JPS59155345A - レニン阻害トリペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に関するものである。

本発明はまた、本発明の新規ペプチドを活性成分として
含む薬学的組成物、レニン−関連高血圧及びアルドステ
ロン過多症の治療法、本発明の新規ペプチドを用いる診
断法、本発明の新規ペプチドの製造法に関するものであ
る。

レニンは腎臓で生産され分泌される、分子量約４．０．
　ＯＯＯの蛋白質分解酵素である。これは近県球体細胞
により分泌され、血漿中の基質、アンキオテンシノゲン
に作用してデカペプチド、アンキオテンシンＩに開裂さ
せる。

このアンキオテンシン■は強力な昇圧剤であるアンキオ
テンシン１１に変換される。従って、レニンーアンキオ
テンシン系は正常な心臓血管系の恒常性及びある種の高
血圧に重要な役割を果たしている。

過去において、レニンーアンキオテンシン系を調節する
まだは操作する試みがアンキオテンシンＩ変換酵素の阻
害剤を使１用することに」；り成功を収めた。この成功
を考慮すると、究極的にアンキオテンシン１１の生産を
制御する律速酵素、段階、すなわち、レニンの基質に対
する作用、の特異的阻害剤が少なくとも同等の成功とな
るだろうと結論することが妥当である。従って、レニン
の効果的な阻害剤が化学療法剤としても研究用の道具と
しても長い間求められてきた。

長年にわたって有用なレニン阻害剤の合成に事実」−興
味が持／これてきた。以下に、これ−までに研究されて
きたレニン阻害剤の主要なものについて、その１（目害
定数（Ｋ１）と共に表により示ず： 化合物　　　　　　　　　　」と（Ｍエレニン抗体　　
　　　　　　おそら＜’１．０’ペプスタチン　　　　
　　　１０”−６−１０−７リン脂質類　　　　　　　
　　　１０−３基質類似体 テトラペプチド類　　　　　　　　　　　１０−３オク
タ−〜トリデカペプチド類　　１．０−５−１０−’Ｊ
、Ａｎｔｉｂｉｏｔ　　（東京）２３巻、２５９−２６
２頁（１９７０年）において悔涙らはペプシン、カテブ
シンＤルニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻害
剤であるペプチドを放線菌から単離したことを報告した
。ペプスタチンとして知られているこのペプチドは、グ
ロス（Ｇｒｏｓｓ　、）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）１７５巻６５６町（１９７１年）により、腎し１ノ
除したラットに豚レニンを注射した後に生体内で面圧を
降下さぜることか発見された。

（〜かし、ペプスタチンはその限られた溶解性及びレニ
ンに加えて他の各種酸性プロテアーゼの阻害のた−めに
実験用薬剤としての広範な応用は見出されなかった。ヘ
プスタチンの構造を以下に示ず： 合口外で、基’Ｎ　Ｍ似に基づく特異的レニン阻害剤の
調製へ多大な努力が向けられてきた。

人間のレニンの基質が最近になって解明される−まで（
テウクスヘリ−（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ　）ら、サーキュ
レーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）　１補遺ＩＩ
巻、５９頁、６０頁及び１０月号１３２頁１９７９年）
、従来基質類似性はそれまでに知られていた豚レニンの
基質に基づくものであった。人及び豚レニンの基質は同
一ではないが、二種のレニンが非常に関連した活性を有
していることにより豚レニンに基づく基質類似性は人レ
ニン阻害活性の予測の点で通常満足できるものであると
考えられた。そして、豚レニンは人レニンの基質を開裂
しないが、一方、人レニンは豚レニンの基質を開裂する
。

プールセンら（Ｐｏｕｌｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｂ
ｉＯｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　　Ａｃｔａ　４５２巻、５３３−
５３７頁（１９７６年））、スケツクら（’　Ｓｋｅｇ
ｇ　、　　Ｊｒ、　　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ　、　Ｅｘｐ　、　Ｍｅｄ、、　　１０６巻、４３９
頁−４５３頁（１９５７年））を参照。さらに豚レニン
の阻害をする点できわめて活性の高い本発明のペプチド
の人レニン阻害活性が確かめられ、これにより人レニン
と豚レニンの間の容認されている相関にだいする証拠が
っけ加えられた。

例えば、豚レニンの基質類似性を用いて、ヒスチジン−
６からチロシン−１３丑で拡がつだオクタペプチド配列
はレニン基質の完全なテトラデカペプチドの動力学的諸
係数と本質的に同じ係数を有していることが示された。

豚レニンの基質のオクタペプチドのアミノ酸配列を以下
に示す； レニンはＬｅｕｌｏとＬｅ　ｕ　”　　の間でこの基質
を開裂する。

コクフら（Ｂｉｏｃｈｉｍ　、　Ｐｈａｒｍａｃａｌ　
、、　　２２巻、３２１７−３２２３頁（１９７３年）
）は残基１ｏがら１３までに見られるテトラペプチドの
多くの類似体を合成し、阻害を調べだが、阻害定数は１
０−３Ｍの程度であった。

レニンの基質のより大きいセグメントの類似体も合成さ
れた： バートンら（、Ｂｏｒｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１４巻、３８９２−３８９８頁（１９７５年））、プー
ルセンら（’　Ｐｏｕｌｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）１２巻、３８７７−３８８２頁
（１９７３年））。

生体内で有効な有用レニン阻害物質を得るために克服し
なければならなかった２つの大きな障害は溶解性が欠如
していること及び結合性の弱さく大きな阻害定数）であ
った。溶解性を増大させる修飾からペプチドの阻害の性
質が種々のアミノ酸残基の疎水性に著しく依存している
こと及び脂溶性アミノ酸を親水性で同等の立体性を有す
る残基と置換することにより溶解性を増大性させると反
作用的に働くことがやがて確かめられた。溶解性を増大
さぜる他の解決策の成功の程度は限られたものであぢだ
。レニンに対する結合性を増大さぜるよつに設計する種
々の修飾も行なわれたが、しかし、ここでも成功の程度
は限られた。

レニンの効果的阻害剤を調製するだめの過去の努力につ
いてのより詳細々記載はハーバ−（Ｈ，ａｂｅｒ　）と
バートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）、Ｆｅｄ。

Ｐｒｏｃ、　Ｆｅｄ、　Ａｍ、　　Ｓｏｃ、　　Ｅｘｐ
、　　Ｂｉｏｌ。、３８巻、２７６８’　−２７７３頁
（１９７９年）を参照せよ。

最近、欧州特許公開（Ｐｕｂｌｉｃａｔ、ｉｏｎ　）、
第４−５，６６５号；ネイチャ（Ｎａｔｕｒｅ　）、２
９９巻、５５５頁（１，９８２年）；ハイパーテンショ
ン（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　）、４巻、補遺第２巻
、５９頁（１９８１年）に記載された研究によると、バ
レット（Ｈａｌｌｅｔｔ　）、スツエルヶ（Ｓｚｅｌｋ
ｅ）及びジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）はレニンによるＬ
ｅｏ　−Ｌｅｕの切断部位を同等の立体性を有する残基
で置換し、優秀な能力を有する化合物を得た。

レニン阻害剤を工夫した以前の努力を記載している他の
記事Ｃ」−以下を参照せよ：マーシャル（Ｍａｒａｈａ
＋］）、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、、　３５巻
、２４９４−２５０１頁（１，９７６年）；ハードン（
Ｂｕｒｔｏｎ　）ら、Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　Ａ
ｃａｄ、　　Ｓｃｉ。

ＵＳＡ、７７巻、　５４７６−５４７９頁（１９８０年
９月号）；スケグ（５ｕｋｅｔａ　）ら、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　。

１４巻、３１８８頁（］、９７５年）；スウエールス（
Ｓｗａｉｅｓ　）、Ｐｈａｒｍａｃ、’　Ｔｈｅｒ、　
、７巻１１７３−２０１頁（１９７９年）；コクブ（Ｋ
ｏｋｕｂｕ　）ら、Ｎａｔｕｒｅ　、　　２１．７巻、
４５６−４５７貞（１，９６８年２月３０号）；マツシ
タ（ＭａＬ＋ｕｓｈｉｔａ　）ら、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ　％　　２８巻、１ｏ１６−１０１８頁（１
，９７５年１２月号）；ラザール（Ｌａｚａｒ　）ら、
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　’Ｐｈａｒｍａ、　、２３巻、２７
７６−２７７８頁（１９７４年）：ミラー（ＭＨＩｅｒ
　）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａ、　、２１巻、２９４１−２９４４頁（１
９７２年）；ハーバ−（Ｈａｂｅｒ　）　、Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　、　５９巻、７ｓ　−１９ｓ
頁（１９８０年）；リッチ（Ｒｉｃｈ　）ら、Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、４３巻、３６２４頁（１９７８
年）及びＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、２３巻２７頁
（１９８０年）。

本発明は、式： Ｒ４゜ （この式において、Ｘは一〇−、−０−ＣＨ−１−Ｃ１
１−０−１−ＣＨ−１−ＮＨ−（Ｊ（−１−８−ＣＩ−
（−１１１１ てあり； ■膝　及びＲ％　はＸが一〇−の場合Ｒ％　ｔたはＲｉ
）のいずれか−力のみが存在する以外同一でも異なるも
のでも良く、水素、Ｙ　−（ＣＨ２）ｎ−またはｙ　−
（ＣＨ２）　−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）　　であｍ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ｐす、ここでＹは水
素；アリール：及び、ｃｌ−８アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシＣ３−イアルコキシ、ハロから成る
群から独立に選択した残基が５個以下置換しプこアリー
ルであり；ｎは０ないし５；ｍは０ないし２；ｐは０な
いし２である）であり；Ｒ１は水素；Ｃ２−イアルキル
、但し　Ｒ＋　がイソプロピルの場合ＢはＰｈｅまたは
ＴｙｒでありＡは水素またはフェノキシアセチル以外の
ものである；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；
Ｃ５−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ＣＩ’−４アルコキシから成る群から選択した残基が３
個まで置換したアリール；ハロ；インドリル；４−イミ
ダゾリル；アミノＣ２−４アルキル；グアニジルＣ２−
、アルキル；メチルチオメチルであり； Ｒ′はＣ１−６アルキル：Ｃ３−７シクロアルキル；ア
リール；または、ｃ、−４アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロから成る群
から選択した残基が３個寸で置換しだＣ３−７シクロア
ルキルまたはアリールであり； Ｒ’　Ｉ−１、水素；まだはＣＩ−Ｒ’（この式におい
て、１゜ ２ Ｒ２は水素：Ｃｌ−４アルキル；アリール；Ｃ３−、ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４ア
ルコキシ、およびハロから成る群から選択した残基が３
個寸で置換したアリール；またけインドリルであり、Ｒ
′は水素、Ｃ７−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−。

シクロアルキルである〔であり； Ｂは、（１）　　−Ｙ−（ＣＨ２）　　Ｒ６、但し、Ｙ
は−ＮＨ−または−０−であり、ｎはＯから５までであ
り　Ｒ６は水素；ヒドロキシ：　Ｃｌ−４アルキル：Ｃ
３−７シクロアルキル；アリール：　ＣＩ−６アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキ
シ、アミノ、モノ−もしくはジーＣ１−、アルキルアミ
ノ、ハロから成る群から独立に選択した残基が５個まで
置換したアリール；アミノ；モノ−、ジーま／ζはトリ
ーＣ１−７アルキルアミノ；クアニシル；ヘテロシクリ
ック；またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、ｃｌ−４アルコキシ、ハロ、アリール、ア
リールＣ１−、アルキル、アミノ、モノ−斗たｄ、ジー
Ｃ１−４アルキルアミノから成る群から独〜゛ｆに選択
しだ残基が５個まで置換したベテロ環基であるか、（２
）　　　　　　　　　　　　（ｃＨ２）　　−ｎ６Ｙ−
（ＣＴＩ２）　　−Ｃ１１ 但し、Ｙは上記の定義に従い；ＩけＯオたは１；にはＯ
または１；Ｌは１から４寸で；ｍは】から４ｉてであり
；Ｒ６及びＲ６ｒ、ｊ、同一でも異なるものでも良く上
記のＲ６と同一・の意味を有し、机　はさらにＲ７が水
素またはＣ１−、アルキルである １ 但し、Ｙは上記の定義に従い、ｎは０もしくは１であり
、Ｚに （ａ）　　−（Ｃｆ１２）　−ＣＨ− ７ （式中、＋１は（）もしくは１であり、Ｒ７は上記の定
義に従う） （ｂ）　　−（ＣＩＩ２　）　−ｃ− １ Ｎ２ （式中、ｎは０もしくは１である）、または １ であり、 ■）は存在しない；クリシル；サルコシル；１プ乙は Ｒ＋ ■ ＩＱ であり、 Ｅは存在しない；　ＯＲ；　Ｎ１（Ｒ；　オたはＮ（田
。

