JPS6110597A - ペプチドアイソスタ−を含有するｃ−末端アミド環状レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レニンを阻害する新規なペプチド類に関する
ものでおる。

本発明はまた、活性成分として本発明の新規なペプチド
類を含有する医薬組成物、レニン関与高血圧症および過
アルドステロン症の治療方法、本発明の新規なペプチド
類を利用する診断方法、および本発明の新規なペプチド
類の製造方法に関するものである。

レニンは、腎臓によって生産分泌される分子量約４０，
０００のタンパク分解酵素である。

置県球体細胞によって分泌され、血漿基質、・アンギオ
テンシノーゲンに作用してデカペプチド、アンギオテン
シン■を分裂する。これは有効な昇圧剤アンギオテンシ
ン■に転化する。従って、レニンーアンギオテンシン系
は正常な心臓血管の恒常性および高血圧症の形態に重要
な役割をはたしている。

従来、レニンーアンギオテンシン系を調節または操作す
る試は、アンギオテンシン１転化酵素の阻害剤の使用で
成功していた。この成功を考慮して、究極的にアンギオ
テンシン■の産生を制御する律速酵素段階（ｌｉｍｉｔ
ｉｎｇｅｎｚｙｍａｔｉｃ　５ｔｅｐ　）すなわちレニ
ンの基質に対する作用の特異的阻害剤は少なくとも同様
に成功すると結論することは合理的である。従つてレニ
ンの有効な阻害剤は、長い間治療剤としてまた研究用の
道具として探究されてきた。

何十年もの間有効なレニン阻害剤の合成に実質的な関心
があり、次の表は、研究されたレニン阻害剤の主な種類
並びにそれらの阻害定数（Ｋｉ）　　を列挙するもので
ある。

、１ 種　　　類　　　　　　　　　　　　　　　Ｋｉ　　（
Ｍ）レニン抗体　　　　　　　　おそら＜１０’ペプス
タチン　　　　　　　１０−〜１０−７リン脂質　　　
　　　　　　　１０ 基質類似体 テトラペプチド類　　　　１０−３ オクタ乃至トリデカペプチド類　　１０−５〜１０−６
ウチザワ等のＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　（東京）第２
３巻第２５９〜２６２頁、１９７０年には、ペプシン、
カテプシンＤおよびレニンのようなアスパルチルプロテ
アーゼの阻害剤である放線菌からのペプチドの分離が報
告されている。

ペプスタチンとして知られるこのペプチドは、豚レニン
を腎切除ラットに注射した後、生体内で血圧が低下する
ことがグロス等、サイエンス第１７５巻、第６５６頁１
９７１年によって見出された。しかしながらペプスタチ
ンは、その限定された溶解度およびレニンの他に他の様
々な酸性プロテアーゼの阻害のために実験用薬剤として
の広範囲な応用は見出されていない。ペプスタチンの構
造は以下に示される。

現在まで、基質類似性に基づく特異なレニン阻害剤を製
造するために多くの努力がなされてきた。ヒトのレニン
基質は最近になって解明された（テウクスバリー寺、サ
ーキュレーション第５９．６０巻補遺■：第１３２頁１
９７９年１０月）ので、従来の基質類似体は既知の豚レ
ニン基質に基づいていた。ヒトと豚のレニン基質は同一
ではないが、豚レニンに基づく基質類似性は、二つのレ
ニンの緊密に関連した活性のために、ヒトのレニン阻害
活性の予測として当該技術に使用し得ると常にみなされ
てきた。従って、豚レニンはヒトのレニン基質を切断は
しないが、他方ヒトのレニンは豚レニン基質を切断する
。ポールセン等、Ｂｉｏｃｈｉｍ　、　Ｂｉｏｐｈｙｓ
　ｅ　Ａｃｔａ第４５２巻、第５３３〜５３７頁、１９
７６年、およびスケギス、Ｊｒ、等、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅ
ｄ、第１０６巻、第４３９〜４５３頁、１９５７年参照
。

さらにその上、豚レニンを阻害するのに最も活性な本発
明のペプチドのヒトのレニンに対する阻害活性が確認さ
れてたので、ヒトおよび豚レニン活性間のこの認められ
ている相関関係がさらに明らかにされた。

たとえば、豚のレニン基質類似性を利用して、具体例と
してヒスチジン−６からチロシン−１３まで伸びでるオ
クタペプチド配列がレニン基質テトラデカペプチド全体
の配列と実質的に同様な動力学的パラメーターを有する
ことが見出された。豚レニン基質におけるオクタペプチ
ドのアミノ酸配列は次の通りである。

−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ　−レニンはＬ＋ｅｕ”とＬｅｕ”
’の間でこの基質を切断する。

コクブ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈ’ａｒｍａｃｏ１．
　　第２２巻、第３２１７〜３２２３頁、１９７３年は
、１０〜１３の残基間に見られるテトラペプチドの多く
の類縁体を合成して、阻害活性を見出したが阻害定数は
約１０’Ｍにすぎない。

またレニン基質のより長いセグメントに関する類似体も
合成された。ブルドン等、バイオケミストリー第１４巻
、第３８９２〜３８９８頁、１９７５年およびポールセ
ン等、バイオケミストリー第１２巻、第３８７７〜３８
８２負、１９７３年。生体内で有用な効果的なレニン阻
害剤を得るために克服しなければならない二つの大きな
障害は、溶解度の欠乏と弱い結合（大きい阻害定数）で
ある。溶解度を増大させる変法は、ペプチド類の阻害特
性が種々のアミノ酸残分の疎水性に著しく依存し、親油
性アミノ酸を親水性のアイソスターな残基（１ｓｏｓｔ
ｅｒｉｃ　ｒｅｓｉｄｕｅ　）　　に置き換えることに
よる溶解性が上昇することをまもなく確立した。溶解度
を増大させる他の方法は、限定された成功しか示さなか
った。またレニンへの結合を増加させるために企図され
る種々の変法も行なわれたが、ここでもまた限定された
成功のみであった。レニンの有効な阻害剤を製造するた
めの過去の努力のさらに詳細な説明についてはハバーお
よびブルドン、Ｆｅｄ。

Ｐｒｏｃ、　　Ｆｅｄ、　ＡＪｎ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ
、Ｂｉｏｌ、第３８巻、第２７６８〜２７７３頁、１９
７９年参照。

さらに最近、ヨーロッパ特許公告番号第４５．６６５号
、ネイチュア第２９９巻、第５５５頁（１９８２年）、
ハイパーテンション第４巻追補２、第５９頁、１９８１
年、英国特許第１．５８７，８０９号および第８回アメ
リカペプチドシンポジウムにおける発表“ノーベルトラ
ジションーステートアナログインヒビタースオブレニン
’、１９８３年５月２２〜２７日タクンン、アリシナに
記載される研究ではレニン切断部位Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ位
置を等価な（１ｓｏｓｔｅｒｉｃ）［換体に置き換え、
優れた効力を有する化合物を得ている。

パワース等アシツドプロテアーゼス、ストラクチュア、
ファンクションアンドバイオロジー、ブレニウムプレス
、１９７７年、第１４１〜１５７頁では、ペプスタチン
のスタチンがペプシン基質の切断部位のいずれか一方で
は二つのアミノ酸の空間を占めていることが示唆されて
おり、タング等、Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＢｉｏｃｈｅｍ　
Ｓｃｉ、第１巻、第２０５〜２０８頁（１９７６年）お
よびＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、第２５１巻、第７０
８８〜９４頁、１９７６年には、ペプスタチンのスタチ
ン残基が、ペプチド結合のペプシン加水分解における遷
移状態に似ていると提言されている。しかしながら、レ
ニン阻害剤のこれらの概念を応用することは、これらの
引例のいずれにも教示されておらず、しかもレニン酵素
の公知の高程度の特異性のために高度な推論を必要とす
るものである。

米国特許第４，３８４，９９４号および公告されたヨー
ロッパ特許出願第０．０７７．０２９号でペパーおよび
リッチ、米国特許第４．３９７．７８６号でエバンスお
よびリットル、公告されたヨーロッパ特許出願第０．０
７７．０２８号でペパーおよびボガー、ネイチュア第３
０３巻、第８１〜８４頁（１９８３年）ボガー等はスタ
チンを含有するレニン阻害ペプチドをすべてに記載して
いる。しかしながら、これらの引例には本発明を記載ま
たは示唆していない。

本発明で使用されるタイプのペプチドアイソスター（ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　ｉｇｏｓｔｅｒｅｓ）の製法および用途
は、次の引例に記載されているが、本発明のレニン阻害
剤を開示も示唆もしてはいない。ナタラヤン等、ペプチ
ドスシンセシスーストラクチュアーファンクション編集
Ｄ　、　Ｈ。

リッチアンドＥ、グロス、ピアスＣｈｅｍ　＋　Ｃｏ。

ロックフォード、第１１１巻、第４２９−４３３頁、１
９８１年：オンプツチ及びカッシュマン、パイオポリマ
ーズ、第２０巻、第２００１〜２０１０頁、１９８１年
、オンプツチ等、ケミストリーアンドバイオロジーオブ
ペプチドス、編集Ｊ、メイエンホファ、アンアーボーサ
イエンス、第５２５〜５３１頁、１９７２年：パンロー
メン等、ヨーロッパペプチドシンポジウム第１６回、ペ
プチドス１９８０、編集、Ｋ、ブルンフエルト、スクリ
プト−、コペンハーゲン、第２４８〜２５２頁、１９８
１年：アルムキスト等、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

第２３巻、１３９２〜１３９８年、１９８０年：カワサ
キおよびマエダ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｊｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、第１０６巻、第１１３〜１１
６頁、１９８２年：フォラおよびヤンケロブ、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ
、第７４巻、第２７３〜２７８頁、１９７７年ニスパト
ラ等、ペプチドス、ストラクチュアーファンクションー
バイオロジカルファンクション、編集Ｅ、グロスお工び
Ｊ、メイエンホファ、ピアスＣｈｅｍ、Ｃｏｌ　、　　
ロックフォ゛−ド、第１１１巻、第２７３〜２７６頁、
１９７９年；スパトラおよびベタグ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、第４６巻、第２３９３〜２３９４貞、１９８
１年：ハン等ＸＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍｍｕｎ、第２３４〜２３５頁、１９８０年：
コックス等、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、　　第７
９９〜８００頁、１９８０年ニアサルトン等、Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

（Ｃ）、第３３９３〜３３９６頁、１９７１年：パリ−
等、ケミストリーアンドバイオロジーオブペプチドス、
編集、Ｊ、メイエンホファ、アンアーボーサイエンス、
第５４１〜５４４頁、１９７２年：フドソン等、Ｉｎｔ
、　Ｊ、ペプチドプロティンＲｅｓ、第１５巻、第１２
２〜１２９頁、１９７９年：お工びフランクおよびデシ
デリオ、Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　第９０巻、
第４１３〜４１９貞。

レニン阻害剤を発明するために以前になされた努力を記
載する他の文献としては、マースホール、Ｆｅｄｅｒａ
ｔｔｏｎ　Ｐｒｏｃ、　第３５巻、第２４９４〜２５０
１頁、１９７６年ニブルトン等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ
、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ　、　ＵＳＡ第７７巻、第５４
７６〜５４７９貞、１９８０年９月ニスケタ等、バイオ
ケミストリ°−第１４巻、第３１８８頁、１９７５年：
スワルス、Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ。

第７巻、第１７３〜２０１頁、１９７９年：コクブ等、
ネイチュア、第２１７巻、第４５６〜４５７頁、１９６
８年２月３日：マ゛ンシタ’Ｊｆｘ　Ｊ、　Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ第２８巻、第１０１６〜１０１８頁、１９
７５年１２月：ラザー等、Ｂｉｏｃｈｅｒｎ、　Ｐｈａ
ｒｒｎａ、第２３巻、第２７７６〜２７７８頁、１９７
４年：ミラー等、Ｂｉｎｃｈｅｍ。

Ｐｈ　ａ　ｒｍａ　、第２１巻、第２９４１〜２９４４
頁、１９７２年：ハバー、クリニカルサイエンス、第５
９巻、第７ｓ〜１９ｓ員、１９８０年：リッチ等、Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、第４３巻、第３６２４頁、１９
７８年及びＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、第２３巻、第２
７頁、１９８０年ニブルトン等、米国特許第４，２６９
，８２７号二カスドロ等、米国特許第４，１８５，０９
６号：および三共日本特許第７６−０６７００１号参照
。

