JPH04297491A - Ｌｅｕ（１０）−Ｖａｌ（１１）−Ｉｌｅ（１２）に似た非ペプチド性の配座的に拘束されたトリペプチドを含むジ及びトリペプチドレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明はタンパク質分解酵素レニンのアン
ギオテンシノーゲン開裂作用を阻害する新規ジ及びトリ
ペプチド類、活性成分として本発明の新規ペプチド類を
含有した医薬組成物、レニン関連高血圧、高アルドステ
ロン血症及びうっ血性心不全の治療方法、本発明の新規
ペプチド類を利用した診断方法並びに本発明の新規ペプ
チド類の製造方法に関する。本発明はヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）によりコードされるプロテアーゼを阻害
する化合物又はその薬学上許容される塩にも関するが、
これはＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及びその結
果的な後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療にとって
有益である。本化合物を含有した医薬組成物並びにエイ
ズ治療用としての本化合物及び他の薬剤の使用方法にも
関する。 【０００２】レニンは腎臓の傍糸球体細胞から産生かつ
分泌されるアスパラギン酸プロティナーゼ（分子量約４
０，０００）である。レニンは天然血漿糖タンパク質の
アンギオテンシノーゲンに対して高い特異性を有してお
り、１０−１１ペプチド結合のみで、即ちスケッグスら
、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン
、第１０６巻、第４３９頁、１９５７年（Ｓｋｅｇｇｓ
　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｅｘｐｅｒ．Ｍｅｄ．，１０６
、４３９、１９５７）で記載されるようにウマ基質の１
０位（Ｌｅｕ）及び１１位（Ｌｅｕ）アミノ酸残基間で
又はチュークスベリーら、サーキュレーション、第５９
巻、第６０巻、増補第ＩＩ号、第１３２頁、１９７９年
１０月（Ｔｅｗｋｓｂａｒｙｅｔ　ａｌ．，Ｃｉｒｃｕ
ｌａｔｉｏｎ，　５９、６０、Ｓｕｐｐ．ＩＩ　：１３
２、Ｏｃｔ．１９７９）で記載されるようにヒトレニン
基質のＬｅｕ　１０及びＶａｌ　１１間で開裂する。エ
ンドペプチダーゼのレニンによるそのタンパク質基質ア
ンギオテンシノーゲンのこの開裂でデカペプチドのアン
ギオテンシンＩを生成し、これらそれ自体血行動態上不
活性であると考えられるが、但しペプチダーゼのアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により肺臓、腎臓又は他
の組織で強力な昇圧物質であるオクタペプチドのアンギ
オテンシンＩＩに変換される。次いでこうして放出され
たアンギオテンシンＩＩホルモンは細動脈の収縮をおこ
し、しかも副腎皮質からナトリウム貯留ホルモンアルド
ステロンの放出を促進して細胞外液容量を増加させると
考えられる。したがって、レニン−アンギオテンシン系
は正常な心血管ホメオスタシス及び一部の形の血圧上昇
（高血圧）に関して重要な役割を果たす。 【０００３】アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤はレ
ニン−アンギオテンシン系の調節に有用であることがわ
かった。したがって、アンギオテンシンＩＩ産生、即ち
レニンのその基質に対する作用を究極的に調節する触媒
的かつ速度制限的酵素ステップの特異的阻害剤は、高血
圧及びうっ血性心不全の治療に関する治療剤としてばか
りでなく有効な研究手段としても求められてきた。１０
−３〜１０−６Ｍ範囲内の阻害定数（Ｋｉ）を有するレ
ニン抗体、ペプスタチン、リン脂質並びにテトラペプチ
ド及びオクタ〜トリデカペプチドを含めた基質アナログ
が研究された。 【０００４】ウメザワら、ジャーナル・オブ・アンチバ
イオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）（東京）、第
２３巻、第２５９−２６２頁、１９７０年では放線菌か
らのペプチドのペプスタチンの単離について報告したが
、これはペプシン、カテプシンＤ及びレニンのようなア
スパラギン酸プロテアーゼの阻害剤である。グロスら、
サイエンス、第１７５巻、第６５６頁、１９７２年（Ｇ
ｒｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７５：
６５６、１９７２）では、ペプスタチンが腎摘出ラット
へのブタレニンの注射後にインビボで血圧を低下させる
ことを報告した。しかしながら、ペプスタチンはレニン
に加えて他の様々な酸プロテアーゼの阻害及びその制限
的溶解性のせいで実験剤として非常に広い適用例をみい
だせなかった。 【０００５】ブタレニン基質相似性に基づき特異的レニ
ン阻害剤を製造する多くの努力が行われたが、それはこ
のような相似性がヒトレニン阻害活性とよく相関してそ
れを予想しうることが示されたからであった。６位ヒス
チジンから１３位チロシンまでの下記オクタペプチドア
ミノ酸配列： 【化３０】 は、完全テトラデカペプチドレニン基質の場合と本質的
に同様の動力学的パラメーターを有することが示された
。コクブら、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第
２２巻、第３２１７−３２２３頁、１９７３年では残基
１０〜１３でみられるテトラペプチドのいくつかのアナ
ログを合成したが、但し阻害が示されたにもかかわらず
、阻害定数はわずか１０−３Ｍ程度であった。例えばバ
ートンら、バイオケミストリー、第１４巻、第３８９２
