JPS60243098A - ホモフエ８を含有するレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレニン葡阻害する新規なペプチドに関する。

本発明はまた、不発明の新規なペプチド全活性成分とし
て含む医薬組成物に、レニン関連の高血圧症及び高フル
ドステロン症ケ治療する方法に、本発明の新規なペプチ
ド會利用する診断の方法に、また本発明の新規なペプチ
ド紮１４製する方法に関する。

レニンは分子量約４０．０００のタンパク分解酵素であ
り、腎臓により生産され分泌される。それは糸球体近接
細胞により分泌され、そして血漿基質であるアルギオテ
ンシノーゲンに作用してデカペプチドであるアンギオテ
ンシンＩｉ分離させ、このものは強力な降圧剤であるア
ンギオテンシン■に変換される。

かくして、レニンーアンキオテンシン系は正常な循環器
系の恒常性とある種の高血圧症に重要な役割？演する。

過去においてレニンーアンギオテンシン系？調節または
操作する試みはアンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤ケ
使用することによって成功？見出した。この成功の観点
に立つと、究極的にアンギオテンシンＨの生産ケ制御す
る限定的な酵素段階、すなわちレニンのその基質に対す
る作用の特異的な阻害剤は少なくとも同等に成功するで
あろうと結論することは理にかなっていると思われる。

そのようなわけで、レニンの有効な阻害剤か１治療薬及
び研究の道具の両面から長い間さか′しめられた。

数十年間５有用なレニン阻害剤の合成に実質的な関心か
集まった。次の表に研究されたレニン阻害剤の主な種類
並びにそれらの胎害恒数（Ｋｉ）を表示する。

種類　Ｋｉ　（モル） レニン抗体　１Ｏ−６（推定） ペプスタチン　１０−６〜１０−７ リン脂質　１０’−３ 基質アナログ テトラペプチド　１０−３ オクタ〜トリデカペプチド　１０〜１０−６梅沢（Ｕｍ
ｅｚａｗａ　）らはジャーナル・オブ嘩アンチビオティ
クス（東京）　（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ　
）　）　２３巻、２５９−２６２ベージ、１９７０年に
１６いて、放線菌からペプシン、カテプシンＤ及びレニ
ンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるペ
プチド會単離したこと？報告した。ペプスタチン（ｐｅ
ｐｓｔａｔｔｎ　）として知られるこのペプチドは、グ
ロス（Ｇｒｏｓｓ　）外、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ
　）　１７５巻、６５６ページ、　１９７１年によって
、腎臓摘出ラットにおいてブタレニン注射後生体内で加
圧を低下させることか′発見された。しかじなが′ら、
ペプスタチンはその限定された溶解性とレニンの外に種
々の他の酸性プロテアーゼ？阻害するため、実験材料と
して広い用途ｒ見出すことができなかった。ペプスタチ
ンの構造を下に示す。

現在まで、基質類似性に基づいて特異的なレニン阻害剤
全調製するため多くの努力か′なされた。最近になって
ようやく、ヒトレニン基質が′明らかにされ−Ｃ以来（
チュークスバリ−（Ｔｅｗｋｌｌｂｕｒｙ　）外、サー
キュレーション（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）　、５９
巻、６０巻（補遺■）、１３２ページ、１９７９年１０
月）、今日まで基質類似性は知られているブタレニン基
質に基ついていた。ヒトとブタのレニン基質は同じでは
ないが、ブタレニンに基づく基質類似性は常にこれら二
つのレニンの密接に関連する活性のためにヒトレニン阻
害性全予言するものとして受容し得るものと考えられた
。かくして、ブタレニンはヒトレニン基質を分裂しない
が、一方ヒドレニンはブタレニン基質を分裂する。プー
ルセン（Ｐｏｕｌａｅｎ　）外、ビオキミカ・ビオフイ
ジ力・アクタ（Ｂｌｏｃｈｉｍ、　ＢＬｏｐｈｙｓ、　
Ａｃｔａ　）　４５２巻鴬５３３〜５３７ページ、１９
７６年及びスケッグス・シュニヤ（Ｓｋｅｇｇｍ　、　
Ｊｒ、　）外、ジャーナル・オブ・エキスペリメンタル
・メデイシン（Ｊ　、　Ｋｘｐ、　Ｍｅｄ−）　１０６
巻、４３９〜４５３ページ、１９５７年全参照。その上
本発明のペプチドのヒトレニン阻害活性はブタレニン葡
阻害することにおいて最も活性のあることが確認され、
かくしてヒトとブタのレニン活性のこの受容された相互
関係についての証明が更に与えられることになった。

例えば、ブタレニン基質類似性ケ用いて１ヒスチジン−
６からチロシン−１３の間に広がるオクタペプチド配列
は完全なテトラデカペプチドであるレニン基質と本質的
に同じ反応速度定数ケ持つことが分った。ブタレニン基
質におけるオクタペプチドのアミノ酸配列は下の通りで
ある。

６　７　８　９　１０　ＩＩ　１２　１３Ｈｉｓ　Ｐｒ
ｏ　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｔ　Ｔｙｒ
−レニンはこの基質ｋ　Ｌｅｕ　”とＬｅｕ”の間で分
裂する。

コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ　）外、ビオケミカル・ファーマ
コロシー　（Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　ｐＨａｒｒｎａｃｏ
１．　）　２２巻、３２１７〜３２２３ページ、１９７
３年は残基１０ないしｊ３の間に見出されるテトラペプ
チドのアナログを幾つが合成し、それ−３ らに阻害性が見られたが阻害恒数はやっと１０モル程度
であった〇 またレニン基質のより大きい断片のアナログも合成され
た（バートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）外１ビオケミストリー
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第１４巻、３８９２〜
３８９８ページ、１９７５年及びプールセン（Ｐｏｕｌ
ａｅｎ　）外、ビオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　）　１２巻、３８７７〜３８８２ページ、１９
７３年）。生体内で有用な有効なレニン阻害剤ケ得るた
めに克服しなければならない障害の二つは溶解性の欠除
と弱い結合（大きい阻害恒数）であった。溶解性全項す
ための修飾は間もなく、ペプチドの阻害的性質は種々な
アミノ酸残基の疎水性に明らかに依存しており、また親
油性アミノ酸を親水性でインステリック（１ｓｏｓｔｅ
ｒｉｃ　）な残基で置換することばよる溶解性の増加は
生産性に逆行することを確証した。溶解性全項す他の手
がかりは限られた成功ｔもたらした。またレニンの結合
力の増加全意図する種々な修飾もなされたが、これにっ
゛いては限られた成功しか得られなかった。レニンの有
効な阻害剤を調製する過去の努力についてのより詳しい
配録についてはヘーバー及びバートン（Ｅｍｂｅｒ　ａ
ｎｄ　Ｂｕｒｔｏｎ　）、フェデレーション・プロシー
ディング・フェデレーションΦオブ・アメリカン・ソサ
エティー・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー
（Ｆｅｄ。

Ｐｒｏｃ、　Ｆｅｄ、　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　
Ｂｌｏｌ、　）　３８巻、２７６８〜２７７３ページ、
１９７９年倉参照。

より最近になって、バレット・セルフ及びジョーンズ（
Ｈａｌｌｅｔｔ、　５ｚｅｌｋｅ、　ａｎｄ　Ｊｏｎｅ
ｓ）はヨーロッパ特許公告番号４５，６６５；ネーチャ
ー（Ｎａｔｕｒｅ　）　２９９巻、５５５ページ。

１９８２年及びハイパーテンション（Ｈｙｐｅｒ−ｔｅ
ｎａｉｏｎ　）　４巻（補遺２）５９ページ、１９８１
年に記載した研究において、レニン分裂のＬｅｕ−Ｌｅ
ｕ　部位？インステリック（ｒｓｏｓｔｒ４ｃ　）な置
換２行い、すぐれた能力を持つ化合物ヶ得た。

パワース（Ｐ□ｗｅｒｓ　）らは７シド・プロティニー
シス、ストラフチャー、ファンクション・アンド・ピオ
ロジ−（Ａｃ１ｄ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、　Ｆｕｍｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ　）（１９７７年、プレナム・プレス（Ｐ
ｌｅｍｕｍＰｒｅｓｓ　）刊）、１４１〜１５７ページ
において、ペプスタチンにおいてはスタチンはペプシン
基質の分裂部位の両側において二つのアミノ酸の位置を
占有していると示唆しており、またタン（Ｔａｎｇ　）
らはトレンズ・ビオケミカルーサイエンレズ（Ｔｒｅｎ
ｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　。

５ｃｌ）１巻、２０５〜２０８ページ、　１９７６年及
びジャーナル・オブ・ビオロジカル・ケミストリー（Ｊ
　、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）　２５１巻、７０８８
〜９４ページ、１９７６年においてペプスタチンのスタ
チン残基はペプチド結合のペプシン加水分解のための遷
移状態に似ていると提唱した。しかしながら、これらの
着想のレニン阻害剤への応用についてはこれらの文献の
中で何も数えられておらず、それらはレニン酵素の知ら
れている高度の特異性に基づく推論であろう。

ペパー及びリッチ（Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｒｉｃｈ　）
は米国特許番号４，３８４，９９４及び公開されたヨー
ロッパ特許出願番号０．０７７．０２９において、エバ
ンス及びリトル（Ｅｖａｎｓ　ａｎｄＲｌｔｔｌｅ　）
は米国特許番号４，３９７．７８６において、ペパー及
びボガー（Ｖｅｂｅｒ　ａｎｄＢｏｇｅｒ　）は公開さ
れたヨーロッパ特許出願番号０．０７７．０２８におい
て、ボガー（Ｂｏｇｅｒ）らはネーチャー（Ｎａｔｕｒ
ｅ　）　ｓ　３０３巻、ｓｉ〜８４ミル８４ページ３年
において、すべてがスタチンを含むレニン阻害性ペプチ
ドを記述した。しかしながら、これらの文献のいずれも
本発明のホモフエ”　（Ｈ，ｏｍｏｌ〕ｈｅ８）による
改良及びそれによって得られるレニン阻害活性の顕著々
増加を記述しまたは示唆していない。

レニン阻害剤奮発明しようとする以前の努力？記述した
他の報文についてはマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌ＋　）
、フエデレーション・プロシーディンゲス（Ｆｅｄｅｒ
ａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　３５巻１２４９４〜２５
０１ページ、１９７６年；バートン（Ｂｕｒｔｏｎ　）
外、プロシーディンゲス・ナショナル・アカデミ−・オ
ブ・サイエンシズ・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ、　Ｍ
ａｉｌ、　Ｓｃｉ。

