu1.7
3gをNEM1.56g含有酢酸エチル50mlに連続的に添加した。
混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHをNEMで６〜７
に調節した。一晩後、有機溶液を濃度５％のKHSO4-K2SO
4溶液、H2O/NaCl、濃度５％のNaHCO3溶液およびH2O/NaC
lで連続的に洗浄した。溶媒を2,3mgまで濃縮し、得られ
た固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:1.39g（77％） 3.H-Phe-Sta-OEt.TFA Boc-Phe-Sta-OEt1gをTFA8mlに溶解した。常温で20分
後、溶媒を留去し、次いでペンタンを添加した。混合物
を分散させて油状物を結晶化させ、固体を濾別し、ペン
タンで洗浄し、真空乾燥した。
収量:1.01g（100％） 4.iVa-Phe-Phe-Sta-OEt H-Phe-Sta-OEt.TFA1g、HOBt446mgおよびiVa-Phe-ONSu1.
15gをNEM1.08g含有ジオキサン20mlに連続的に添加し
た。混合物を常温で撹拌し、必要に応じてpHをNEMで６
〜７に調節し、一晩後、固体を濾別し、ジオキサンおよ
びエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:1.06g（65％） 5.iVa-Phe-Phe-Sta-OH iVa-Phe-Phe-Sta-OEt1gをDMF300mlに溶解した。蒸留水2
0mlを添加し、次いで水酸化ナトリウム規定溶液4mlを常
温で添加した。混合物を常温で30分間撹拌し、次いで塩
酸規定液4mlを添加し；このときpHは５であった。40℃
の水浴中、高真空下で溶媒を留去した。残渣を水に取
り、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
収量:890mg（93％） 6.Boc-Ala-Sta-NH2（MB IV582） Boc-Ala-Sta-OMe500mgをメタノール20mlに溶解した。溶
液を冷却し、アンモニア液20mlに添加した。ボンベを閉
じ、常温で４日間放置した。ボンベを冷却し、開放した
後、窒素を吹込んでアンモニアを追い出し、次いで溶媒
を留去した。残渣を少量のエーテルに取って白色固体を
生成させ、これを濾別し、乾燥した。
収量:300mg（65％）；融点:175-178℃ 7.H-Ala-Sta-NH2.TFA Boc-Ala-Sta-NH2300mgを常温でTFA3mlに溶解した。20分
後、溶媒を留去し、残渣をエーテルに取り、分散させ、
白色固体を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:320mg（103％） 8.iVa-Phe-Phe-Ala-Sta-NH2 H-Ala-Sta-NH2.TFA107mg、iva-Phe-Phe-Sta-OH105mgお
よびBop162mgをDIPEA124mg含有ジオキサン10mlに連続的
に添加した。混合物を常温で激しく撹拌し；必要に応じ
てpHをDIPEAで６〜７に調節した。一晩後、沈澱を濾別
し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄し、乾燥した。
収量:130mg（58％） アミノ酸分析:Ala:0.95（１） Sta:2.04（２） Phe:2.01（２） NMRスペクトル 実施例45 t-BuAc-Phe-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe（SR42256） NEM114mg、H-Phe-Sta-Ala-Sta-OMe.TFA（実施例1-6）20
0mg、t-BuAc-Phe-ONSu126mgおよびHOBt47mgをジオキサ
ン10mlに連続的に添加した。混合物を常温で撹拌し；必
要に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。
24時間後、ジオキサンを留去し、残渣をAcOEtに取り、
固体を留去し、AcOEtおよびエーテルで洗浄し、乾燥し
た。
収量:170mg（72％） NMRスペクトル 実施例46 iVa-Phe-Ala-Sta-Ala-Sta-OMe（SR42258） 1.iVa-Phe-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe700mgをTFA5mlに溶解した。常温で15分