不発明によれば式： 〔式中　　　　　　　　　。

Ａは、水素またはＲ’ａ−Ｘ−Ｃ Ｒ’ｂ （Ｘは・−〇−・−ト〒Ｈ−・−（ｉ”Ｈ−０−−イＨ
−・−ゝＨ−（ｒＨ−プたけ−Ｓ−〒トであり・Ｒ゛・
およびＲ’ｂは同一かまたは異なってよく、水素、Ｗ−
（ＣＨ２）ｐ−またはＷ−（ＣＩ（２）ｐ’−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（ＣＨ２）ｐ″（ＷはＣ１−、アルキル、水素、ア
リール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ２４アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４フルコ
キシ、お工びハロからなる群から独立的に選択された５
個以下の基で置換されたＣ８−、シクロアルキルまたは
アリールであり、ｐは０〜５であり、ｐ′およびｐ″は
独立的に０〜２である）であるが、但しＸが一〇−の場
合Ｒ’ａまたはＲｌｉの１つだけが存在する）であり、 １は、存在しないか、グリシル、サルコシル、（Ｒ２は
水素、ｃ、−４アルキノ呟ヒドロキシｃ、−４アルキル
、アリール、またはＣＩ−４アルキル、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、ｃ、＋４フルコキシ、および八日か
らなる群から選択された３個以下の基で置換されたアリ
ール、インドリル、４−イミダゾリル、アルキル、ヒド
ロキシ、またはＣ８−７シクロアルキルである）、グア
ニジルＣ２−５アルキル、マタはメチルチオメチルでお
る）であり、 −（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１または２でｂる）または−８
−である）であり、 ４であり　Ｒ３は水素、ｃ、−４アルキル、アリール、
アリールＣ３−、アルキル、アリール部分が０１〜．ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ｃ、−４フ
ルコキシ、および八日からなる群から選択された３個以
下の基で置換されたアリールｃ、−４アルキルまたはア
リール、またはインドリルである）であり、Ｆは、存在
しないか、−ＣＨ２−、−８−、または−〇−であり、 ｎは、０〜３であり、 アルキル、ｃａ−ｔシクロアルキル、アリール、ｔｉは
Ｃｌ−４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ｃ、−４アルコキシおよびハロからなる群から選択され
た３個以下の基で置換されたＣ３−、シクロアルキルま
たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ４は以下に定義される通りでめり、そしてＹは、 δ　　　　ハ　　　　♂　　　　Ｏ （Ｘ′はヒドロキシ、アミノ、またはモノ−またはジー
ｃ、−４アルキルアミノで、ｉ））、Ｗ’は存在しない
か一〇−２−■−１または−ＣＨ２−である）、 Ｘｎ　　　Ｘｍ （Ｘ″およびＸ“′は独立的に存在しないか、Ｃ８−３
アルキルでらる） （Ｒは水素、ｃ、−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４ア
ルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリ
ールＣ１−、アルコキシカルボニルである）でろる）で
あり、Ｒ’ アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、また
はアリール部分がＣ２−、アルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシおよびハロからな
る群から選択された３個以下の基で置換されたアリール
ｃ、−４アルキルまたはアリール、またはインドリルで
あり　ＲＡは水素、ｃ、−４アルキル、ヒドロキシまた
はｃ、−１シクロアルキルである）でおり、 Ｒ５は、水素、−ＣＨ−Ｒ８（Ｒ”およびＲ８は上記で
定義された通りである）または−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ’
（ｎ／は０または１〜４であり、そしてＲ９は複素環、
またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、ｃ、−４アルコキシ、ハロ、アリール、アリール
Ｃ１−４アルキル、アミノ、およびモノ−またはジーＣ
８−４アルキルアミノからなる群から独立的に選択され
た５個以下の基で置換された複素環、グアニジルＣ２−
３アルキル、またはアミノＣ１−アルキルである）でお
り、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
子のすべてはＳ配置を有するが、但し、Ｂ、Ｄ、お工び
Ｇ置換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ配置を有するこ
とができる〕を有するレニン阻害ペプチドおよびその医
薬的に使用し得る塩が提供される。

Ｂ、Ｄ　、およびＧ置換基のＹ部分の不斉炭素原子に関
し本発明のペプチドではＳお工びＲの両方のキラリティ
が包含されるが、好適なキラリティは以下の記載におい
て示す。

上記の定義において、〃アルキル“なる用語は、指示さ
れた数の炭素原子を有する分枝および直鎖両炭素の炭化
水素基を包含することを意味する。

′ハロ“なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およ
びヨードを意味する。

アリール置換基は、フェニルおよびナフチルを表わす。

上記で列挙された複素環置換基は窒素、酸素、およびイ
オウから選択された１〜３個のへテロ原子を含有する５
員または６員環であって、種々の不飽和度を有し、窒素
およびイオウヘテロ原子は所望により酸化することがで
き、窒素へテロ原子は所望により第四級化することがで
きる。そしてあらゆる上記の複素環は、ベンゼン環に縮
合されためらゆる二環式基を包含する。ヘテロ原子が窒
素である複素環置換基が好ましく、これらのうち１個の
窒素原子を含有するものが好適である。また完全に飽和
された複素環置換基が好ましい。

従って、ピペリジンが好適な複素環置換基でろる。他の
好適な複素環置換基は、ピリル、ピロリニル、ピロリジ
ニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリ
ジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダニル、オキサゾリノ呟オキサゾリジニ
ル、インキサゾリル、イソチアゾリジニル、モルネリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、インキノ
リニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾキサゾリル、フリル、チェニル、およ−びベンゾチェ
ニルである。

複素環置換基自体が置換される場合、置換基はアリール
Ｃ３−４アルキルでおることが好ましい。

また本発明の新規なレニン阻害ペプチド類は、次の式： に従って通常のアミノ酸成分およびそれに非常に関連し
た類似体によって記載することができる。Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＪ成分は式■の同一部分に対応する
。

式■の通常のアミノ酸成分は次の通りである。

Ａは、式■の上記と同様の意味を有する。

Ｂは、Ａｌａ　＊　Ｌｅｕ　ｅ　Ｓｅｒ　＋　Ｔｈｒ　
＋　Ｐｈｅ　ｒ　Ｔｙｒ＋Ｔｒｐ　ｒ　Ｈｉｓ　、　Ｌ
ｙｌＩ＋　Ｏｒｎ　＊　ＡｒｇまたはＭｅ　ｔである。

Ｄは、Ｐｒｏでろる。

Ｅは、Ａｌａ　、　Ｌｅｕ　、　Ｐｈｅ　、　Ｈｏｍｏ
Ｐｈｅ　、　ＢｉｓＨｏｍｏＰｈｅ　ｒＴｙｒ　＋　Ｔ
（ｏｍｏＴｙｒ　＋　Ｔｒｐ　ｒまたはＨｏｍｏＴｒｐ
でわる。

Ｆは、式Ｉの上記と同様の意味を有する。

Ｇは、式Ｉの上記と同様の意味を有する。

Ｙは、Ｇｌｙ；Ａｌａ＋Ｖａｌ、Ｌｅｕ、１１ｅ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ＋Ｐｈｅ　＊　Ｔｙｒ　ｒまたはＴｒｐであ
る。

２は、Ｙと同様でおり、またＬｙｓ　＋　Ｏｒｎ　＋　
ＡｒｇｔまたはＨｉｓであることができる。

Ｊは、Ｇｌｙであり、環状的構造の一端である。

あるいは存在しない場合、２がその末端である。

上記の一般のアミノ酸の非常に関連した類似体、具体的
には、Ａｌａ　、　Ｖａｌ　ｒ　Ｌｅｕ　ｐ及び１１ｅ
に加えてα−アミノ酪酸（Ａｂｕ　）のような脂肪族ア
ミノ酸およびＰｈｅの置換フェニル誘導体が式■および
その定義で表わされる本発明の新規な阻害ペプチドの広
義な説明に包含されることは理解されるものである。従
って式■およびその定義を有するペプチド類は、本発明
の好適なペプチドを表わす。

本発明の好適な阻害ペプチド類は次のものである。

し−一一一一一一一」 υｈ ン〈 ＢＯＣ−ｔｅｒｔ−ブナルオキシ力ルボニル本発明の阻
害ペプチド類は、レニンがＬｅｕｌｏとＬｅｕ”の間で
レニンが切断する豚のレニン基質の一部のオクタペプチ
ド配列と並べた式Ｉの次の例示から基質類似性がよりよ
く説明される。

Ｐｒｏ　　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｌｅｕ　　
Ｖａｌ　　Ｔｙｒ７　８　９　１”Ｏ（１１）　　１２
　１３　　σ０（１，） 見られる通り、本発明の独特の態様および本質的な特徴
は、内生豚レニン基質の二つのアミノ酸配列：　Ｌｅｕ
”　−Ｌｅｕ”をペプチドアイソスター成分で置換する
ことでらる。１個のロイシンたけよりむしろ両方のロイ
シンアミノ酸をこのアイソスターで置換することは、単
独ロイシン成分と比較した場合、アイソスター成分の長
い直線性のために改良された基質類似体を生じる結果に
なると考えられる。

従ってアイソスター成分は直線性のＬｅｕ−Ｌｅｕにさ
らに密接に近似し、それによってレニン酵素により工く
１適合〃するものとなる。

本発明の阻害ペプチドは、またＬｅｕ”とＶａ　１　”
（Ｄ　間でレニンが切断するヒトのレニン基質の１部の
オクタペプチド配列と並べた式■の次の例示から基質類
似性がよりよく説明される。

（Ｉ、） 見られる通り、本発明の独特の態様および本質的な特徴
は、内生ヒトのレニン基質の二つのアミノ酸配列：　Ｌ
ｅｕ”　−Ｖａ　１　”　をペプチドアイソスター成分
で置換することである。ロイシンだけよりむしろロイシ
ンおよびバリンアミノ酸の両方をこのアイソスター成分
で置換することは、単独のロイシン成分と比べた場合、
アイソスター成分のさらに長い直線性のために改良され
た基質類似体を生じる結果となると考えられる。従って
アイソスター成分は、直膨性のＬｅｕ−Ｖａｌにさらに
緊密に近似し、それによってヒトのレニン酵素によりよ
くＮ適合〃するものとなる。

内生基質において、生成ペプチドの阻害活性を高めるた
めにＶａ　ｌ　”　をＬｅｕに、そしてＴｙｒ１３　を
Ｐｈｅに置き換えるこ、とも好ましい。

式Ｉの化合物は、無機または有機酸および塩基から誘導
される塩の形態で使用することができる。次のものがか
かる酸付加塩に包含される。酢酸塩、アジピン酸塩、ア
ルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウ
ノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ
セロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニュチ
ン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、ペル
オキソ硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン
酸塩、ビバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン
酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩および
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およ
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の
ような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシン
のようなアミノぽによる塩などを包含する。また塩基性
窒素含有基は塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル
、プロピル、およびブチルのようなハロゲン化低級アル
キル、ジメチル、ジエチル、ジブチルのような硫酸ジア
ルキル、および硫酸シアミル、塩化、臭化、およびヨウ
化デシル、ラウリル、ミリスチル、の工うな長鎖ハロゲ
ン化物およびステアリル、臭化ベンジル、およびフェネ
チルのようなハロゲン化アラルキルなどといった薬剤で
四級化することができる。これによって水溶性、油溶性
または分散性生成物が得られる。

また、本発明は、式Ｉを有する新規なレニン阻害ペプチ
ドと利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン遮断剤
、ＣＮ５−活性剤、アドレナリンニューロン遮断剤、血
管拡張剤、アンギオテンシン１転化酵素阻害剤、および
他の抗高血圧剤からなる群から選択された抗高血圧剤の
１種またはそれ以上との併用にも具体的には本発明の化
合物は、次のような化合物またはその塩または他の誘導
形態と併用して投与することができる。