−３８９８頁、１９７５年（Ｂｕｒｔｏｎｅｔａｌ．，
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４：３８９２−３８９
８、１９７５）及びポールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ）ら、
バイオケミストリー、第１２巻、第３８７７−３８８２
頁、１９７３年のようにレニン基質の更に大きなセグメ
ントのアナログも合成されたが、但し溶解性の欠如及び
弱い結合性（大きな阻害定数）が通常みられた。溶解性
を増加させる修正により、ペプチド類の阻害性が様々な
アミノ酸残基の疎水性に著しく依存していることを確認
した。これらの修正では、親油性アミノ酸を親水性同配
残基に代えることによる溶解性の増加が逆効果になりう
ることも確認した。溶解性を増加させる他のアプローチ
も限られた成功に終った。レニンへの結合性を増加させ
るように意図された修正も行われたが、但しここでも同
様であって、混在した結果に終った。 【０００６】非天然アミノ酸のスタチン又はそのアナロ
グを含んだ一連のレニン阻害剤が開示された：例えば、
ベバー（Ｖｅｂｅｒ）らの米国特許第４，３８４，９９
４　号及び第４，４７８，８２６　号明細書；エバンス
（Ｅｖａｎｓ）らの米国特許第４，３９７，７８６　号
明細書；ボガー（Ｂｏｇｅｒ）ら、ネーチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）　、第３０３巻、第８１−８４頁、１９８３年
、米国特許第４，４７０，９７１　号、第４，４８５，
０９９　号、第４，６６３，３１０　号及び第４，６６
８，７７０　号明細書；マツエダらの欧州特許出願第１
２８，７６２　号及び第１５２，２５５　号明細書；モ
リサワらの欧州特許出願第１８６，９７７　号明細書；
リニカー（Ｒｉｎｉｋｅｒ）らの欧州特許出願第１１１
，２６６　号明細書；ビンドラ（Ｂｉｎｄｒａ）　らの
欧州特許出願第１５５，８０９　号明細書；ステイン　
（Ｓｔｅｉｎ）ら、フェデレーション・プロシーディン
グ　（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．）、第４５巻、第８６９号、
１９８６年；ヘルゼマン（Ｈ６ｌｚｅｍａｎｎ）らの西
独特許公開第３４３８５４５　号明細書参照。パワーズ
ら、“酸プロテアーゼ、構造、機能及び生物学”、プレ
ナム・プレス、１９７７年、第１４１−１５７頁（Ｐｏ
ｗｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ．，　ｉｎＡｃｉｄ　Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅｓ　，　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　，　Ｆｕｎｃｉｏ
ｎ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ
ｅｓｓ，１９７７、１４１−１５７）におけるスタチン
の効果を説明する試みでは、ペプスタチンにおいてスタ
チンがペプチド基質の開裂部位のいずれかの側で２アミ
ノ酸のスペースを占めており、タングら、トレンズ・イ
ン・バイオケミカル・サイエンス、第１巻、第２０５−
２０８頁、１９７６年（Ｔａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　ｉ
ｎ　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，
　１：２０５−２０８、１９７６）及びジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．）　、第２５１巻、第７０８８−９４頁、１９
７６年ではペプスタチンのスタチン残基がペプチド結合
のペプシン加水分解に関する遷移状態と似ていることを
示唆した。 【０００７】還元カルボニル同配体を含めて他のペプチ
ド結合同配体を含有したレニン阻害剤は、公開欧州特許
出願第４５，６６５号及び第１０４，０４１　号明細書
；米国特許第４，４２４，２０７　号明細書；国際特許
出願第８４／３０４４　号明細書；ネーチャー、第２９
９巻、第５５５頁、１９８２年；ハイパーテンション（
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　、第４巻、増補第２号、
第５９頁、１９８１年；英国特許第１，５８７，８０９
　号明細書で記載された論文においてＭ．スゼルク（Ｍ
．Ｓｚｅｌｋｅ）　らにより開示された。“ペプチド、
構造及び機能：第８回米国ペプチドシンポジウムの議事
録”、編集Ｖ．Ｊ．ルビー及びＤ．Ｈ．リッチ、第５７
９頁、ピアース・ケミカル社、ロックフォード、イリノ
イ州、１９８３年（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，　Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｉｇｈｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、ｅｄ．Ｖ．
Ｊ．Ｈｒｕｂｙ　ｓｎｄ　Ｄ．Ｈ．Ｒｉｃｈ，　ｐ．５
７９、Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，　Ｒ
ｏｃｋｆｏｒｄ，　ＩＬ．，　１９８３）において、ス
ゼルクらはＬｅｕ−Ｌｅｕ　開裂部位の同配置換体につ
いても示し、優れた効力の化合物を得ていた。これらの
及び他のペプチド結合同配体は、ビュールマイヤー（Ｂ
ｕｈｌｍａｙｅｒ）らの欧州特許出願第１４４，２９０