であり、但しＲは同一でも異なるものでも良く水素捷だ
けＣ７−４アルキルである；すべでの不斉炭素原子はＡ
、ＢおよびＤ置換基に含まれる不斉炭素が旦または旦の
立体配置を有している以外旦の立体配置を有している〕
を有しているレニン阻害ペプチド及びその薬学的に許容
される塩を与える。

Ｂ置換基における不斉炭素原子において旦及び旦の両立
体配置が本発明のペプチド類に含まれるが、好適な立体
配置は以下の記載中に示す。

」１記の定義において、″アルキル“という術語は指示
しだ炭素原子数を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基が
含まれることを意図するものである。

１１ハロ”という術語はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードを意味する。

アリール置換基とはフェニル及びナフチルを示す。

上記へテロ環ｉ４換基は、窒素、酸素、仕置から戎る群
から選択した１個から３個までのへテロ原子を含み目、
つ種々の飽和度を有する５−及び６−員の芳香環：及び
該芳香環のいずれかがベンゼン環と縮環した２環性基を
示す。窒素原子がへテロ原子であるヘテロシフリック置
換基が好適であり、その中でも窒素原子１個から成るも
のが好適である。完全に飽和となつ／こヘテロシフリッ
ク置換基も好適である。故に、ピペリジンが好適々へテ
ロシフリック置換基である。他の好適なヘテロシフリッ
ク置換基はピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ビラフ
リル、ビランリニル、ビランリニル、イミタソリル、イ
ミタソリニル、イソキノリニル、ピリジル、ピペリジニ
ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリク
ジニル、オキサフリル、オキサソリジニル、イソオキサ
フリル、イソオキサソリジニル、モルホリニル、チアフ
リル、チアゾリジニル、インチアソリＪＬ、イソチア゛
ノ１ノジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ペンスイミダゾリル、ペンソチアソ１ノ、ＩＬ、ヘ
ンソオキサソリル、フリル、チェニル、ヘンソチェニル
である。

ヘテロ環置換基自身が置換される場合、アリール０１−
４アルキルが置敢基として好適である。

本発明の新規レニン阻害ペプチド類は寸だ次槽造式： ％式％ （１１） に従い、共通のアミノ酸成分及びその非常に関連した類
似体により示すことができる。

Ａ、、＋３、ＤＸ　Ｅの成分は構造式Ｉの同一部分に対
応する。

構造式１１において、Ｓｔａは異常アミノ酸スタチン及
びその非常に関連した類似体を示し、その存在は本発明
のレニン阻害ペプチド類の独特の特徴を構成するもので
ある。スタチンは４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルへブタン酸に対し命名されたもので、
次槽造式により示されるものである： 上記構造式ＩＩ＋に示すように、天然のスタチンにおけ
るデルタ位の置換基は本来イソプロピノしもシ、＜はロ
イシンの１則る肖である。Ｒ１置換基を有する構造式Ｉ
で示したように、イソプロピル基は炭素６個までのより
高級々アルキル基；３−７個までの炭素を含むシクロア
ルキル基；アリール基：Ｃ１−４アルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、フルオロ
、クロロ、ブロモ、ヨードから成る群から選択した３個
までの残基が置換したＣ３−７シクロアルキルもしくは
アリールにより置換することができる。フエニノし１を
換基は特に好適である。天然のスタチン構造のこれらの
修飾は疎水性に基き全ペプチドの阻害活性の、ために必
須であると考えられる。

構造式１１の池の共通アミノ酸成分は以下に示す通りで
ある； Ａは」二記構造式Ｉ中と同一の意味を有する；ＦはＡＡ
ａＸＬｅｕ、Ｐｈｅ１ＴＶｒ％　ＨｉｓｌＬｙｓｌｏｒ
ｎ　、　Ａｒｇ　ＸＭｅｔである；ＧはＡｔａ、　Ｌｅ
ｕＸＰｈｅＸＴｙｒ＼Ｔｒｐ１ＳｅｒＧａｙ　ＸＶａｌ
、　　１４ｅ　ＸＴｈｒである；ＢＸＤおよびＥは上記
構造式■中と同一の意味を有する。

」−記共通アミノ酸の非常に関連した類似体、例えば、
Ａ−１ａ　、−Ｖａｌ、　Ｌｅｕ　％　　Ｉｌｅ　Ｋ加
えてα−アミノ酪酸（Ａｂｕ　）のような脂肪族アミノ
酸及びｐｈｅのフェニル誘導体は構造式Ｉ及びその定義
により示した本発明の新規阻害ペプチドの広範な記載に
含まれると理解される。

そして構造式■におけるＲ３置換基の定義により示した
天然スタチンの誘導体を含む構造式１１とその定義のペ
プチドは本発明の好適なペプチド類を示す。

本発明の好適な阻害ペプチドを以下に示ず：Ｈｊｓ　−
Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−メチルエステルｌＴｉ５
−５ｔａ−円〕ｅ　−ｐｈｅ−メチルエステル１１ｉｓ
　−５ｔａ−Δｌａ、−ｐＨ０−メチルエステルＢＯＣ
Ｌｆｌｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｓ−アミドＰＯＡ２−　
Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−メチルエステ
ル ＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−５ｔａ−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミ
ドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｒ−
アミド３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　
−Ｌｅｕ−ベンジルアミド ２−メチル−３−フェニルプロピオニル−Ｉｒｉｓ　−
Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−／＜フジルアミド２−エチル−３
−フェニルプロピオニル−Ｈｉｓ−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　
−ヘ：／ジルアミド２．３−ジフェニルプロピオニル−
Ｈｌｓ　−５ｔａＬｅｕ−ペンシルアミド ２−ヘンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−
Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド２−フェネチル−３
−フェニルピロピオニル−Ｊ（ｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅ
ｕ−ヘンシルアミド２−フェニルプロピル−３−フェニ
ルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジ
ルアミド２−フェニルフチルー３−フェニルプロピオニ
ル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド２−
フエネテニルー３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−
５ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド２−　（４，４−ジメ
チル−１−フチニル）−３−フェニルプロピオニル−Ｉ
旧ｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−／＜　：／ジルアミド　
１０．１１−ジヒドロ−５Ｎ−ジヘンゾー ［２，ｄ　〕〕シクロヘプテニルカルボニルーＩＨ８８
ｔａ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド ＢＯＣＨｊ　ｓ　−ＡＨＰＰＡ　３Ｌｅｏ　−ヘンシル
アミド ３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ−ＡＨＰＰＡ　−Ｌ
ｅｕ−ヘンジルアミド ＰＯＡ　　Ｈｉｓ　　ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ベンジル
アミド２−ペンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉ
ｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ペンシルアミドＰＯＡ　
−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ’　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミ
ドＰＯＡ　”−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｉｔｅ−ベン
ジルアミドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｉｔｅ
　−２−ピリジルメチルアミド ２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
ｌｓ　−ＡＨＰＰＡ　　Ｌ’ｅｕ−ペンシルアミド。

本発明の特に好適な阻害ペプチド類は以下に示す： ＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ア
ミドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ　−／
＜フシルアミド２−フェニルプロピル−３−フェニルプ
ロピオニル−Ｔｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジル
アミド２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニ
ル−１１ｉｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミ
ド ２−ベンジル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−
ＡＨＰＰＡ　　Ｌｅｕ−ベンジルアミドＰＯＡ　−Ｈｉ
ｓ　−ＡＣＨＰＡ’　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミドＰＯ
Ａ　−’Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ、　−■ｉｅ−ペンシル
アミドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｉｔｅ　−
２−ピリジルメチルアミド ２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
ｌｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド ’　ＢＯＣ＝　ｔ−ブチルオキシカルボニル２ＰＯＡ−
フエノキシアセチル ３Ａ）ＩＰＰＡ＝　（３Ｓ、　４　Ｓ　）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−フェニル−吉草酸 ４ＡＣＨＰＡ−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シク
ロへキシル−３−ヒドロキシ− 吉草酸 本発明の阻害ペプチドは次図における豚レニンが開裂す
るＬｅｕｌｏ　とＬｅｕ”　　を含めた豚レニン基質の
一部であるオクタペプチドと並べた構造式Ｉの基質類似
性によりよく評価することができる： Ｐｒｏ　　　　Ｔ’ｈｅ　　　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　
Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　　Ｔｙｒ７　　８　　９　　１０
　　（１］、、）１２　　１３　　（１４）Ｒ′ 見るとわかるように、本発明の独得の面と重要な特徴は
内生的豚レニン基質内の２個のアミノ酸配列二Ｌｅｕ　
１０−　Ｌｅｕ　”　を１個のスフチンアミノ酸成分に
置換したことにある。

ただ１個のロイシンよりも両方のロイシンアミノ酸をス
タチンに置換したことは１個のロイシン成分と比較して
スタチンのより大きな直線的大きさによる改善された基
質類似性を持たらすと考えられる。スタチンは直線的な
大きさでＬｅｕ　−Ｌｅｕに非常に接近したものであり
、従って、レニン酵素によ〈１ゝ適合〃する。

本発明の阻害ペプチドはまた次図におけるレニンが開裂
するＬｅｕ′。と■ａ４１１　を含めた人レニン基質の
一部であるオクタペプチドと並べた構造式Ｉの基質類似
性によりよく評価することができる： Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　　ＶａＡ　ＩＡｅ
　　Ｈｌｓ７　　ｓ　　　９　１０　　（１１，）　　
１２　１３　　（１４＞３ １ スタチン 見るとわかるように、本発明の独得の面と重要な特徴は
内生釣人レニン基質内の２個のアミノ酸配列：　Ｌｅｕ
　１Ｏ−Ｖａ／＝”　を１個のスフチンアミノ酸成分に
置換したことにある。

ただ１個のロイシンよりもロイシン及びパリン両アミノ
酸をスタチンに置換したととは１個のロイシン成分と比
較してスタチンのより大きな直線的大きさによる改善さ
れた基質類似ｔ’ｌを持たらすと考えられる。スタチン
は直線的々大きさでＬｅｕ　−Ｖａｔに非常に近く、従
って、人レニン酵素によく゛ゝ適合〃する。

内生基質において、”　Ｖａｔｆ：Ｌｅｕに且つ＋　３
　ＴｙｒをＰｈｅに置換することが一！た得られるペプ
チドの阻害活性を増強するために好適である。

構造式Ｉの化合物は無機及び有機の酸及び塩基から導か
れる塩の形でも使用することができる。このような酸付
加塩には以下のものが含１れる：酢酸塩、アジピン酸塩
、アルキン酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、
ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、半値酸塩、ヘプタン酸塩、ヘ
キサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸
塩、ペルオキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ビハール酸塩、プロピオン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデ
カン酸。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属摸、ジシクロヘキシ
ルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のような
有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどのようなアミ
ノ酸との塩を含む。まだ、塩基性窒素含有基は、塩化、
臭化まだはヨウ化メチル、エチル、プロピル、メチルの
ような低級アルキルハライド；ジメチル、ジェチノ呟　
ジブチル、シアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；塩化
、臭化またはヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ス
テアリルのような長鎖ハライド；臭化ベンジル及びフェ
ネチルのようなアラアルキルハライドなどのような試薬
により四級化することができる。それにより水溶性−ま
たは脂溶性捷だけ分散性生成物が得られる。

本発明の新規ペプチド類はレニン−関連高血圧及びアル
ドステロン過多症の治療において優秀な活性を有してい
る。

これらの目的の７こめに、本発明の化合物は従来からの
薬学的に許容される非毒性担体、補薬及び賦形剤を含む
単位投与形態で弁杆「１的に、吸入噴霧により、及び直
腸から投与することができる。ここで使用している弁杆
［１という術語は皮下注射、静脈、筋肉、臀部注射もし
くは注入技術を含むものである。マウス、ラット、馬、
犬、猫などのような温血動物の治療に加えて、本発明の
化合物は人−聞の治療においても有効である。

薬学的組成物は例えば滅菌注射用製剤もしく口、油性懸
濁物のような滅菌注射用製剤の形で与えることができる
。この懸濁物は適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を用
いて公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注
射用製剤は捷だ、例えば１．３−フタンジオールの溶液
のような、非経口で許容される非毒性の希釈剤または溶
剤による滅菌注射用溶液まだは懸濁物の形で与えること
ができる。使用できる許容されだ賦形剤及び溶剤は水、
リンケル液、生理食塩溶液である。さらに、滅菌した不
揮発性油が従来から溶剤または懸濁剤として使用されて
いる。この目的のために、合成モノ−まだはジグリセリ
ド類を含むいずれの無刺激性の不揮発性油でも使用する
ことができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸類も
注射用の調剤に使用する。

本発明のペプチド類は壕だ薬剤の直腸投与用の生薬の形
で投与することができる。これらの組成物ｔよ、通常の
温度で固体状態であり直腸の温度では液体状態となり従
って直腸で融解し薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形
剤と薬剤を混合することにより調剤できる。