利尿剤：アセタゾールアミド、アミロリド、ベントロフ
ルメチアジド、ベンツチアジド、ブメタニド、クロロチ
アジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリニ
ックアジト、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒド
ロフルメチアジド、インダクリノン（ラセミ混合物また
は（＋）または←）鏡像異性体単独または各々該鏡像異
性体の操作比例えば９：１として）、メトラゾン、メチ
クロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタゾン
、ナトリウムエタクリネート、ニトロプルジッドナトリ
ウム、スピロノラクトン、チクリナフェン、トリアムテ
レン、トリクロルメチアジド、α−アドレナリン迩断剤
：ジベナミン、フエントラミン、フエノキシベンザミン
、プラゾシン、トラプリン、 β−アドレナリン遮断剤：アテノロール、メトプロロー
ル、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、 （（ト）−２−［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシヨー２−フランアニリド）（アテ
ノロ−ル）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣ７）（ベフノ
ロール）、 （（±）　−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−
（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）
−２−プロプラノールＨＣｔ　）（ベタキソロール）、 ｉｌ　−Ｃ（３，４−ジメトキシフェネチル）アミン）
−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパツールＨＣｔ
）（ベフノロール）、（１）　−１−（４−（＜　２−
イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−
イソプロピルアミノ−２−プロパツール）フマレート）
（ピンプロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノコ−プロポキシ）＝インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミン）−３（（
２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−
２−プロパツールベンゾエート）（ボビントロール）、 （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１）−ヘプト−
２−イルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル〕−
アミノ〕−２−プロパツールＨＣｔ）（ボルナプロロー
ル）、 （０−Ｃ２−ヒドロキシ−３−１：（２−インドール−
３−イル−１，１−ジメチルエチル）−アミノ〕プロポ
キシ〕ベンゾニトリルＨｃｔ＞（プシントロール）、 （α−Ｃ（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）メチル〕−７−ニ
チルー２−ベンゾフラン−メタノール）（ブクモロール
）、 （３−［３−７セチルー４　　［：３−（ｔｅｒｔ・ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルクーフェニル）
　−１，１−ジエチルウレアＨＣｔ）（セリプロロール
）、 （（±）−２−［２−［３−（（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ
）　−Ｎ−メチルアセタミドＨＣｔ　）　（セタモロー
ル）、 （２−ベンツイミダゾリル−フェニル（２−イソプロビ
ルアミノプロパノール））、（（＋）　−３’−７セチ
ルー４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）アセタニリドＨＣ４）（ジアセトロール）
、（メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチ
ルエチル）アミノプロポキシ〕〕−ベンゼンプロパノエ
ートＨＣ２）（エスモロール）、 （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オル
）、 （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−Ｉ：０−（２
−プロピニルオキシ）フェノキシ〕−２−プロパツール
）（パルゴロール）、 （１（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−［０−（６−ヒ
ドラジノ−３−ピリダジニル）−フェノキシクー２−プ
ロパノールジＨＣｔ）（プロパツ−ル）、 （←）−２−ヒドロキシ−５−〔（８）−１−ヒドロキ
シ−２−［：（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）アミレ〕エチル〕ベンザミド）、（４−ヒドロキ
シ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ
）−プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−フロ［３，２−
ｇ　’）　ＣＤ−ベンゾピラン−５−オン）（イブロク
ロロール）、 （（→−５（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ）　−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−
ナフタレノンＨＣ４）（レホブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ベンツイソチアゾールＨＣ６）、 （４−（３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ］−Ｎ−メチルインカルボスチリルＨｃ
ｔ　）、 （（±１−Ｎ−２−　（：　４−　（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）−フェニル〕エチ
ルーＮ′−イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−［（２−トリフルオロアセタミド）エチル〕アミ
ノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（０−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ’＝−（４’−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミ
ン）、 （←）−Ｎ−（３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ−
３−［：（１−メチルエチル）アミノ〕−プロポキシ〕
フェニル〕ブタンアミド）（アセブトロール）、 （ａ：）　−４’　　Ｃ３−（ｔｅｒｔ−”’ｊチル７
　ミ／　）　−２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ−〔
シクロヘキサン−１，２′−インダン〕−１′−オン）
（スビレンドロール）、 （７−４３−０２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチルイ
ンドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕−アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（−ｆ）　−１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（チ
オクロマン−８−イルオ°キシ）−２−プロパツール）
（タータトロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（２，３
−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨＣ４）（キシ
ベノロール）、 （８−Ｃ３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブクモロー
ル）、 （２（３（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ
−プロポキシ）ペンゾニトリルＨＣＬ）（ブニトロロー
ル）、 （（±）　−２’　−［３−（’ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチ
ロフェノン）（ブトフィロロール）、（１−（カルバゾ
ル−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−
２−プロパツール）（カラゾロール）、 （５（３−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）
プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＨＣＡ）
（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ
）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパ
ツール）（クロラノロール）、 （Ｊ−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３
−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツールＨＣｔ）
（インデノロール）、（１−イソプロピルアミノ−３−
Ｃ（２−メチルインドール−４−イル）オキシヨー２−
プロパツール）（メビンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２’、３，５−トリメチルフ
ェノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オ
ール）（メチプラノロール）、（１−（イソプロピルア
ミノ）−３−（０−メトキシフェノキシ）−３−Ｃ（１
−メチルエチル）アミノコ−２−プロパツール）（モ。

プロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−［（５゜６．
７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー
１−ナフチル）オキシヨー２−プロパツール）（ナドロ
ール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
−［（１，１−ジメチルエチル）−アミノコ−２−プロ
パツール　サルフェート（２：１））（ペンブトロール
）、 （４’−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メ
タンスルホンアニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−Ｃ４７（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ・ブチルアミノプロポキシ）−フェニル〕−７−メ
ドキシーイソキノリンーＪ−（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミン−２−
プロパツールＨＣ１）、（（−）−ｐ−Ｃ３−Ｃ（３，
４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）（バクリ
ノロール）、 （（±）−２（３’−ｔｅｒｔ、・ブチルアミノ−２′
−ヒドロキシプロピルチオ’Ｉ　−４−（５’−力ルハ
モイル−２′−チェニル）チアゾールＨＣｔ　）（アロ
チノロール）、 （Ｃ＋）−１−４ｐ−［２・−（シクロプロピルメトキ
シ）エトキシ〕フェノキシ：］−３−（イソプロピルア
ミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール）、 （（±）−１，−［（３−クロロ−２−メチルインドー
ル−４−イル）オキシ〕−３−［（２−フェノキシエチ
ル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）
、 （（±）−６−ＣＣ２−［Ｃ３−（ｐ−ブトキシフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−アミノ〕エチル〕
アミン）−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロール
）、 （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
ニルオキシ）−２−ブタノール）、（１−フェニル−３
−Ｃ２−（３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−アミノエチル〕ヒダントインＨＣｔ　
）、（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）、 αお工びβ−アドレナリン遮断剤 （（＋）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−１：
０−［２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル
〕フェノキシ］−２−プロパツール）（インキサプロロ
ール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツールＨＣｔ）
、 （４−ヒドロキシ−α−［３−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルプロピル〕−アミノメチル）−３−（メ
チルスルフィニル）−ベンツメタノールＨＣＺ）（スル
フイナロール）、（ｓ−１：１−ヒドロキシ−２−［２
−（０”−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕エチ
ル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドＨＣ４）、 （５−［１−ヒドロキシ−２〔（１−メチル−３−フェ
ニルプロピル）アミノ〕エチル〕−サリチルアミドＵＣ
Ｚ）（ラベタロール）、（１−（（３−クロロ−２−メ
チル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−’３−
（（２−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロパノ−
ルーヒドロジエンマロネート）（インエンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミノ〕プロポキシ）ベンゼンアセタ
ミド）、 （１−Ｃ３−［［−＜　１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−アミノ）　−３，３−ジメチル−プロ
ピルシー２−ベンツイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
シ）キノキソリン−２（ＩＨ）−オン）、 ＣＮ５−活性剤：クロニジン、メチルドパ、アドレナリ
ンニューロン遮断剤：グアネチジン、レセルピン、およ
６レシンナミンのような他のラウオルフイアアルカロイ
ド類、血管拡張剤ニジアシキシド、ヒドララジン、ミノ
キシジル、 １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−
ジメチルブタノイル）−インドリン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸）、 （２−Ｃ２−（（１−（エトキシカルボニル）−３−フ
ェニル−プロピルコアミノ）−１−オキソプロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−インキノリンカル
ボン酸）、 （（Ｓ）−１−〔２−０１−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル〕アミン〕−１−オキソプロピル
〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボンばＨ
ＣＡ　）、（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ　−（３１−（２
，２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−
メチル−１−オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリ
ン）、 （（２Ｒ，４Ｒ）　−２−（２−ヒドロキシフェニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸）、 （１−（Ｎ　−Ｃ１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル〕−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン
−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸Ｈｃ
ｚ　）、 （←）−（Ｓ）　−１−Ｃ（ＳＬ−３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピルツーインドリン−２−カ
ルボン酸）、 （［：１（８）、４Ｓ］−１−［３−（ベンゾイルチオ
）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フェニル
チオ−Ｌ−プロリン、 （３−（〔１−エトキシカルボニル−３−）工二ルー（
ＩＳ）−プロピルコアミノ）−２゜３．４．５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ペンツアゼピン−
１−酢酸ＨＣ６）、（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカ
プトプロパノイル）−８−エチル−Ｌ−システィン）お
よびＳ−メチル類似体、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエート）
（エナラプリル）、 Ｎ−［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピル
〕−Ｌ−７ラニルー１−プロリン、Ｎ２−　（１−（Ｓ
）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリン（す・ンノプリル）、 他の抗高血圧剤ニアミノフィリン、クリプテナミンアセ
テートおよびタンネート、デセルビジン、メレメトキシ
リンプロ力イン、パルギリン、トリメタフアンカムシレ
ート など並びにその混和物および併用。

典型的には、これらの組合わせについての１日当りの投
与量は、それらが１回で投与される場合、疾病に対して
勧められる臨床上最少の用量の約１１５から勧められる
最大レベルまでの範囲であることができる。同時投与（
’Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　）は、活性成分
を各々の過当な用量を含有する適当な単位用量形態に混
合することによって非常に容易に達成することができる
。勿論他の同時投与方法も可能である。

本発明の新規なペプチド類は、レニン関連高血圧症およ
び過アルドステロン症の治療に優れた活性度を有する。

これらの目的に対して、本発明の化合物は通例の無毒性
の医薬的に使用し得る担体、補助剤、および賦形剤を含
有する用量単位処方で非経口的に、吸入スプレーで、ま
たは直腸的に投与することができる。本明細書中に使用
される非経口なる用語は、皮下注射、静脈、筋肉、胸骨
注射、または注入技術を包含する。

マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどのよ、うな温血
動物の治療のほかに：本発明の化合物は、ヒトの治療に
も有効である。

医薬組成物は、例えば滅菌注射用の水性または油性懸濁
液のような滅−注射用製剤の形態であることができる。

この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤、および沈殿
防止剤を用いる公知の技術によって処方することができ
る。滅菌注射用製剤もまた、例えば１，３−ブタンジオ
ール中の溶液の如く、無毒性の非経口的に徳用し得る希
釈剤または溶媒中滅菌注射用溶液または懸濁液であるこ
とができる。

使用することができる使用し得る賦形剤および溶媒には
、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等供液がある
。さらに、滅菌不揮発油は、通常溶媒または懸濁媒体と
して使用される。この目的のために合成モノ−またはカ
クリセリドを包含する無刺激のあらゆる不揮発油を使用
することができる。さらにオレイン酸のような脂肪酸が
注射用製剤に使用することができる。

また本発明のペプチド類は、薬剤の直腸投与として生薬
の形態で投与することもできる。

これらの組成物は、薬剤を通常の温度で固体であるが、
直腸温度で液体である適当な無刺激賦形剤と混合するこ
とによって製造することができ、それ故直腸で融解して
薬剤を放出することになる。かかる材料はカカオ脂およ
びポリエチレングリコールである。

１日当たり約０．１〜４．Ｏｆの用量レベルが上記で示
した症状の治療に有用である。例えば、レニン関連高血
圧症および過アルドステロン症は、１日当たり体重Ｉ　
Ｋｙにつき化合物１．０〜５０■を投与することによっ
て有効に治療される。

１回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる活性成分量は、治療される宿主および投与の
特定方法に依存して変化する。

しかしながら、あらゆる特定患者に対する特定の投与量
レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重、
全身状慇、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度
、薬剤の組合せ、および治療を行なう特定疾患の程度を
包含する様々な因子に依存することは理解されるもので
ある。

従って本発明によれば、さらに医薬担体および式： （式中、Ａ　ｒ　Ｂ　＋　Ｄ　、Ｅ＋　Ｆ　＋　Ｇ　＋
　Ｊ　＋　Ｒ’　ｒおよびＲ５は、式■として上記でさ
らに列挙されたのと同じ意味を有する。不斉炭素原子の
すべては、Ｓ配置を有する。但し、Ｂ、Ｄ、およびＧ置
換基のＹ部分のそれらは、ＳまたはＲ配置を有すること
ができる。） を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩の治
療上有効な量を包含しているレニン関連高血圧症および
過アルドステロン症を治療するための医薬組成物が提供
される。

また本発明によれば、さらにその土、式：（式中、Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｒ’、およびＲ５け式■とし
て上記でさらに列挙したのと同様の意味を有する。不斉
炭素原子やすべては、Ｓ配置を有する。但し、Ｂ、Ｄ、
およびＧ°置換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ配置を
有することができる。） を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩の治
療上有効な量を下記の治療を必要としている患者に投与
することを包含しているレニン関連高血圧症および過ア
ルドステロン症の治療方法が提供される。

また本発明のレニン阻害新規ペプチド類は、特定患者の
高血圧症または過アルドステロン症における原因または
寄与因子としてレニンの重要性を確立する目的のための
診断方法に利用することができる。この目的に対して本
発明の新規なペプチド類は体重ＩＫ４当たり０．１〜１
０■の単回服用量で投与することができる。

生体内および試験管内の両方法を使用することができる
。生体内方法においては、本発明の新規なペプチド類を
、低血症用量レベルで非経口投与が適当であるが好適に
は、静脈注射によって患者に単回投与し、血圧の一過性
の低下を生じることができる。血圧のこの低下が生じる
場合、標準以上の血漿レニンレベルを示す。

使用することができる生体外方法は、体液、好ましくは
血漿を本発明の新規なペプチドとインキュベートし、脱
タンパクした後、腎切除したベントリニウム処理ラット
に産生されるアンギオテンシン■の量を測定することを
包含する。もう一つの生体外方法は、血漿または他の体
液を本発明の新規なペプチドと混合し、その混合液を試
験動物に注射することを包含する。ペプチドを添加した
および添加しない昇圧応答の差異が血漿のレニン含有量
の尺度である。

ペプスタチンは、陽性コントロールとして上記に記載し
た方法で使用することができる。

このタイプの診断方法におけるペプスタチンの使用の記
載については、例えば米国特許第３．７８４，６８６号
および第３，８７３．６８１号参照。

本発明の新規なペプチド類は、構成アミノ酸からペプチ
ド類を製造する公知の操作に従って製造することができ
、それは以下でさらに詳細に記載される。

一般的な製造方法は次の言い方で記載することができる
。即ち、種々の長さのペプチドを形成するアミノ酸は、
式Ｉの全体のペプチドの位置に基づくよりむしろ各ペプ
チドに対して逐次ローマ数字を°割当てる。