後、溶媒を乾燥状態まで留去し、残渣をジオキサン20ml
に溶解し;pHをNEMでpH紙に対して８にし、次いでHOBt29
7mgおよびiVa-Phe-ONSu761mgを添加した。混合物を常温
で撹拌し；必要に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。2
4時間後、沈澱を濾別し、AcOEtおよびエーテルで洗浄
し、乾燥した。
収量:750mg（76％） 2.iVa-Phe-Ala-Sta-OH iVa-Phe-Ala-Sta-OMe491mgを常温でDMF20mlに溶解し
た。水酸化ナトリウム規定液2mlを添加し、混合物を常
温で40分間撹拌し、次いで塩酸規定液2mlを添加し；こ
のときpHはpH紙に対して５〜６であった。溶媒を高真空
下で留去し、残渣を水にとり、固体を濾別し、水で洗浄
した。これをメタノールに溶解し、この溶液を乾燥状態
まで留去した。残渣を再び少量のメタノールに取り、エ
ーテル添加により生成物を沈澱させた。これを濾別し、
乾燥した。
収量:380mg（79％） 3.iVa-Phe-Ala-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe180mgを常温でTFA2mlに溶解した。常温
で15分後、溶媒を留去し、残渣をジオキサン10mlに溶解
し、pHをDIPEAで８にし、iVa-Phe-Ala-Sta-OH238mgおよ
びBop269mgを添加した。この混合物を常温で撹拌し、必
要に応じてpHをDIPEAで６〜７に調節した。24時間後、
固体を濾別し、AcOEtおよびエーテルで洗浄し、乾燥し
た。
収量:320mg（88％） NMRスペクトル 実施例47 iVa-Phe-Gly-Sta-Ala-Sta-OMe（SR42261） 1.iVa-Phe-Gly-Sta-OMe Boc-Gly-Sta-OMe280mgを常温でTFA3mlに溶解した。15分
後、溶媒を乾燥状態まで留去した。残渣をジオキサン10
mlに取り、pHをNEMで８にした。HOBt118mgおよびiVa-Ph
e-ONSu304mgを添加した。混合物を常温で撹拌し、必要
に応じてpHをNEMで６〜７に調節した。24時間、ジオキ
サンを留去し、残渣をAcOEtに溶解し、この溶液を濃度
５％のKHSO4-K2SO4溶液、水/NaCl、濃度５％のNaHCO3溶
液および水/NaClで連続的に洗浄した。これをMgSO4で乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をペンタンに取り、固体を
濾別し、乾燥した。
収量:270mg（70％） 2.iVa-Phe-Gly-Sta-OH iVa-Phe-Gly-Sta-OMe238mgを常温でジオキサン10mlおよ
びMeOH2mlに溶解した。水酸化ナトリウム規定液1mlを添
加し、混合物を常温で１時間撹拌した。塩酸1mlを添加
した。溶媒を乾燥状態まで留去し、残渣を少量の水に取
り、分散させ、水をデカント除去し、残渣をMeOHに取
り、混合物を蒸発乾燥した。残渣をエーテルに取り、固
体を濾別し、乾燥した。
収量:190mg（82％） 3.iVa-Phe-Gly-Sta-Ala-Sta-OMe Boc-Ala-Sta-OMe144mgを常温でTFA2mlに溶解した。15分
後、溶媒を乾燥状態まで留去し、残渣をジオキサン10ml
に溶解し、pHをDIPEAで７〜８にし、次いでiVa-Phe-Gly
-Sta-OH185mgおよびBop215mgを添加した。混合物を常温
で撹拌し、必要に応じてpHをDIPEAで６〜７に調節し
た。24時間後、混合物を濾過し、溶媒を留去し、残渣を
AcOEtに溶解し、有機溶液を濃度５％のKHSO4-K2SO4溶
液、水/NaCl、濃度５％のNaHCO3溶液および水/NaClで連
続的に洗蒸した。これをMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し
た。生成物をクロロホルムに溶解し、クロロホルム中メ
ルク60シリカゲル（70〜230メッシュ）含有カラム（L:4
5cm;直径:1.5cm）の頂部に導入した。1/99〜5/95の濃度
勾配のMeOH/クロロホルム混合物で溶離を行った。溶出
液を分別した。純粋の生成物を含有する留分を蒸発させ
た。残渣をペンタンに取り、固体を濾別し、乾燥した。