該物質はココアバター及びポリエチレンクリコール類で
ある。

１日に２から３５クラムの範囲の投与水準が１−記に示
しだ症状の治療に有用である。例えば、レニン−関連高
血圧及びアルドステロンさ゛多症は本化合物を１日に体
重ｌ　Ｒ７あ／こり３０ミリグラムから０．５グラムま
でを投匈することにより効果的に治療される。

単回投与形を調剤するために賦形剤と組み合せた活性成
分の量は治療される患者及び投勾の特定の型に依存して
変化する。

しかし、特定の患者における特別の投与濃度は使用した
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別
、食餌、投与の時間、投与経路、排泄の割合、薬剤の組
合せ、治療を施す特定の病気の難度を含む種々の因子に
依存することが理解できる。

従って、本発明に従って、薬学的担体及び治療上有効量
の構造式： 〔式中、ＡＸ　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＢＸ　Ｄｌ　Ｅは−
に記構造式■において引用したものと同一の意味を有し
；Ａ及びＢ置換基においてＳ及び且の立体配置を有して
いてよい以外、すべての不斉炭素は旦の立体配置を有す
る〕を有するペプチド及びその薬学的に許容される塩か
ら成る、レニン−関連高血圧及びアルドステロン過多症
の治療用薬学的組成物をｊｉえる。

寸だ、本発明に従って、レニン−関連高血圧及びアルド
ステロン過多症の治療を必要とする患者に、構造式： 〔式中、ＡＸ　Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、ＢＸ　Ｄ％　
　Ｅは上記構造式■において引用したものと同一の意味
を有し；Ａ及びＢ置換基においてＳ及び四の立体配置を
有している以外、すべての不斉炭素は旦の立体配置を有
する〕を有するペプチド及びその薬学的に許容される塩
の治療−１−有効な量を投Ｊｊすることがら成る該高血
圧及びアルドステロン過多症の治療法を匂、える。

本発明の新規レニン阻害ペプチドは、捷だ、特定の患者
における高血圧またｄ、アルドステロン過多症にレニン
が原因となる井たは寄ヵしている因子として重要である
ことをＳ７．　ＲｌＥ　−Ｊ−る目的の診断法として使
用することができる。

この目的のだめに、本発明の新規ペプチドは単回で体重
１．　Ｋｑあだり０．１からＩ−Ｏｍｙまでの投／ｉを
することができる。

生体内で及び生体外での両方の方法が使用できる。生体
内における方法では、本発明の新規ペプチドは、非経口
投与も適当であるが好適には静脈注射で、単回で且つ低
血圧を起こす投−！−ｉ濃度で患者に投与し、血圧の一
時的な降下を得る。もしこの血圧降下が起きるならば、
それは正常値以上のレニン濃度レベルであることを示す
ものである。

生体外で使用する方法では、体液、好適には血漿、と本
発明の新規ペプチドを培養し除蛋白後、腎切除し／こペ
ントリニウム処理ラットで生産されるアンギオテンシン
１■の量を測定することが含まれる。別の生体外での方
法は本発明の新規ペプチドを血漿もしくは他の体液と混
合し、この混合物を試験動物に注射することが含寸れる
。添加したペプチドが有る場合と無い場合の詔圧反応の
差が血漿中のレニン含昂、の尺度となる。

上記の方法における活性を示す正の対照とし７てペプス
タチンが使用される。この型の診断法におけるペプスタ
チンの使用の記載に関しで、例えば、米国！持許第３．
７８４．６８６号及び第３．８７３．６８１号を参照の
こと。

本発明の新規ペプチド類は、よく知られた方法に従って
、その構成アミノ酸からペプチドが製造されるが、以下
により詳細に記載する。異常アミノ酸、スタチンはリッ
チ（Ｒｉｃｈ）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４
３巻、　３６２４頁（１９７８年）により記載された方
法に従って製造される。

一般的な製造法は以下の項で記載する：Ｉから■−１で
と同定した３個から５個のアミノ酸から成るペプチドは
、アミノ酸（ＡＡ）■が該ペプチドのＣ−末端で置換基
Ｂ−Ｄ−Ｅが結合しており、アミノ酸（ＡＡ　）Ｖが該
ペプチドのＮ−末端で置換基Ａが結合している構造式■
のペプチドで、この製造法は：（Ａ）　　Ｃ−末端アミ
ノ酸（ＡＡ　Ｉ）の目的のエステルもしくはアミドを該
ペプチドの次の隣接するアミノ酸（ＡＡＩＩ）、但し、
このアミノ酸のアミン基は保護基によシ保護しである、
と縮合剤存在下に処理せしめ、２個のアミノ酸（ＡＡｉ
及びＴ１．　）のジペプチドを形成する； （Ｂ）　’　Ａ　Ａ　Ｉ）のアミノ基から保護基を除く
ことにより工程（Ａ）で形成したジペプチドを脱保護す
る； （Ｃ）ＡＡＴ及びＡＡＬＩのジペプチドをＡ　Ａ　ＴＩ
Ｔ（但し、このアミノ酸のアミノ基は保護基により保護
している）を縮合剤存在下に処理せしめ、ＡＡＩＸ　Ａ
ＡＩＩ、ＡＡＩｌｒのトリペプチドを形成する； （ト））　　Ａ　Ａ　１．ｌＩのアミノ基から保護基を
除くことにより工程（Ｃ）で形成したトリペプチドを脱
保護し、Ａが水素である構造式■のペプチドをイ坪る　
； （Ｅ）　ＡＡｌをエステルとした、］二稈（Ｄ）により
形成したトリペプチドをヒドラジンと処理し対応するヒ
ドラジドを得、このヒドラジドを酸性亜硝酸と処理し対
応するアシルアジドを得、このアシルアジドを適蟲なア
ミン化合物と処理し構造式Ｉのペプチドにおいて置換基
がアミノ酸ではない目的のＢ置換基を導入する； そして必要に応じ （Ｆ）　　工程（Ｅ）で形成したトリペプチドを、Ｘ１
Ｒ２，、Ｒ７，が上記の定義に従いＷが酸ハライド、酸
無水物まだは他のカルボニル活性基である　　　　　　
　と処理し、Ａが水素以外１ Ｒ２−Ｘ−Ｃ−Ｗ ’４＞ の構造式Ｉのペプチドを得る；件だ必要に応じて （Ｇ）　　Ａ　Ａ　Ｔ　カラＡ　Ａ　ＩＶ　ｉ　テ４　
ｒｃ　Ｉｔ！ｉ、　Ａ　Ａ　Ｖ　マチのクアドリペブチ
ド捷たはペンタペプチドを保護したＡ　Ａ　ＩＶから保
護したＡＡＶｔでを用いて工程（Ｃ）の方法をくり返す
ことにより形成する； ０乃　工程（Ｇ）で形成したクアドリペプチドからペン
タペプチドまでを脱保護することによりＡが水素である
構造式Ｉのペプチドを得る；任意に （１）　　工程０υで形成したクアドリペプチドからペ
ンタペプチ８寸でを、Ｘｌ　吋、Ｒｔが−に８己の定義
に従いＷが酸ハライド、酸無水物ま／こは他のカルボニ
ル活性基である 、１１ Ｒ％ 造式Ｉのペプチドを得る；がら成り、 該製造法は、寸だ、必要ならば構成アミノ酸ＡＡＩから
ＡＡＶ寸での側鎖買換基を保護し最終工程として脱保護
することがら成る；該製造法はまだ上記工程のいずれの
組合ぜがらでもよく、それにより構造式Ｉのペプチドを
製造するだめにアミノ酸■からＶまで及び置換基Ａ、Ｂ
、Ｄ、Ｅが希望の順序で組立てられる；該製造法は寸た
固相逐次合成で上記工程を構成することができ、それに
よれば最初の工程で選択したアミノ酸のアミン基は保護
した後カルボキシル基は合成樹・脂基質に結合させ、保
護基を除去した後上記の次に続く工程を行ない、該合成
樹脂基質に結合させたままペプチドを組立て、該合成樹
脂基質から構造式Ｉのペプチドを以下の工程で脱離する
：（ａ）強酸による開裂でＥ　＝　ＯＨを得る、（ｂ）
ｃ、−４フルカノールとのエステル交換により、Ｅ＝Ｏ
−Ｃ，−イアルキル（加水分解を行なうとＥ＝　ＯＨを
得る）、（ｃ）　Ｒが水素寸たはＣｌ−４アルキルであ
るＮＨ２Ｒによるアンモノリシス；該脱離］二程はまた
固相逐次合成を実施しない処理法でも任意で行なうこと
ができ、同一のＥ置換基を得る最終工程を与える；上記
ペプチドのエステルを形成するためにエステル交換によ
り該合成樹脂基質から構造式Ｉのペプチドを脱離させメ
を後、任意で該エステルを上記工程（Ｅ）に記載した方
法に従って処理を行なうと構造式Ｉのペプチド中目的の
Ｂ置換基を有するものを得る；側鎖保護基の除去は該合
成樹脂基質から構造式■のペプチドを脱離する前でも後
でも行ないうる。

上記工程（Ｅ）で記載したように目的のＢ置換基を有す
る構造式■のペプチドの製法は、Ｂ−ベンジルアミドの
特定の場合について次のように説明できる（図中、ＰＥ
Ｐは構造式■のペプチドの残りの部分を示す）： ０、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０１１１ ＰＥＰ−Ｃ−ＯＭｅ＋Ｈ２Ｎ＝ＮＩ（２−−一一一→　
ＰＥＰ　　Ｃ−ＮＨ−ＮＪ（２スタチンのフェニルｆＡ
似体、（３Ｓ　、　４５）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−フェニル吉草酸（Ａ　）−Ｉ　Ｐ　Ｐ　Ａ　）
はリッチ（Ｒ４ｃｈ　）ら、Ｊ、　　Ｍｅｃｌ、　　Ｃ
ｈｅｍ、　、２３巻、２７−３３頁（１９８０年）によ
り記載された方法に従って合成できる。

スタチンの他の類似体は簡単な方法で合成できる。例え
ば、スタチンのシクロヘキシルアラニン類似体、（３Ｓ
、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒド
ロキシ吉草酸（Ａ　ＣＨＰ　Ａ　）は上記直前の項で記
載した方法で調製したＢＯＣ−ＡＨＰＰＡの接触還元（
アルミナ担体上Ｈ２／Ｒｈ　　もしくは他の適当な触媒
を用いる）により合成できる。別法として、これ及び同
様なスタチンの類似体はスタチンに関する合成法に従っ
でＢＯＣＬｅｕ出発物質を目的の側鎖を含むアミノ酸と
交換することにより合成できる。そして、ＢＯＣ−ＡＣ
Ｈ，ＰＡはまたＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン産
出発物質として合成でき、この出発物質自身は例えば、
ＢＯＣ−ＡＨＰＰＡに関して記したと同じ方法に従い、
ＢＯＣ−Ｐｈｅの接触還元により合成できる。

本発明の新規阻害ペプチドは固相逐次合成技術を用いて
合成する。

以下の記載において、いくつかの略号をアミノ酸成分、
ある種の好適な保護基、試薬、及び溶媒について用いる
。該略号の意味は以下表Ｉに示す。

表　　■ 略　号　　　　　　　　アミノ酸 ＡＨＰＰＡ　　　　　　（３Ｓ、　４．Ｓ　）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−５ 一フェニル吉草酸 ＡＣＨＰＡ　　　　　　（３Ｓ、　　４Ｓ）−４−アミ
ノ−５−シクロへキシル− ３−ヒドロキシ吉草酸 Ａｔａ　　　　　　　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　　　　　　　１．−アルギニンＧ４ｙ　　　　
　　　Ｌ−グリシン ）Ｔｉｓ　　　　　　　Ｄ−又はＬ−ヒスチジン１１ｅ
　　　　　　　Ｌ−イソロイシンＬｅｕ　　　　　　　
Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　　　　　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　　　　　　　Ｌ−メチオニン ０ｒｒ３　　　　　　　Ｌ−オルニチンＰｈｅ　　　　
　　　Ｌ−フェニルアラニン３ｅｒ　　　　　　　Ｌ−
セリン Ｓ　ａ　ｒ　　　　　　　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチル
グリシン） Ｓｔａ　　　　　　　（３Ｓ、４Ｓ）−スタチンＴｈｒ
Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　　　　　　　Ｌ−トリプトファンＴｙｒ　　　
　　　　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　　　　Ｌ−バリン 略　号　　　　　　　保護基 ＢＯＣＬ−フチルオキシカルボニ ル ＣＢ　Ｚ　　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＤＮ
Ｐ　　　　　　　ジニトロフェニルＯＭｅ　　　　　　
　メチルエステル 略　号　　　　　　　活性基 ＨＢＴ　　　　　　　１−ヒドロキレヘンソトリアソー
ル 略　号　　　　　　　縮合剤 ＤＣＣＩ　　　　　　ジシクロへキシルカルボジイミド ＤＰＰＡ　　　　　　ジフェニルフォスフォリルアシト 略　　号　　　　　　　　　　　試　　薬ＴＥＡトリエ
チルアミン ＴＦＡトリフルオロ酢酸 Ａ　　　　　　　水酸化アンモニウム（濃）Ａ　ｃ　Ｏ
Ｈ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　　　　　　　ジメチルホルムアミドＥ　　　　
　　　酢酸エチル Ｍ　　　　　　　メタノール Ｐ　　　　　　　ピリジン ＴＩＩＦ　　　　　　　テトラヒドロフランＷ水 固相技術による本発明のペプチドの合成はクロロメチル
化した樹脂上で逐次法により行なう。拉１脂はスチレン
と１−２チジヒニルヘンゼンの共重合により調製した合
成樹脂の細かいヒース（直径２０−７０ミクロン）から
できている。樹脂」二のヘンゼン環はクロロメチルエー
テル及び塩化第２スズを用いたフリーデルクラフト反応
でクロロメチル化する。