　号及び第１８４，５５０　号明細書；ヘスター　（Ｈ
ｅｓｔｅｒ）　らの欧州特許出願第１７３，４８１　号
明細書；ラダッツ　（Ｒａｄｄａｔｚ）の欧州特許出願
第１６１，５８８　号明細書；ダンら、バイオケミカル
・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケー
ションズ、第１３４巻、第７１−７７頁、１９８６年（
Ｄａｎｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，１３４、７１
−７７、１９８６）；フュラー（Ｆｕｈｒｅｒ）　の欧
州特許出願第１４３，７４６　号明細書；カミジョーら
の欧州特許出願第１８１，１１０　号明細書；タイスリ
ボングスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー、第２８巻、第１５５３−１５５５頁、１９８５
年（Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　２８、１５５３−１５５５、１
９８５）；リョーノらの欧州特許出願第１８１，０７１
　号明細書；エバンスらの米国特許第４，６０９，６４
１　号明細書でも開示されている。 【０００８】試みられた他の修正として、公開欧州特許
出願第１７２，３４６号及び第１７２，３４７　号明細
書；エバンスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー、第２８巻、第１７５５−１７５６頁、１９
８５年；ボック（Ｂｏｃｋ）　ら、“ペプチド、構造及
び機能：第９回米国ペプチドシンポジウムの議事録”、
編集Ｃ．Ｍ．デバー（Ｃ．Ｍ．Ｄｅｂｅｒ）ら、第７５
１−７５４頁、ピアース・ケミカル社、ロックフォード
、イリノイ州、１９８５年で開示されるように非ペプチ
ドＣ末端のあるレニン阻害剤を製造している。コクブら
、ハイパーテンション、第７巻、増補第Ｉ号、第８−１
０頁、１９８５年、マツエダら、ケミストリー・レター
ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０４
１−１０４４頁、１９８５年、公開欧州特許出願第１２
８，７６２　号及び第１５２，２５５　号明細書ではペ
プチドアルデヒドレニン阻害剤について開示し、ハンソ
ン　（Ｈａｎｓｏｎ）　ら、バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション、第
１３２巻、第１５５−１６１頁、１９８５年ではペプチ
ドグリコール阻害剤について報告していた。 【０００９】これらの様々なレニン阻害剤はすべて通常
下記タイプの配列：─Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−Ｋ
−Ｌ─を有するペプチドベース阻害剤であるが、式中Ｇ
は擬似ペプチド結合であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、
Ｋ及びＬは各々独立して不存在であるか又は天然もしく
は修正アミノ酸を表す。このタイプの典型的配列として
は： 【化３１】 又は 【化３２】 があるが、上記においてＮ末端は典型的にはＢＯＣ又は
ＣＢＺのようなアミノ酸保護基であり、Ｎ末端アミノ酸
はＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　又はＰｈｅ−Ｈｉｓ　であ
る。非環式２−置換−４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ吉草酸（ＡＣＨＰＡ）を含めた更に低
分子量のレニン阻害ジ又はトリペプチド類は１９８７年
５月４日付で出願された米国特許出願第４５，９４１号
明細書で開示されており、他の低分子量ペプチド類もシ
ャム（Ｓｈａｍ）　の欧州特許出願第１８４，８５５　
号、ビンドラ　（Ｂｉｎｄｒａ）らの欧州特許出願第１
５５，８０９　号及びマツエダらの欧州特許出願第１５
２，２５５　号明細書で開示されている。１９８７年１
０月１４日付で出願された米国特許出願第１０８，３４
３　号及び第１０８，３４４　号明細書とビンドラらの
欧州特許出願第２２９，６６７　号明細書でも修正Ｃ末
端の短鎖ペプチド類について開示していた。 【００１０】レニン酵素を阻害する上で高い生物学的効
力を有する低分子量ペプチド類を製造することが本発明
の目的であった。類似天然基質において１０、１１及び
１２位アミノ酸に代わる代謝上安定で配座的に拘束され
たトリペプチド擬似体をＣ末端に組込んだ短鎖ペプチド
配列を製造することも目的であった。高い効力を付与す
る一方でこれらペプチドの物理的性質を構造的に変化さ
せる短鎖ペプチドの計画的に配置された置換体をＣ末端
に含めることももう１つの目的であった。大きな経口バ
イオアベイラビリティ及び長い作用期間を有するペプチ
ド類を製造することが本発明の他の目的であった。更に
有用な降圧剤である新規ペプチド類と高アルドステロン
血症及びうっ血性心不全を治療する上で有用な化合物を
製造することが本発明の更にもう１つの目的であった。 ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶの感染の防止、ＨＩ
Ｖ感染の治療並びにエイズ（後天性免疫不全症候群）、
ＡＲＣ（エイズ関連合併症）及び類似病因の疾患の治療
に関して有用性を有する化合物を製造することも本発明
のもう１つの目的であった。 【００１１】本発明は下記構造のレニン阻害ジ及びトリ
ペプチド類並びにその薬学上許容される塩に関する：【
化３３】 上記式中：Ａは水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリール〔