収量:120mg（42％） NMRスペクトル 本発明による生成物はそれらの治療特性、特にそれらの
酵素抑制作用に関して調べた。より詳細には、本化合物
は一方で人の原形質レニン活性の抑制について、他方で
豚のペプシンの抑制について、生体外評価した。
多少の生成物もまたカテプシンＤ活性の抑制について試
験した。
I.方法 1.人の原形質レニン活性（P.R.A.）の抑制 本方法は、P.R.A.の抑制を増加濃度の被調査生成物の存
在下37℃の培養されたレニンに富む人の原形質のプール
から評価した（1mlあたり、および１時間あたり15〜20m
gの放出アンギオテンシンＩ）と同程度のように、 GUYENE（J.Clin.Endocri.Metab.43,1301頁,1976年）に
よって報じられた。
反応中に放出されたアンギオテンシンＩ（人の原形質が
含有する、および基質：アンギオテンシノーゲン、およ
び酵素：レニン）は子猫を使用して標識免疫検定法測定
によって測定されたものである。
もちろん、PMSF（フェニルメチルスルホニルフロオライ
ド）の転化用酵素の抑制剤を培地に添加した。
２種類の実験を行った：その一方はpH6で行い、このpH
は酵素と人のレニンとの反応のためには最適のpHであり
（スレイン酸塩緩衝剤、培養:30分）；他方はpH7.4で行
い、このpHは生理学的pHである（リン酸塩緩衝剤、培
養:60分）。
結果は、抑制剤の不存在下で存在する人の原形質レニン
活性の50％抑制（IC50）を生じさせるモルで求めた化合
物の投与量で表わす。
2.豚のペプシンの抑制 使用した方法はタカアキ・アオヤギ（J.Antibictics,2
4,687〜694頁、1971年）の方法である。使用した基質は
牛のヘモグロビンであり、酵素は豚のペプシンである。
濃度５％のヘモグロビンをpH2の0.02MKCl-HCl緩衝液中3
7℃でペプシン（1mcg/ml）により加水分解した。
予備培養を３分間行い、次いで25分間培養した。1.7M過
塩素酸によりタンパク質の沈澱後、上澄液の光学濃度を
280nmで分光光度計により測定した。
結果を抑制剤の不存在下で得られた最大光学濃度のパー
セント抑制として表わす。
3.カテプシンＤの酵素抑制 使用した方法はぺプシン方法（T.アオヤギ,1971年）に
非常に類似している。
使用した基質は牛のヘモグロビンであり、酵素は牛から
得たカテプシンである（シグマ、No.C3138,バッチ26C-8
100）。
濃度0.5％のヘモグロビンpH3.2のクエン酸塩／リン酸塩
緩衝液中37℃でカテプシンＤ（200ug/ml）により加水分
解した。
基質、抑制剤および酵素を30分間培養した。
1.7M過塩素酸によるタンパク質の沈澱後、上澄液の光学
濃度を280nmで分光光度計により測定した。結果の表に
は、最大効果（IC50）の50％抑制を生じさせる濃度を記
載してある。
4.3種の方法で使用したペプチド用の溶媒 ペプチドの10-3M原料溶液を等容量の溶液Ａ（メタノー
ル19ml＋酢酸1ml）と溶液Ｂ（メタノール4ml＋水酸化ナ
トリウム溶液2ml）とを含有する混合物中で調製した。
次いで、ペプチドの希釈を上記の手順により適当な緩衝
液中で調製した。
10-4M未満の濃度のペプチドの溶液中に存在する溶媒量
は結果の妨げにならなかった。
II.結果 本発明の種々の生成物で得られた結果を次の表に示して
ある。表には、人の原形質レニン活性の抑制、ペプシン
の抑制およびカテプシンＤの抑制に関して各分子のIC50
値を記載してある。これらIC50値を測定するために５〜
10の投与量が必要であった。対照物質としてのペプスタ
チンを各実験ごとに平行して試験した。
次に、本発明の化合物について行った毒性試験について
説明する。実験例41のペプチド誘導体（式（１）中、Ｒ
＝iVa,X＝Phe,Y＝NleおよびＲ′＝OH）について、次の
ような毒性試験を行った。
（ｉ）ペプチド誘導体（41）を、６〜12mg/kg/jの投与
量で７日間ヒヒに投与した。
（ii）ペプチド誘導体（41）を、10mg/kg/jの投与量で
４日間ラットに投与した。
この結果、すべての動物が上述の治療で生き残った。
また、ペプチド誘導体（41）の変異原性（mutagen powe
r）を、エイムス試験および一時培養におけるラット肝
細胞でのDNA修復試験に従って評価した。
この結果、いずれの試験においても陰性であり、ペプチ
ド誘導体（41）は毒性がないとがわかった。
本発明の化合物は人の原形質レニン活性に及ぼす非常に