式■のペプチドは、該ペプチドが、■〜Ｖｌｌと確認さ
れる３〜８個のアミノ酸から構成されるペプチドにおい
て、アミノ酸（ＡＡ）Ｉが該ペプチドのＣ−末端にあり
、存在するアミノ酸の数に依存してアミノ酸（ＡＡ）ｍ
〜■が該ペプチドのＮ−末端にあり、それに成分Ａが付
いているが、ペプチドアイソスター成分Ｇをも包含し、
式■の該ペプチドがＡＡＩとＡＡｍまたはＡＡ■との間
のペプチド結合の力に工って環化しており、この式Ｉの
ペプチドの製造方法は次の工程を含む： （Ａ）　　Ｃ−末端アミノ酸（ＡＡＩ）のエステルを、
アミノ基が保護基によって保護されている該ペプチドの
次の隣接アミノ酸（ＡＡＩＩ）またはペプチドアイソス
ター成分Ｇを用いて縮合剤の存在下で処理し、それに工
って二つのアミノ酸（ＡＡＩおよび■）あジペプチドま
たはアイソスターＧが形成される。

（Ｂ）ＡＡＵまたはアイソスターＧのアミノ基から保護
基を除去することによって段階（Ａ）で生成したジペプ
チドを脱保護する。

（Ｃ）　　へへＩお工びＡＡＩＩのジペプチドまたはア
イソスターＧを、アミノ基が保護基によって保護されて
いるＡＡｍと共に縮合剤の存在下で処理し、それによっ
てＡＡＩ　。

ＡＡｎｌおよびＡＡｍのトリペプチドをつく　る。

（Ｄ）Ａｍのアミノ基から保護基を除去することによっ
て段階（Ｃ）で生成したトリペプチドを脱保脛し、Ａが
水素でちる式Ｉのペプチドを生成する。段階（Ｃ）およ
びの）も必要に応じてペプチドアイソスターを導入する
ように実施される。

（勅　エステルが最初に使用されていない場合、ＡＡＩ
のメチルエステルをつくる。

（巧　縮合剤の存在下でＡＡＩとＡ　ＡＩＩＩｔたは■
との間のペプチド結合を形成することによってトリまた
はテトラペプチドを環化してＡが水素である式Ｉのペプ
チドをつくる。

（Ｇ）９段階（Ｆ′）で形成した゛環化ペプチドを、Ｒ
’ａ−Ｘ　　Ｃ−Ｗ　（Ｘ　ｒ　Ｒ’ａお↓びＲ’ｂは
上記１ｂ で定義した通りであり、Ｗは酸／ＸＸロジン物、無水物
または他のカルボニル活性化基である。）で処理し、Ａ
が水素以外である式■のペプチドを形成する。そして必
要に応じて、 （６）保＠ＡＡＶから保ＭＡＡ■までを用Ｖ・て段階（
Ｃ）の操作を繰り返し、次にペンタペプチドからオクタ
ペプチドまで脱保護することによって、ＡＡＩからＡＡ
Ｖ−■までのオクタペプチドまでの環化ペンタペプチド
を形成してＡが水素でらる式Ｉのペプチドを形成する。

そして必要に応じて上記段階（Ｇ）でのようにペンタペ
プチドからオクタペプチドまで処理して、Ａが水素以外
である式Ｉのペプチドを形成する。環化の段階は、上記
の段階（Ｅ）および（Ｆ）で列挙した通り、好適には、
完全な線状ペンタペプチドからオクタペプチドまでの形
成後に、しかし必要に応じてはそれの前に、さらにＡ置
換基の形成前または後に実施する。該方法はまた必要あ
れば、脱保護が最終段階として実施される成分アミノ酸
ＡＡＩからＡＡ［までの側鎖置換基の保護をも包含して
いる。該方法はまた上記で述べたあらゆる組合わせを包
含しており、それによってアミノ酸Ｉ〜■および置換基
ＡおよびＧを所望の順序で組み立てて式Ｉのペプチドが
製造される。

該方法はまた固相逐次合成に上記で述べた段階を使用す
ることを包含している。すなわち、最初の工程において
アミノ酸のアミノ基を保護された選択されたアミノ酸の
カルボキシル基を合成樹脂基質に結合し、次に保護基を
除去する。以下の工程は上記で述べた通りであり、組み
立てらｉしたペプチドは、該合成樹脂基質に付加きれて
おり、次にメタノールとのエステル交換反応によって該
合成樹脂基質からペプチドを除去してＡＡＩのメチルエ
ステルを生成し、次に上記で列挙した通り加水分解およ
び環化する。側鎖保護基の除去は、該合成樹脂基質から
ペプチドを除去する前にまたは後に行なわれる。該方法
における環化段階およびＡ置換基の形成は、上記で列挙
した最小の四ペプチドの製造後、異なった線状範囲のペ
プチドの製造中いつでもまたどの順序でも行なうことが
できる。

好ましい方法は、固相逐次合成によって所望の線状範囲
および所望のＡ置換基を有するペプチドを製造し、次に
エステル交換反応によって脱離して線状保護（Ｎ−末端
）メチルエステルを生成することを包含する。Ｎ−末端
保護基、好ましくはベンジルオキシカルボニルまたはク
ロロベンジルオキシカルボニルを接触水素添加によって
除去し、次に水およびジオキサン中水酸化カリウムを用
いてメチルエステルを加水分解する。次に、塩基添加物
としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
または重炭酸ナトリウムを用い、ジメチルホルムアミド
中、ジフェニルホスフオリルアジドを用いて、環化を行
なう。精製は、シリカゲルお工び／またはセファデック
スゲルクロマトグラフィによって達成される。

本発明の新規なペプチドのアイソスター成分Ｇは、以下
でさらに詳細に記載されるような合成化学においてよく
知られた操作に従って製造することができる。本発明の
新規なペプチドの他の成分へのアイソスター成分Ｇの付
加は、あらゆる該他成分と同様の方法で行なうことがで
き、保護形態におけるアイソスター成分の付加を包含す
ることができる。たとえば、次の反応基がかかる保護に
必要とされる。

かかる保護基を、最終またはほぼ最終段階の時、例えば
前者の場合には加水分解によってまたは後者の場合には
、水素添加によって除去することができる。

特定のアイソスター成分の製造は、以下に記載される操
作に従って実施することができ、以下の如く特に引用し
た文献において行なわれている。

し オンプツチ等、ケミストリーアンドバイオロジーオブペ
プチドスｒ　ｅｄ、　Ｌメイエンホファ、　Ａｎｎ、　
　アーバーサイエンス第５２５〜５３１頁、１９７２年
。

（１）ナタラジャン等、ペプチドス、シンセシス　スト
ラクチュアーファンクション、Ｄ、　Ｈ，リッチおよび
Ｅ、クロス編集、ピアスＣｈｅｍ、　Ｃｏ、　　ロック
ホード、Ｉｌｌ。

第４２９〜４３３頁、１９８１年。

（２）つ“アンロメン等、ヨーロピアンペプチドシンポ
ジウム第１６回、ペプチドス １９８０に、ブルンフエルト機集、スフリプタ−、コペ
ンハーゲン、第２４８〜２５２頁、１９８１年。

（３）アルムキスト等、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、第
２３巻、第１３９２〜１３９８頁１．１９８’０年。

カワサキおよびマエダ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、第１０６巻、第１１３〜１１６頁
、１９８２年。

（１）ナタラジャン等、Ｉｄ。

（２）ホックおよびヤンケロフ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、第７４巻、第２７３〜２７８頁、
１９７７年。

（３）スパトラ等、ペプチドス、ストラクチュアーファ
ンクションーバイオロジカルファンクション、Ｅ、グロ
スおよびＪ、メイエンホファ編集、ピアスＣｈｅｍ、　
Ｃｏｏロックホード、Ｉｔｔ、　　第２７３〜２７６頁
、１９７９年。

（４）スパトラおよびペラタグ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ。

第４石巻、第２３９３〜２３９４頁、 １９８１年。

（１）ナタラジャン等、Ｉｄ。

０）ハン等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｃｏｍｍ。

第２３４〜２３５頁、１９８０年。

（３）コックス等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍ。

第７９９〜ＳＯＯ頁、１９８０年。

オンチッチ等、Ｉｄ。

肖 （１）つゝアンローメン等、Ｉｄ。

（２）アゼルトン等、Ｊ、　ＣＣ１５ｅ、　Ｓｏｃ、　
（Ｃ）　＊第３３９３〜３３９６頁、１９７１年。

０）バリー等、ケミストリーアンドバイオロジーオブペ
プチドス、Ｊ、メインホフ７編集、アンアーバーサイエ
ンス、 第５４１〜５４４頁、１９７２年。

（４）ハドソン等、Ｉ　ｎ　ｔ　、Ｊ　＠ペプチドプロ
ティンＲｅ５−ａ第１５巻、第１２２〜１２９頁、１９
７９年。

佃フランクアンドデシデリオ、Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、第９０巻、第４１３〜４１９頁、１９
７８年。

比　　＼／ＣＨ２、けキ′メチ″） 晶２ ウイツチング反応によってケトメチレンかも製造される
。

■・　　、斧ンＷζ （１）ヤコブソンおよびバートレット、ＪＡＣ８゜第１
０３巻、第６５４〜６５７頁、１９８１年。

伐）ジエニングスーホワイトおよびアルムキスト、Ｔｅ
ｔ、　Ｌｅｔｔ、第２３巻、第２５３３〜２５３４頁、
１９８２年。

０）モルトン等、Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、第２３巻、第４
１２３〜４１２６頁、１９８２年。

たとえは、化合物＝ は、次の式に従って製造することができ、１）　Ｍｅｎ
ｅ （２組のジアステレオマーの混合物、★で２異性体、活
性異性体が示される） 本発明の全ペプチドの合成に組み入れられるか、または
Ｐｄ／Ｃ触媒上水素添加によってα−ＢＯＣ誘導体に転
化され、次に （ＢＯＣ）２０で処理することができる。（ｍ）または
そのＢＯＣ類似体のペプチド配列への組入れは、ホスフ
ィネートエステルのアルカリ性加水分解後、遊離ホスフ
ィネート（＼／　　）を与える。生成物は、★で２−Ｏ
Ｈ 異体を含有する。活性ジアステレオマーは、Ｌアミノ酸
、即ち、この場合には、Ｒ異性体として相対配置を有す
る。また化合物：は上記（ｍ）に記載される類似の方法
で製造できる。たとえば、 ２）０．／ＣＨ２Ｃｌ２ ３）ジョンズ酸化 （活性異性体が示される、さらに他の異性体が得られる
） （■）またはそのＮ−ＢＯＣ類似体の組入れは、上記（
ｍ）に対するように、加水分解（アルカリ性）によるメ
チルホスフィネートエステルを除去しながら進行して遊
離のホスフィネートを与える。★で示される活性異性体
は、擬態（ｍｉｍｉｃ）のジペプチド相対配置で側鎖を
有する。

の合成に対しては、ジエニングスーホワイトおよびアル
ムキスト、Ｉｄ、参照。

Ｘ＃Ｘ” モルトン等、Ｉｄ。

例えば、化合物： は次の式に従って製造することができる。

ＣＨ。

（異性体の１つが得られる） 香酸を用いて得ることができる。第２段階物として を与える。

アルコールから製造される。リッチ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｌｒｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、第１０
４巻、第１１２７〜１１３３頁、１９８２年。

ケトンのチオケトンへの転化は、 Ｌ、　　　　Ｃ Ｍ迅 れる。Ｒ置換基は、通常の方法によって遊離アミン（Ｒ
＝）Ｉ）に付加される。

保護された３−アミノ−３−デオキシ−（３Ｓ・４Ｓ）
−スタチンの合成： 解する前に予 め振盪） 処理　　　１００％脱離 弱酸中に抽出することによって分離 水される通り支配的塩基加水分鱗は、本発明の全体のペ
プチドの合成に組み入れられる遊離酸を与える。