ＵＳＡ　）７７巻、５４７６〜５４７９ペ一ジ１９８０
年９月；スケグ（５ｕｋｅｔａ　）外、ビオケミストリ
ー（Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ　）　１４巻、３１８８ペ
ージ、１９７５年；スエールズ（Ｓｗａｌｅａ　）、フ
ァーマコロジー・アンド・テラビューティクス（Ｐｈａ
ｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、　）　７巻％１７３〜２０１ペ
ージ：１９７９年；コクブ（Ｋｏｋｕｂｕ　）外、ネー
チャー（Ｎａｔｕｒｅ　）２１７巻、４５６〜４５７ペ
ージ、１９６８年２月３日；マツシタ（Ｍａｔｓｕｓｈ
ｉｔａ　）外、ジャーナル・オブ・アンチビオティクス
（Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　）　２８巻、１０１６〜１０
１８ページ、１９７５年１２月；レーザー（Ｌａｘａｒ
）外、ビオケミカル・ファーマコロジー （’Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　）　２３巻、
２７７６〜２７７８ページ、１９７４年；ミラー（Ｍｉ
ｌｌｅｒ）外、ビオケミカル・ファーマコロシー （Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　）　２１巻、２
９４１〜２９４４ページ、１９７２年；ヘーバー（Ｈａ
ｂｅｒ　）　、クリニカル拳サイエンス（Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　）　５９巻１７ｓ′１９ａペー
ジ、１９８０年及びリッチ（Ｒｉｃｈ　）外、ジャーナ
ル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、）　４３巻、３６２４ページ、１９７８
年及びジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）２３巻、２７ページ
、１９８０年２参照。

本発明に従って、式 ％式％（１） 〔式中、 ｎはθ〜５であり、またＲ３は更に下で述べろのと同じ
意味ケ持ち、またその上水素原子であることができる。

）であり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシルＩ Ｏ に下で述べるのと同じ意味？持つ。）であり、１１ で、２は−（ＣＨりＩ）−（ここでｐは１または２であ
る。）または−８−である。）であり、Ｅは （１）−Ｙ−（ＣＨ，）ｑ−１６（ここで、Ｙｌｄ−Ｎ
Ｈ−または　−〇−であり、ｑは０〜５であり、また Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃ０−。アルキル基％　Ｃ３
−７シクロアルキル基、アリール基：またＣ１−６アル
キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃアルコキ −４ シ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ
基及びハロゲン原子から成る群より独立に選ばれる五つ
までの基によって置換されたアリール基二アミノ基、モ
ノ、ジまたはトリＣアルキルアミ −４ ）基、グアニジル基、複素環基；またはＣ１−６アルキ
ル基、水酸基、トリフルオロメチル基１　ｃｌ−４アル
コキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アリールＣ１−
４アルキル基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−４アル
キルアミノ基から成る群より独立に選ばれる五つまでの
基によって置換された複素環基である。）、 （ＣＨ２）　ｒ”　−Ｒ’　ａ （２）　−Ｙ−（ＣＨ，）ｒ−ＣＨ（ここで、ＣＨ−（
ＣＨ，）　ｒ・・−Ｒ’ ０Ｈｒ・ Ｙは上に定義した通りであり、 「は０または１であり、 ｒ′は０または１であり、 １１は１〜４で摩・す、 ／＋１＋は１〜４であり、また Ｒ６とＲ’ａは同一または異なることができ、また上の
Ｒ６と同じ意味を持ち、またＲ’ａはその上 （ここで％　Ｒ７は水素原子またはＣ１−３アルキル基
である。）であることができる。）Ｙは上に定義した通
りであり、 Ｓは０または１でめり、また ２は （ａｌ　−（ＣＨ，）　５−ＣＨ−（ここで、７ Ｓまたは０または１であり、また Ｒ７は上に定義した通りである。）、 または （ｂｌ　−（ＣＨ，）８−ＣＨ−（ここで、１ ＣＨ。

ＳはＯまたは１である。）である。）、１ Ｈ０ （５）存在せず、 Ｆは存在しないか、ＯＲ，ＮＩ（Ｒ，Ｎ（Ｒ）２　（こ
こで、Ｒは同一または異なることができ、また水素原子
またはＣ１−４アルキル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子％　Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ
１−４アルキル基、アリール；またＣ１−４　アルキル
基、トリフルオロメチル基、水酸基％　Ｃ１−４アルコ
キシ基及びハ、ロゲン原子からなる群より選ばれる三つ
までの基によって置換されたアリール基；インドリル基
、４−イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グ
アニジル基％　Ｃ２−３アルキル基またはメチルチオメ
チル基であり、 Ｒ２は水素原子％　Ｃ１−４アルキル基、アリール基；
ま２ｃ　アルキル基、トリフル第−４ ０メチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲ
ン原子からなる群より選ばれる三つまでの基により置換
されたアリール基；またはインドリル基であり、 ＨＢはＣアルキル基、Ｃシクロアル ３−６　３−７ キル基、アリール基；またはＣアルキ −４ ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃｌ−４アルコ
キシ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つま
での基により置換されたＣ３−７シクロアルキル基また
はアリール基であり、 Ｒ４は水素原子または　−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、９ Ｒ８は水素原子、Ｃアルキル基、水酸 −４ 基またはＣシクロアルキル基であり、 −７ ＲＯは水素原子、Ｃ□−４アルキル基、アリール基、ア
リールＣアルキル基；また −４ アリール部分がＣアルキル基、トリフ −４ ルオロメチル基、水酸基、Ｃアルコキ −４ シ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまで
の基により置換されたアリールＣアルキル基またはアリ
ール基：ま −４ たはインドリル基であり、 ｍは２〜４であり、 ｍ′は１〜４であｐｌま次 すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基にお
けるそオしらがＳまたはＲ結合を持つことができるの會
除いて８結合を持つ。〕のレニン阻害性ペプチドとその
製薬的に受容し得る塩が提供される。

Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基における不斉炭素原子によるＳ
及びＲ不均斉性（キラリティー・ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　
）は共に本発明のペプチドに含まれるが、より好ましい
不均斉性は以下の記載の中で指示する。

上の定義において、アルキルの用語にＦｉ指示した数の
炭素原子を持つ分枝状及び直鎖の炭化水素基を含めよう
とするものである。

ハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素？意味
する。

アリール置換基はフェニル基及びナフチル基７表わす。

上に述べた複素環置換基は窒木原子、酸素原子及び硫黄
原子からなる群より選ばれる一個から三個のへテロ原子
を含む何れかの五員または六員の芳香族環７表わし、糎
々な程度の飽和度を持ち、また上の複素環の何れかがベ
ンゼン環と縮合した二環基ケ含む。複索環置換基では窒
素原子會へテロ原子とするものがより好ましく、またこ
れらの中では単一窒素原子？含むものがより好ましい。

また完全に飽和された複索環置換基もより好ましい。

かくして、ピペリジン基はより好ましい複素環置換基で
ある。他のより好ましい複素環置換基はピリル基、ピロ
リニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニ
ル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリ
ニル基、イミダゾリジニル基、ピリジル基、ピペリジニ
ル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基
、ピリダジニル基、オキサシリル基、オキサゾリジニル
基、インキサゾリル基、イミダゾリジニル基、モルホリ
ニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾ
リル基、イソチアゾリジニル基、インドリル基、キノリ
ニル基、インキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、フリル基、チ
ェニル基及びベンゾチェニル基である。

複素環置換基自身が置換される場合は、置換基はアリー
ルＣアルキル基であるのが−４ より好ましい。

また本発明の新規なレニン阻害性ペプチドは通常のアミ
ノ酸成分とそれの密接に関連するアナログによって次の
式のように記載することもできる。

Ａ　−Ｂ　−Ｂ　−Ｄ−Ｇ　−Ｈ−Ｓ　ｔ　ａ　−Ｉ　
−Ｅ　−Ｂ　−Ｆ（■、） Ａ、Ｒ、Ｄ　、　Ｅ及びＦ成分は式Ｉの同じ部分に相当
する。

式Ｈにおいて、Ｓｔａは異常アミノ酸スタチンとその密
接に関連するアナログ７表わし、その存在は本発明のレ
ニン阻害性ペプチドの特異な特徴？構成する。スタチン
は４（Ｓ）　−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸と命名することかでさ、次の式で表わす
ことかできる。

上の式■に示すように、天然に存在するスタチンのデル
タ置換基は本質的にイソプロピル基またはロイシンの側
鎖である。式１のＲ３置換基に示すように、イソプロピ
ル基は炭系原子六個までの高級アルキル基、三個から七
個の炭素原子紮含むシクロアルキル基、アリール基、ま
たＣ　アルキル基、トリフル第−４ ０メチル基、水酸基、Ｃアルコキシ基、−４ フッ素原子、塩素原子、臭紫原子及びヨウ素原子からな
る群より選ばれる三つまでの基により置換されたＣ　シ
クロアルキル基また−７ はアリール基で置換することができる。フェニル置換基
及びシクロヘキシル置換基は特に好ましい。これらの天
然に存在するスタチンの構造の修飾は、全ペプチドの阻
讐活性？維持するのに必要と考えられる疎水性と一致す
る。

式■の残りの通常のアミノ酸成分は次の通りであり、 Ａは上の式Ｉにおけると同じ意味金持ち、Ｂ１１ＡＪａ
＋　Ｌｅｕ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ
。

Ｔｒｐ、　Ｈｉｓ、　Ｌｙａ、　Ｏｒｎ、　Ａｒｇ、ま
たはＭｅｔであり、 ＤはＰｒｏ　（Ｌ−プロリン）であり、ＧはＨｏ＋ｎｏ
　Ｐｈｅ　（Ｌ−ホモフェニルアラニン）。

Ｈｏｍｏ　Ｔｙｒ　（Ｌ−ホモチロシン）またはＨｏｍ
ｏ　’ｒｒｐ　（Ｌ−ホモトリプトファン）であり、 ■（はＢと同じであり、 ＩはＧａｙ、　ＡＪａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、ｌ１ａ−
Ｓｅｒ。

Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒまたはｒｒｐであり、Ｅは上の
式ＩＫおけると同じ意味ケ持ち。

Ｂは上に定義した通りでるり、また Ｆは上の式１におけると同じ意味を持つ。

土の通常のアミノ酸に密接に関連するアナログ、例えば
ＡＪｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ及びｌｌｅに加えてα−
アミノ酪酸（Ａｂｕ　）のような脂肪族アミノ酸、及び
Ｐ　１１ｅの置換されているフェニル誇導体は、式■と
その定義によって表わされる本発明の新規な阻害性ペプ
チドの広範な記述の中に會まれる。かくして、式１にお
けるＲＪ置換基の定義により表わされる天然に存在する
スタチンの誘導体を含む式■とその定義によるペプチド
は、本発明のより好ましいペプチドを表わすものである
。

本発明のより好ましい阻害性ペプチドは次の通りである
。

ＩＶＡ’　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｉ（ｐｈ”−Ｈｌｓ−８
１ａ　−Ｌｅｕ−ＰＩ］ｅ−ＮＨ４ＩＶＡ　−Ｈｌｓ−
Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ”−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ２ＩＶＡ　−Ｉ（ｉｓ−Ｐｒｏ−ＦＩｐｈ　−
Ｈｉｓ−Ｓｉａ　−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ２１ＩＶＡ＝
イソバレリル。