フリーデルクラフト反応は樹脂が樹脂１７あたり０．５
から５ミリモルの塩素を含むまで継続する。

線状ペプチドのＣ−末端アミノ酸に選択したアミノ酸は
そのアミノ保護誘導体に変換する。選択しだＣ−末端ア
ミノ酸のカルボキシル基は例えばクロロメチル化ポリス
チレン−ジビニルベンゼン樹脂上に存在する樹脂結合塩
化ベンジルのカルボン酸エステルのように、不溶性重合
樹脂担体上に共有結合させる。アミノ保護基を除去した
後、次間列のアミノ酸のアミノ保護体をジシクロへキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤と同時に加える。アミ
ノ酸反応成分はＯＮｐエステル、アミノ酸アジドなどの
ようなカルボキシル基活性化アミノ酸の形で用いる。脱
保護及び続くアミノ酸の添加を目的の線状ペプチドが形
成されるまで行なう。

保護基の選択は、一部は特定の縮合条件により、一部は
反応に含まれるアミノ酸及びペプチド成分により指示さ
れる。

通常使用されるアミノ保護基は当業界でよく知られてい
るもの、例えば、ベンジルオキシ−カルボニル（カルボ
ベンゾキシ）、ｐ−メトキシ力ルポヘンソキシ、ｐ−ニ
トロカッしポヘンソキシ、ｔ−フチルオキレカルポニノ
しなどのようなウレタン保護基である。アミノ酸のカル
ボキシル末端で反応を行なう際の該アミノ酸のアミン基
の保護にはｔ−フチルオキシ力ルボニル（ＢＯＣ）を使
用するのが好適である。ＢＯＣ保護基はその縮合反応を
行〃つだ後、次工程の前に、酸の比較的穏和な作用（例
、酢酸エチル中トルフルオロ酢酸もしくは塩化水素）に
より容易に除去される。

Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基はＢＺｔ基により保護し、Ｌ
ｙｓのε−アミン基はｌＮ０Ｃ基まだは２−クロロベン
ジルオキシカルボニル（２−α−ＣＢＺ　）基により保
護する。てずれの基もＢＯＣ保護基除去の際使用するＴ
ＦＡにより冒され力い。ペプチドが形成された後、２−
α−ＣＢＺ及びＢｚｔのような保護基はＨＦの処理また
は接触還元により除去することができる。

ペプチドが固相樹脂上に形成された後、当業界でよく知
られた種々の方法により（耐月旨力・ら脱離することが
できる。例えば、ペプチドは樹脂からヒドラジンで、メ
タノーノし中アンモニアで、捷たはメタノールと適当な
塩基により開裂することができる。

同相技術を用いた本発明の新規阻害ペプチドの製造は以
下の実施例で説明されるが、これは本発明の限界を意図
するものではかい。

実施例１ フェノキシアセチル−し−ヒスチジル−（３Ｓ　、　４
　Ｓ　）　−Ａ　ＨＰ　Ｐ　Ａ　−Ｔ、−ロイシルヘン
シルアミド 表題のペプチドはエリクソン（Ｅｒ１ｃｋｓｏｎ　）と
メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｔｉｅｌｄ　）　、Ｐｒｏ
ｔｅｉｎｓ。

第３版、第２巻、２５７−５２７頁（１９７６年）によ
り記載されたように標準重々同相合成法に従って、即、
ヘツクマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　）モデル９９０Ｂペプチ
ド合成装置を用い付属プログラムに従って操作を行なう
ことにより合成された。

Ａ、フェノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、４
　Ｓ　）−ＡＨＰＰＡ、−Ｌ−ロイシル−〇−樹脂 出発重合体は２チ架橋ポリスチレンージヒニルヘンゼ゛
ン（２ミリモル、２．００ｆ）をＢ　ＯＣ−Ｌ　ｅ　１
１てエステル化した。Ｓｔａ及びＨｉｓ　−Ｔ）ＮＰの
Ｎ”−ＢＯＣ誘導体を等量の１−ヒドロキシヘンシトリ
アソール水和物の存在下ジシクロへ、±ジルカルボジイ
ミドを用いて結合さぜた。Ｓｔａはリッチ（Ｒｉｃｌ＋
　）　　ら、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｉｎ、　、４３巻、３６２４頁（１，
９７８年）に従って調製しフｊ。Ｓｔａを除き、６０分
の縮合に続き１２０分の再縮合（各回、ＢＯＣ−アミノ
酸２５当展）を使用した。これらの縮合時間はこの配列
における完全な縮合を与えること（カイザー（Ｋａｉｓ
ｅｒ　）　　の方法により判定）が既に証明されている
。使用した５ｔａＱ量を保持するため、Ｎａ−ＢＯＣ−
ＡＨＰＰＡ　１．、０８当量（ＣＡｌ２Ｃ４／ＤＭＦ　
１　：　１．２０　ｍｌ、　）を用いて７２時間最初の
縮合を行なうと完全な反応の約９５係てあった。さらに
Ｎ“−ＢＯＣ−ＡＩＩＰＰＡ０１２当鼠と等量のＤＣＣ
Ｉ　　を攪拌している懸？ＩＡ液中に添加すると１８時
間後に完全な縮合を得だ。Ｎ−末端フェノキシアセチル
基は５．０崩量のフェノキシ酢酸及び２．５　当ｆＪ＝
　ｏ　ＤＣＣＩから反応系内で生じた対称酸無水物によ
り６０分で縮合した。これは２．５当量のフェノキシ酢
酸、ＨＢＴ　ＸＤＣＣＩ　　を用いて１２０分の再縮合
を行なった。）Ｈｉｓ上のＤＮＰ保護基は最終プログラ
ムにおいてＤＭＦ中１０係チオフェノールの処理２５分
を２回行ない除去した。

最終の樹脂−ペプチド（２，９Ｓ’）は乾燥し脱水メタ
レール４０　ｒｎｌ、に懸濁した。

２ミリモルでの実験における工程表 １、　　　　Ｃｌ−１２Ｃ４６Ｘ２０　　　２２　　　
ＣＨ，、Ｃ４中４０係ＴＦＡ　　　　　ｌＸ２０　　　
２３　　Ｃルα中４０％ＴＦＡ　　　　　ｌＸ２０　　
２５４　　　ＣＨＩＣ４３Ｘ２０　　　２ ５　　　ＣＡ■２（，４’Ｉ’　］　Ｏ％　ＴＦＡ　　
　　２Ｘ２０　　５６　　　　Ｃｌｌ２（Ａ３Ｘ２０　
　　　２７　　ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ４１：　］中　　２０
　　５ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ ８　　　ＣＪＩ２Ｃ４［ｉ１］、ＯＭ　ＤＣＣＩ　　　
　５　　６０９　　１）ＭＦ　　　　　　　　　　　　
　１ｘ２０　　　　２１０　　　　Ｍｅｏｌ−１２Ｘ２
０　　　　２ＩＩ　　　ＣＨ，、Ｃ４１Ｘ２０　　　２
再縮合プロクラム２ Ｉ　　　Ｃ）Ｉ２Ｃ１，ｌＸ２０　　２２Ｃ）Ｉ２Ｃ６
２中１０％ＴＦ’Ａ　　　　　２Ｘ２０　　　５３　　
　ＣＨ２（：４３Ｘ２０　　２ ４　　　ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ４１：１中　　　　４０　　
　　５ＢＯＣ−アミノ酸　ＨＢＴ ５　’　　ＣＨ２Ｃ／！２中１．０Ｍ　ＤＣＣＩ　　　
５　　１２０６　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　ｌＸ
２０　　２７　　　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　　　２ ８　　　ＣＪ（２Ｃ４５ｘ２０　　　２プログラム３　
　（ＤＮｐの除去） Ｉ　　　　ＣＨ２偽 ２　　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　
２Ｘ２０　　　　　２３　　　ＤＭＦ中１０係　　　　
　　ｌＸ２０　　２５フエニルチオール ４　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　ｌＸ２０　　
　２５ＣＨ２偽中１０係ＴＥＡ　　　ｌＸ２０　　２６
　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　２Ｘ２０　　　
２７　　　　ＤＭＦ中１０係フェニルチオール　ｌＸ２
０　　　２５８　　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　
　　　３Ｘ２０　　　　２９　　　ＭｅＯＨ２×２０　
　　２ １０　　、　　　ＣＨ，、Ｃ４２Ｘ２０　　　　２１１
　　　　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　　　　２１２　　　　Ｃ１
１２Ｃｌｖ　　　　　　　　　　　　２Ｘ２０　　　　
２１３　　　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　　　２ １　Ｂ　、フェノキシアセチル−し−ヒスチジル−（３
Ｓ、　４　Ｓ　）＝ＡＨｐｐＡ−ｔ、−ロイシンメチル
エステル 上記工程Ａで調製した懸濁液にジイソプロピルエチルア
ミン１０　ｍｅを加え、乾燥窒素雰囲気下１８時間反応
混合物を攪拌した。反応混合物を１過し、黄色の溶液を
減圧濃縮すると和製メチルエステル１．４７を得／４゜
この粗生成物を塩化メチレン５０　ｍｅに溶解し水で洗
浄する。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し
蒸発すると黄色粉末］、、　Ｏｆを得る。

この物質を、クロロホルム／メタノール／水／酢酸−１
２〇二ＩＯ：１．６：０．４を充填および溶出の溶剤と
するシリカケルカラム（１６０’１．０．０４−０．０
６３謳）によるクロマトクラフに伺した。純粋なメチル
エステルは適当々分画を濃縮、塩化メチレン３　ｎｌＩ
！、／石油王・−チル５０　ｍｅから沈殿さぜることに
より得だ。

収１１は０７７７であっ／こ。

Ｃｏフェノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ　、
　　／Ｉ　Ｓ　）　−Ａ、　ＨＰ　Ｐ　Ａ　−Ｌ−ロイ
シンヒドラジド 上記工程Ｂて調製したエステルの一部 （０，４４，！ｉ’　）を脱水メタノール及び無水ヒド
ラジン１；１の混合物２　ｍｅに溶解することによりヒ
ドラジドに変換した。数分後、３０℃で溶液を濃縮、；
ｉ′／、固Ｌ７、第１１製ヒドラジドをｎ−フタノール
】−５ｍｅに溶解し、少量、の塩化ナトリウムを含む等
量の水で５回洗浄し２／こ。ｎ　−フタノール層を濃縮
し、ヒドラジドを塩化メチレン／石油エーテルから沈殿
さぜる。収用は薄層クロマトクラフィー（シリカゲル）
による単一　物質として０．４　Ｉ）　ｉｉ’であった
。

この物質は高速液体クロマトクラフィーにより純度を決
定したところ９９係以」二であった。

Ｄ、フェノキシアセチル−し−ヒスチジル−（３Ｓ、４
　Ｓ　）−ＡＨＰＰＡ−Ｌ−ロイシルヘンシルアミド 上記工程Ｃで調製したヒドラジドは酸性亜硝酸によりそ
の対応するアシルアジドに変換でき、広範な種々のアミ
ンと結合することができる。ヒドラジド０．０４　Ｆ　
（０，１０ミリモル）を脱水、脱気したジメチルホルム
アミド０、５　ｍｅに溶解し、窒素雰囲気下−３０℃に
冷却した。この冷溶液に脱水テトラヒドロフランに溶解
した新しく調製した７、１Ｎ塩酸１１ミリモルを加えた
。この酸性溶液に１０分間にわたって即硝酸イソアミル
１．５　ｎｌ　　を加え／こ。約１時間後、ジイソプロ
ピルエチルアミン１．１ミリモルを加え、ｐｌｌをさら
に塩基を加え７に調整する（　ｐｌｌ　６−８の試験紙
を用いる）。

このアシルアジド溶液に２当量（０，２ミリモル）のベ
ンジルアミンを加え、反応混合物を一２０℃で１８時間
保持した。反応溶液を濃縮し、得られた黄色油状物をエ
ーテルでこねた。残った固体をｎ−ブタノール１０　ｍ
ｅに溶解し、水で２回、５チ炭酸水素ナトリウムで１回
、塩化ナトリウム溶液で２回先浄した。