■ し クラウゼン等、第７回アメリカペプチドシンポジウム　
１９８１年によって記載される方法に従って得られる。

）ＣＬ／　　　　Ｘ　ｌ＃ （１）ナタラヤン等、Ｉｄ。

（２）ホックおよびヤンケロフ、Ｉｄ。

（３）スパトラ等、Ｉｄ。

（４）スパトラおよびベタグ、Ｉｄ。

（５）スパトラ等、プロシーデイングスオブザセセブン
スアメリカンペプチドシンポジウム、Ｅ、グロスおよび
り、　Ｈ，リッチ編集、第６１３〜６１６頁、１９８１
年。

本発明の新規な阻害ペプチド類は、固有逐次合成技術、
によって製造される。

次に記載されるいろいろな略語はアミノ酸成分、好まし
い特定保護基、試薬、および溶媒に対して用いられる。

かがる略語の意味を以下の表■に示す。

表　　　　　Ｉ Ａｌａ　　　　　ｌ、−アラニン Ａｒｇ　　　　　　Ｌ−フルギニン ＤＡＢ　　　　　　　２−８−アミノ−４−アミノ酪酸
ＧＩＹ　　　　　Ｌ−グリシン Ｈ４ｓ　　　　　ＤまたはＬ−ヒスチジンＨＬｙ　ｓ　
　　　　　ホモリジン、２８−アミノ−６−アミノ、−
ヘプタン酸 １１ｅ　　　　　　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　　　　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　　　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　　　　　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　　　　　Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ　　　　　　レーフェニルアラニンＳｅｒ　　　
　　Ｌ−セリン Ｓａｒ　　　　　　　　ｌ、−サルコシン（Ｎ−メチル
グリシン）Ｔｈｒ　　　　　Ｌ−スレオニン ＴｒｐＬ−トリプトファン Ｔｙｒ　　　　　Ｉ、−チロシン Ｖａｌ　　　　　Ｌ−バリン 略語　　　保護基 ＢＯＣｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＣＢＺ　　　
　　　ベンジルオキシカルボニル２−Ｃ１−ＣＢＺ　　
　　２−クロロベンジルオキシカルボニルＩＢＵ　　　
　　　１ｓｏ−ブチリル ＩＶＡ　　　　　　１ｓｏ−バレリル ＤＮＰ　　　　　ジニトロフェニル ＯＭ　ｅ　　　　　メチルエステル ＨＢＴ　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルＤＣＣＩ　　　　　ジシクロへキシルカルボジイミド
ＤＰＰＡ　　　　　ジフェニルホスホリルアジドＴＥＡ
　　　　　　トリエチルアミン ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸 略語　　　溶　媒 Ａ　　　　　　水酸化アンモニウム（濃）ＡｃＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミドＥ　　　　　
酢酸エチル Ｍ　　　　　　メタノール Ｐ　　　　　　ピリジン ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン Ｗ水 同相技術による本発明のペプチド類の合成□は、クロロ
メチル化樹脂で段階的な方法で行なわれる。樹脂は、ス
チレンと１〜２％ジビニルベンゼンとの共重合体によっ
て製造された合成樹脂の微細ビーズ（直径２０〜７０ミ
クロン）である。樹脂のベンゼン環は、クロロメチルメ
チルエーテルおよび塩化第二スズを用いるフリーデル−
クラフッ反応でクロロメチル化されている。ブーデル−
クラフッ反応は、樹脂が樹脂１を当たり塩素０．５〜５
ミリモルを含有するまで継続される。

線状ペプチドのＣ−末端アミノ酸であるように選択され
たアミノ酸を、そのアミノ保護誘導体に転化する。選択
されたＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は、例えばク
ロロメチル置換ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂に
存在する樹脂結合塩化ベンジルのカルボン酸エステルと
して不溶性重合体樹脂保持体に共有結合される。アミノ
保護基を除去した後配列における次のアミノ酸のアミノ
保護誘導体をジシクロへキシルカルボジイミドのような
カップリング剤とともに添加する。アミノ酸反応物は、
ＯＮＰエステル、アミノ酸アジドなどのようなカルボキ
シル活性化アミノ酸の形態で使用することができる゛っ
相次ぐアミノ酸の脱保護および添加は、所望の線状ペプ
チドが生成するまで行なわれる。

保護基の選択は、一部は反応に包含される特定のカップ
リング条件によって、一部はアミノ酸およびペプチド成
分によって指示される。

通常使用されるアミノ保護基は、当該技術に公知のもの
、例えばベンジルオキシ−カルボニル（カルボベンゾキ
シ）、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ、ｐ−ニトロカル
ボベンゾキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどのよう
なウレタン保護置換基を包含する。アミノ酸のカルボキ
シル末端で反応を行なうアミノ酸のα−アミノ基を保護
するためにｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を利
用するととが好ましい。ＢＯＣ保護基はかかるカップリ
ング反応の次で、次の段階の前に酸（即ちトリフルオロ
酢酸または酢酸エチル中塩化水素）の比較的緩かな作用
によって容易に除去される。

ＴｈｒおよびＳｅｒのＯＨ基はＢｚｌ基によって保論す
ることができ、Ｌｙｓの一７ミノ基は、ｌＮ０Ｃ基また
は２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−ｃｔ−Ｃ
ＢＺ）基によって保護することができる。これらの保護
基は、ＢＯＣ保護基を除去するために使用されるＴＦＡ
によって影響されない。ペプチドを形成した後、２−Ｃ
４−ＣＢＺおよびＢｚｌのような保護基はＩ（Ｆで処理
することによって、または接触水素添加によって除去す
ることができる。

ペプチドを固相樹脂上に形成した後、当該技術でよく知
られた様々な方法によって樹脂から除去することができ
る。たとえば、ペプチドはヒドラジンを用いて、メタノ
ール中でアンモニアによって、またはメタノールと適当
な塩基によって樹脂から切断させることができる。

固相技術を利用する本発明の」規な阻害ペプチド類の製
造を次の実施例で例示するが、本発明のいかなる限定を
も意味するものではない。

実施例Ｉ Ｌ−プロリル−し−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−し−フ
ェニルアラニル−ペプチド樹脂ＢＯＣ−Ｐｒｏ−（（ｉ
　ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−０■を２ミリモルスケールで標準ＣＢ
Ｚ固相法によって製造した。メタノールおよびジイソプ
ロピルエチルアミン（１０％）で８時間エステル交換反
応して、ｎ−ブタノールに分配した後、水で洗浄し、粗
メチルエステル１．７６９を得、少量の酢酸および水を
含有するエタノール中でｐａ／ｃ　（１（１％）０．８
２および水素約２．８　Ｋｖ’ｄｌ　（４０ボンド）を
用いて８時間水素添加して、ｐ過および溶媒を蒸発させ
た後、粗ε−７ミノＬｙｓ含有エステ１１．１．９１　
ｆを得た。このエステルを７［化ナトリウムを用いてジ
オキサン／水中で加水分解して、粗ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｈ
ｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ約２．Ｏｆを得、この物質のほぼ等電点
でｎ−ブタノールに抽出した。粗物質を０℃で４時間ジ
メチルホルムアミド中ジフェニルホスホリルアジドおよ
び重炭酸ナトリウム（両方とも過剰で）を用いて環化し
た。蒸発し、ｎ−ブタノールおよび水量で分配し、重炭
酸塩および水で洗浄して、ブタノールを蒸発させた後、
ブタノール溶解残渣２．２Ｏｆを得た。この粗物質は、
酢酸エチル中塩酸を用いて一２０℃で１時間脱保護した
Ｎ”Ｂ　ＯＣでおり、蒸発および乾燥した後、淡灰色（
ｏｆｆ　−ｗｈｉｔｅ　）の固体１．４５　ｆを得た。

０、７５　ｆ部分を５０％酢酸Ｇ−２５セファデックス
カラムに適用し、単量体分子量物質をプールして、ＣＨ
２ＣＬ２Ａ−チルから沈殿した後、クロロホルム：メタ
ノール：水酸化アンモニウム８０：１０：１中Ｒｆ−０
，２１の物質０．３３７ｆを得た（ＴＬＣ）。ファスト
アトムボムバードメント質量分析で提案された単量体構
造二を確認した。

ＨＰＬＣ：純度９１チ。アミノ酸分析：　Ｐｒｏｌ、０
１Ｈｉ　８０．９９　Ｐｒｏｌ、ＯＩ　Ｐｈｅｏ、９８
　Ｌｙｓｏ、９４　Ｌｅｕｌ、０２　Ｌｅｕｌ、０２Ｖ
ａｌ　１．０３　ＰｈｅＯ，９８、ＭＷ＝　１０７９．
３６に基づくペプチド含有量８６チ。’ＨＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ　）　：構造と一致。

元素分析：　Ｃ５７Ｈ８□Ｎ＋２０１１・Ｃ２Ｈ４０□
・３Ｈ２０に計る酢酸 計算値：　Ｃ，５９，３７，Ｈ，７，７７、Ｎ、１４．
００測定値：　Ｃ，５９，６８、Ｈ，？、７０　、Ｎ　
、１３．６５実施例２ Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリル−し−フ
ェニルアラニ／Ｌ−Ｌ−ＩＪ、：ニニと二三？ヂ己ｚｃ
７’７：巳生ユ」、−フェニルアラニル−Ｌ−バレリル
−Ｌ−フェニルアラニル上記実施例１に記載した通り製
造して、単量体物質０．２１’ｌを得た。ＴＬＣ（クロ
ロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム、８０：１
０：１）ニシングルスポットＲｆ＝０．２２゜ファスト
アトムボムバードメント質量分析によってＭＷ１１４７
を確認した。ＨＰＬＣ純度９２チ。アミノ酸分析：　Ｐ
ｒｏｌ、０３　Ｈｉ　ａｌ、０２　Ｐｒｏｌ、０３Ｐｈ
ｅＯ，９９Ｌｙｓｏ、９６　ＰｈｅＯ，９９ＰｈｅＯ，
９９Ｖａｌｌ、０１　ＰｈｅＯ，９９゜ＭＷ＝１１４６
に基づくペプチド７６チ。３６０ＭＨｚ　’ＨＮ′ＭＲ
構造と一致。

元素分析：　Ｃａ５ＬａＮ＋ｚＯ＊２Ｃｔ　Ｈ４０・７
Ｈ２０に対する計算値：　Ｃ、５７，７５、Ｔ（、７２
３、Ｎ、　１２．０６測定値：　Ｃ，５８，０４，Ｈ，
７，２２，Ｎ、１１．６９実施例３ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−
Ｌ−インロイシル−Ｌ−ヒスチジル 青 標記ペプチドを付属のプログラムに従って操作を実施す
るためにベックマンモデル９９０Ｂペプチドシンセサイ
ザーを用いるエリツクソンおよびメリフィールド、プロ
テインス、第３版、第２巻、第２５７〜５２７頁、１９
７６年に記載される通り標準固相方法に工って製造した
。脱保護線状ペプチドの環化を過剰の重炭酸ナトリウム
を含有するＤＭＦ中ジフェニルホスフオリルアジドを用
いて行なった。

段階Ａ　：　　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジル−し−プロリル−Ｌ−ホモフェニルアラニ
ル−（Ｎ−２−クロロ−ベンジルオキシ−カルボニル）
−Ｌ−リシル−（２Ｓ、４Ｓ、５８）−５−アミノ−６
−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
ヘキサノイル−Ｌ−イソロイシルーＬ−ヒスチジル 出発重合体樹脂は、２ｑｂ架橋ポリスチレン−ジビニル
ベンゼンにＢＯＣ−（ＤＮＰ　）　−Ｈｉ　ｔｈ　　エ
ステル化した（２ミリモル、１．６５ｆ）ものである。

追加の１−ヒドロキシベンゾトリアプール水和物１当量
と共にジシクロへキシルカルボジイミドを用いてＩｌｅ
　、　Ｎ−２−ＣＬ−ＣＢＺ−Ｌｙｓ、Ｌ−ホモＰｈｅ
　、　ＰｒｏとＨｉｓ−ＤＮＰのＮ“−ＢＯＣ誘導体と
をカップリングした。ＢＯＣ基を４０係トリフルオロ酢
酸で除去した。３０分間カップリングし、Ｌ−ホモＰｈ
ｅ以外の各アミノ酸に対して次に６０分再カップリング
した（ＢＯＣアミノ酸各回２．５当量）。これらのカッ
プリング時間は、このシーケンスで完全なカップリング
を得ることが以前に証明されている（カイゼルの方法に
よって判定された通り）。さらにＨｉｓの再カップリン
グを次にＰｒｏを行なった。使用するし一ホモＰｈｅ量
を確保するために、ＢＯＣ−Ｌ−ホモＰｂｅ１．２５当
量とＨＢＴお工びＤＣＣＩの同量とを用いて最初のカッ
プリングを１　：　Ｉ　ＤＭＦ／ＣＨ，Ｃ／、　１８−
中力ツブリング段階で６時間撹拌し、次に追加分のＤＣ
ＣＩを添加せずにとっておいた同じカップリング溶液を
用いて６時間再カップリングした。これは、完全なカッ
プリングを与えることを見出した。Ｎ−末端ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル基を、ｔｅｒｔ−酪酸５．０当
量およびＤＣＣＩ　（ＨＢＴなし）２．５当量からその
場でつくった対称無水物と３０分間カップリングした。

次にこれを同様に再カップリングした。Ｈｉｓ上のＤＮ
Ｐ保護基を、ＤＭＦ中１０チチオフェノールで２５分間
２回処理する最終プログラムで、除去した。最終樹脂ペ
プチド（３，２ｆ）を乾燥【１、乾燥メタノール４０ｒ
ｎｔに懸濁した。

段階１３　　：　　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリル−Ｌ−ホモフェニルア
ラニル−Ｌ−リシル−（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−アミ
ノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピルヘキサノイル−し−イソロ上記（Ａ）で製造した
懸濁液にジイソプロピルエチルアミン１０ゴを添加し、
反応混合液を乾燥窒素下で１８時間撹拌した。次に混合
液をヂ過し、樹脂ビーズをメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ
、で洗浄した。黄色溶液（全炉液を合わせた）を減圧下
で蒸発させて粗メチルエステルを得た。この粗生成物を
メタノール５−を含有する塩化メチレン５０−に溶解し
、水で洗浄した。低い方の有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発して黄色末を得た。この粗物質をシリカゲル上
で精製してＢＯＣ−Ｈｉ　ｓ　−Ｐ　ｒ　ｏ　−Ｌ−ホ
モＰｈｅ−（ＣＬ−ＣＢＺ　）−Ｌｙｓ　−（２Ｓ　、
４８．５８）−５−アミノ−６−シクロへキシル−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサノイル−Ｌ　−Ｉ
ｃｅ　−Ｈｉｓ−ＯＣＨ，を得ることができた。しかし
ほとんど通常では精製せずに次の段階に進めた。３時間
にわたって徐々に滴下したｌＮ−ＮａＯＨを用いてジオ
キサン（過酸化物のない）、水１：１１００ゴ中でメチ
ルエステルの加水分解を行なった。ジオキサンを蒸発さ
せ、ＣＨ，Ｃ４で水層を抽出して、ペプチドを含有する
水層からいくらかの不純物および黄色を除去した。