２　Ｈｐｈ＝Ｌ−ホモフェニルアラニンａ　ＡＣＨＰＡ
＝（３Ｓ、４８）−４−アミノ−５シクロへキシル−３
−ヒドロキシ ペンタン酸 ４　ＢＯＣ−Ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル本発明の
阻害性ペプチドは、レニンがＬｅｕｌｏとＬｅｕ”　の
間で分裂するブタレニン基質の一部分のオクタペプチド
配列と並べて示した式Ｉの次の図から、基質類似性の点
によってよりよく評価することができる。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａ７！　
Ｔｙｒ７　８　９　１０　（１１）　１２　１３　（１
４）図に見ることができるように、本発明の特異な外観
と本質的な特徴は内生的ブタレニン基質におけるＬｅｕ
”　Ｌｅｕ”二つのアミノ酸配列會一つのスタチンまた
は誘導体のアミン酸成分で置換していることである。た
だ一つのロイシンでなくて両方のロイシンアミノ庫？ス
タチンで置換することは、スタチンが単一のロイシン成
分と比べてよシ大きな直線的範囲を持つため、改善され
た基質類似性が結果として得られると信じられている。

かくして、スタチンは直線的範囲においてｓ　Ｌｅｕ−
Ｌｅｕ　Ｋよシ密接に近似し、それによってレニン酵素
に対してのよりよい適合が与えられる本発明の阻害性ペ
プチドはまた、レニンがＬｅｕ”とＶａｊｔ　の間で分
裂するヒトレニン基質の一部分のオクタペプチド配列と
並べて示した式１の次の図から、基質類似性の点によっ
てよりよく評価することもできる。

Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｌｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉ’Ａｌｅ
　Ｈｌｓ７　８　９　１０　（１１）　１２　１３　（
１４）図に見ることができるように、本発明の特異な外
観と本質的な特徴は内生的ヒトレニン基質における　Ｌ
ｅｕ　Ｖａｌ　の二つのアミノ酸配列を一つのスタチン
または誘導体のアミノ酸成分で置換していることである
。単にロイシンだけでなくロイシンとバリンの両アミノ
酸會スタチンで置換することは、スタチンが単一のロイ
シン成分と比べてより犬き々直線的範囲金持つため、改
善された基質類似性が結果として得られると信じられて
いる。

かくして、スタチンは直線的範囲においてＬｅｕ　Ｖａ
ｌにより密接に近似し、それによってレニン酸素に対し
てのよりよい適合が寿えられる。

内生的基質においては、またＶａＪ１２の■りに’Ｌａ
ｅｕｋｓ　またＴｙｒ’の代りにＰｈｅ　ｋ置換するこ
とも、その結果得られるペプチドの阻害活性ヶ増強する
のにより好ましい。

式Ｉの化合物は無機または有機酸及び塩基から得られる
塩の形で使用することができる。

酸付加塩に含まれるものには次の酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カ
ンファレート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタ
ンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、ファール酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、重硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フエニルプロビオン酸塩、ピクリン酸塩
、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩であ
る。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機
塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との
塩などヶ含む。

また塩基性の窒素原子全台む基は、メチル、エチル、プ
ロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨーダイ
トのような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエ
チル、ジブチル及びシアミル硫酸のようなジアルキル硫
酸：デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロ
ライド、ブロマイド及びヨーダイトのような長鎖ハロゲ
ン化物；ベンジル及びフェネチルブロマイドのようなア
ラルキルハロゲン化物などの剤により第四級化すること
ができる。これによって、水または油に溶解するか分散
し得る生産物が得られる。

本発明の新規なペプチドはレニン関連の高血圧症及び高
アルドステロン症？治療するためのすぐれた活性？有す
る。

この目的のために本発明の化合物は通常の無毒の医薬的
に受容し得る担体、アジュバント及び賦形剤ケ含む単位
投与量処方による吸入噴霧または直腸投与により、非経
口的に投与することができる。

ここで使用する非経口的の用語は皮下注射、静脈注射、
筋肉注射、胸骨内注射または注入法葡含む。マウス、ラ
ット、ウマ、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療に
加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。

医薬組成物は無菌の注射用製剤、例えば無菌の水性また
は油性の懸濁液とすることができる。この懸濁液は適当
な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤？使用し、公知の方法
により処方することができる。また無菌の注射用製剤は
、例えば１．３−ブタンジオール溶液のような無毒の非
経口的に受容し得る希釈剤または溶媒による無菌の注射
浴液または懸濁液とすることもできる。使用することの
できる受容　。

し得る賦形剤及び溶媒には水、リンゲル溶液及び等優性
食塩溶液がある。これに加え′Ｃ１無菌の揮発性油は慣
例的に溶媒または懸濁用媒体として使用される。この目
的のため何れかの温和な揮発性油は合成のモノまたはジ
グリセライドケ含めて使用することができる。

その上オレイン酸のような脂肪酸は注射用製剤の調製に
用途全見出す。

また本発明のペプチドは薬剤の直腸投与のための坐剤の
形で投与することもでとる。これらの組成物は常温では
固体であるが直腸内温度では液体となり、従って直腸内
で融解して薬剤？遊離するような適当の無刺激性の賦形
剤と呆剤ｒ混合することにより調製することができる。

そのような材料としてはココアバターとポリエチレング
リコールがある。

−日当り２〜３５１程度の投与量水準が上に指示した条
件での治療に有用である。例えば、レニン関連の高血圧
症及び高アルドステロン症は、−日当り体重ｋｇ当り３
０〜〜０．５？の投与により有効に治療される。

単一投与形態２つくるための担体材料と組み合わせるこ
とのできる活性成分の量は、治療される生体と個々の投
与の方法により異なる。

しかしながら、何れかの個々の患者にとっての特有な投
与水準は、使用する特定の化合物の活性、年令、体重、
一般健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排
泄速度、薬剤の紹合せ及び治療？受けている個々の病気
の重篤度？含む種々な要因によるものであることは理解
されるであろう。

かくして、本発明に従って四に医薬用担体と式 （１） （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ’　Ｉ　Ｒ’　Ｉ　Ｒ，
’、Ｅ及びＦは更に上において式Ｉのために述べたのと
同じ意味？持ち、すべての不斉炭素原子はＡ、Ｂ、Ｄ及
びＥ置換基におけるそれらがＳまたはＲ結合ケ持つこと
ができるの？除いてＳ結合を持つ。）のペプチドとその
医薬的に受容し得る塩の治療的有効量力・らなるレニン
関連の高血圧症及び高アルドステロン症？治療するため
の医薬組成物が提供される。

また、本発明に従ってなお更に式 Ｒ２ＨＢ （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ％Ｒ”　ｓ　Ｒ’％Ｒ”、Ｒ’、Ｅ
及びＦは更に上においで式■のために述べたのと同じ意
味を持ち、すべての不斉炭素原子はＡ、Ｂ、Ｄ及びＥ置
換基におけるそれらがＳまたはＲ結合を持つことができ
るのケ除いてＳ結合？持つ。）のペプチドとその医薬的
に受容し得る塩の泊り的有効量葡そのような治療ケ必要
とする患者に投与することから成るレニン関連の高血圧
症及び高アルドステロン症ケ治療する方法も提供される
。

本発明のレニン阻害性の新規なペプチドはまた、特定の
患者にお゛ける高血圧症または高アルドステロン症にお
いで、レニンが原因的因子または寄与的因子であるか會
決定する目的のために診断方法に利用することができる
。

この目的のため、本発明の新規なペプチドは、体重ｋｇ
当り０．１〜１０■を一回投与することができる。

イン・ビボ及びイン・ビトロの両者の方法？使用するこ
とができる。イン・ビボの方法では、本発明の新規なペ
プチド？非経口的投与もまた適当ではあるが、より好ま
しくは静脈注射により、低血圧的投与量水準で、また−
回投与で患者に投与し、その結果血圧の一時的低下會起
こすことができる。この血圧の低下は、もしそれが起こ
るなら、正常域？越えた血漿レニンの水準にあることを
示１〜ている。

使用することのできるイン・ビトロの方法は体液、より
好ましくは血漿を本発明の新規なペプチドと共に定温に
保ち、そして除タンパク後、腎臓摘出しベントリニウム
で処理したラットにおいて生産されるアンギオテンシン
■の量ケ測定することを含む。他のイン・ビトロの方法
は、血漿または他の体液を本発明の新規なペプチドと混
合し、混液會実験動物に注射する。添加したペプチドを
伴う場合及び伴わない場合の血圧上昇反応の差異は血漿
のレニン含量の指標である。

ペプスタチンは上に記載した方法において活性対照とし
て用いることができる。この形の診断方法におけるペプ
スタチンの使用の記載については米国特許番号３，７８
４，６８６及び３，８７３，６８１？見より 本発明の新規々ペプチドはその構成アミノ酸からペプチ
ドを調製するよく知られた方法に従って調製することが
でき、それについては下により詳しく記載されるでろろ
う。異常アミノ酸、スタチンはリッチ（Ｒｉｃｈ　）外
、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ−）　４３巻、３６２４ページ
、１９７８年に記載された方法に従って調製することが
できる。

調製の一般的方法は次の用語、すなわち種々な長さのペ
プチド會形成するアミノ酸は式Ｉの全ペプチドにおける
位置に基づくよりも、各々のペプチドについて順次ロー
マ数字で表示する方法で記載することができる。

式１のペプチド（該ペプチドは■からＩＸと確認された
西ないし九個のアミノ酸から成っており、アミノ酸（Ａ
Ａ）Ｉは該ペプチドのＣ末端におって置換基Ｆが付着し
ており、また存在するアミノ酸の数によって変るアミノ
酸（ＡＡ　）ＩＶ　−ＩＸは該ペプチドのＮ末端にあっ
て置換基Ａが付着している。）全調製する方法は以下の
工程から成る。

（Ａ）　Ｃ末端アミノ酸（ＡＡＩ）のエステル會、該ア
ミノ酸の７ミノ基が保護基で保鰻されている隣接アミノ
酸（ＡＡＩ［）と縮合剤の存在下で処理することにより
、二つのアミノ酸（ＡＡＩ及びＡＡＩＩ　）のジペプチ
ドが形成され、 （Ｂ）　Ａ　Ａ　Ｉ［のアミノ基から保護基音除去する
ことにより、工程（Ａ）で形成したジペプチドケ脱保義
し、 （Ｃ）工程Ａ及び工程Ｂの手）＠會連続して繰返すこと
により式■においてＡが水素原子、Ｆが水酸基、またＥ
が存在しないテトラペプチドからノナペプチドを形成し
、 （Ｄ）任意に工程（Ｃ）のテトラペプチドからノナペプ
チドのＣ１−４アルキルエステルまたはアミドケ形成す
ることにより１Ｆが水酸基以外の式■のペプチド會得、 （Ｅ）工程（＋））で形成したテトラペプチドからノナ
ペプチドを適当に置換した酸ハロゲン化物、酸無水物、
または他のカルボニル活性基と処理することにより、Ａ
が水素原子以外である式Ｉのペプチド全行、そして任意
に （Ｆ）　ＢとＦが存在しない工程（Ｄ）のペプチドであ
るテトラペプチドからヘプタペプチドケヒドラジンと処
理することにより相当するヒドラジド會得、次いで該ヒ
ドラジド全酸性の亜硝酸塩と処理することにより相当す
るアシルアジド？得、次いで該アシルアジド勿適当なア
ミン化合物と処理することにより、ＢとＦが存在しない
式■のペプチドにおける所望のＥ置換基全行、該方法は
また、必要なら、ＡＡＩからＡＡＩＸまでの成分アミノ
酸の側鎖置換基の保穫と最終工程として脱保護基紮行な
うことからなＱ１該方法はまた、式■のペプチドを調製
するために上に述べた工程ｒどのようにも組み合わせ、
それに１つでアミノ酸工からＩＸまで及び置換基Ａ？如
何なる所望の順序においても組み立てることからなり、
該方法はまた、固相逐時合成において土に述べた工程？
使用し、それによって最初の工程においては選ばれ７’
ｃアミノ酸のカルボキシル基は合成樹脂基質に結合して
おり、一方該アミノ酸のアミノ基は保咳されており、次
いで保護基音除去し、稜続する工程は上に述べた通りで
あり、組み立てられたままのペプチドは該合成樹脂基質
に付着しており、次いで合成樹脂基質からペプチド葡除
去すること： （ａｔ　Ｆ　＝　ＯＨ會与える強酸による分裂、（ｂ）
Ｅ＝Ｏ−Ｃアルキルを与えるＣ□−４ −４ アルカノールによるエステル交換反応。