フタノール層を濃縮し、塩化メチレン］、Ｏｄに溶解し
、生成物をエーテル５０ｍｅで沈殿さぜた。収量は薄層
クロマトグラフィーで単一スポットを示す物質で６ｏｍ
ｙあった。生成物は高速液体クロマトグラフィーにより
決定したところ、純度９０．７係であり、満足できるア
ミノ酸分析の結果であった：　Ｈ４ｓ　１．００−。

Ｐｈｅ　１．０１、Ｌｅｕ　ｌ、０１　、３００　ＭＩ
（ｚ　’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルは目的の構造と一致す
るものであった。

実施例２−２７ 」二記実施例１に記載した標準的な固相合成方法に従い
、本発明の他の阻害ペプチド類が合成された。合成した
ペプチド類は次表に示した。記載した各ペプチドについ
ての満足すヘキアミノ酸分析値がスピンコ（５ｐｊｎｃ
ｏ　）の方法により得られた。

実施例の番号　　　　　　　ペプチド ２、　　　　Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−メチ
ルエステル３、　　　　Ｈ４５−８ｔａ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−アミド４、　　　　Ｈｉ　５−８ｔａ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−アミド５、　　　　ＢＯＣ−Ｈｉ　５−８ｔａ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド６、　　　　ＰＯＡ−Ｈｒ　５
−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−メチルエステル７、　　　
　ＰＯＡ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ｐｈｅ−アミド
８、　　　　ＰＯＡ−Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−アミド〔３−フェニルプロピオニル−〕 Ｈ３ 〔２−メチル−３−フェニルプロピオニル−〕（異性体
ゝゝＡ＋７）１１゜ Ｈ３ 〔２−メチル−３−フェニルプロピオニル−３（異性体
ゝゝＢ〃）１２゜ Ｈ２ Ｈ３ １３・　　　　　　　　　　　　０ 〔２−ペンシル−３−フェニルプロピオニル〕Ｉ５゜ １１２ 〔２−フェネチル−３−フエニノげロビオニル−］（１
：１異性体の混合物） 】６ 〔２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−
〕（１：１異性体の混合物） １７゜ 〔２−フェニルブチル−３−フェニルプロピオニル−〕
（１：１異性体の混合物） １８゜ ＣＨ２ 〔２−フエネテニルー３−フェニルプロピオニル−〕１
９゜ ＣＩ　−Ｃ１％　−ＣＨ ２０゜ ＢＯＣ−Ｈｉｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド
〔３−フェニルプロピオニル−〕 ２３゜ 〔２−ヘンシル−３−フェニルプロピオニル−〕２４、
　　　ＰＯＡ−Ｉｒｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−アミド２５、　　　ＰＯＡ−＋１ｉ　ｓ　−ＡＣＩ
ＩＰＡ−１ｔｅ−ヘンシルアミド２６、　　　　ＰＯＡ
−４Ｔｉ　５−ＡＣＩＩＰＡ−１ｔｅ−２−ピリジノし
メチルアミド２７゜ 〔２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−
〕（■：１異性体の混合物） 上記で製造したペプチド類について、種々の分析法を実
施し、ペプチド生成物の構造を確認することができた。

以下の表は使用した方法を示し、実際の結果をまとめた
ものである。

２　　　　　　９５．０チ　　　　９５．０チ　　　　
ＸＸ３　　　　　　９６．０％　　　　　９６．０％　
　　　　Ｘ　　　　　Ｘ４、、　　　　９９．０チ　　
　９２０係　　　　ＸＸ５　　　　　　９５．０チ　　
　９５．０チ　　　ＸＸ６　　　　　　９５．０チ　　
　９８．２係　　　ＸＸ７　　　　　９８．０％　　　
　９８．３１　　　　Ｘ　　　　　Ｘ８　　　　　９５
．０％’９２．１１　　　　Ｘ　　　　Ｘ９　　　　９
５．０係　　　９８．１チ　　　ＸＸ１０　　　　　９
５．０％　　　９４．８％　　　　Ｘ　　　　Ｘ１１　
　　　　９５．０％　　　　９０．１％　　　　Ｘ　　
　　Ｘ１２　　　　　９５．０％　　　　９７．２％　
　　ｘｘ１３　　　　　９５．０％　　　　９９．０％
　　　　Ｘ　　　　Ｘ１４　　　　９５．０％　　９７
５％　　　ｘｘ１５　　　　９５．０％　　　９２．０
％　　　　Ｘ　　　　Ｘ１６　　　　９５．０％　　９
７．０％　　　ｘｘ１７　　　　９５．０％　　９３．
３％　　　Ｘ　　　　Ｘ１８　　　９５．０％　　　９
３．３％　　　Ｘ　　’　　Ｘ１９　　　　９５．０％
　　９７．０％　　　Ｘ　　　　Ｘ２０　　　　　　９
５．０係　　　　９７０゛係　　　　ＸＸ２１　　　　
　　９５．０係　　　９７．８係　　　　ＸＸ２２　　
　　　　９５．０チ　　　　９４．６係　　　　ＸＸ２
３　　　　　　９５．０係　　　　９８２係　　　　Ｘ
Ｘ２４　　　　　　９８．０％　　　　９８６係　　　
　ＸＸ２５　　　　　　　９０．０係　　　　８７．０
係　　　　Ｘ　　　　　Ｘ２６　　　　　　　９５．０
係　　　　９５．０チ　　　　Ｘ　　　　　Ｘ２７　　
　　　　９５．０係　　　　８７．８％　　　　Ｘ　　
　　　Ｘ’ＴＬＣ−シリカゲルによる薄層クロマトクラ
フィー；ペプチドを検出するのに役 立つ試薬により肉眼判定；係は推定 純度を表わす。

２ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフイー；２４０　ｎ
ｍまたは２１０　ｎｍでの紫外吸収による検知；クロマ
トグラフィ ーは逆相で、分析値は１．００±０．０３の誤差である
。

′ＡＡ　−アミノ酸分析；ペプチドはそれぞれの成分ア
ミノ酸に水解し、定量的に 測定しだ；分析値は１．００±０．０３の誤差である。

’　ＮＭＲ＝　３００　ＭＩ（Ｚまたは３６０　ＭＨ７
のプロトン核磁気共鳴スペクトル；Ｘ−構 造と一致したスペクトル；□− 形成されていない。

実施例２８ 豚レニンの阻害 測定は本発明のペプチド類の阻害能力を決定するために
実施した。測定は豚腎臓レニンの阻害で行ない、ｐｌｌ
を７．３で使用する以外リンチ（Ｒｉｃｈ　）ら、Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、２３巻、２７頁（１９８０
年）により記載された方法に従った。以下の表に示しだ
測定の結果は、Ｉ！ｉｎ値で表現しだが、これはレニン
活性の５０係を阻害するために必要なペプチド阻害剤の
濃度を表わすものである。この工、。値は４種の阻害濃
度から得られる値をプロットすることにより典型的に得
られる。ペプスタチンを活性を示す正の対照として用い
た。

ペプチド　　　　　　　　　　　　エ５゜（Ｍ）Ｈｉ　
５−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｂｅ−メチルエステル　　　１
．／ｌＸｌ０−′Ｔｒｉ　５−８ｔａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
−メチルエステル　　　４．Ｘｌ０−’Ｈｉｓ−８ｔａ
−Ａｔａ−Ｐｈｅ−メチルエステル　　　１０−’て５
係ＢＯＣ−（１ｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド
　　　　４　　Ｘ１Ｏ−’ＰＯＡ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ−メチルエステル３．３Ｘ１．０−’ＰＯ
Ａ−Ｔｒｉ　５−３ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド　　
　７．６Ｘｌ□−６ＰＯＡ−（Ｈｓ−８ｔａ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ−アミド　　　　４．０Ｘ１０−′（１１Ａ　Ｎ
異性体） ２−メチル−３−フェニルプロピオニル−９，４ＸＩＯ
’Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミド　　　
　　　Ｃ″Ｂ“異１牛ｆ本）２−エチル−３−フェニル
プロピオニル−１，４Ｘ１０−Ｉｒｉ　５−３ｔａ−Ｌ
ｃｕ　−ヘンシルアミド２．３−ジフェニルプロピオニ
ル−Ｈｌｓ−８ｔａ　−２，２Ｘ１０−６Ｌｅｕ−ヘン
シルアミド ２−ヘンシル−３−フェニルプロピオニル−１，，５Ｘ
１０−７Ｉｒｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミ
ド２−フェネチル−３−フェニルプロピオニル−３，７
Ｘ４０　　’Ｈｉ８−８ｔａ−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド
２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピ　　３．］
、Ｘｌ１”−８オニル−Ｈｌｓ−８ｔａ−１，ｅｕ−ヘ
ンシルアミド２−フェニルフチルー３−フェニルプロピ
オ　　５．２Ｘ１０　　’ニルーＨｉ　５−８ｔａ−Ｌ
ｅｕ−ベンジルアミド２−フエネテニルー３−フェニル
プロピオニ　　２．６’Ｘ１０−フルーＨｉ　５−３ｔ
ａ−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド２−（４，４−ジメチル−
１−フチニル）−３−６，ｌＸ１０　　’フェニルプロ
ピオニルーＨｉ　５−３ｔａ−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミ
ド　１０．１１−ジヒドロ−５ＦＩ−ジヘンソー 〔２，ｄ）シクロヘプテニルカルボニル−１，１，Ｘｌ
、０　　’Ｈｉ　５−８ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド
ＢＯＣ−Ｈｉ　ｓ　−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅ　１１−　ヘン
シルアミド　　１ｏ−６で−３−フェニルプロピオニル
−Ｈ４ｓ−ＡＨＰＰＡ−３，５Ｘ１０−８Ｌｅｕ−ペン
シルアミド ＰＯＡ−Ｈ４ｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド
　　２．０Ｘ１０−’２−ベンジルー３−フェニルプロ
ピオニル−２，６Ｘ１０−”１１ｉ　ｓ　−ＡＨＰＰＡ
−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミドＰＯＡ−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣ
ＩＴＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド　　５．］、Ｘ１０
−７ＰＯＡ−（１１ｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｔｉｅ−ヘンシル
アミド　２．９Ｘ１０−７ＰＯＡ−Ｔｒｉ　５−ＡＣＩ
ＴＰＡ−１１ｅ　−２−ピリジルメ　　１．４Ｘ１０−
６チルアミド ２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
４ｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ペンシルアミド　８．１ｘ
１０−ａ実施例２ｑ 人レニンの阻害 測定は本発明のペプチド類の阻害能力を決定するために
実施しだ。測定はデー・アール・バングハム（Ｄ、　Ｒ
，Ｂａｎｇｈａｍ　）、アイ・ロハートソン（１，Ｒｏ
ｂｅｒｔｓｏｎ　）、ジエー・アイ・ニス・ロビンソン
（Ｊ、　　１．　Ｓ、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　）、シー・
ジエー・ロヒンソン（Ｃ，Ｊ、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　）
、エム・トリー（Ｋ　Ｔｒｅｅ　）、Ｃ１１ｎｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ　％　４８巻（補遺２）、１３６８−１．５
９Ｓ頁（１９７５年）に記載されたように精製し、さら
にエム・ポー（にＰｏｅ　）、ジエー・ケー・ウー（Ｊ
、Ｋ。

Ｗｕ）、ジエー・アール・フローランス（Ｊ。

Ｒ，Ｆｌｏｒａｎｃｅ　）、ジエー・ニー・ラドキー（
Ｊ、　Ａ、　Ｒａｄｋｅｙ　）、シー（ディー・ペンネ
ット（Ｃ，Ｄ、　Ｂｅｎｎｅｔｔ　）　、ケー・ホーグ
ステーン（Ｋ、　Ｈｏａｇｓｔｅｅｎ　）、Ｊ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、（１９８２年、印刷中）に記載さ
れたペプスタチンーアミノヘキシルーセファラース （５ｅｐｈａｒａｓｅ　）によるアフイニイテイ・クロ
マトグラフィーにより精製しだ人腎臓レニンの阻害を行
なうものである。測定は寸だ上記ポー（Ｐｏｅ　）らの
方法に従っても行々える。