アリールは非置換又は一、二もしくは三置換フェニルで
あり、ここで置換基は各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル
、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、モノもしく
はジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノもしく
はジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
グアニジル、グアニジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、
ハロ、ＣＨＯ　、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯＮＨ２、【化３
４】 −ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ４　アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−
Ｃ４アルキル）２、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４　アルキル、−
（ＣＨ２）ｍ　−Ｎ＋　（Ｒ５）２Ｒ６Ａ−　〔Ｒ５は
Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）　ｐ−（ｐは４〜６
である）又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−　で
ある；Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−
Ｃ４アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カル
ボ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−
ＣＨ２−　フェニルである；Ａ−　は塩化物、臭化物、
過塩素酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、マ
レイン酸、ヘミ酒石酸及び酢酸イオンのような負の一価
イオンからなる群より選択される対イオンである；ｍは
０〜３である〕、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ
Ｏ２−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、 【化３５】 （Ａ−　及びｍは前記と同義である）及び−ＮＲ７Ｒ８
〔Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素又は非置換もしくは
一置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで置換基はアミ
ノ、モノもしくはジＣ２−Ｃ４アルキルアミノ又は−Ｎ
　＋　（Ｒ５）２Ｒ６Ａ−　（Ｒ５　、Ｒ６及びＡ−　
は前記と同義である）である〕からなる群より選択され
る〕；Ｈｅｔ　〔Ｈｅｔ　は非置換又は一もしくは二置
換５−７員単環式又は７−１０員二環式ヘテロ環であり
、ここで１又は２のヘテロ原子は各々独立してＮ、Ｏ、
Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２　及び四級化Ｎからなる群より
選択され、置換基はヘテロ環内の炭素原子に結合されて
いる場合には各々独立してヒドロキシル、チオール、Ｃ
１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３　、アリール−Ｃ１−Ｃ４ア
ルコキシ、ハロ、アリール又はＣ１−Ｃ４アルキル（ア
リールは前記と同義である）、アミノ、モノもしくはジ
Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノもしくはジ
Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、グア
ニジル、グアニジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨＯ　、
ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２　
、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）２、【化３６】 ＮＲ７Ｒ８　、 【化３７】 及び−（ＣＨ２）　ｍ−Ｎ　＋　（　Ｒ５）２Ｒ９Ａ−
　（Ｒ９　はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−
Ｃ４アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カル
ボ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−
ＣＨ２−フェニルである；Ｒ７、Ｒ８、Ａ　−　、ｍ及
びＲ５は前記と同義である）からなる群より選択され、
ヘテロ環内のｓｐ３　混成ヘテロ原子窒素に結合されて
いる場合には各々独立して水素、非置換もしくは一置換
Ｃ１−Ｃ７アルキル（置換基は各々独立してヒドロキシ
ル、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ
、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ
４　アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、【