相当の抑制作用を有しており、この作用は一般に天然生
成ペプスタチンの作用より明らかに大きい。この点にお
いて、本発明の化合物は動脈高血圧症の治療に使用する
ことができる。
本発明の化合物はまた酸プロテアーゼ、特にペプシンお
よびカテプシンＤに及ぼす著しい抑制作用を有してい
る。従って、このような酵素系の抑制が正しいと認めら
れる治療、より詳細には（動脈高血圧症に加えて）胃十
二指腸潰瘍および炎症病の治療の分野における本発明に
よる生成物の用途を期待することが可能である。
本発明のペプチドは静脈内、筋肉内または皮下注射によ
る治療に使用することができる。これらペプチドは生理
的血清（等張塩類溶液）などの溶媒中、またはリン酸塩
緩衝液などの緩衝液中に使用される。
活性要素の使用量は所望の治療効果、被治療病気の重さ
および選択された投薬方法により異なる。この使用量は
各患者ごとに決めなければならず、最も頻繁には活性要
素1mgと100mgとの間である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨセフ・デイア フランス国34470ペロル・リユ・デユ・プ ラダ19 (72)発明者 ジヤン−ピエ−ル・ギヤグノ フランス国34380サン−マルチン−デウ− ロンドレ・プラス・デウ・レクリ−ズ（番 地無し) (72)発明者 レミ−・ゲガン フランス国34170カステルノ−ル−レ・シ エメン・デユ・テイム355 (72)発明者 ベルナ−ル・カストロ フランス国34130モギ・アブニユ・デ・コ ステイエ−ル・サン・オ−ヌ（番地無し) (72)発明者 ジエネビエ−ブ・エバン フランス国75013パリ・リユ・ベルグニオ 24 (72)発明者 ピエ−ル・コルボ フランス国75007パリ・アブニユ・デウ・ セ−ブル88 (56)参考文献 特開 昭56−164153（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−163826（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−108925（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−77012（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： R-X-Y-スタチル1-Ala-スタチル2-R′ （Ｉ） 〔式（Ｉ）中、 −スタチル１は、スタチンから誘導された基を示し、す
    なわち、 3S,4S異性体を示す。 スタチル２はスタチンから誘導された同じ基を示すが
    （3S,4S）異性体または（3R,4S）異性体のいずれであっ
    ても良い。； −Ｘは、ＬまたはＤ配置の、任意に保護された側鎖を有
    し、Phe,Trp,Tyr,Boc−His,ProまたはIleからなる群か
    ら選択されるアミノ酸を示す。； −Ｙは、ＬまたはＤ配置の、任意に保護された側鎖を有
    し、Phe,Trp,Val,His,Ile,Tyr,Pro,Leu,Nle,Nva,Z−Ly
    s,AlaまたはGlyからなる群から選択されるアミノ酸を示
    す。； −Ｒは、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキ
    シカルボニル（Boc），アダマンチロキシカルボニル（A
    doc）、（ベンジルオキシカルボニル）−β−アミノエ
    チルスルホニル（Ｚ−tau）、イソバレリル（iVa）,3−
    フェニルプロピオニル、フェニルスルホニル、ベンジル
    スルホニル、アセチル、オクタノイル、ｔ−ブルチアセ
    チルまたはBocのアルギニン塩からなる群から選択され
    る保護基を示す。； −Ｒ′は、OH,OMeまたはNH2を示す。〕 のペプチド誘導体（およびＲ′がOHを表わす場合、式
    （Ｉ）の誘導体の薬学的に許容可能な塩）。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）： R-X-Y-スタチル1-Ala-スタチル2-R′ （Ｉ） 〔式（Ｉ）中、 −スタチル１は、スタチンから誘導された基を示し、す
    なわち、 3S,4S異性体を示す。 スタチル２はスタチンから誘導された同じ基を示すが
    （3S,4S）異性体または（3R,4S）異性体のいずれであっ