結果はに１　　値で表示するが、これは阻害した酵素−
阻害剤の複合体の解離定数を示すものである。このに１
　　値は上記のようにして得た。

ペプスタチンは活性を示す正の対照として用いた。結果
は以下の表に記す。

ペプチド　　　　　　　　　　　　Ｋ□（Ｍ）２．３−
ジフェニルプロピオニル−Ｉ（ｉｓ−３ｔａ−Ｌｅｕ　
−ヘンシルアミド　　　　　　　　　　９×１０−７２
−ヘンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉ　５−３
ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド　　　　　　　８．３Ｘ
ｌ（］−］７２−フェニルプロピルー３−フェニルプロ
ピオニルＨｌｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド　　
　９．７Ｘｌ□−８２−フェニルフチルー３−フェニル
プロピオニル−１１１ｓ−３ｔａ−Ｌｅｕ−ヘンシルア
ミド　　　　］、、７Ｘ１０　　’３−フェニルプロピ
オニルーＨ１ｓ−３ｔａ　−Ｌｅｌｌ−ヘンシルアミド
　　　　　　　　　　　　７．１Ｘ］Ｑ８ＰＯＡ−Ｊｌ
ｉ　ｓ　−ＡＩＴＰＰＡ−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド　　
　］、、ＯＸ　］、　０−８２−ベンジル−３−フェニ
ルプロピオニル−Ｈｉ　ｓ　−ＡＩＩＰＰＡ−Ｌｅｕ−
ペンシルアミド　　　　　３．４ＸＩ−０−８ＰＯＡ−
１１ｉ　ｓ　ＡＣＩＴＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−アミド　
　　］、ＩＸ１．０−’２−フェニルプロピル−３−フ
ェニルプロピオニル−Ｈｌｓ−ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ペ
ンシルアミド　　２．３ＸＩＱ−”手続補ｉｔ：　：Ｑ
’ 昭和５９で１３’１２３　Ｉｆ 勃゛許庁長’ｒＫ若杉和夫　殿 １１田の２Ｊｉ＋４昭和５８年　４５１ｒ詐　１ｆ（ｉ
第２４５０１５号２　発明σ）名作 、ｊ　ガイ レニン１３Ｌ１害トリペブ′チド ）　補１Ｆ−を−４−る−７ ＩＩＩ’ｌとの関イード　　　特８′（出願人氏名 （名称）〜　メルク　エンド　カｈ／仁−インコーボレ
ーテッド１代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式： （１） 〔式中、Ａは水素；またはＲ２−Ｘ−Ｃｌ Ｒ′ｂ （この式において、Ｘは一〇−、−０−９Ｈ−。 −ＣＨ−０−、−ＣＨ−、−ＮＨ−ｃｌｌ−、−３−Ｃ
   Ｉ−１１１ｌ であり；Ｒλ及びＲうはＸが一〇−の場合１１２寸だけ
   Ｒ％　　のいずれが一方のみが存在する以外同一でも異
   なるものでも良く、水素、Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−またはＹ
   −（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ　　であり
   、ここでＹは水素；アリール；及び、Ｃｌ−８アルキル
   、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキ
   シ、ハロから成る群から独立に選択しだ残基が５個寸で
   置換したアリールであり；ｎは０から５寸で；ｍはＯか
   ら２寸で；ｐは０から２までである）であり； Ｒ１は水素；Ｃ１−４アルキル、但し、Ｒ１がイソプロ
   ピルの場合ＢはＰｈｅまたはＴｙｒでありＡは水素また
   はフェノキシアセチル以外のものである；ヒドロキシＣ
   ４−４アルキル；アリール：Ｃｌ−４アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシから成
   る群から選択した残基が３個まで置換したアリール；フ
   ルオロ、クロロ、フロモ、ヨード；インドリル；４−イ
   ミタソリル；アミンｃ２−イアルキル；グアニジルＣ２
   −イアルキル：メチルチオメチルであり　　； Ｒ３はＣ３−６アルキル：Ｃ３−７シクロアルキル；ア
   リール；または、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、ｃｌ−４アルコキシ、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨードから成る群から選択した残基が３個
   まで置換したＣ３−７シクロアルキルまたはアリールで
   ｆりシ； Ｒ４は水素；またはＣＨ−Ｒ’（この式におい２ て、Ｒ２は水素：Ｃｌ−４アルキル；アリール：Ｃｌ−
   ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−
   ４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから
   成る群から選択した残基が３個まで置換したアリール；
   まだはインドリルであり、Ｒ５は水素、Ｃ０−、アルキ
   ル、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルである）であ
   り； Ｂば（１）　　ＬＹ−（ＣＨ２）−Ｒ６、但し、Ｙは−
   ＮＨ−または一〇−であり、ｎは０がら５までであり　
   Ｒ６は水素１ヒドロキシＰＣＩ−４アルキル；　Ｃ，−
   ７シクロアルキル；アリール：Ｃ，−。アルキル、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ア
   ミノ、モノ−もしくはジーＣ７−４アルキルアミノ、ハ
   ロから成る群から独立に選択した残基が５個まで置換し
   たアリール；アミノ；モノ−、ジー捷たはトリー〇、−
   ４アルキルアミノ；グアニジル；ヘテロ環基；またはｃ
   、−ｅアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ
   ｌ−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ１−４
   アルキル、アミノ、モノ−まだはジーＣ１−４アルキル
   アミノから成る群から独立に選択した残基が５個まで置
   換したヘテロ環基である、 （２） （ＣＨ２）　−Ｒ’ ■ −Ｙ−（ＣＨ２）　−ＣＨ １ 但し、Ｙは上記の定義に従い；ｎけＯま／ξは１；ｌ＜
   はＯまたば１１ｔは１から４まで；ｌηはＪから４−１
   でであり　Ｒ６及びＲ６は同一でも異なるものでも良く
   上記のＲ６と同一の意１床を有し、Ｒ６はさらＫ　Ｒ７
   が水素またはＣ７−、アルキルである ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
   １１１］ 「 工（ である、 但し、Ｙは上記の定義に従い、ｎはＯもしくは１であり
   、２は（ａ）　−（ＣＨ，、）　−ＣＨ−Ｉ ７ （式中、ｎは０もしくは１であり、Ｒ７は上記の定義に
   従う） （ｂ）　　−（ＣＬ　）。−Ｃ− １ ＣＨ２ （式中、ｎは０もしくは１である）、まだは １ １　　　　　Ｉ＋ Ｏ であり、 Ｄは存在しない；グリシル；サルコシル；まだは １ １１ １（Ｏ Ｅは存在しない；　ＯＲ；　ＮＨＲ；　寸たはＮ（Ｒ）
   ２であり、但しＲは同一でも異なるものでも艮く水素ま
   たはＣ１−４アルキルである；すべての不斉炭素原子は
   ＡＸ　Ｂ、Ｄ置換基に含まれる不斉炭素がＳまたはＲの
   立体配置を有している以外のＳの立体配置を有している
   〕を有しているペプチドまだはその薬学的に許容される
   塩。 ２　ペプチドが下記のものから成る群から選択したもの
   である特許請求の範囲第１項記載のペプチドまだはその
   薬学的に許容される塩： ｌＴｉ５−　Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−メチルエス
   テルＨ８−Ｓｔａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ−メチルエステ
   ルＨｉｓ　−Ｓｔａ　−Ａｔａ　−Ｐｈｅ−メチルエス
   テルＢＯＣ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミ
   ドＰＯＡ　−Ｊｌ、ｉｓ　’−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　　Ｐ
   ｈｅ−メチルエステル ＰＯＡ　−ｌＨ８−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミ
   ドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ−
   アミド３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　
   −Ｌｃｕ−ベンジルアミド ２−メチル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　　Ｓ
   ｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド２−エチル−３−フェ
   ニルプロピオニル−ｌＨ８−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジ
   ルアミド２．３−ジフェニルプロピオニル−１（ｉｓ　
   −８ｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ−Ｓ
   ｔａ　−Ｌｅｕ−ペンシルアミド２−フェネチル−３−
   フェニルプロピオニル−ＦＴｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ
   −ベンジルアミド２−フェニルプロピル−３−フェニル
   プロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジル
   アミド ２−フェニルフチルー３−フェニルプロピオニル−Ｈｌ
   ｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド ２−フエネテニルー３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ
   　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド２−　（４，’
   　４−ジメチル−１−フチニル）−３−フェニルプロピ
   オニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド
   １−０．　］、　］１−ジヒドロー５Ｈ−ジヘンゾ ー　２．　ｄ　］シシフへブテニルカルボニル−］１ｉ
   ｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅ＋＋−ヘンシルアミドＢＯＣ−ｌ
   ｌ１Ｓ−ＡＩｒＰＰＡ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミド ３−フェニルプロピオニル−１１ｉ　ｓ　−ＡＪＴＰＰ
   Ａ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド ＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ヘンシル
   アミド ２−ペンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｔｌ１ｓ　
   −ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミドＰＯＡ　−Ｈ
   ｉｓ　−ＡＣＪ（ＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミドＰ
   ＯＡ−Ｔｈｉｓ　　ＡＣＨＰＡ　−１１ｅ−ペンシルア
   ミド ｒ’ＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ａ（ＪＩＰＡ　−１１ｅ　−２
   −ピリジルメチルアミド ２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
   ｉｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミド ３、　薬学的賦形剤と構造式： ％式％ 〔式中、Ａは水素；またはＲ２−Ｘ−ＣＩ ２ （この式において、Ｘは一〇−１−０−ＣＨ−１■ Ｒ二　　及び喝はＸが一〇−の場合Ｒ％または町のいず
   れが一方のみが存在する以外同一でも異なるものでも良
   く、水素、 Ｙ−（ＣＨ２）−またはＹ−（ＣＩ、、）　−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ−ｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ（ＣＨ
   ２）、　　であり、Ｙは水素；アリール；及び、Ｃ，−
   Ｓアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−
   ４アルコキシ、ハロから成る群から独立に選択しだ残基
   が５個寸で置換したアリールであり；ｎはＯかも５−′
   ！ｉで；ｍに１０から２まで；ｐはＯから２寸でである
   ）であり； Ｒ１は水素；Ｃ１−４アルキル、但し、Ｒ１がイソプロ
   ピルの場合ＢはＰｈ、ｅ　またはＴｙｒでありＡは水素
   捷たはフェノキシアセチル以外のものである；ヒドロキ
   シＣｌ−４アルキル；アリール；Ｃ１−４アルキル、ト
   リフルオロメチル呟　ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ
   から成る群から選択した残基が３個まで置換したアリー
   ル；フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード；インドリル；
   ４−イミタソリル；アミンＣ２−４アルキル；グアニジ
   ルＣ２−３アルキル；メチルチオメチルであり； Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
   リール；またはｃ、−４”アルキ／Ｌ。 トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ
   、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから成る群から選
   択しだ残基が３個寸で置換しだＣ３−７シクロアルキル
   捷たはアリールであり； Ｒ′は水素；まだはＣＨ−Ｒ′（この式におい２ て、Ｒ２は水素；Ｃ１−４アルキル；アリール：Ｃ’＋
   −４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ
   −４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードか
   ら成る群から選択しだ残基が３個寸で置換したアリール
   ；まかはインドリルであり、Ｒ５は水素、Ｃ１−イアル
   キル、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルである）で
   あり； Ｂは（”）　　Ｙ　（ＣＲ２）　ｎ−Ｒ６、但し、Ｙは
   −ＮＨ−またけ一〇−であり、＋１は０から５までであ
   り、Ｒｆｉは水素；ヒドロキシ；ｃｌ−イアルキル；Ｃ
   ３−７シクロアルキル；アリール；Ｃ１−６アルキル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、”Ｉ−４アルコキシ
   、アミン、モノ−゛まノζはジーＣｌ−４アルキルアミ
   ノ、ハロから成る群から独立に選択した残基が５個寸で
   置換したアリール；アミノ；モノ−、ジーまプこはトリ
   ーｃｌ−４アルキルアミノ；グアニジル；ヘテロ環基；