ＩＮＨＣ６Ｉ当量で水層を中和して油状沈殿を得、酢酸
エチルに抽出し、′乾燥および蒸発して遊離酸を得た。

この物質を水２−および酢酸１−を含有するエタノール
３０−に溶解し、ｐｄ／Ｃ触媒０．２ｆを用いるＨ７圧
約２．８膳佃（４０ポンド）におけるパル（Ｐａｒｒ　
）装置で５時間水素添加した。ＴＬＣがＣＬ　−ＣＢ　
Ｚ　基の完全な除去を示した後、溶液をセライトパッド
でヂ過し、蒸発させた。残渣を水（３師）に溶解し、ｐ
Ｈを０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ６，５に調節して少
し沈殿を生成させた。このｐＨＮ　　双性イオン生成物
に対するほぼ等電点（Ｌｙ＋ｓ−アミンおよびＨｉｓ−
カルボキシルのｐｋａの平均）で、生成物をｎ−ブタノ
ールに全て抽出することができ、水で洗浄し、ｎ−ブタ
ノールを蒸発させて粗ＢＯＣ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｌ−
ホモＰｈｅ−Ｌｙｓ　−（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ　）−５−
アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルヘキサノイル−Ｌ　　Ｉｌｅ　−Ｈｌｍ　−
＋　Ｂを得ることができた。

段階Ｃ：　　ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
ヒスチジル−し−プロリル−Ｌ−ホモフェニルアラニ１
ｓ （Ｂ）に記述した組線状ペプチド０．５１部分（名目上
０．５ミリモル）を、乾燥脱ガスしたＤＭＦ５０−に溶
解し、重炭酸ナトリウム０、４２９　（１０当量）を懸
濁させた。溶液を０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に
ジフェニルホスホリルアジド（３当ｔ）０．４ｔｒ（０
，３２３＋ｄ）を添加し、撹拌を４８時間続けた。次に
溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、水で洗
浄した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物
残渣を得、５０チ酢酸に溶解して、５０％酢酸で充填し
たセファデックスＧ−２５に適用した。このカラムで主
として分子サイズによる分別で、主要なペプチドを含有
するピークを得る。これは単量体物質であることを証明
する２１０ｎｍ　での紫外線分光によって検出される。

このピークを集め、蒸発させて、ＴＬＣで判定された通
妙はぼ純粋な物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィ
（シリカ５００　ｔ、粒子サイズ０．０４〜０．０６：
３ｍ＋、クロロホルム：メタノール：水：酢酸、８０：
１５：０．７５：０．７５　）によって精製して、蒸発
およびＣＨ，ｃ４　Ａ−チルで沈殿および乾燥させた後
に、純粋な生成物を得た。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　
）　ニスベクトルは構造と一致した。ファストアトムボ
ムバードメント質量スペクトルは、環状単量体生成物に
期待されるＭＷ９９７を確証した。

６ミリモル運転に対する工程表 Ｉ　　ＣＨ，Ｃ６，−６Ｘ６０　　２ ２　　　ＣＨ，ＣＬ、中４０％ＴＦＡ　　　　　１ｘ６
０　　　２３　　　ＣＨ２Ｃｌ、中４０％ＴＦＡ　　　
　　ｌＸ６０　　２５４　　ＣＨ２Ｃｌ２３Ｘ６０　　
２ ５　　　ＣＨｔＣｌ、中１０チＴＦＡ　　　　　２Ｘ６
０　　　５６　　ＣＨ２Ｃｌ、　　　　　　　　　３Ｘ
６０　　２７　　　ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ　　　　
　４０　　　　　　５ＤＭＦ／ＣＨ，Ｃ１，１：　１中 ８　　　ＣＭ、ＣＬ、中１．０ＭＤＣＣＩ　　　　　１
５　　　　６０９　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　ｌＸ
６０　　２１０　　ＭｅＯＨ２ｘ６０　　２ １１　　ＣＨ２Ｃｌ２１Ｘ６０　　２ 再カツプリング　プログラム２ １　　　ＣＨ２Ｃ６２１Ｘ　６０　　　２２　　　ＣＨ
２Ｃ／ａ中１０％ＴＥＡ　　　　　２Ｘ６０　　　５３
　　　ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　　　３Ｘ６０　　
　２４　　　ＢＯＣ−アミノ酸、ＨＢＴ　　　　　４０
　　　　　　５ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ４１：　１中 ５　　　ＣＭ２Ｃ／４中］）ＣＣＩ　１．ＯＭ　　　　
１５　　　　１２０６　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　
　　　　ｌＸ６０　　　２７　　　ＭｅＯＩ（２ｘ６０
　　　２ ８　　　ＣＨｚＣｔｔ　　　　　　　　　　　　５Ｘ６
０　　　２１　　　ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　　　
１　Ｘ　６０　　　２２　　　ＤＭＦ　　　　　　　　
　　　　　２ｘ６０　　　２３　　　　ＤＭＥ’中１０
チフェニルチオール　　ｌＸ６０　　　２５４　　　Ｄ
ＭＦ　　　　　　　　　　　　　ｌＸ６０　　　２５　
　　Ｃ４Ｃ１，中１０チＴＥＡ　　　　　ｌＸ６０　　
　２６　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　２Ｘ６
０　　　２７　　　　ＤＭＦ中１０−フェニルチオール
　　ｌＸ６０　　　２５８　　　ＤＭＦ　　　　　　　
　　　　　　３ｘ６ｏ　　　　２９　　　Ｍ＠ＯＨ２Ｘ
６０　　　２ １０　　　ＣＨｔＣＬｔ　　　　　　　　　　　２　Ｘ
　６０　　　２１１　　　ＭｅＯ）Ｉ　　　　　　　　
　　　　２Ｘ６０　　　２１２　　　ＣＨｚＣｔｔ　　
　　　　　　　　　２Ｘ６０　　　２１３　　　ＭｅＯ
Ｈ２Ｘ６０　　　２ 実施例４−１２ 上記実施例１に記載した標準固相方法を行ない、さらに
本発明の阻害ペプチドを製造した。製造したペプチドを
次の表で説明する。

残基 □ 実施例１３ 豚レニンの阻害 本発明のペプチド類の阻害効力を定量するために検定を
行なった。検定は、豚の腎臓レニンの阻害を測定し、リ
ッチ等、Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、第２３巻、第２７頁、１９８０年に記載され
る操作に従った。但しｐＨ７，３，を用いた。以下の表
に示される検定結果は■９値で表わした。これはレニン
活性の５０チ阻害を生じるのに必要なペプチド阻害剤の
濃度を意味する。このＩＳＯ値は、４つの阻害剤濃度か
らデータをプロットすることによって典型的に得られる
。ペプスタチンは、活性対照として使用した。

ペプチド ’ｘｓｏ上 実施例１４ ヒトレニンの阻害 本発明のペプチド類の阻害効力を定量するために゛検定
を行なった。検定は、バングハム、Ｄ、　Ｒ，ロバート
ソン、■、ロビンソン、Ｊ、　１．　Ｓ、ロビンソン、
Ｃ，Ｊ、およびツリー、Ｍ、クリニカルサイエンスアン
ドモレキュラーメジシ９ン第４８巻（付録２）、第１３
６ｓ〜１５９Ｓ（１９７５年）に記載される通り精製し
、さらにボエ、Ｍ、　Ｗｕ、　Ｊ、　Ｋ、フローランス
、Ｊ、Ｒ，ラドキー、Ｊ−Ａ、ベネット、Ｃ，Ｄ、およ
びホアグスティーン、Ｋ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ。

（１９８２年印刷中）に記載される通り、ペプスタチン
−アミノヘキシル−セファラーゼで親和クロマトグラフ
ィ（ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｃｈｒｏｍａｔｏ−ｇｒａｐｈ
）Ｋよって精製したヒトの腎臓レニンの阻害を測定した
。検定はまた上記で引用したポエ等に従った。結果をに
□値として表わした。これは阻害した酵素−阻害剤複合
体の解離定数を意味する。とのに１　値を上記で記載し
た如く゛にして得た。ペプスタチンを活性対照として使
用した。結果を以下の表で述べる。