    ても良い。； −Ｘは、ＬまたはＤ配置の、任意に保護された側鎖を有
    し、Phe,Trp,Tyr,Boc−His,ProまたはIleからなる群か
    ら選択されるアミノ酸を示す。； −Ｙは、ＬまたはＤ配置の、任意に保護された側鎖を有
    し、Phe,Trp,Val,His,Ile,Tyr,Pro,Leu,Nle,Nva,Z−Ly
    s,AlaまたはGlyからなる群から選択されるアミノ酸を示
    す。； −Ｒは、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキ
    シカルボニル（Boc），アダマンチロキシカルボニル（A
    doc）、（ベンジルオキシカルボニル）−β−アミノエ
    チルスルホニル（Ｚ−tau）、イソバレリル（iVa）,3−
    フェニルプロピオニル、フェニルスルホニル、ベンジル
    スルホニル、アセチル、オクタノイル、ｔ−ブルチアセ
    チルまたはBocのアルギニン塩からなる群から選択され
    る保護基を示す。； −Ｒ′は、OH,OMeまたはNH2を示す。〕 のペプチド誘導体（およびＲ′がOHを表わす場合、式
    （Ｉ）の誘導体の薬学的に許容可能な塩）の調製方法で
    あって、 ａ）スタチンの低級アルキルエステルを、末端アミノ基
    が保護された次のアミノ酸と縮合させる工程； ｂ）得られたペプチドのアミノ基を遊離させ、適宜保護
    された次のアミノ酸と結合させる工程； ｃ）被結合アミノ酸の活性化エステルまたはＮ−保護ア
    ミノ酸を使用して、ジクロヘキシルカルボジイミドの存
    在下で、所望のペプチド誘導体を得るために必要な回数
    だけ工程（ｂ）を繰り返す工程 を包含することを特徴とする式（Ｉ）のペプチド誘導体
    の調製方法。
  3. 【請求項３】各工程において得られたペプチドの遊離
    を、強酸媒体中水添分解によって行うことを特徴とする
    特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】反応の終了時、Ｒ′がＨである式（Ｉ）の
    ペプチド誘導体を得るように、スタチンの低級アルキル
    エステルをアルカリ性媒体中でケン化することを特徴と
    する特許請求の範囲第２項および第３項のいずれか一つ
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ）： R-X-Y-スタチル1-Ala-スタチル2-R′ （Ｉ） 〔式（Ｉ）中、 −スタチル１は、スタチンから誘導された基を示し、す
    なわち、 3S,4S異性体を示す。 スタチル２はスタチンから誘導された同じ基を示すが
    （3S,4S）異性体または（3R,4S）異性体のいずれであっ
    ても良い。； −Ｘは、ＬまたはＤ配置の、任意に保護された側鎖を有
    し、Phe,Trp,Tyr,Boc−His,ProまたはIleからなる群か
    ら選択されるアミノ酸を示す。； −Ｙは、ＬまたはＤ配置の、任意に保護された側鎖を有
    し、Phe,Trp,Val,His,Ile,Tyr,Pro,Leu,Nle,Nva,Z−Ly
    s,AlaまたはGlyからなる群から選択されるアミノ酸を示
    す。； −Ｒは、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキ
    シカルボニル（Boc），アダマンチロキシカルボニル（A
    doc）、（ベンジルオキシカルボニル）−β−アミノエ
    チルスルホニル（Ｚ−tau）、イソバレリル（iVa）,3−
    フェニルプロピオニル、フェニルスルホニル、ベンジル
    スルホニル、アセチル、オクタノイル、ｔ−ブチルアセ
    チルまたはBocのアルギニン塩からなる群から選択され
    る保護基を示す。； −Ｒ′は、OH,OMeまたはNH2を示す。〕 のペプチド誘導体（およびＲ′がOHを表わす場合、式
    （Ｉ）の誘導体の薬学的に許容可能な塩）を含有するこ
    とを特徴とする抗高血圧剤。
  6. 【請求項６】式（Ｉ）の化合物１〜100mgを含有するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の抗高血圧
    剤。
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