   寸たはＣ０−。アルキ／Ｌ、　ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、ｃ、＋４　アルコキシ、ハロ、アリール、ア
   リールＣ８−４アルキル、アミノ、モノ−ま／ζｄシー
   ｃ、−４　フルキルアミノから成る群から独☆に選択し
   た残基が５個まで置換し７たヘテロ環基である、 （２） （ＣＨ２）ｍＲ６ −Ｙ−（ＣＨ２）　−ＣＨ °　１ 但し、Ｙば」−記の定義に従い；　ｎ　ｕ：　Ｏｔたは
   Ｉｎｋは０寸たは１；ｔは１がら４寸で；ｍは１から４
   までであり；Ｒ６及び心は同一でも異なるものでも良り
   」二記のＲ６と同一の意味を有し、Ｒ６はさらにＲ７が
   水素寸だはｃ、−３アルキルである ０ １１１ である、 （３） 但し、Ｙは上記の定義に従い、ｎは０もしくは１であり
   、２は （ａ）　　−（ＣＲ２）　　ＣＨ− ｎ　］ ７ （式中、ｎは０もしくは１であり、Ｒ７は上記の定義に
   従う） （式中、１１は０もしくｄ、１である）、ま／柱ｄ。 １ ■ １１ １（０ であり、 Ｉ）　ｉｊ、存在しない；クリシル；サルコシル；捷た
   は １ １１ 　　　　Ｏ であり、 Ｅは存在し々い；　ＯＲ；　ＮＩ［；　−！だはＮ（Ｒ
   ）２であり、但しＲは同一・でも異なるものでも良く水
   素またはＣ３−４アルキルである：すべての不斉炭素原
   子はＡ、ＢＸＤ置換基に含まれる不斉炭素が旦または旦
   の立体配置を有している以外Ｓの立体配置を有している
   〕を有しているペプチドまだはその薬学的に許容される
   塩の治療上有効な量から成０、レニン−関連高血圧の治
   療を目的とする薬学的組成物。 ４　ペプチドが下記のものから成る群から選択したもの
   である特許請求の範囲第３項記載の組成物： Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−メチルエステ
   ルＨｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ−メチルエス
   テルＩｒ１ｓ　−Ｓｔａ　−Ａｌａ−Ｐｈｅ−メチルエ
   ステルＢＯＣ−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ
   −アミドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐ
   ｈｅ−メチルエステル ＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ア
   ミドＰＯＡ−Ｉｒｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｐｈｅ　−Ｉ’ｈ
   ｅ−アミド３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔ
   ａ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド ２−メチル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓ
   Ｌａ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミド２−エチル−３−フ
   ェニルプロピオニル−Ｉｒｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　
   −ヘンシルアミド２．３−ジフェニルプロピオニル−Ｈ
   ｌＳ−３ｔａ　−Ｌｅｕ　−ヘ：／　シルア　ミド２−
   ヘンシル−３−フェニルプロピオニルＨ４ｓ　−５ｔａ
   −Ｌｅｕ−ペンシルアミド２−フェネチル−３−フェニ
   ルプロピオニル−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−ヘン
   シルアミド２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピ
   オニル−ＩＬ＋　ｓ　−Ｓｔａ　−’　Ｌｅｕ　−ヘン
   シルアミド ２−フェニルフチルー３−フェニルプロピオニルーＪ（
   ｉｓ　−５ｔａ−Ｌｅｕ−ベンジルアミド ２−フエネテニルー３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ
   　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−ヘ：／　シルアミド２−　（
   ４，、４−ジメチル−１−フチニル）−３−フェニルプ
   ロピオニル−１１１ｇ　−５ｔａ−Ｌｅｕ−ヘンシルア
   ミド１０．　ｉ　］−］ジヒドロー５　Ｔ−１−ジヘン
   ソー ［２，ｄ　〕〕シクロヘプテニルカルボニルーＨ１ｓ　
   Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミドＢＯＣ−Ｈｉｓ　
   −ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミド ３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ−ＡＩＴＰＰＡ　−
   ＴＪｅｕ−ヘンシルアミド ＰＯＡ　−Ｈｉｓ−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ　−ヘンシル
   アミド ２−ヘンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉ　ｓ　
   −ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミドＰＯＡ　−
   Ｈｉｓ　−ＡＣＩＩＰＡ　−Ｔ、ｅｕ　−Ｐｈｅ−アミ
   ドＰＯＡ　−ＨＩＳ−ＡＣＨＰＡ　−１１ｅ　−ヘンシ
   ルアミド ＰＯＡ　−Ｉｒ１Ｓ−ＡＣＩＩＰＡ　−ｒｌｅ　−２−
   ピリジル−メチルアミド ２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
   ｌｓ　−ＡＨＰＩ’Ａ　−Ｌｅｕ　−ヘンシルアミド ５　レニン−関連高血圧の治療を必要とする患者に、構
   造式： Ｒ１ （１） ］Ｉ 〔式中、Ａは水素：１だは机−ｘ−ｃ Ｒら （この式において、Ｘは一〇−１−０−ＣＨ−１−ＣＨ
   −０−１−ＣＨ−１−Ｎ　Ｈ−ＣＨ−１１１１ −３−１−であ゛す； １弓及びＲ２はＸが一〇−の腸合ＲＳまだはａ％　のい
   ずれか−・方のみが存在する以外同一・でも異なるもの
   でも良く、水素、 Ｙ−（ＣＩ＋２　）ｎ−−またはＹ−（ＣＩ、、）　−
   ＣＨ−Ｃ１，−（ＣＩ（２）　　であり、Ｙは水素；ア
   リール；及び、Ｃ７−８アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシ、ｃ１ｗ４　アルコキシ、ハロから成る群
   から独立に選択した残基が５個寸で置換したアリールで
   あり；ｎはＯから５まで；ｍは０から２−１で；ｐは０
   から２までである）であり； Ｒ１は水素：Ｃｌ−４アルキル、但し、Ｒ’がイソプロ
   ピルの場合ＢはＰｈｅまたはＴｙｒでありＡは水素また
   はフェノキシアセチル以外のものである：ヒドロキシＣ
   １−４アルキル；アリール：　Ｃｌ−４アルキル、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシから
   成る群から選択した残基が３個寸で置換したアリール；
   フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード；インドリル；４−
   イミタソリル；アミン０２−４アルキル；グアニジルＣ
   ２−、アルキル：メチルチオメチルであり　　； Ｒ３はＣ３−６アルキル：Ｃ３−７シクロアルキル；ア
   リール；捷たはＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシ、ＣＩ〜４アルコキシ、フルオロ、クロロ
   、ブロモ、ヨードから成るＩＩＹから選択した残基が３
   個まで置換したＣ３−７シクロアルキルｔだはアリール
   であり； Ｒ４は水素；捷たは、ＣＤ−Ｒ’（この式にお２ いて　Ｒ２は水素；Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｃ１
   ，Ｉアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃＩ
   −４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードか
   ら成る群から選択しだ残基が３個まで置換したアリール
   ；またはインドリルであり、Ｒ５は水素、Ｃ３−４アル
   キル、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルである）で
   あり； Ｂは（］、）　−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、但し、Ｙは
   −ＮＨ−寸だは一〇−であり、ｎは０から５寸でであり
   、Ｒ６は水素；ヒドロキシ；ＣＩ−４フルキル：Ｃ１−
   ７シクロアルキル；アリール；Ｃ，−。アルキル、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＩ”−４アルコキシ、
   アミノ、モノ−１だはシーｃ１−４アルキルアミノ、ハ
   ロから成る群から独立に選択した残基が５個寸で置換し
   たアリール；アミノ；モノ−、シーまだはトリーｃ、−
   ４アルキルアミノ；グアニジル；ヘテロ環基；寸たはＣ
   ５−。アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ
   ，−、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールｃ、−４
   アルキル、アミノ、モノ−またｄ、ジーＣ７−４アルキ
   ルアミノから成る群から独立に選択しだ残基が５個寸で
   置換したヘテロ環基である、 （２）　　　　　　　　　（ＣＩＩ２）　−Ｒ’−Ｙ−
   （ＣＨ２）　−ＣＩ １ 但し、ＹＩＩ′ｉ上記の定義に従い；ｎは０１だは１；
   にけ０またはにｔは１がら４まで；ｍは１から４−１で
   てありＨＲｎ及びＲ０＆−１、同一でも異なるものでも
   良く上記のＲ６と同一の意味を有し、Ｒ型　はさらにＲ
   ７が水素またはＣ１−、アルキルである ０　　　　　　　　　　　　　　　　　０１１１ 但し、Ｙは上記の定義に従い、ｎはＯもしくにＪ、１で
   あり、Ｚは （ａ）　　−（ｃ、Ｒ２）　−ｃ■■−′″　Ｉ ７ （式中、ｎはＯもしくは１であり、Ｒ７は上記の定義に
   従う） （ｂ）−（Ｃ■（２）ｎ−Ｃ− １ Ｈ２ （式中、ｎは０もしくは１である）、 捷たは 　ＩＩ２ であり、 Ｄは存在しない；グリシル；サルコシル；または １ １１ Ｏ であり、 Ｅは存在しない；　ＯＲ；　ＮＨＲ；まだはＮ　（Ｒ）
   ２であり、但し、Ｒは同一でも異なるものでも良く水素
   またはＣ１−４アルキルである；ずべでの不斉炭素原子
   は、ＡＸ　Ｂ％Ｄ置換基に含まれる不斉炭素が旦またｄ
   ：旦の立体配置を有している以外の旦の立体配置を有し
   ている〕を有しているペプチド捷たはその薬学的ＫＷ「
   容される塩の治療ト有効〃叶を投有することから成る該
   高血圧の治療法。 ６　ペプチドが１記のものから成る群から選択し、だも
   のである４′ｆπＩ請求の範囲第５項記載の高血圧治療
   法： ｌＴｉ５−　Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−メチノしエ
   ステルＴｈ１ｓ　−Ｓｔａ　−ｒ’ｈｅ　−Ｐｈｅ−メ
   チルエステルＨｉｓ　　Ｓｔａ　−Ａｔａ　−Ｐｈｅ−
   メチルエステル１３０ＣＨｉｓ−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−
   Ｐｈｅ−アミドＰＯＡ−１１ｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ
   　−Ｐｈｅ−メチルエステル ＰＯＡ　−Ｈｉｓ　　Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−ア
   ミドＰＯＡ　−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ
   −アミド３−フェニルプロピオニル−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ
   　−Ｌｅｏ−ヘンシルアミド ２−メチル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓ
   ｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド２−エチル−３−フェ
   ニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベン
   ジルアミド２．３−ジフェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　
   −８ｔａ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド ２−ヘンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉｓ　−
   Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジルアミド２−フェネチル−３
   −フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ
   　−ペンシルアミド２−フェニルプロピル−３−フェニ
   ルプロピオニル−Ｈｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ−ベンジ
   ルアミド ２−フェニルブチル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉ
   ｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　＠、ペンシルアミド ２−フエネテニルー３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ
   　−Ｓｔａ　−Ｔ、ｅｕ−ベンジルアミド２−　（４，
   ４−ジメチル−１−フチニル）−３−フェニルプロピオ
   ニル−１１ｉｓ　−Ｓｔａ　−Ｌｅｏ−ヘンシルアミド
   １０．１　］−］ジヒドロー５　）（−ジベンソー ［２，ｄ　］シシフへブテニルカルボニル−Ｈｌｓ　−
   Ｓｔａ　−Ｌｅｕ　−ヘンジルアミドＢＯＣ−Ｈｉｓ　
   −Ａ１１ＰＰＡ　−ＬｅＩ」−ヘンシルアミド ３−フェニルプロピオニル−・Ｈｉｓ　−ＡＨＰＰＡ−
   Ｌｅｕ−ペンシルアミド ＰＯＡ　　Ｈｉ’ｓ　−ＡＨＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ペンシ
   ルアミド ２−ペンシル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉｓ　−
   ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ−ベンジルアミドＰＯＡ　　ｌＴｉ
   ５−　ＡＣＩＩＰＡ　−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−アミドＰＯ
   Ａ−Ｈ４ｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｔｔｅ−ペンシルアミド ＰＯＡ　−Ｉ（ｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−■ｉｅ−２−ピ
   リジル−メチルアミド ２−フェニルプロピル−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