ペ　　プ　　チ　　ド　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｒ１立ｙ２ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ　−６゜
４Ｘ１０−’・ Ｐｒｏ−Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ　−Ｐｈｅ　−３，３Ｘ１０″手続補正書
ｃ方式） ％式％ ３、補正をする者 １就　　刃喰エンド　たＵ仁−インコーボレ→ツド４８
代理人 ６、補正の対象　　「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中 Ａは、水素、または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾
   １＿ｂは同一かまたは異なつてよく、水素、Ｗ−（ＣＨ
   ＿２）ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿２）ｐ′−ＣＨ＝ＣＨ
   −（ＣＨ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１＿−＿４アルキル、水
   素、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、または
   Ｃ＿１＿−＿８アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群
   より独立的 に選択された５個以下の基で置換された Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリールであり、
   ｐは０〜５であつて、ｐ′およびｐ″は独立的に０〜２
   であり）であるが、但しＸが−Ｏ−の場合、Ｒ＾１＿ａ
   またはＲ＾１＿ｂの１つだけが存在する｝であり、 Ｂは、存在しないか、グリシル、サルコシル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、およびハロからなる群より
   選択された３個以下の基で置換された アリール、インドリル、４−イミダゾリル、アミノＣ＿
   ２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４アルキル（
   アシルは▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ
   ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ、ま
   たはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）、グアニジ
   ルＣ＿２＿−＿３アルキル、またはメチルチオメチルで
   ある｝であ り、 Ｄは、存在しないかまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼｛Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないかまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ｋは １〜４であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アリー
   ル部分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロか
   らなる群より選択された３個以下の基 で置換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはア
   リール、またはインドリルである）であ り、 Ｆは、存在しないか、−ＣＨ＿２−、−Ｓ−、または−
   Ｏ−であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシおよびハロからなる群より選択された３個 以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルま
   たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下に定義される通りであり、そしてＹは、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （式中、Ｘ′はヒドロキシ、アミノまたはモノ−または
   ジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存在
   しないか−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−、であ
   る） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか、▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、そしてＷ″は存在し
   ないか、−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり、ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿−
   ＿３アルキルである）、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数
   式、化学式、表等があります▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ−
   カルボニル、またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシ
   カルボニルである）である｝であ り、 Ｒ＾４は、水素または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、またはアリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、およびハロから
   なる群より選択 された３個以下の基で置換されたアリール Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール、またはインド
   リルであり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   ヒドロキシ、またはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルであ
   る）であり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で定義した通りである）また
   は−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｒ＾９（ｎ′は０または１−４
   であり、Ｒ＾９は複素環、またはＣ＿１＿−＿６アルキ
   ル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４
   アルキル、アミノ、およびモノ−またはジ−Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルアミノからなる群より独立的に選択された
   ５個 以下の基で置換された複素環、グアニジル Ｃ＿２＿−＿３アルキル、またはアミノＣ＿１＿−＿４
   アルキルである）であり、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
   子のすべてはＳ配置を有するが、但し、Ｂ、Ｄ、および
   Ｇ置換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ配置を有するこ
   とができる〕を有するペプチドおよびその医薬的に使用
   し得る塩。 ２、ペプチドが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から実質的になる群より選択された１種である特許請求
   の範囲第１項記載のペプチド。 ３、医薬担体および式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中 Ａは、水素、または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、Ｒ＾１ａおよびＲ＾１ｂ
   は同一かまたは異なつてよく、水素、Ｗ−（ＣＨ＿２）
   ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿２）ｐ′−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ
   Ｈ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１＿−＿４アルキル、水素、ア
   リール、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、またはＣ＿１
   ＿−＿８アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
   Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より独
   立的 に選択された５個以下の基で置換された Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリールであり、
   ｐは０〜５であり、そしてｐ′およびｐ″は独立的に０
   〜２であり）であるが、但しＸが −Ｏ−の場合、Ｒ＾１ａまたはＲ＾１ｂの１個だけが存
   在する｝であり、 Ｂは、存在しないか、グリシル、サルコシル、または▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、およびハロからなる群より
   選択された３個以下の基で置換されたア リール、インドリル、４−イミダゾリル、 アミノＣ＿２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４
   アルキル（アシルは▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、Ｒ＾８は水素、 Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ、またはＣ＿３＿
   −＿７シクロアルキルである）、グアニジルＣ＿２＿−
   ＿３アルキル、またはメチルチオメチルである） であり、 Ｄは、存在しないか、▲数式、化学式、表等があります
   ▼｛Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｋは１〜 ４であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ア
   リール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より選択された３個以下の基で置 換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリー
   ル、またはインドリルである）であり、 Ｆは、存在しないか−ＣＨ＿２−、−Ｓ−または−Ｏ−
   であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシおよびハロからなる群より選択された３個 以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルま
   たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下で定義される通りであり、そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ′はヒドロキシ、アミノまたはモノまたはジ−Ｃ＿
   １＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存在しないか
   −Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−である） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか、▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、そしてＷ″は存在し
   ないか、−ＣＨ＿２−、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり、ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿
   −＿３アルキルである）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数
   式、化学式、表等があります▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
   ボニル、またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシカル
   ボニルである）である｝であり、 Ｒ＾４は、水素または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、またはアリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より選択された ３個以下の基で置換されたアリールＣ＿１＿−＿４アル
   キルまたはアリール、またはインドリル であり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒド
   ロキシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）で
   あり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で定義した通りである）また
   は−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｒ＾９（ｎ′は０または１〜４
   であり、Ｒ＾９は複素環、またはＣ＿１＿−＿６アルキ
   ル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４
   アルキル、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルアミノからなる群より独立的に選択された５個
   以下 の基で置換された複素環、グアニジルＣ＿２＿−＿３ア
   ルキルまたはアミノＣ＿１＿−＿４アルキルである）で
   あり、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
   子のすべてはＳ配置を有するが、但しＢ、Ｄ、およびＧ
   置換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ配置を有すること
   ができる〕を有するペプチドおよびその医薬的に使用し
   得る塩の治療的有効量を包含しているレニン関連高血圧
   症を治療するための医薬組成物。 ４、ペプチドが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から実質的になる群より選択された１種である特許請求
   の範囲第３項記載の組成物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中 Ａは、水素または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１ａ およびＲ＾１ｂは同一または異なつてよく、水素、Ｗ−
   （ＣＨ＿２）ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿２）ｐ′−ＣＨ
   ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、水素、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、
   またはＣ＿１＿−＿８アルキル、トリフルオロメチル、
   ヒドロキ シ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群よ
   り独立的に選択された５個以下の基で置 換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリール
   であり、ｐは０〜５であつて、ｐ′およびｐ″は独立的
   に０〜２である）であるが、但しＸが−Ｏ−の場合、Ｒ
   ＾１ａまたはＲ＾１ｂの１つだけが存在する｝であり、 Ｂは、存在しないか、グリシル、サルコシル、または▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より選
   択される３個以下の基で置換されたアリ ール、インドリル、４−イミダゾリル、ア ミノＣ＿２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４ア
   ルキル（アシルは▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロ
   キシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）、グ
   アニジルＣ＿２＿−＿３アルキルまたはメチルチオメチ
   ルである｝であり、 Ｄは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
   ｛Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｋは１〜４ であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリ
   ール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アリール部分
   がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる
   群より選択された３個以下の基で置換 されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール
   、またはインドリルである）であり、 Ｆは、存在しないか−ＣＨ＿２−、−Ｓ−または−Ｏ−
   であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６は、Ｃ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７
   シクロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アル
   キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシおよびハロからなる群より選択される ３個以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキ
   ルまたはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下で定義される通りであり、そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ′はヒドロキシ、アミノまたはモノ−またはジ−Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存在しない
   か−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−である） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｗ″は存在しないか−
   ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿３アルキ
   ルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
   ボニル、またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシカル
   ボニルである）である｝であ り、 Ｒ＾４は、水素または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、またはアリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より選択さ れた３個以下の基で置換されたアリール Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール、またはインド
   リルであり、そしてＲ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル、ヒドロキシまたはＣ＿３＿−＿７シクロ、アルキ
   ルである）であり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で定義した通りである）また
   は−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｒ＾９（ｎ′は０または１−４
   であり、Ｒ＾９は複素環、またはＣ＿１＿−＿６アルキ
   ル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４
   アルキル、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルアミノからなる群より独立的に選択された５個
   以下 の基で置換された複素環、グアニジルＣ＿２＿−＿３ア
   ルキルまたはアミノＣ＿１＿−＿４アルキルである）で
   あり、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
   子のすべてはＳ配置を有するが、但しＢ、Ｄ、およびＧ
   置換基のＹ部分におけるそれらは、ＳまたはＲ＾配置を
   有することができる〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩の治
   療的に有効な量をレニン関連高血圧症の治療を必要とし
   ている患者に投与することを特徴とするレニン関連高血
   圧症の治療方法。 ６、ペプチドが ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から実質的になる群より選択された１種である特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ７、医薬担体および式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中、 Ａは水素または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼であり、Ｒ＾１ａお よびＲ＾１ｂは同一かまたは異なつてよく、水素、Ｗ−
   （ＣＨ＿２）ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿２）ｐ′−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１＿−＿４アルキル
   、水素、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、ま
   たはＣ＿１＿−＿８アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より独立的 に選択された５個以下の基で置換された Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリールであり、
   ｐは０〜５であつて、ｐ′およびｐ″は独立的に０〜２
   である）であるが、但しＸが−Ｏ−の場合、Ｒ＾１ａま
   たはＲ＾１ｂの１つだけが存在する｝であり、 Ｂは存在しないか、グリシル、サルコシル、または▲数
   式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より選
   択された３個以下の基で置換されたアリ ール、インドリル、４−イミダゾリル、ア ミノＣ＿２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４ア
   ルキル（アシルは▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロ
   キシ、またはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）、
   グアニジルＣ＿２＿−＿３アルキルまたはメチルチオメ
   チルである｝であり、Ｄは、存在しないか▲数式、化学
   式、表等があります▼｛Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｋは１〜 ４であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ア
   リール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より選択された３個以下の基で置 換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリー
   ルまたはインドリルである）であり、 Ｆは、存在しないか、−ＣＨ＿２−、−Ｓ−または−Ｏ
   −であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシおよびハロからなる群より選択された３個 以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルま
   たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下に定義される通りであり、そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘはヒドロキシ、アミノまたはモノまた はジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存
   在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−で
   ある）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか、▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、Ｗ″は存在しないか
   、−ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿３ア
   ルキルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （Ｒ＾は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルコキシ−カルボニル、アリールオキシ
   −カルボニルまたはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシ
   カルボニルである）である｝であり、Ｒ＾４は、水素ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、アリールＣ＿１
   ＿−＿４アルキル、またはアリール部分がＣ＿１＿−＿
   ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より選択さ れた３個以下の基で置換されたアリール Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール、またはインド
   リルであり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   ヒドロキシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである
   ）であり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で定義した通りである）また
   は−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｒ＾９（ｎ′は０または１〜４で
   あり、そしてＲ＾９は複素環、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルアミノからなる群より独立的に選択された５個 以下の基で置換された複素環、グアニジル Ｃ＿２＿−＿３アルキルまたはアミノＣ＿１＿−＿４ア
   ルキルである）であり、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
   子のすべてはＳ配置を有するが、但しＢ、Ｄ、およびＧ
   置換基のＹ部分におけるそれらはＳまたはＲ＾配置を有
   することができる〕 を有するペプチドおよびその医薬的に使用し得る塩の治
   療的に有効な量を包含しているレニン関連過アルドステ
   ロン症を治療するための医薬組成物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中 Ａは、水素または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１ａ およびＲ＾１ｂは同一かまたは異なつてよく、水素、Ｗ
   −（ＣＨ＿２）ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿２）ｐ′−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１＿−＿４アル
   キル、水素、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル
   、またはＣ＿１＿−＿８アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキ シ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群よ
   り独立的に選択された５個以下の基で置 換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリール
   であつて、ｐは０〜５であり、ｐ′およびｐ″は独立に
   ０〜２である）であるが、但しＸが−Ｏ−の場合、Ｒ＾
   １ａまたはＲ＾１ｂの１つだけが存在する｝であり、 Ｂは、存在しないか、グリシル、サルコシル、または▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より選
   択された３個以下の基で置換されたアリ ール、インドリル、４−イミダゾリル、ア ミノＣ＿２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４ア
   ルキル（アシルは▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロ
   キシ、またはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）、
   グアニジルＣ＿２＿−＿３アルキル、またはメチルチオ
   メチルである｝であ り、 Ｄは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
   ｛Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｋは１ 〜４であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   アリール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   部分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロから
   なる群より選択された３個以下の基で置 換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリー
   ル、またはインドリルである）であり、 Ｆは、存在しないか−ＣＨ＿２−、−Ｓ−、または−Ｏ
   −であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシおよびハロからなる群より選択された３個 以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルま
   たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下で定義される通りであり、そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ′はヒドロキシ、アミノまたはモノ−またはジ−Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存在しない
   か−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−である） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか、Ｓであり
   、Ｗ″は存在しないか−ＣＨ＿２−、または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、ここでＲ＾８は水素ま
   たはＣ＿１＿−＿３アルキルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
   ボニル、またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシカル
   ボニルである）である｝であり、 Ｒ＾４は、水素または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、またはアリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より選択さ れた３個以下の基で置換されたアリール Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール、またはインド
   リルであり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   ヒドロキシ、またはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルであ
   る）であり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で定義した通りである）また
   は−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｒ＾９（ｎ′は０または１〜４
   であり、Ｒ＾９は複素環、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ヒ
   ドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４アルコ
   キシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、アミノ、およびモノ−またはジ−Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルアミノからなる群より独立的に選択された５個以
   下の基 で置換された複素環、グアニジルＣ＿２＿−＿３アルキ
   ル、またはアミノＣ＿１＿−＿４アルキルである）であ
   り、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
   子のすべてはＳ配置を有するが、但しＢ、Ｄ、およびＧ