化３８】 ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及
び前記と同義のアリールからなる群より選択される）、
−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４　アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ７
アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ７　アルキル、−ＳＯ
２−Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−アリール
、−ＣＯＮＨ−アリール及び−ＳＯ２−　アリール（ア
リールは前記と同義である）からなる群より選択され、
ヘテロ環内の四級化ｓｐ３　混成窒素に結合されている
場合には各々独立してＣ１−Ｃ７アルキル及び一置換Ｃ
１−Ｃ４アルキル（置換基は各々独立してヒドロキシル
、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ
Ｏ３Ｈ　、−ＳＯ３ＮＨ２　、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、 【化３９】 及び前記と同義のアリールからなる群より選択される）
からなる群より選択されるか、他方−（ＣＨ２）　ｑ−
（ｑは３〜６である）もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（
ＣＨ２）２−　であってｓｐ３　混成Ｎ原子と四級スピ
ロ環を形成し、又はヘテロ環内の四級化ｓｐ２　混成窒
素に結合されている場合には各々独立してＣ１−Ｃ７ア
ルキル及び−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（置換基は各々独
立してヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２
Ｈ及び−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選
択される）からなる群より選択される〕；Ｒ１０−Ｃ（
Ｏ）−　〔Ｒ１０　はＣ１−Ｃ７アルキル、水素、前記
と同義のＨｅｔ　、前記と同義のアリール又は−置換Ｃ
１−Ｃ５アルキル〔置換基は前記と同義のアリール、前
記と同義のＨｅｔ　、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、モノもしく
はジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４　
アルキル（Ｈｅｔ　は前記と同義である）、アリールも
しくはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリールは前記
と同義である）、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯ２Ｒ１１　〔Ｒ
１１　はＣ１−Ｃ５アルキル、前記と同義のアリール、
前記と同義のＨｅｔ　、−置換Ｃ２−Ｃ５アルキル（置
換基はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
５アルキル−ＣＯ２−　、Ｃ１−Ｃ５アルキル−ＣＯＮ
Ｈ−、ＨＣＯＮＨ−、アミノ、モノもしくはジアルキル
アミノ又はハロである）である〕、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ
ＯＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）　ｎ　Ｒ１１（ｎは０〜２で
ある；Ｒ１１　は前記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ１
１（Ｒ１１は前記と同義である）、−ＮＨ−アリール、
−ＮＨＣＨ２−　アリール、−ＣＯ−アリール（アリー
ルは前記と同義である）、−ＮＨ−Ｈｅｔ　、−ＮＨＣ
Ｈ２−Ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔ　は前記と同
義である）からなる群より選択される〕である〕；Ｒ１
１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−　又はＲ１１−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１
１は前記と同義である）；又はＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−（
Ｒ１２はＲ１１　、Ｃ６もしくはＣ７アルキル又は前記
と同義のＨｅｔ　の定義から各々独立して選択される）
； 【００１２】Ｂ及びＤは各々独立して 【化４０】 〔Ｒ１３　は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル又は−ＣＨ２−
アリール（アリールは前記と同義である）である；Ｒ１
０　は前記と同義である〕又は 【化４１】 （Ｒ１０　は前記と同義である）であるか、あるいはＢ
又はＤのいずれかは但し双方同時ではなく不存在である
；Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルキル、前記と同義のアリ
ール、非置換、一、二もしくは三置換Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル（置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロ
からなる群より選択される）、非置換もしくは４−　一
置換１，３−ジチオラン−２−イル又は非置換もしくは
４−　一置換１，３−ジチアン−２−イル〔置換基は−
（ＣＨ２）　ｍ−　アリール（ｍ及びアリールは前記と
同義である）である；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル
、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、フェニル又はＣ１−Ｃ３アル
キルフェニルである； 【００１３】Ｘは−ＣＨ２−　、−Ｏ−　、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−　、−ＣＨ２ＮＨ−　、−（Ｒ
１４）ＣＨＯ−（Ｒ１４　は水素又はＣ１−Ｃ７アルキ
ルである）、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１５）−〔Ｒ１５　はＣ
１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキ
シ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アミノ、モノＣ１−Ｃ６
アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ
−Ｃ１−Ｃ５アルキル、モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシルチオ−
Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、カルボキシ、カルボキ
シ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド、アリール又はアリール
−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（アリールは前記と同義である
）である〕、【化４２】 （Ｚはオキソ、−ＯＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ６アルキルイミ
ノ、メチレン、Ｃ１−Ｃ６アルキルメチレン）又は【化
４３】 （Ｒ１６　はアミノメチル、モノもしくはジＣ１−Ｃ５
アルキルアミノメチル、４−モルホリノ、１−ピロリジ
ニルメチル、１−ピペリジニルメチルである）である；
Ｒ３は水素、アリール、−ＣＯ−アリール（アリールは
前記と同義である）、−ＣＯ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔ　は前記
と同義である）、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＯＮＨＲ１１、又
は−ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｒ１１（Ｒ１３及びＲ１１　は前
記と同義である）、非置換もしくは一置換Ｃ１−Ｃ８ア
ルキル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アル
ケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７シク
ロアルケニル〔Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケ
ニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７シクロ
アルケニルの置換基はＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７
シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｏ２Ｈ　、−ＣＯ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１、−Ｎ
ＨＣＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同義である）、−ＯＣＯ
Ｒ１２（Ｒ１２　は前記と同義である）、アミノ、モノ
もしくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、モノアミノ−Ｃ
１−Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＲ１１　、−Ｎ（Ｒ１
３）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｒ１１（Ｒ１３、
Ｒ１２　及びＲ１１　は前記と同義である）、【化４４
】 及び前記と同義のアリールからなる群より選択される〕
である； 【００１４】Ｒ４はＸが−（Ｒ１４）ＣＨＯ−、−Ｏ−
又は−ＣＨＮＨ−である場合、水素、前記と同義のアリ
ール、前記と同義のＨｅｔ　、非置換もしくは−置換Ｃ
１−Ｃ５アルキル〔置換基はヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ
−、−ＣＯ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１（Ｒ１１は前
記と同義である）、−ＯＣＯＲ１２（Ｒ１２　は前記と
同義である）、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アル
キルアミノ、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ
１３）Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１２　及びＲ１１　は前記と