または（ｃｌ　ＮＨ，Ｒによるアンモノリシスからなり
、該除去工程はまた、周相述次合成が実行されない場合
、同じＦ置換基末端全行るための処理として任意に実行
され、側鎖保農基の除去はペプチドの該合成樹脂基質か
らの除去の前後側れでも実行でき、該方法における環化
及びＡｆｔ換基形成の工程は上に述べた最）」へのクア
ドリペプチドの調製後、異々る直線的範囲のペプチド調
製の間において如何なる時期及び如何なる順序でも実行
できる。

より好ましい方法は同相逐次合成による所望の直線的範
囲と所望のＡ、Ｅ及びＦ置換基？持つペプチドの調製？
含む。位置−８の附加に相当する固相工程において相応
するアミノ酸が置換される。より好ましい位置−８の置
換はＬ−ホモフェニルアラニンでロリ、この物は不均斉
的に純粋な形の物？商業的に入手することができる。こ
のＮａ−ＢＯＣ−Ｌ　−２−フェニルエチルアラニンは
固相合成の過程で他のアミノ酸と同様にＮ−α−ＢＯＣ
誘導体として取り込まれ、何等特別の処理ケ必要としな
い。位置−８の置換のための他の相応するアミノ酸の調
製は、スタチン誘導体と同様に、知られた方法ケ用いて
率直なやり方で実行することができる。例えば、ＢＯＣ
−ＤＬ−ビスホモフェニルアラニンの合成は下に図式的
に表わした方法に従って実行される。

ＮａＩ スタチンのフェニルアナログである（３Ｓ。

４８）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ
ンタン酸（ＡＲＰＰＡ　）はリッチ（Ｒｉｃｈ　）外、
ジャーナル・オブ・メデイシナルφケミストリー（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ−）　２３巻、２７〜３３ページ
、１９８０年に記載された方法に従って調製することが
できる。

スタチンの他のアナログは率直なやり方で調製すること
ができる。例えば、スタチンのシクロへキシルアラニン
アナログである（３ｓ。

４８　）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒド
ロキシペンタン酸（ＡＣＨＰＡ　）は、直上の段に記載
したように調製したＢＯＣ−ＡＨＰＰＡの接触的水素添
加（水素ガス／ロジウム（アルミナ上）または他の適当
な触媒を使用する。）により調製することができる。他
に選ぶべき方法として、この及び類似のスタチンアナロ
グは出発物質であるＢＯＣ−Ｌｅｕ　ｔ’所望の側鎖を
含むアミノ酸で置換するスタチンのために記載された手
順に従って調製することができる。かくして、またＢＯ
Ｃ−ＡＣＨＰＡ　ＦｉＢＯＣ−Ｌ−シクロへキシルアラ
ニン（それ自身は５例えばＢＯＣ−Ｐｈｅの接触還元に
より調製される。）から出発して、ＢＯＣ−ＡＨＰＰＡ
のために記載されたのと同じやり方で調製することがで
きる。

本発明の新規な阻害性ペプチドは同相逐次合成法を用い
て調製される。

以下の記述において、アミノ酸、ある種のより好ましい
保護基、試薬及び溶媒について幾つかの略語が使用され
ている。そのような、略語の意味を下の第−表に示す。

第−表 ＡＨＰＰＡ　（３８，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルへブタン酸 ＡＣＨＰＡ　（３Ｓ、４Ｓ）−４〜アミノ−５−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシペンタ ン酸 Ａｌａ　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　Ｌ−フルギニン ＤＡＢ　２−　Ｓ−アミノ−４−７ミノ酪酸Ｇｕｙ　Ｌ
−グリシン Ｈｊｓ　ＤまたはＬ−ヒスチジン ＨＬｙａ　ホモリジン、２Ｓ−アミノ−６−７ミノへブ
タン酸 １１ｅ　Ｌ−インロイシン Ｌｅｕ　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ　Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ　Ｌ−セリン Ｓａｒ　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリジン）Ｓｔａ
　（３ＳＩ　４８）−スタチン Ｔｂｒ　Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　Ｌ−トリプトファン ’Ｊ’ｙｒ　Ｌ−チロシン Ｖｍｌ　Ｌ−バリン ＢＯＣｔａｒｔ−ブチロキシカルボニルＣＢｚ　ベンジ
ロキシカルボニル ２−ＣＡ−ＣＢｚ　２−クロロベンジロキシカルボニル
ＩＢＵ　イソブチリル ＩＶＡ　イソバレリル ＤＮＰ　ジニトロフェニル ＯＭｅ　メチルエステル ）ＩＢＴ　］−ヒドロキシベンゾトリアゾール略　語　
縮合剤 ＤＣＣＩ　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＰＰＡ　
ジフェニルホスホリルアジド略語　試薬 ＴＥＡトリエチルアミン ＴＦＡトリフルオロ酢酸 Ａ　水酸化アンモニウム（濃） Ａｅ　ＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＥ　ジメチルホルムアミド Ｅ　酢酸エチル Ｍ　メタノール Ｐ　ピリジン ＴＨＦ　テトラヒドロフラン Ｗ水 固相法による本発明のペプチドの合成はクロロメチル化
された樹脂上で順次行なわれる。

樹脂はスチレンな１〜２％のジビニルベンゼンと共に共
重合させて調製した合成樹脂の微細ビーズ（直径２０〜
７０ミクロン）でできている。樹脂のベンゼン環はクロ
ロメチルメチルエーテルと塩化第ニス望によるフリーデ
ル・クラフッ反応によりクロロメチル化される。フリー
デル・クラフッ反応は樹脂Ｉ当り０．５〜５ミリモルの
塩素を含有する址で続行される。

線状ペプチドのＣ末端アミノ酸として選ばれたアミノ酸
はアミン基保護誘導体に変換される。選ばれたＣ末端ア
ミノ酸のカルボキシル基は不溶性の重合樹脂支持体に対
して、例えばクロロメチル置換されたポリスチレン−ジ
ビニルベンゼン樹脂に存在する樹脂結合性塩化ペンシル
のカルボキシルエステルのように共有結合的に結合する
。アミノ保護基を除去した後、配列における次のアミノ
酸の７ミノ保護誘導体をジシクロへキシルカルボジイミ
ドのような縮合剤と共に添加する。アミノ酸反応体はＯ
ＮＰエステル、アミノ酸アジドなどのようなカルボキシ
ル活性化アミノ酸の形で使用することができる。連続す
るアミノ酸の脱保護と付加は所望の長さのペプチドが形
成されるまで行なわれる。

保護基の選択は、一部分は個々のカップリングの条件に
、また一部分は反応に含まれるアミノ酸及びペプチド成
分に支配される。

通常使用されるアミノ保護基は当技術分野でよく知られ
ているもの、例えばベンジロキシカルボニル基（カルボ
ベンゾキシ基）、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基、ｐ
−ニトロカルボベンゾキシ基、ｔ−ブチロキシカルボニ
ル基などのようなウレタン保護置換基を含む、該アミノ
酸のカルボキシル末端で反応を受けているアミノ酸のα
−７ミノ基を保護するにはｔ−ブチロキシカルボニル（
ＢＯＣ）基を用いるのがより好筐しい。ＢＯＣ保農基は
、そのようなカップリング反応の後で後続する工程の前
において、酸の比較的温和な作用（すなわち、トリフル
オロ酢酸または酢酸エチルに添加した塩酸）に−より容
易に除去することができる。Ｔｈｒと５ｅｒ０）Ｏ）ｉ
基はＢｚｌ基で保護することができ、葦だＬｙａの７ミ
ノ基□　はｌＮ０Ｃ基または２−クロロベンジロキシカ
ルボニル（２−Ｃ１−ＣＢｚ　）基で保護することがで
きる。何れの基もＢＯＣ保護基の除去に使用されるＴＦ
’Ａで影響されない。ペプチドが形成された後、２−Ｃ
Ｉ−ＣＢｚ及びＢＺＡ’のような保護基はＨＦによる処
ｆＭＡｔたは接触的水素添加により除去することができ
る。

ペプチドが同相樹脂上に形成された後、それは技術的に
よく知られた種々な方法で樹脂から除去することができ
る。例えばペプチドはヒドラジンにより、アンモニヤの
メタノール溶液により、またはメタノールと適当な塩基
により樹脂から分裂することができる。

固相法を用いた本発明の新規な阻害性ペプチドの調製を
以下の実施例に例示するが、これはしかしながら、何等
本発明の限定にしようとするものではない。

実施例１ Ｎａ−インバレリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−
し−ホモフェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ、
４Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニルアラニ
ルアミド標記のペプチドは下に記載する標準の固相及び
溶液による方法で調製した。合成におけるＤＬ−ホモフ
ェニルアラニンの使用は予期した二つのジアステレオマ
ーの生成につながり、このものは記載のように分Ｍされ
、プロトンＮＭＲＶｃよりフェニルアラニンを含有する
アナログ化合物との比較で同定した。一般に、容易に入
手できるし一ホモフェニルアラニンの使用は分離工程を
必要としないので、より好ましい。

工程Ａ：Ｎａ−イソバレリル−し一ヒスチジルーＬ−プ
ロリルーＬ−ホモフェニ ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３Ｓ。