   置換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ＾配置を有するこ
   とができる〕を有するペプチドおよびその医薬的に使用
   し得る塩の治療的有効量をレニン関連過アルドステロン
   症の治療を必要としている患者に投与することを特徴と
   するレニン関連過アルドステロン症の治療方法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中 Ａは、水素または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼であ り、Ｒ＾１ａおよびＲ＾１ｂは同一かまたは異なつてよ
   く、水素、Ｗ−（ＣＨ＿２）ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿
   ２）ｐ′−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１
   ＿−＿４アルキル、水素、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、またはＣ＿１＿−＿８アルキル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ
   およびハロからなる群より独立的に選択された５個以 下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルまた
   はアリールであり、 ｐは０〜５であつて、ｐ′およびｐ″は独立的に０〜２
   である）であるが、但しＸが−Ｏ−の場合、Ｒ＾１ａま
   たはＲ＾１ｂの１つだけが存在する｝であり、 Ｂは、存在しないか、グリシル、サルコシル、または▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より選
   択された３個以下の基で置換されたアリ ール、インドリル、４−イミダゾリル、ア ミノＣ＿２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４ア
   ルキル（アシルは▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロ
   キシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）、グ
   アニジルＣ＿２＿−＿３アルキルまたはメチルチオメチ
   ルである｝であり、 Ｄは、存在しないか、▲数式、化学式、表等があります
   ▼〔Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｋは１ 〜４であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   アリール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アルキル
   部分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロから
   なる群より選択された３個以下の基で置 換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリー
   ル、またはインドリルである）であり、 Ｆは、存在しないか−ＣＨ＿２−、−Ｓ−、または−Ｏ
   −であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシおよびハロからなる群より選択された３個 以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルま
   たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下で定義される通りであり、そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ′はヒドロキシ、アミノまたはモノ−またはジ−Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存在しない
   か−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−である） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか、▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、そしてＷ″は存在し
   ないか、−ＣＨ＿２−、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり、ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿
   −＿３アルキルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
   ボニルまたはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシカルボ
   ニルである）である｝であり、 Ｒ＾４は、水素または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、またはアリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、およびハロから
   なる群より選択 された３個以下の基で置換されたアリール Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール、またはインド
   リルであり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   ヒドロキシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである
   ）であり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で定義した通りである）、ま
   たは−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｒ＾９（ｎ′は０または１〜
   ４であり、Ｒ＾９は複素環、またはＣ＿１＿−＿８アル
   キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿
   ４アルキル、アミノ、およびモノ−またはジ−Ｃ＿１＿
   −＿４アルキルアミノからなる群より独立的に選択され
   た５個 以下の基で置換された複素環、グアニジル Ｃ＿２＿−＿３アルキルまたはアミノＣ＿１＿−＿４ア
   ルキルである）であり、 Ｊは、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原
   子のすべてはＳ配置を有するが、但しＢ、Ｄ、およびＧ
   置換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ＾配置を有するこ
   とができる〕を有するペプチドおよびその医薬的に使用
   し得る塩を低血症性レベルで単回患者に投与することを
   含む該患者のレニン関連高血圧症の存在を測定する方法
   。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） 〔式中、 Ａは、水素または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１ａ およびＲ＾１ｂは同一かまたは異なつてよく、水素、Ｗ
   −（ＣＨ＿２）ｐ−、またはＷ−（ＣＨ＿２）ｐ′−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）ｐ″（ＷはＣ＿１＿−＿４アル
   キル、水素、アリール、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル
   、またはＣ＿１＿−＿８アルキル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキ シ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群よ
   り独立的に選択された５個以下の基で置 換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリール
   であり、 ｐは０〜５であつて、ｐ′およびｐ″は独立的に０〜２
   であるが、但しＸが−Ｏ−の場合、Ｒ＾１ａまたはＲ＾
   １ｂの１つだけが存在する｝であり、 Ｂは、存在しないか、グリシル、サルコシル、または▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロキシ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール、またはＣ＿１＿−
   ＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからなる群より選
   択された３個以下の基で置換されたアリ ール、インドリル、４−イミダゾリル、ア ミノＣ＿２＿−＿４アルキル、アシルＣ＿２＿−＿４ア
   ルキル（アシルは▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ヒドロ
   キシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである）、グ
   アニジルＣ＿２＿−＿３アルキルまたはメチルチオメチ
   ルである｝であり、 Ｄは、存在しないか、▲数式、化学式、表等があります
   ▼｛Ｚは −（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１または２である）または−
   Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
   （ｋは１ 〜４であり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   アリール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   部分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロから
   なる群より選択された３個以下の基で置 換されたアリールＣ＿１＿−＿４アルキルまたはアリー
   ル、またはインドリルである）であり、 Ｆは、存在しないか−ＣＨ＿２−、−Ｓ−または−Ｏ−
   であり、 ｎは、０〜３であり、 Ｇは、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾６はＣ＿３＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シ
   クロアルキル、アリール、またはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシおよびハロからなる群より選択された３個 以下の基で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルま
   たはアリールであり、 ｑは１〜４であり、 Ｒ＾４は以下で定義される通りであり、そしてＹは、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ′はヒドロキシ、アミノまたはモノ−またはジ−Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキルアミノであり、Ｗ′は存在しない
   か−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ＿２−である） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ″′は独立的に存在しないか▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｗ″は存在しないか−
   ＣＨ＿２−、または▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、ここでＲ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿３アル
   キルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
   ボニル、またはアリールＣ＿１＿−＿４アルコキシカル
   ボニルである）である｝であり、 Ｒ＾４は、水素または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アリール
   、アリールＣ＿１＿−＿４アルキル、またはアリール部
   分がＣ＿１＿−＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシおよびハロからな
   る群より選択さ れた３個以下の基で置換されたアリール Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアリール、またはインド
   リルであり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、
   ヒドロキシまたはＣ＿３＿−＿７シクロアルキルである
   ）であり、 Ｒ＾５は、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾３およびＲ＾８は上記で述べた通りである）、また
   は−（ＣＨ＿２）ｎ′−Ｒ＾９（ｎ′は０または１〜４
   であり、Ｒ＾９は複素環、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ヒ
   ドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４アルコ
   キシ、ハロ、アリール、アリールＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ＿１＿−＿４アル
   キルアミノからなる群より独立的に選択された５個以下
   の基で置 換された複素環、グアニジルＣ＿２＿−＿３アルキルま
   たはアミノＣ＿１＿−＿４アルキルである）であり、Ｊ
   は、存在しないかグリシルであり、そして不斉炭素原子
   のすべてはＳ配置を有するが、但しＢ、Ｄ、およびＧ置
   換基のＹ部分のそれらはＳまたはＲ＾配置を有すること
   ができる〕を有するペプチドおよびその医薬的に使用し
   得る塩、および ￥利尿剤￥：アセタゾールアミド、アミロリド、ベンド
   ロフルメチアジド、ベンツチアジド、ブメタニド、クロ
   ロチアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタク
   リニツクアシツド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド
   、ヒドロフルメチアジド、インダクリノン（ラセミ混合
   物または（＋）または（−）エナンチオマー単独または
   各々該鏡像異性体の操作比例えば９：１として）、メト
   ラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド
   、キネタゾン、ナトリウムエタクリネート、ニトロプル
   シツドナトリウム、スピロノラクトン、チクリナフエン
   、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、 ￥α−アドレナリン遮断剤￥：ジベナミン、フエントラ
   ミン、フエノキシベンザミン、プラゾミン、トラゾリン
   、 ￥β−アドレナリン遮断剤￥：アテノロール、メトプロ
   ロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、 （（±）−２−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ〕−２−フランアニリド）（ア
   ンカロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
   ピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣｌ）（ベフノ
   ロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
   ２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
   ２−プロプラノールＨＣｌ）（ベタキソロール）、 （１−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−
   ３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノールＨＣｌ）
   （ベバントロール）、 （（（±）−１−（４−（（２−イソプロポキシエトキ
   シ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−
   ２−プロパノール）フマレート）（ビソプロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔４−（フェノキシメチ
   ル）−ピペリジノ〕プロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
   フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
   （２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）
   −２−プロパノールベンゾエート）（ボピンドロール）
   、 （１−（２−エキソビシクロ〔２，２，１〕−ヘプト−
   ２−イルフエノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）−
   アミノ〕−２−プロパノールＨＣｌ）（ボルナプロロー
   ル）、 （０−〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−インドール−３
   −イル−１，１−ジメチルエチル）−アミノ〕プロポキ
   シ〕ベンゾニトリルＨＣｌ）（ブシンドロール）、 （α−〔（ｔｅｒｔ，ブチルアミノ）メチル〕−７−エ
   チル−２−ベンゾフラン−メタノール）（ベフラロール
   ）、 （３−〔３−アセチル−４−〔３−（ｔｅｒｔ，ブチル
   アミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−フェニル〕−１
   ，１−ジエチルウレアＨＣｌ）（セリプロロール）、 （（±）−２−〔２−〔３−〔（１，１−ジメチルエチ
   ル）アミノ〕−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕フェノキ
   シ〕−Ｎ−メチルアセタミドＨＣｌ）（セタモロール）
   、 （２−ベンツイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピ
   ルアミノプロパノール））、 （（±）−３′−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−
   ３−イソプロピルアミノプロポキシ）−アセタニリドＨ
   Ｃｌ）（ジアセトロール）、 （メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル
   エチル）アミノプロポキシ〕〕−ベンゼンプロパノエー
   トＨＣｌ）（エスモロール）、 （エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
   ルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オー
   ル）、 （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−〔０−（２−
   プロピニルオキシ）フェノキシ〕−２−プロパノール）
   （パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−〔０−（６−
   ヒドラジノ−３−ピリダジニル）−フェノキシ〕−２−
   プロパノールジＨＣｌ）（プリジジロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
   キシ−２−〔（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロ
   ピル）アミノ〕エチル〕ベンザミド、（４−ヒドロキシ
   −９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）
   −プロポキシ〕−７−メチル−５Ｈ−フロ〔３，２−ｇ
   〕〔１〕−ベンゾピラン−５−オン）（イプロクロロー
   ル）、 （（−）−５−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒド
   ロキシプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）
   −ナフタレノンＨＣｌ）（レボブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
   ロポキシ）−１，２−ベンツイソチアゾールＨＣｌ）、 （４−〔３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−Ｎ−メチルイソ−カルボスチリルＨ
   Ｃｌ）、 （（±）−Ｎ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）−フェニル〕エチル−Ｎ′
   −イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−〔〔（２−トリフルオロアセタミド）エチル〕−
   １−フエノキシ−プロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（０−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
   シプロピル）−Ｎ′−（４′−クロロ−２，３−ジヒド
   ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン
   ）、 （（±）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ
   −３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−プロポキシ〕
   フェニル〕ブタンアミド） （アセブトロール）、 （（±）−４′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ−〔シクロヘキサン
   −１，２′−インダン〕−１′−オン）（スピレンドロ
   ール）、 （７−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル
   インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
   チル〕チオフィリン） （チオプロロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（チオク
   ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパノール）（ター
   タトロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−３−（２，３
   −キシリルオキシ）−２−プロパノールＨＣｌ）（キシ
   ベノロール）、 （８−〔３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブクモロー
   ル）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ）ベンゾニトリル ＨＣｌ）（ブニトロロール）、 （（±）−２′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェ
   ノン）（ブトフイロロール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソ
   プロピルアミノ）−２−プロパノール）（カラゾロール
   ）、 （５−（３−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロポキシ−３，４−ジヒドロ−カルボスチリルＨＣ
   ｌ）（カルテオロール）、 （１−（ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−（２，５−ジ
   クロロフェノキシ）−２−プロパノール）（クロラノロ
   ール）、 （１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３
   −（イソプロピルアミノ）−２−プロパノールＨＣｌ）
   （インデノロール）、（１−イソプロピルアミノ−３−
   〔（２−メチルインドール−４−イル）オキシ〕−２−
   プロパノール）（メピンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
   ノキシ）−３−イソプロピルアミノ−プロパン−２−オ
   ール）（メチプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（０−メトキシフ
   ェノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−２
   −プロパノール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ）−３−〔（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−ジヒドロキシ−
   １−ナフチル）オキシ〕−２−プロパノール）（ナドロ
   ール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
   〔（１，１−ジメチルエチル）−アミノ〕−２−プロパ
   ノールサルフェート（２：１））（ペンブトロール）、 （４′−〔１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メ
   タンスルホンアニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
   ｒｔ・ブチルアミノプロポキシ）フェニル〕−７−メト
   キシ−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
   トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
   プロパノールＨＣｌ）、（（−）−ｐ−〔３−〔（３，
   ４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−２−ヒドロキシ
   −プロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）（パク
   リノロール）、 （（±）−２−（３′−ｔｅｒｔ・ブチルアミノ−２′
   −ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５′−カルバモイ
   ル−２′−チエニル）チアゾールＨＣｌ）（アロチノロ
   ール）、 （（±）−１−〔ｐ−〔２−（シクロプロピルメトキシ
   ）エトキシ〕フェノキシ〕−３−（イソプロピルアミノ
   ）−２−プロパノール） （シクロプロロール）、 （（±）−１−〔（３−クロロ−２−メチルインドール
   −４−イル）オキシ〕−３−〔（２−フェノキシエチル
   ）アミノ〕−２−プロパノール）（インドパノロール）
   、 （（±）−６−〔〔２−〔〔３−（ｐ−ブトキシフエノ
   キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕ア
   ミノ〕−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロール）
   、 （４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
   ニルオキシ）−２−ブタノール）、（１−フェニル−３
   −〔２−〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
   キシプロピル〕アミノエチル〕ヒダントインＨＣｌ）、 （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）−３−ニトロキシ−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン）（ニプラドロール）、 ￥αおよびβ−アドレナリン遮断剤￥ （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔０−
   〔２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル〕フ
   ェノキシ〕−２−プロパノール）（イソキサプロロール
   ）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
   シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパノールＨＣｌ）
   、 （４−ヒドロキシ−α−〔〔３−（４−メトキシフェニ
   ル）−１−メチルプロピル〕−アミノメチル〕−３−（
   メチルスルフィニル）−ベンツメタノールＨＣｌ）（ス
   ルフイナロール）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−（０−メトキシ
   フェノキシ）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−メチルベ
   ンゼンスルホンアミドＨＣｌ）、 （５−〔１−ヒドロキシ−２〔（１−メチル−３−フェ
   ニルプロピル）アミノ〕エチル〕−サリチルアミドＨＣ
   ｌ）（ラベタロール）、（１−（（３−クロロ−２−メ
   チル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−３−（
   （２−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロパノール
   −ヒドロジエンマロネート）（イフエンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−３−フ
   ェニルプロピル）アミノ〕プロポキシ）ベンゼンアセタ
   ミド）、 （１−〔３−〔〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
   キシプロピル〕−アミノ〕−３，３−ジメチル−プロピ
   ル〕−２−ベンツイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
   ニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキ
   シ）キノキソリン−２（１Ｈ）−オン）、 ￥ＣＮＳ−活性剤￥：クロニジン、メチルドパ、￥アド
   レナリンニューロン遮断剤￥：グアネチジン、レセルピ
   ン、およびレシナミンのような他のラウオルフイアアル
   カイド類、 ￥血管拡張剤￥：ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
   シジル、 ￥アンギオテンジン I 転化酵素阻害剤￥： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
   ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−
   ジメチルブタノイル）−インドリン−２（Ｓ）−カルボ
   ン酸）、 （２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フ
   ェニル−プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
   ボン酸）、 （（Ｓ）−１−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）
   −３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
   ル〕オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
   ＨＣｌ）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル
   −１−オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−オ
   キソプロピル）グリシン）（ピバロプリル）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
   ３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジ
   ンカルボン酸）、 （１−（Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   ェニルプロピル〕−（Ｓ）−アラニル）−シス，シン−
   オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣｌ
   ）、 （（−）−（Ｓ）−１−〔（Ｓ）−３−メルカプト−２
   −メチル−１−オキソプロピル〕−インドリン−２−カ
   ルボン酸）、 （〔１（Ｓ），４Ｓ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
   −２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フェニルチ
   オ−Ｌ−プロリン、 （３−（〔１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
   １Ｓ）−プロピル〕アミノ）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３
   Ｓ）−ベンツアゼピン−１−酢酸ＨＣｌ）、（Ｎ−（２
   −ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）−Ｓ−エチ
   ル−Ｌ−システイン）およびＳ−メチル類似体、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
   プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエート）
   （エナラプリル）、 Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   〕−Ｌ−アラニル−１−プロリン、 Ｎ＾２−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
   ピル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル）、 ￥他の抗高血圧剤￥：アミノフィリン、クリプテナミン
   アセテートおよびタンネート、デセルピジン、メレメト
   キシリンプロカイン、パルギリン、トリメタフアンカム
   シレート、 およびその医薬的塩およびエステル形態から実質になる
   群より選択された１種またはそれ以上の抗高血圧剤を包
   含している高血圧症を治療するための組合わせ。