   ｌｓ　−ＡｉＴＰＰＡ　−Ｌｅｕ−ヘンシルアミド ７、　薬学的賦形剤と構造式： （この式において、Ｘは一〇−１−０−ＣＨ−１■ １゜ Ｒ２及びＲ２はＸが一〇−の場合１壕 ａ　　　　　　　ｂ たはａ％　のいずれか一方のみが存在する以外同一でも
   異なるものでも良く、水素、’ｙ−（ａｎ２）ｎ−寸だ
   は　Ｙ　−（ＣＲ２）　ｍ　ＣＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ
   であり、 Ｙは水素；アリール；及び、Ｃｊ−８アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ３−イアルコキシ、ハロ
   から成る群から独−＼ソに選択しだ残基が５個−まで置
   換したアリールであり；ｎは０から５まて；ｍ（社）−
   〇から２寸で；１回、０から２までである）であり：Ｒ
   ’＆ｌ：Ｉ、水素；Ｃ１−４アルキル、但し、Ｒ１がイ
   ソプロピルの場合Ｂは円１ｅ寸たはＴｙｒでありＡ１１
   Ｊ、水素′！１だはフェノキシアセチル以外のものであ
   る；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；Ｃ１−４
   アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃＩ−４
   アルコキシから成る群から選択し／こ残基が３個才で置
   換し７たアリール；フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
   ；インドリル；４−イミタソリル；アミンＣ２−４アル
   キル；クアニシルＣ２−３アルキル；メチルチオメチル
   であり； Ｒ３はＣ３−６アルキル：Ｃ３−７シクロアルキル；ア
   リール；甘だはｃｌ−イアルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシ、ｃｌ−４アルコキシ、フルオロ、クロロ
   、ブロモ、ヨードから成る群から選択しノ辷残基カニ３
   イ固ｔ　ｆ置換したＣ３−７シクロアルキＪしまた員、
   アリールであり； Ｒ４は水素；捷たはＣＨ−Ｒ５（この式におい２ で、Ｒ２は水素：Ｃ１−４アルキル；アリール：　Ｃｌ
   　４　アルキル、トリフルオロメチルし、ヒドロキシ、
   ｃ、−４アルコキシ、フッしオ口、クロロ、ブロモ、ヨ
   ードから成る群から選択した残基が３個寸で置換したア
   Ｕ　−ｔし；またはインドリルであり、Ｒ５は水素、Ｃ
   １−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル
   である）であシ； Ｂは（１）　−Ｙ−（ＣＨ２）、１−Ｒ６、但し、Ｙは
   −Ｎ　Ｉ（−または−０−てあり、ｌは０から５−まで
   であり、Ｒ６は水素；ヒドロキシ：ＣＩ＝４　アルキル
   ：Ｃ３−７シクロアルキルーアリーノし−Ｃ，−６アル
   キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４アル
   コキシ、アミノ、モノ−またはジーＣ，，−，アルキル
   アミノ、）＼口から成る群から独立に選択し７た残基が
   ５個寸て置換し／こアリール；アミノ；モノ−、シー−
   またに１．トリー０１−４アルキルアミノ；クアニシル
   ；ヘテロ環置；捷たｉｄ：　ｃ　、−。アルキル、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、ｃ、−４アルコキシ、ハ
   ロ、アリール、アリールＣ１−、アルキル、アミノ、モ
   ノ−４ｋはジーＣ７−４アルキルアミノから成る群から
   独立に選択しプこ残基が５個まで置換したヘテロ環基で
   ある、 （２） 但し、Ｙば」−記の定義に従い；ｎは０寸だは１：ｋｌ
   ｔ＝Ｊ、０斗だけ１；ｔば１から４寸で；ｍは１から４
   捷でであり；Ｒ６及び心は同一でも異なるものでも良く
   上記のＲ６と同一・の意味を有し、Ｒ″　　はさらにＲ
   ７が水素寸たはｃ、−＋１アルキルであるＴ である、 但し、Ｙは上記の定義Ｖこ従い、ｎけＯもしくは１てあ
   り、Ｚは （＋１＞　　−（Ｃ１１２）１．−Ｃｈ＋　−７ （式中、奮１はＯもしくは１てあり、Ｒ７は」−記の定
   義に従う） （ｂ）　　−（ＣＨ２）ｎ−ｃ− ｌ−１２ （式中、ｎは０もしくは１である）、 または １１ １Ｔ　　　　　Ｏ てあり、 ＤｔｄＴＹ在し々い；クリシル；サルコシル；寸たけ １ １１ １Ｉ　　　　　Ｏ であり、 Ｅｄ右在（−１庁い；　□Ｒ；　ＮＩＩＲ；寸／こはＮ
   　（Ｒ）、。 てあり、世し−Ｉｔ　ｆｒ；：Ｉ、同一でも異庁るもの
   でも良く水素゛ま／こけＣｌ−４アルキルである：すへ
   ての不斉炭素原イは、Ａ、、Ｂ、、Ｄ買換基に含１れる
   不斉炭素がｓｔだ回、旦の立体配置を有している以外互
   の立体配置を有している〕を有しているペプチドまだは
   その薬学的に５１′１容される塙の治療上有効な昂がら
   成り、レニン−関連アルドステロン３ｔｉＡ多１１″Ｖ
   σ）治療を［１的とする薬学的組成物。 ８　レニン−関１ｆｌｔアルドステロン過多打１のン台
   療を必要とする。Ｉｊ、＋、／Ｔｈに、ｌ’ｆ’ｆ母式
   ：〔式中、Ａは水素；寸たはＲ別−Ｘ−Ｃｌ （この式において、Ｘは一〇−１−Ｑ−（ｊｌ−１−Ｃ
   Ｈ−０−１−ＣＨ−１−Ｎ　Ｈ−ＣＴ（−１１１ｌ −３−ＣＴ（−であり； Ｒ２及び’Ｂｙ　はＸが一〇−の場合ＩｔＺ斗ノ’ｃは
   Ｒモ　のいずれか、一方のみが存在する以外同一でも異
   なるものでも良く、水素、 Ｙ−（ＣＨ２）１１−またｕ　Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＴ
   （＝Ｃ１１−（ＣＲ２）　　てあり、Ｙは水素；アリー
   ル１及び、ｃ、−８アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロから成るＩ＋エニ
   ーら独＼ソに選択した残基が５個寸で買換したアリール
   であり一〇は０から５１−に１ｍは０から２まて；ｐは
   ０から２までである）であり； Ｒ１は水素：Ｃｌ−４アルキノ１但し、Ｒ１がイソプロ
   ピルの場合ＢはｐｉｌｅまたけＴｙｒてありＡは水素捷
   だはフェノキシアセチル以外のものである；ヒドロキシ
   Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｃ１−４アルキル、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−イアルコキシから
   成る群から選択した残基が３個−まで置換したアリール
   ；フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード；インドリル；４
   −イミタソリル；アミンＣ２−４アルキル：クアニジル
   Ｃ２−，アルキル：メチルチオメチルであり；Ｒ３はＣ
   ａｔ−。アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール
   ；件たけ、Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブ
   ロモ、ヨードから成る群から選択した残基が３個まで置
   換しまたＣ３−７シクロアルキルまたはアリールてあり
   ；Ｒ′は水素１−１だは、ＣＨ−Ｒ’（この式において
   、Ｒ２は水素；２ ｃ、−４アルキル；アリール−〇、−イアルキル、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ０−４アルコキシ、フ
   ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから成る群から選択し
   た残基が３個１て置換したアリール；捷た目二インドリ
   ルであり、Ｒ５は水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ３−７シクロアルキルである）であり； Ｂは　（１）−ｙ−（ｃｘ−ｒ□）ｎ−Ｒ６、但し、Ｙ
   は一１１■−ｔだに一〇−であり、ｎは０から５寸でで
   あり、Ｒ６にＪ、水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル
   ；Ｃ，Ｉ−７シクロアルキル；アリール：ＣＩ　−１１
   アルキル、トリフッしオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−
   ４アルコキシ、アミノ、モノー捷たはシーＣＩ−。アル
   キルアミノ、ハロから成る群から独立に選択しだ残基が
   ５個まで置換したアリール１アミノ；モノ−、シーまだ
   はトリーＣ１−４アルキルアミノ；グアニジル；ヘテロ
   環基；まだはＣ５−。アルキＪＬ、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ｌ＼口、アリール
   、アリールＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−まだはジ
   ーｃ　１−４アルキルアミノから成る群から独立に選択
   した残基が５個まで置換したヘテロ環基である、 （２）　　　　　　　　　　（ＣＨ□）−Ｒ６−Ｙ−（
   ＣＩＩ２）　−ＣＨ １ 但し、Ｙは」１記の定義に従い；ｎ■］０捷たけ１１に
   は０オたは１１Ｌは１から４まで１ｍ１ｒよ１から４ま
   でであり；Ｒ６及びＲ１は同一でも異なるものでも良く
   上記のＲ６と同一の意味を有し、Ｒλ　はさらにＲ７−
   ＭＡ＜素寸だは０１−アルキルである ０ ［［１１ である、 但し、Ｙは上記の定義に従い、ｎは０もしくは１であり
   、２は （ａ）　　−（ＣＲ２）　ｎ　ＣＨ− ７ （式中、ｎは０もしくは１であり、Ｒ７は上記の定義に
   従う） Ｃ）Ｉ２ （式中、１１は０もしくは１である）、まだは ■え１ 　　　ＩＩ Ｏ であり、 Ｄは存在しない；クリシル；サルコシル；丑だは、 １ １　　　　　ＩＩ ＩＩ　　　　Ｏ てあり、 Ｅは存在しない：　ＯＲ；　ＮＨＲ；寸たｕ：　Ｎ　（
   Ｒ）　２であり、但し、Ｒは同一でも異なるものでも良
   く水素またはＣ１−４アルキルである；すべでの不斉炭
   素原子は、Ａ１　ＢＸＤ置換基に含捷れる不斉炭素が旦
   まだはｌの立体配置を有している以外二の立体配置を有
   している〕を有しているペプチドまだはその薬学的に許
   容される塩の治療上有効な量を役馬することから成る該
   アルドステロン過多症の治療法。 ９　患者に、単回で且つ低血圧を起こす投与濃度で構造
   式： ％式％ 〔式中、Ａは水素；捷たはＲ２−Ｘ−Ｃ２ （この式において、Ｘは一〇−１−０−ＣＨ−１■ −ＣＨ−０−１−ＣＨ−１−ＮＨ−ＣＪｉ−１１１Ｎ −３−（ｊｌ−であり； ■及びＲ２ｂはＸが一〇−の場合Ｒ％　捷だばｎ％　　
   のいずれか一方のみが存在する以外同一でも異なるもの
   でも良く、水素、 Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−または　Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝
   ＣＨ−（ＣＨ２）　　であり、 Ｙは水素；アリール；及び、Ｃｌ−８アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ
   から成る群から独立に選択しだ残基が５個寸で置換した
   アリールてあり；ｎは０から５まで：　ｍ　Ｉｔｓ：　
   Ｏから２まで；ｐば０から２寸てである）であり　　； Ｒ１は水素；Ｃ１−４アルキル、但し、Ｒ１がイソプロ
   ピルの場合ＢはＰｈｅ　寸だはＴｙｒでありＡは水素寸
   たはフェノキシアセチル以外のものである；ヒドロキシ
   ｃ、−４アルキル゛；アリール；Ｃ１−４アルキル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシか
   ら成る群から選択しだ残基力′−３イ固まで置換したア
   リール；フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード；インドリ
   ル；４−イミタソリル；アミンＣ２−４アルキル二グア
   ニジルＣ２−３アルキル；メチルチオメチルであり　　
   ； Ｒ３はＣ３−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ア
   リール；捷たけ、、ｃ、−４アルキル、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、ｃｌ−４アルコキシ、フルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨードから成る群から選択１−だ残基が
   ３個寸で置換したＣ１−７シクロアルキル捷だはアリー
   ルであり； Ｒ１は水素；まだはＣＩ−Ｉｔ’　（この式におい２ て、Ｒ２は水素：Ｃｌ−４アルキル；アリール：Ｃｌ−
   ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−
   ４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードから
   成る群から選択した梗塞が３個まで置換したアリール；
   １だけインドリルであり、Ｒ′は水素、Ｃ１−４アルキ
   ル、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキルである）であ
   り； Ｉ’ｌｌ、（１）−Ｙ−（ＣＩ＋２）−’Ｒ０、但１７
   、Ｙは−ＮＩＩ−まだは一〇−であり、ｎは０から５ｉ
   でであり、、Ｒ６は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキ
   ル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；Ｃ７−６アル
   キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アル
   コキシ、アミノ、モノ−もしくはジーＣ４−４アルキル
   アミノ、ハロから成る群から独立に選択した残基が５個
   寸で置換したアリール；アミノ；モノ−、シー寸だ←↓
   トリーＣ１−４アルキルアミノ；クアニジル；ヘテロ環
   基；またはｃ、−ｆｌアルキＪＬ、　ヒドロキシ、トリ
   フルオロメチル、Ｃ１−、アルコキシ、ハロ、アリール
   、アリールＣ５−、アルギル、アミノ、モノ−まだはシ
   ーＣｌ−４アルキルアミノから成る群から独立に選択し
   だ残基が５個まで置換したベテロ環基である、 （２）　　　　　　　　　　（ＣＨ２）　　−Ｒｎ−Ｙ
   −（ＣＩ−ｉ２　　）　　−ＣＩ １ 但し、Ｙは」二の定義に従い；ｎはｏｔだはＩｎｋは０
   または１；ｔは１から４寸で；ｍは１から４までであシ
   ；Ｒ６及びＲ６は同一でも異なるものでも良く上記のＲ
   ６と同一の意味を有し、机はさらにＲ７が水素丑たはＣ
   ８−３アルキルである １１１ 但Ｌ７、ＹｉｌＪ上記の定義に従い、ｎ　Ｉｒｅ、０も
   しくは１てあり、Ｚは （ａ）　　　−（ＣＩし　）　　−ＣＨ−■ ７ （式中、ｎはＯもしくは１であり、Ｒ７は十記の定義に
   従う） （ｂ）　　−（Ｃ１１２）　−Ｃ− Ｉ Ｃ■■２ （式中、ＩＴ　＆；］−０もしくは１である）、丼だけ １ １１ 　　　Ｏ であり、 Ｄは存在しない；クリシル；サルコシル；寸たＣ５ １ てあり、 Ｅは存在しない；　ＯＲ；　ＮＨＲ；　まだはＮ　ＣＲ
   ）　２であり、但しＲは同一でも異なるものでも良く水
   素捷たはＣ１−４アルキルセある；すべでの不斉炭素原
   子はＡ、ＢＸＤ置換基に含寸れる不斉炭素が旦まだは旦
   の立体配置を有している以外旦の立体配置を有している
   〕を有しているペプチドまたはその薬学的に許容される
   塩を投与することから成る、患者がレニン−関連高血圧
   症の存在の判定法。