４８）−スタチルーＬ−ロイシルー Ｌ−フェニルアラニル−０−レジン 表記ペプチド樹脂はエリクソン及びメリフィールド（Ｅ
ｒ１ｃｋｓｏｎ　＆　Ｍｅｒｒｉｆｊｅｌｄ　）　、プ
ロテインス（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　）　（ａＢ　３版）、
２巻、２５７〜５２７ページ、１９７１年刊に従い、ベ
ックマン（Ｂｓｃｋｍａｎｎ　）　ｅ　９９０　Ｂ　＋
＋ペプチド　シンセサイザーを使用し、付属のプログラ
ムに従って操作を行うことによる標準の同相法により調
製した。出発重合物質は２％架橋ポリスチレン−ジビニ
ルベンゼン（２ミリモル、１．６７１）にエステル化し
たＢＯＣ−Ｐｈｅであった。Ｈｌｇ　−（ＤＮＰ）　、
　Ｐｒｏ及びＬｅｕのＮ’　−Ｂ　ＯＣ誘導体は等量の
添加剤１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物とジ
シクロヘキシルカルボジイミドを使用してカップリング
を行った。Ｓｔａはリッチ（Ｒｉｃｈ）外、ジャーナル
・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃ
ｈｅｍ−）　４３巻、３６２４ページ、１９７８年に従
って調製した。ＢＯＣ基は４０％のトリフルオロ酢酸で
除去した。

３０分のカップリングに従って６０分の再カップリング
を行った（ＳｔａとＤＬ−ホモフェニルアラニンを除き
、各々のアミノ酸について各々の時ＢＯＣアミノ酸の２
５当量を使用した。）。後の三者の量を保持するため、
１．２５当量のＢＯＣ−アミノ酸（１：　Ｉ　ＣＨ２Ｃ
Ａ＋２／ＤＭＦ中）の最初のカップリングをＤＣＣと１
当量のＨＢＴ−Ｈ２Ｏと共に１８時間行い、次いで再カ
ップリング計画２の工程１〜３を行い、また追加のカッ
プリングを最初の（貯蔵して置いた）カップリング溶液
を使用して１８時間行った。このことは残留物の９９！
ｇ完全な反応をもたらし、その供給が確保された。Ｎ末
端のイソバレリル基は５．０当菫のイソバレリアン酸と
２．５当量のＤＣＣから生成したま５の対称的な無水物
として３０分間カップリングを行った。これに引続いて
、また対称的無水物を使用して再カップリングを行った
。ＨｉｓのＤＮＰ保瞳基は最終計画において、ＤＭＦ中
１０％チオフェノールと共に２５分間二回処理すること
により除去した。終了した樹脂は真空中で乾燥した。

工程Ｂ：Ｎ“−イソバレリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−ホモフエニ ルアラニルーＬ−ヒスチジル−（３Ｓ。

４Ｓ）−スタチルーＬ−ロイシルー 完成した樹脂（名目上１ミリモル）の半量を耐圧びんの
中で２５ｄの乾燥したＭｅＯＨに懸濁し、−５０℃でＮ
Ｈｓを飽和するかまたは液量な５０ゴまで倍増させた。

この懸濁液に０．１５９のｉｎアンモニウムを添加し、
びんを密閉し、室温で２日間攪拌した。びんは開口して
樹脂残留物を沢別し、それをＭｅＯＨとＣＨ２Ｃ４で洗
浄した。合併したＰ液は蒸発して１．７４　ｐのオレン
ジ色の残渣が得られた。

これを２００ゴの酢酸エチルに溶解し１００Ｉｎｌ！の
水で洗浄した。次いで有機物層を５０ｍ１の５％クエン
酸で洗浄し、次いで２５ｍ１！での洗滌を行なった。こ
れらの三つの酸性洗液を合併し、固形ＫｔＣＯ３で中和
し、黄色ガム状物質が沈殿した。この塩基性溶液は３Ｘ
１００ｍ／のＣＨ２Ｃ１ｔ及び５ｄのＭｅ　ＯＨで抽出
し、またこれでガム状物質も溶解した。これらのＣＨ２
ＣＪｌ’２０層は合併し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、沢過し１次いで蒸発して０．９５．９の粗ア
ミドを得た。クロロホルム：メタノール：水：酢酸（８
０：２０：２：１）による薄層クロマトグラフにおいて
、この物質はＲｆ：０．３７及び０．２６の同じ強度の
二つの点が見られ、それぞれ異性体Ａ及びＢであった。

■程Ｃ：Ｎ“−インバレリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−ホモフェニ ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−（３ｓ。

４８）−スタチルーＬ−ロイシル〜 Ｄ及びＬ−ホモフェニルアラニンに起因スる二つのジア
ステレオマーを含む■程Ｂの粗混合物を、溶媒としてク
ロロホルム：メタノール：水：酢酸（１００：２０＝２
＝１）を使用するシリカゲル−のカラム。クロマトグラ
フにより分離し、ＣＨｘＣ１２／エーテルから沈厳後、
１４５ｍ９の上部スポットの異性体Ａと同量の下部スポ
ットの異Ｕ一体Ｂを得た。異性体ＡはＬ　−Ｐｈｅから
明瞭に合成されたし一フェニルアラニンを含有する類似
化合物であって、ＨＰＬＣは８８％純度であり、ＴＬＣ
は９０％純度であり、３６０メガヘルツのプロトンＮＭ
Ｒで構造と一致しているものとその３６０メガヘルツの
プロトンＮＭＲのスペクトルを比較することによりＬ−
ホモフェニルアラニン残基を含有する化合物であること
が分った。

元素分析値は三水和物の塩と一致した。アミノ酸分析は
ＨＩ　Ｂ　ｓ　、　ｅ　９、Ｐ　ｒ　Ｏ１、（＋４．５
ｔａ（１，、ａ、Ｌ　ｅ　ｕ　１　、ｏｌ、Ｐｈ　ｅ　
ｓ　、０２、ＮＨ３０，９９、ＨＰｈｅｌｌ、。

であった。

同様にして異性体ＢはＤ　−ＨｏｍｏＰｈｅのアナログ
と特徴付けられた。Ｄ−ジアステレオマーはレニン阻害
についてＬの少くとも１００〜１０００倍低い活性であ
った。

実施例２ Ｎａ−インバレリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−ビスホモフェニルアラニル−し−ヒスチジル−（３
８，４，８）−スタチル〜Ｌ〜ロイシル−し一フェニル
アラニルアミド化合物はＢＯＣ−ＤＬ−ビスホモフェニ
ルアラニンを合成に使用するのを除いて、実施例１に記
載のように調製した。このアミノ酸は更に上に記載の計
画に従って標準の方法で調製された。

Ｌ−異性体が実施例１におけるように分離同定され、ま
たＨＰＬＣ：　９２％、ＴＬＣ：　９０％、元素分析値
は２．５水和物の塩と一致するものと特徴付けられた。

３６０メガヘルツのプロトンＮＭＲは構造と一致した。

アミノ酸分析はＨ１１１２，（１０、Ｐ”１．００　、
　ＢＨＰｎ、６％５ｔｌＬ、、ｏｏ　。

Ｌｅｕｌ、ｏ６　、　Ｐｈｅ、、ｏ□、　ＮＪｎ、ｄで
あった。

Ｉ　ＣＨ＊Ｃ４６Ｘ２０　２ ２４０％ＴＦＡ／ＣＨｘＣ４１Ｘ　２０　２３４０％Ｔ
ＦＡ／ＣＨ＊Ｃ１ｊｔ　Ｉ　Ｘ　２０　２５４　ＣＨｘ
Ｃｌｌｘ　３Ｘ２０　２ ５　１０％ＴＥＡ／ＣＨｔ　Ｃ１ｔ　２　Ｘ　２０　５
６ｃａｔｃｌ＊　３　ｘ　２０　２ ８　１．０モルＤＣＣＩ／ＣＨ２Ｃｌ１　５　３０９　
ＤＭＦ　ｌＸ２０　２ １０　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　２ １１　ＣＨｔＣｌｔＩＸ２０　２ １　ＣＨｔＣ４１Ｘ２０　２ ２　１０％ＴＦＡ／ＣＨｔＣＡ＋ｔ　２　Ｘ　２０　５
３　ＣＨｘＣｌｈ　３Ｘ２０　２ ５　１．０モルＤＣＣＩ／ＣｋｈＣ１ｅ　５　６０６　
ＤＭＦ　ｌＸ２０　２ ７　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　２ ８　ＣＨｔＣ４５Ｘ２０　２ 計画３　（ＤＮＰ除去） Ｉ　ＣＨＩＣｌ、　ｌＸ２０　２ ２　ＤＭＦ　２Ｘ２０　２ ４　ＤＭＦ　ｌＸ２０　２ ５　１０％ＴＥＡ／ＣＨ，Ｃ７，ｌＸ２０　２６　ＤＭ
Ｆ　２Ｘ２０　２ ８　ＤＭＦ　３Ｘ２０　２ ９　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　２ １０　ＣＨｔＣ１２２Ｘ２０　２ １１　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　２ １２　ＣＨ２Ｃ１ｔ　２Ｘ２０　２ １３　ＭｅＯＨ２Ｘ２０　２ 実施例３〜５ 上の実施例１及び２に記載した標準の同相法に従って５
本発明の追加の阻害性ペプチドを調製した。調製したペ
プチドを下表に示す。

表示した各々のペプチドについてスビンコ（５ｐｉｎｃ
ｏ　）法により満足す司きアミノ酸分析値が得られた。

これらの場合の各々において、商業的に入手可能なＬ−
ホモフェニルアラニンをそのＢＯＣ誘導体にジオキサン
／水に添加したジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及
びジイソプロピルエチルアミンを用いて変換した。この
不均斉的に純粋な物質の使用は実施例１におけるような
ジアステレオマーの分離を回避した。

３　Ｂｏ　ｃＨＰｈｅ　−Ｈｌ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｌ
　ｅ　ｕ　−ＯＣＨｓ４　ＢｏｃＨＰｈｅ−）Ｉｔ　ａ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ２５ＢｏｃＨＰｈｅ−Ｈｉ
　５−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＣＨ３上で調製
し、たペプチドについて、ペプチド産物の構造を立証す
るため種々分析法を実行した。次の表は使用した方法と
実際的な結果の要約を示している。

実施例　分析法 ３　９５＋％　９４％　Ｘ　Ｘ　Ｘ ４　９５％　９１．５％　Ｘ　Ｘ　Ｘ ５　９５十％　９９％　Ｘ　Ｘ　Ｘ ’　ＴＬＣ−シリカゲル上の薄〜クロマトグラフ；ペプ
チド検出試楽による肉眼判定； ％は評価した純度を表わす。

２）ｆＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフ；２４０ｎｍま
たは２１０　ｎｍにおける紫外吸収により検出；クロマ
トグラフは逆相。

数値は１．００±０．０３である。

３ＡＡ　−アミノ酸分析；ペプチドは成分アミノ酸に加
水分Ｓされ、次いで定量的 に測定される；数値は１．００±０．０３である。

’ＥＡ　−元素分析 ’ＮＭＲ＝３６０メカヘルツにおけるプロトンの核磁気
共鳴スペクトル分析；Ｘ− 構造と一致しているスペクトル： ＝実施せず。

実施例６ レニン阻害 本発明のペプチドの阻害能力を決定するため分析がなさ
れた。一つの分析はブタ腎臓レニンの阻害を測定するこ
とであり、ｐＨ：　７．３を使用した以外は、リッチ（
Ｒｓｃｈ）外、ジャーナル・オブーメデイシナル書ケミ
ストーノー（、ＬＭａｄＣｈｅｍ、）２３巻、２７ペー
ジ。