同義である）、 【化４５】 前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ　、−Ｎ　
＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　及び 【化４６】 （Ｒ５、Ｒ９及びＡ−　は前記と同義である）からなる
群より選択される〕、 【化４７】 （Ｒ１３　及びＡ−　は前記と同義である）又は【化４
８】 〔Ｒ１７　はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロア
ルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボ−Ｃ
１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−
　アリール又は−ＣＨ２−Ｈｅｔ（アリール、Ｈｅｔ　
及びＡ−　は前記と同義である）である〕である；又は
【００１５】Ｒ４はＸが−ＣＨ２−　、−ＣＨ２ＣＨ２
−、−ＣＨ＝ＣＨ−　、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１５）−、 【化４９】 である場合、水素、、Ｃ１−Ｃ７アルキル、前記と同義
のアリール、前記と同義のＨｅｔ　、−ＣＯ２Ｈ−、−
ＣＯ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同
義である）　、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ１２（Ｒ１２
　は前記と同義である）、アミノ、モノもしくはジＣ１
−Ｃ４アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１２、−
ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１２　及びＲ１１
　は前記と同義である）　、【化５０】 −Ｎ　＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　（Ｒ５　、Ｒ９及び
Ａ−　は前記と同義である、 【化５１】 【化５２】 （Ｒ１３　及びＡ−　は前記と同義である）、【化５３
】 （Ｒ１７　は前記と同義である）又は置換Ｃ１−Ｃ５ア
ルキル〔置換基はヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯ
２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同義で
ある）　、−ＯＣＯＲ１２（Ｒ１２　は前記と同義であ
る）　、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アルキルア
ミノ、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）
Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１２　及びＲ１１　は前記と同義で
ある）　、 【化５４】 前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ　、−Ｎ　
＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　、 【化５５】 （Ｒ５、Ｒ９及びＡ−　は前記と同義である）、【化５
６】 （Ｒ１３　及びＡ−　は前記と同義である）、【化５７
】 （Ｒ１７　は前記と同義である）からなる群より選択さ
れる〕である〕。 【００１６】本発明のペプチド類において、不斉中心を
有する成分はラセミ体、ラセミ混合物として及び個々の
ジアステレオマーとして生じるが、すべての異性体が通
常本発明に包含される。特に、式Ｉのペプチド類におけ
る２、３及び４位の不斉炭素原子はＳ配置を有すること
が好ましい。いかなる可変要素（例えば、アリール、Ｈ
ｅｔ　、ｍ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０　
、Ｒ１１　、Ｒ１２　、Ｒ１３　、Ａ−　等）もいずれ
かの可変要素又は式Ｉにおいて２回以上でてくる場合に
は、各出現時におけるその定義は他の出現時毎にその定
義から独立している。 【００１７】ここで用いられる“アルキル”とは特定炭
素原子数を有する分岐鎖及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化
水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル）　を含めた意味
であり、“アルコキシ”は酸素架橋を介して結合された
指定数の炭素原子のアルキル基を表し、“Ｃ３−Ｃ７シ
クロアルキル”とはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのよ
うな飽和環基を含めた意味である。“アルカノイル”と
は特定数の炭素原子のアルキルカルボニル基を含めた意
味であって、ホルミル、アセチル、プロパノイル及びブ
タノイルで例示され、“アルケニル”とは鎖に沿ってい
ずれかの箇所に存在する１つの不飽和を有した直鎖又は
分岐鎖いずれかの配置のエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル等のような炭化水素鎖を含めた意味であ
って、適宜Ｅ及びＺ体を含み、“アリールアルキル”は
例えばベンジル、フェネチル、３，３−ジフェニルプロ
ピル、３−インドリルメチル等のように特定数の炭素原
子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を介して結合されたここ