１９８０年に記載された手順に従った。他の分析はパン
ガム・ディー・アール（Ｂａｎｇｈａｍ。

Ｄ、Ｒ１）、ロバートンン・アイ（Ｒｏｂｅｒｔａｏｎ
　＋Ｉ）、ロピンソン・ジエーｅアイ・ニス（Ｒｏｂｉ
ｎｓｏｎ＋　Ｊ・Ｉ−Ｓ−）、ロビンソン・シーφジエ
ー（Ｒｏｂｉｎａｏｎ＋　Ｃ１Ｌ　）及びトリー・エム
（Ｔｒｅｅ、　Ｍ、）　、クリニカル拳サイエンス・ア
ンド・モレキュラー・メデイシン（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　
５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉ
ａｉｎｅ　）　４８巻（補遺２）、１３６８〜１５９８
ページ、１９７５年に従って精製し、またボー・エム（
Ｐｏｅ＋　Ｍ−）　＊つ・ジエー・ケー（ＷｕｌＪ、　
Ｋ、　）、フロランス・ジエー・アール（Ｆｌｏｒａｎ
ｃｅ＋　Ｊ−Ｒ，）　、ラドキーΦジエー１ニー（Ｒａ
ｄｋｅｙ、Ｊ−Ａ−）　、　／＜ネット・シー・ディー
（Ｂｅｎｎｅｔｔ＋　Ｃ１Ｄ、）及びフーグスティーン
・ケー（Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎ＋　Ｋ、）、ジャーナル・
オブ・ビオロジカル・ケミストリー（Ｊ、ＩＨｏｌＣｈ
ａｍ、）　２５８巻、２２０９〜２２１６ページ、１９
８３年の記載に従ってペプスタチン−アミノヘキシル−
セファロース上でのアフィニティー・クロマトグラフィ
ーにより更に精製したヒト腎臓レニンの阻害を測定した
。分析はまた上に述べたボー（Ｐｏｅ）らにも従った。

今一つの分析はホガー（Ｂｏｇｅｒ）外、ネーチャー（
Ｎａｔｕｒａ　）　３０３巻、８１〜８４ページ、１９
８３年に記載された手順に従ってヒト血漿レニンとイヌ
血漿レニンを測定した。

結果は阻害された酵素−阻害剤複合体の解離定数に関係
するＫＸ値として表わした。このに１値は上に記載のよ
うにしてめられた。

ペプスタチンを活性対照として用いた。結果を下表に示
す。

ペ　プ　チ　ド ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−
８ｔａ　−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＶＡ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ　−ＩＨｓＨｏｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ　−Ｌ
ｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨｐＢＯＣ−ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ
−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＯＣＨｓＢＯＣ−ＨｏｍｏＰｈ
ｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−ＮＨＩＢＯＣ−Ｈｏ
ｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｏ
ＣＨ３ブタ腎臓　ヒト腎臓　ヒト血漿　イヌ血漿−８−
１０ １，９ＸＩ０　３．３Ｘ１０　１．４ＸＩＵ　４．５Ｘ
ＩＦ９７−８ １．３Ｘ１０　９．０Ｘ１０　３．ｌＸ１０　３．２Ｘ
ｌＯ−７９，８Ｘｌ０−１０−　− ’　１．１７Ｘ１０−９３．９ＸｌＯ−９１，０ＸＪＯ
−７３、’９　ＸＩｏ　４．０ＸＩＦ９１．６Ｘｌｔｆ
８手続補正書 １６和６０年　５月１６日 特許庁長官　志賀　学殿 Ｉ事イ′１の表示昭和６０年　特許願第６３１９３　号
ホモフエ８を含有するレニン阻害剤 ３、？＋ｎ正をする者 事件との関係　特許出願人 １Ｎ　メルク　エンド　力がニー　インコーボレーテツ
ド４代理人 ５　補正の対象　「明細書」 ６、補正の内容　別紙のとおり 別紙の通り、明細書１通を提８ル致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （１） 〔式中、 はＯ〜５であり、またＲ１は更に下で述べるのと同じ意
   味を持ち、またその上水素原子であることか゛できる。 ）でおり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシル１ 述べるのと同じ意味會持つ。）であり、２は−（ＣＭ、
   ）ｐ−（ここで、ｐは１または２である。）または−８
   −である）であり。 Ｅは （１）−Ｙ−（ＣＨ，）ｑ　−Ｒ’　（ここで、Ｙは−
   ＮＨ−または−〇−であり、 ｑはθ〜５であり、また、 Ｒ６は水素原子、水酸基ＩＣｌ−４アルキル基％　Ｃ３
   −７シクロアルキル基、アリール基；またＣｌ−６アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１，−４ア
   ルコキシ基、アミノ基、モノまたはジＣ１−４フルキル
   アミノ基及びハロゲン原子から成る群より独立に選ばれ
   る五つまでの基によって置換されたアリール基二アミノ
   基、モノ、ジまたはトリＣアル主ルアミノ基、 −４ グアニジル基、複素環基：またはＣ１−６アルキル基、
   水酸基、トリフルオロメチル基、Ｃアルコキシ基、ハロ
   ゲン原 −４ 子、アリール基、アリール、−４アルキル基、アミノ基
   及びモノまたはジＣア −４ ルキルアミノ基かな成る群より独立に選ばれる五つまで
   の基によって置換された複素環基である。）、 （２）　ＣＣＨ２）　ｒ　”’　−” −Ｙ−（ＣＦＥ、）　ｒ　−ＣＨ ＣＨ（ＣＨ２）　ｒ”　Ｒ’ａ ０Ｈ。 Ｙは上に定義した通りであり、 ｒはＯまたは１であり、 ｒ′は０または１であり、 ｒｌは１〜４であり、 ｒＩＮは１〜４であり、また Ｒ６とＲ６，は同一または異なることかでき、また上の
   Ｒ６と同じ意味を持ち、またＲ１１゜はその上 （ここで、Ｒ？は水素原子またはｃｌ−３アルキル基で
   ある。）であることかできモ））、Ｙは上に定義した通
   りであり、 ＳはＯまたはｌであり、また ２は （ａｌ　（ＣＨ２）　５−ＣＨ−（ここで、！ Ｒ？ ＳはＯまたは１であり、また Ｒτは上に定義した通りである。）、または ＣＨ。 ８はＯまたは１である。）である。））、１ １１ 　０ （５）存在せず、 Ｆは存在し々いか、ＯＲ，Ｎ）（Ｒ，Ｎ（Ｒ）２　（こ
   こで、Ｒは同一または異なることができ、また水素原子
   またはＣ１−、アルキル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子、Ｃアルキル基、ヒドロ−４ キシＣ１−４アルキル基、アリール基；またＣニー４ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃアルコキ
   シ基及びハロゲン −４ 原子から成る群より選ばれる三つまでの基によって置換
   されたアリール基；インドリル基、４−イミダゾリル基
   、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジル基、Ｃアルキ −３ ル基またはメチルチオメチル基でめり、Ｒ１は水素原子
   、Ｃアルキル基、アリー−４ ル基；ま７’ＣＣアルキル基、トリフル第−４ ０メチル基、水酸基、Ｃアルコキシ基 −４ 及びハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまでの基
   により置換されたアリール基；またはインドリル基でろ
   り、 Ｒ１はＣアルキル基、Ｃシクロアル ３−６　３−７ キル基、アリール基；またはＣｌ−４アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、水酸基Ｃ１−４アルコキシ基及びハ
   ロゲン原子力・うなる群より選ばれる三つまでの基によ
   り置換されたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール
   基であり、 Ｒ４は水素原子または−ＣＩ（−Ｒ”　（ここでＲ＄１ １１ は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基またはＣ３−
   ７シクロアルキル基であり％Ｒ’は水素原子、Ｃアルキ
   ル基、アリール −４ 基、アリールＣ１−４アルキル基；またアリール部分か
   Ｃアルキル基、トリフル第 −４ ０メチル基、水酸基、Ｃアルコキシ基 −４ 及びハロゲン原子からなる群よシ選ばれる三つまでの基
   により置換されたアリールＣ□−４アルキル基またはア
   リール基；またはインドリル基であり、 ｍ　ｔｄ、　２〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、また すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基にお
   けるそれらかＳまたはＲ結合を持つことかできるの？除
   いてＳ結合？持つ。〕のペプチドとその製薬的に受容し
   得る塩。 ２、　ペプチドが′本質的に ＩＶＡ’　−）ｔｉｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ”−Ｈｌｓ−８
   ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨＩＩＶＡ　−Ｈｌｓ−Ｐｒ
   ｏ−Ｈｐｈ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ”−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
   ＮＨＩＩＶＡ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｈｉｓ−８
   ｔａ−１１ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨＩからなる群より選ばれる
   一員である特許請求の範囲第１項に記載のペプチド。 ３、医薬用担体と式 〔式中、 口は０〜５であり、またＢａは更に下で述べるのと同じ
   意味金持ち、またその上水素原子であることかゞできる
   。）であり、Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシ
   ル基または、 　Ｏ と同じ意味ケ持つ。）であり、 ２は　−（ＣＨｔ）ｐ　（ここで、ｐは１または２であ
   る。）または−８−である。））であり、Ｅは （１）　Ｙ　（ＣＨ２）Ｑ　Ｒ’　（ここで、Ｙは−Ｎ
   Ｈ−または一〇−であり、 ｑは０〜５であり、また Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃアルキル −４ 基、Ｃシクロアルキル基、アリール −７ 基；またＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、
   水酸基、Ｃアルコキシ −４ 基、アミノ基、モノまたはジｃ１−４アルキルアミノ基
   及びハロゲン原子からなる群より独立に選ばれる五つま
   での基によって置換されたアリール基；アミノ基、モノ
   、ジまたはトリＣアルキルアミ −４ ノ基、グアニジニル基、複素環基、またはＣアルキル基
   、水酸基、トリフル −６ オロメチル基Ｃアルコキシ基、へロ −４ ゲン原子、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、
   アミノ基及びモノまたはジＣ１−４アルキルアミノ基か
   ら成る群より独立に選ばれる五つまでの基によって置換
   された複素環基でおる。）、 （ｃＨり　ｒＯ′Ｒ’ Ｈｒｒ Ｙは上に定義した通りであり、 ｒは０または１であり、 ｒ　／はＯまたは１であり、 ｒｌは１〜４であり・ ｒ″′は１〜４であり、また Ｒ６とＲ’ａは同一または異なることかでき、また上の
   Ｒ６と同じ意味金持ち、またＲ’ａはその上 （ここで　ＲＴは水素原子またはＣア −３ ルキル基である。）であることかできる。））％Ｙは上
   に定義した通りであり、 Ｓは０または１であり、また ２は （ａ）　（Ｃｕｔ）ｓ　ＣＨ（ここで、ＲＴ Ｓは０またはｌでめり、また ＲＴは上に定義した通りである。）、またけ （ｂ）　（ＣＨｔ）ｓ　ＣＨ（ここで、島２ Ｓは０または１である。）でるる。））、Ｒ′ 　０ （５）存在せず、 Ｆは存在し々いか、ＯＲ，ＮＨＲ，Ｎ（Ｒ）ｔ　（ここ
   て、Ｒは同一または異なることかパでき、また水素原子
   またはＣ１−４アルキル基でらる。）であり、 Ｒ１は水素原子、自−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−
   ４アルキル基、アリール基、またＣ　アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、−４ 水酸基、Ｃアルコキシ基及びノλロゲン−４ 原子からなる群より選ばれる三つまでの基によって置換
   されたアリール基、インドリル基、４−イミダゾリル基
   、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジル基、Ｃアルキ −３ ル基またはメチルチオメチル基であり、Ｒ２は水素原子
   ％　Ｃ１−４アルキル基、アリール基、またＣ　アルキ
   ル基、トリフル第−４ ０メチル基、水酸基、Ｃアルコキシ基 −４ 及びハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまでの基
   によジ置換されたアリール基、またはインドリル基であ
   り、 ＢａはＣアルキル基、Ｃシクロアル ３−６　３−７ キル基、アリール基、またはＣアルキ −４ ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃアルコキシ基
   及びハロゲン原子から −４ なる群より選ばれる三つまでの基により置換されたＣ　
   ３−１７　シクロアルキル基またはアリール基であり、 Ｒ４は水素原子または−ＣＨ−Ｒ”（ここで、■ Ｒａは水素原子、Ｃアルキル基、水酸基１−４ またはＣジクロフルキル基でめジ、Ｒ１１−７ は水素原子、Ｃアルキル基、アリール −４ 基％　Ｃ１−４アルキル基、またアリール部分かＣアル
   キル基、トリフルオロメチル −４ 基、水酸基、Ｃアルコキシ基及びへロ −４ ゲン原子からなる群よシ選ばれる三つまでの基により置
   換されたアリールＣアル ！−４ キル基またはアリール基、またはインドリル基でらり、 ｍは２〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、また すべての不斉炭素原子はＡ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基におけ
   るそれらかＳまたはＲ結合會持つことが゛できるのｔ除
   いてＳ結合金持つ。〕のペプチドとその製薬的に受容し
   得る塩の治療的有効量からなるレニン関連の高血圧症を
   治療するための医業組成物。 ４、ペプチドが本質的に ＩＶＡ”　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ”＝Ｈ７ｇ−８ｔ
   ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＺ（１１ＶＡ　−ｋＨｓ−Ｐｒ
   ｏ−Ｈｐｈ−Ｈ（ｓ−ＡＣＨＰＡ”−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
   ＮｋｌｇＩＶＡ　−Ｈｔ　５−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｈｉｓ
   −８ｔａ−Ｉ　ｌ５−Ｈｉ　ｓ−ＭＨｌかうなる群より
   選ばれる一員である特許請求の範囲第３項に記載の組成
   物。 ５、式 （１） ｎは０〜５であり、またＨｊＦｉ更に下で述べるのと同
   じ意味ケ持ち、またその上水素原子であることかできる
   。）であり、 Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシル１１　υ 下で述べるのと同じ意味會持つ。）であり、で、２は−
   （ＣＨ２）　ｐ　（ここで、ｐは１または２である。）
   または−８−である。〉であり、 Ｅは （１）　Ｙ　（ＣＨｔ）ｑ　Ｂ６　（ここで、Ｙは−Ｎ
   Ｈ−または一〇−であり、 ｑは０〜５であり、また Ｒ６は水素原子、水酸基％　Ｃ１，アルキル基ｓ　Ｃａ
   −７シクロアルキル基、アリール基；またＣ１−６アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基％Ｃ１−４アル
   コキシ基、アミノ基、モノまたはジｃ１−４アルキルア
   ミノ基及びハロゲン原子からなる群よｌ）独立に選ばれ
   る五つまでの基によって置換されたアリール基；アミノ
   基、モノ、ジまたはトリＣアルキルアミ −４ ノ基、グアニジル基、複素環基、またはＣアルキル基、
   水酸基、トリフル第 −６ ０メチル基、Ｃアルコキシ基、ハロ −４ ゲン原子、アリール基、アリールＣ１−４アルキル基、
   アミノ基及びモノまたはジＣアルキルアミノ基からなる
   群より ！−４ 独立に選ばれる五つまでの基によって置換された複素環
   基である。）、 （ＣＨ２）　ｒｔｒｔ　Ｒ’ （２）　Ｙ　（ＣＨａ）ｒ　ＣＨ Ｃｌ−１−（ＣＨ，）　ｒ’　−Ｒ’ａ０Ｈｒ’ Ｙは上に定義した通りであり、 ｒは０または１であり、 ｒ　／　はＯまたは１でめり１ ｒｌは１〜４であり、 ｒ″′は１〜４であり、また Ｒ６とＲ’ａは同一または異なることか゛でき、また上
   のＲ６と同じ意味を持ち、またＲ６．はその上 （ここでＴｈ　Ｒ？は水素原子またはＣｌ−３アルキル
   基である。）であることかできる。）、Ｙは上に定義し
   た通りであり、 Ｓは０またはｌであり、また ２は （ａｌ　（ＣＭ、）ｓ−ＣＨ−（ここで、７ ３は０または１であり、また Ｒ７は上に定義した通りである。）、または たは （ｂｌ　（ＣＨｔ）ｓ　ＣＨ−（ここで、１ ＣＩ（。 ＳはＯまたは１である。）である。）、Ｉ ０ （５）存在せず、 Ｆは存在し、ないか、ＯＲ，ＮＨＲ，Ｎ（Ｒ）２　（こ
   こて、Ｒは同一または異なることか゛でき、また水素原
   子ま′ｆｃはＣアルキル基であ−４ る。）であり、 Ｒ′は水素原子、Ｃアルキル基、ヒドロ−４ キシＣ１−４アルキル基、アリール基、またＣｌ−４ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基。 水酸基、Ｃアルコキシ基及びハロゲン −４ 原子からなる群より選ばれる三つまでの基によって置換
   されたアリール基、インドリル基、４−イミダゾリル基
   、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジル基”２−３ア
   ルキル基またはメチルチオメチル基であり、Ｒ２は水素
   原子、Ｃアルキル基、アリー−４ ル基、またＣ　アルキル基、トリフル第−４ ０メチル基、水酸基Ｃアルコキシ基及 １．４ びハロゲン原子から成る群よシ選ばれる三つまでの基に
   より置換されたアリール基、またはインドリル基であり
   、 些１はＣアルキル基、Ｃシクロアル ３−６　３−７ キル基、アリール基、またはＣ１−４アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及び
   ハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまでの基によ
   り置換されたＣ３．、．７シクロアルキル基またはアリ
   ール基であり、 Ｒ４は水素原子または−ＣＨ−Ｒ’（ここで、９ Ｒ８は水素原子、Ｃｌ−４アルキル基、水酸基またはＣ
   ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ１１は水素原子、Ｃ
   アルキル基、７す１−４ 一ル基、アーリールＣアルキル基、また−４ アリール部分力ｔＣアルキル基、トリフ！−４ ルオロメチル基、水酸基、Ｃアルコキ −４ シ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまで
   の基により置換されたアリールＣアルキル基またはアリ
   ール基、ま −４ たけインドリル基であり、 ｍは２〜４でめり１ ｍ′は１〜４であり、また すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基にお
   けるそれらか”ＳまたはＲ結合を持つことかできるのを
   除いてＳ結合金持つ。〕のペプチドとその製薬的に受容
   し得る塩の治療的有効量ケそのような治療全必要とする
   患者に投与することからなるレニン関連の高血圧症倉治
   療する方法。 ６、ペプチドが本質的に ＩＶＡ’　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ”−Ｈｌｓ−３ｔ
   ａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＩＶＡ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ
   −Ｈｐｈ−Ｈｉａ−ＡＣＨＰＡ”−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｎ
   ＨＩＩＶＡ　−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｈｐｈ−Ｈｉｓ−８ｔ
   ａ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｎ）１ｇからなる群より選ばれる
   一員である特許請求の範囲第５２項に記載の方法。 ７、医薬用担体と式 （） 〔式中、 でｎはθ〜５であり、またＲａは更に下で述べるのと同
   じ意味？持ち、またその上水素原子であることか゛でき
   る。）であり、Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコ
   シル　Ｏ （ここで、Ｒ１は更に下で述べるのと同じ意味？持つ。 ）であり、 　１１ ２は−（ＣＨ２）　ｐ　（ここで、ｐに１または２であ
   る。）また（は−Ｓ−である。）であり、Ｅは （１）−Ｙ−（０Ｈ２）ｑ−Ｒ’　（ここで、Ｙは−Ｎ
   Ｈ−または一〇−であり、 ｑはθ〜５であり、また Ｒ６は水素原子、水酸基、ｃｌ−４アルキルａＳ　Ｃ３
   −７シクロアルキル基、アリール基；またＣ１−６アル
   キル基、トリフルオロメチル基、水酸基％　Ｃ１−４ア
   ルコキシ基、アミノ基、モノまたはジｃ１−４アルキル
   アミノ基及びハロゲン原子からなる群より独立に選ばれ
   る五つまでの基によって置換されたアリール基；アミノ
   基、モノ、ジまたはトリＣ１−４フルキルアミノ基、グ
   アニジル基、複素環基、またはＣ１−６アルキル基、水
   酸基、トリフルオロメチル基＋Ｃ１−４アルコキシ基、
   ハロゲン原子、アリール基、アリールＣＩ−４アルキル
   基、アミノ基及びモノまたはジＣ１−４フルキルアミノ
   基からなる群より独立に選ばれる五つまでの基によって
   置換された複素環基である。）、（ＣＨ，）　ｒ″’−
   Ｒ’ （２）”　Ｙ　（ＣＨｖ）　ｒ　ＣＨ Ｈｒｒ （ここで、 Ｙは上に定義した通りであり、 ｒは０または１であり、 ｒ′は０またはｌであり。 「Ｉは１〜４でおり、 ｒｔｒｙは１〜４であり、また Ｒ６とＲ’ａは同一または異なることか°°でき、また
   上のＲ６と同じ意味を持ち、またＲ’ａはその上 ０　０ ■ （ここで、Ｒ７は水素原子またはＣ１−３アルキル基で
   ある。）であることかできる）、Ｙは上に定義した通り
   であり、 Ｓは０または１であり、また ２は （ａｌ　（ＣＨ，）　５−ＣＨ（ここで、７ ｓ　Ｉｄ　Ｏまたは１であり、また Ｒ７は上に定義した通りである。）、 または （ｂｌ　（ＣＨｚ）ｓ　ＣＨ（ここで、１ ＣＨ。 Ｓは０または１である。）である。）、１ （５）存在せず Ｆは存在しないか、ＯＲ，ＮＨＲ，Ｎ（Ｒ）２（ここで
   、Ｒは同一または異なることかでき、また水素原子また
   はＣ１−４アルキル基である。）であり、 ＲＩは水素原子％　Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ
   １−４アルキル基、アリール、またＣ１−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸基％　Ｃ１−４アルコキ
   シ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまで
   の基によって置換されたアリール基、インドリル基、４
   −イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グアニ
   ジル基”　２−３　アルキル基またはメチルチオメチル
   基である。 Ｒ１は水ｇ原子”１−４アルキル基、アリル基、またＣ
   １−４　アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基％
   Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より
   選ばれる三つまでの基により置換されたアリール基、ま
   たはインドリル基であり、 Ｒ３はＣ３−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
   、アリール基、またはｃｌ−４アルキル基、トリフルオ
   ロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲ
   ン原子からなる群より選ばれる三つまでの基により置換
   されたＣ３−７　シクロアルキル基またはアリール基で
   あり。 Ｒ４ハ水素に子ｔ＊ｎ−ＣＨ−Ｒ８（ココ−ｃ、Ｒ’Ｑ は水素原子％Ｃ１−４アルキル基、水酸基またはＣ３−
   ７シクロアルキル基であり、Ｒ１１は水素原子、Ｃ□−
   、アルキル基、アリール基、アリールＣ１−４アルキル
   基、またアリール部分””１−４　アルキル基、トリフ
   ルオロメチル基、水酸基、Ｃアルコキシ基 −４ 及びハロゲン原子からなる群よシ選ばれる三つまでの基
   により置換されたアリールＣアルキル基またはアリール
   基、また −４ はインドリル基でおり、 ｍは２〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、また すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基にお
   けるそれらが８またはＲ結合を持つこと力ｉ゛できるの
   ？除いてＳ結合全持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩の治療的有効量からなるレニン関連の高アル
   ドステロン症を治療するための医薬組成物。 ８、式 （） 〔式中、 こて、。は０〜５であり、ま７’ＣＲ”は更に下で述べ
   るのと同じ意味を持ち、またその′上水素原子でめるこ
   とができる。）であり、Ｂは存在しないか、グリシル基
   、サルコシルＨυ に下で述べるのと同じ意味全持つ。）であり、１１ で、２は−（ＣＨｚ）ｐ−（ここで、ｐは１または２で
   ある。）または−Ｓ−である。）であ凱 Ｅは （１）−Ｙ−（ＣＨ，）ｑ−Ｒ’　（ここで、Ｙは−Ｎ
   Ｈ−または一〇−であり、 ｑ　ｆｄ　Ｏ〜５であり、また Ｒ６は水素原子、水酸基Ｉ　Ｃ１−４アルキル基％Ｃシ
   クロアルキル基、アリール −７ 基；まｆｃＣｌ−６アルキル基、トリフルオロメチル基
   、水酸基、Ｃｌ−４アルコキシ基、アミノ基、モノまた
   はジＣ１−４アルキルアミノ基及びハロゲン原子からな
   る群より独立に選ばれる五つまでの基によって置換され
   たアリール基；アミノ基、モノ、ジまたはトリＣ１−４
   アルキルアミノ基、グアニジル基、複素環基、またはＣ
   １−６アルキル基、水酸基、トリフルオロメチル基ＩＣ
   ｌ−４アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アリ
   ールｃ１−４　アルキル基、アミノ基及びモノまたはジ
   Ｃ１−４アルキルアミノ基から力る群より独立に選ばれ
   る五つまでの基によって置換された複素環基である。）
   、 （ＣＨ２）　ｒ　’ｒ・−Ｒ６ （２）−ｒ−（ｃＨ，）ｒ−ｃＨ（ここで。 ■ ＯＫ　。 Ｙは上に定義した通りであり、 「はＯまたは１であり、 ｒ′は０または１であり、 ｒ〃は１〜４であり、 ｒ′ｌＩは１〜４であり、また Ｒ６とＲ’ａは同一または異なることか“でき、また上
   のＲ６と同じ意味金持ち、またＲ’ａはその上 ０　０ １ （ここで　Ｒ？は水素原子またはＣ１−３アルキル基で
   ある。）であることかできる。）、Ｙは上に定義した通
   うであり、 ＳはＯまたは１であり、また ２は （ａｌ　−’（ＣＭり　５−ＣＨ−（ここで、） Ｒ？ ＳはＯまたはｌであり、また Ｒ７は上に定義した通りである。）、または Ｓは０または１である。）である。）、１ （５）存在せず Ｆは存在しないか、ＯＲ，ＮＨＲ，Ｎ（Ｒ）２（ここで
   、Ｒは同一または異なることができ、また水素原子また
   はＣＩ−４アルキル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子％　Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ
   ０−４アルキル基、アリール基、またＣ１−４アルキル
   基、トリフルオロメチル基、水酸基、Ｃ１，アルコキシ
   基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの
   基によって置換されたアリール基、インドリル基、４−
   イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グアニジ
   ル基１Ｃ２−３アルキル基またはメチルチオメチル基で
   あり、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、アリール
   基、またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、
   水酸基％　Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子から
   なる群より選ばれる三つまでの基により置換されたアリ
   ール基、またはインドリル基であり。 ＲｈはＣ３−６アルキル基ＩＣ３−７シクロアルキル基
   、アリール基、まｆｃはＣ，−４フルキ九基、トリフル
   オロメチル基、水酸基、ｃｌ−４アルコキシ基及びハロ
   ゲン原子から成る群より選ばれる三つまでの基により置
   換されたＣ３−７シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、 Ｒ４は水素原−７′−または−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、
   ０ Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基またし↑
   Ｃ３−７シクロアルキル基でめり、ＲＱは水オー原子Ｉ
   Ｃｌ−４アルキル基、アリール基、アリールＣ０−４ア
   ルキル基、また　′アリール部分かＣｌ−４アルキル基
   、トリフルオロメチル基、水酸ｘｂｃ１−４アルコキシ
   基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまでの
   基により置換されたアリールＣ１−４アルキル基または
   アリール基、またはインドリル基であり。 ｍは２〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、また すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基にお
   けるそれらか°′ＳまたはＲ結合金持つことかできるの
   會除いてＳ結合金持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩の治療的有効量ケそのＬうな治療を必要とす
   る患者に投与することから成るレニン関連の高アルドス
   テロン症會治療する方法。 ９、式 ％式％（） ｎはθ〜５で必り、またＲ３は更に下で述べるのと同じ
   意味を持ち、またその上水素原子であることができる。 ）でろり１ Ｂは存在しないか、グリシル基、サルコシＪし　Ｏ 下で述べるのと同じ意味を持つ。）でアリ、で、２は−
   （ｃｕ、）ｐ−（ここで、ｐは１または２である。）ま
   たに−Ｓ−である。）であり、 Ｅは （１）−Ｙ−（ＣＨｔ　）Ｑ−Ｒ’　Ｉ　ｔ：　テ、Ｙ
   は−ＮＨ−または一〇−であり、 ｑはθ〜５でるり、また Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃシク
   ロアルキル基、アリ− ３−フ ル基、またＣ　アルキル基、トリフル −６ オロメチル基、水酸基Ｉ　Ｃ１−４アルコキシ基、アミ
   ノ基、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ基及びハロ
   ゲン原子からなる群より独立に選ばれる五つまでの基に
   よって置換されたアリール基、アミノ基、モノ、ジまた
   はトリＣ０−４フルキルアミノ基、グアニジル基、複素
   環基、またはＣ１−６アルキル基、水酸基、トリフルオ
   ロメチル基％Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ア
   リール基、アリールＣ１−４アルキル基、アミノ基及び
   モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ基からなる群より
   独立に選ばれる五つまでの基によって置換された複素環
   基である。） （ＣＨ，）ｒ・・・−Ｒ６ （２）　−ｙ−（ＣＨ２）　ｒ　−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）
   ｒ”　−Ｒ’ａ ０Ｈｒ’ （ここで、 Ｙは上に定義した通りであり、 ｒは０または１であり、 ｒ′は０または１であり、 ｒ＃は１〜４であり、 １′すは１〜４であり、また Ｒ６とＲ’ａは同一または異なることか゛でき、また上
   のＲ６と同じ意味ケ持ち、またＲ＠ａはその上 （ここで、Ｒ？は水素原子またはＣＩ−３アルキル基で
   ある。）であることかできる。）、Ｙは上に定義した通
   りであり、 Ｓは０または１であり、また ２は （ａｌ　−（ＣＨｔ　）　ｓ　−ＣＨ−（ここで、夏 Ｒ？ Ｓは０または１であり、また Ｒ７は上に定義した通りである。）、または （ｂ）　−（Ｃ）（り　５−ＣＨ−（ここで、１ ＣＨ。 Ｓは０または１である。）である。）、（４）　Ｒ’　
   または ｈ　０ （５）存在せず Ｆは存在しないか、ＯＲ，ＮＨＲ，Ｎ（Ｒ）２（ここで
   、Ｒは同一または異なることか°゛でき、また水素原子
   はＣト。アルキル基である。）であり、 Ｒ１は水素原子Ｉ　Ｃ＋−４アルキル基、ヒドロキシＣ
   １−４アルキル基、アリール基、またＣ１−４　アルキ
   ル基、トリフルオロメチル基、水酸基％Ｃ１−４アルコ
   キシ基及びハロゲン原子から成る群より選ばれる三つま
   での基によって置換されたアリール基、インドリル基、
   ４−イミダゾリル基、アミノＣ２−４アルキル基、グア
   ニジル基Ｉ　Ｃ２−３フルキル基またはメチルチオメチ
   ル基であり、Ｒ１１ｄ水素原子、Ｃ１−４アルキル基、
   アリール基、またＣ１−４アルキル基、トリフルオロメ
   チル基、水酸基％　Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン
   原子からなる群より選ばれる三つまでの基により置換さ
   れたアリール基、またはインドリル基であり、 Ｒ’ＦｉＣアルキル基、Ｃシクロアル ３−６　３−７ キル基、アリール基、またはＣ１−４アルキル基、トリ
   フルオロメチル基、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基及び
   ハロゲン原子からなる群より選ばれる三つまでの基によ
   り置換されたＣ　シクロアルキル基またはア−７ リール基であり、 Ｒ４Ｖｉ水素Ｎ子１：ｆｃバーＣＨ−Ｒ”　（ココ−’
   ｃ、Ｒ’Ｑ は水素原子、Ｃアルキル基、水酸基ま −４ たはＣシクロアルキル基であり％　Ｒ’−７ は水素原子、Ｃアルキル基、アリール １〜４ 基、アリールＣ１−４アルキル基、またアリール部分か
   ”　１−４　アルキル基、トリフル第１ロメチル基、水
   酸基Ｉ　Ｃ１−４アルコキシ基及びハロゲン原子から々
   る群より選ばれる三つまでの基により置換されたアリー
   ルＣ０−。アルキル基またはアリル基、またはインドリ
   ル基であり、 ｍは２〜４であり、 ｍ′は１〜４であり、また すべての不斉炭素原子は、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ置換基にお
   けるそれらか′ＳまたはＲ結合を持つことかパできるの
   會除いてＳ結合奮持つ。〕のペプチドとその製薬的に受
   容し得る塩葡低血圧的投与量水準で、また−回投与でそ
   のような患者に投与することからなる患者におけるレニ
   ン関連の高血圧症の存在會決定する方法。