で定義されるアリール基を表す。ここで用いられる“ハ
ロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し
、“対イオン”とは塩化物、臭化物、水酸化物、硝酸、
酢酸、安息香酸、過塩素酸、ベンゼンスルホン酸、酒石
酸、ヘミ酒石酸、マレイン酸イオン等のように小さな負
の一価種を表すために用いられる。 【００１８】ここで用いられる“アリール”とは、言及
されるような例外もあるが、Ｃ１−Ｃ７アルキル、アミ
ノ（Ａｍ）、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ
、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４
アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノもし
くはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル
、ヒドロキシル、グアニジル、グアニジル−Ｃ１−Ｃ４
アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３　、ハロ、Ｃ
ＨＯ　、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２　、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ
４アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＣＯ−
Ｃ１−Ｃ４アルキル、（ＣＨ２）　ｍ　−Ｎ＋　（Ｒ５
）２Ｒ６Ａ−　、 【化５８】 、ＣＯ２　−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ２　−Ｃ１−
Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル及びＮＲ７Ｒ８　
（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｍは前記と同義であり、
Ａ−　はここで定義されるような対イオンである）から
なる群より各々独立して選択される１〜３の基で場合に
より置換されたフェニル（Ｐｈ）を意味する。“アロイ
ル”とはフェノイルで例示されるアリールカルボニル基
を含めた意味である。 【００１９】ここで用いられる“Ｈｅｔ”という用語は
、飽和又は不飽和のいずれかであって炭素原子とＮ、Ｏ
及びＳからなる群より選択される１又は２のヘテロ原子
からなる５−７員単環式又は７−１０員二環式ヘテロ環
を表すが、窒素及びイオウヘテロ原子は場合により酸化
されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化
されていてもよく、いかなる二環式グループにおいても
前記５−７員単環式ヘテロ環のいずれかがベンゼン環に
縮合されている。窒素を含むヘテロ環が好ましい。１以
上の窒素原子を含むヘテロ環の場合において、結合箇所
は窒素原子の１つでも又はいずれの炭素原子であっても
よい。このようなヘテロ環要素の例としてはピペリジル
、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニ
ル、２−オキソピロロジニル、２−オキソピペリジニル
、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピリル、ピロリ
ニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、
ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾ
リジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モル
ホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル
、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホ
リニルスルホキシド及びチアモルホリニルスルホンがあ
る。ヘテロ環部分は更に炭素原子、ｓｐ３　混成窒素、
四級化ｓｐ３　窒素又は四級化ｓｐ２　窒素上の置換基
であるかどうかに従いスピロ四級種を含めて前記の様々
な基から各々独立して選択される１〜４の基で場合によ
り置換されている。 【００２０】更に下記の略称もここでは用いられている
： 　　　　略称　　　　　　　　　　　　　　　　　　ア
ミノ酸／残基　　ＡＣＨＰＡ　　　　（３Ｓ，４Ｓ）−
４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ吉　
　　　　　　　　　　　　　草酸 Ａｌａ　　　　　　　　　　Ｌ−アラニンＡｒｇ　　　
　　　　　　　Ｌ−アルギニンＣｙｓ　　　　　　　　
　　システィンＧｌｙ　　　　　　　　　　Ｌ−グリシ
ンＨｉｓ　　　　　　　　　　Ｄ又はＬ−ヒスチジンホ
モＰｈｅ　　　　　　同種フェニルアラニンホモＴｒｐ
　　　　　　同種トリプトファンホモＴｙｒ　　　　　
　同種チロシン Ｉｌｅ　　　　　　　　　　Ｌ−イソロイシンＬｅｕ　
　　　　　　　　　Ｌ−ロイシンＬｙｓ　　　　　　　
　　　Ｌ−リジンＭｅｔ　　　　　　　　　　Ｌ−メチ
オニンＮｌｅ　　　　　　　　　　ノルロイシンＮｖａ
　　　　　　　　　　ノルバリンＯｒｎ　　　　　　　
　　　Ｌ−オルニチン（ｐ−ＭｅＯ）Ｐｈｅ　　　　Ｌ
−ｐ−メトキシフェニルアラニンＰｈｅ　　　　　　　
　　　Ｌ−フェニルアラニンＰｒｏ　　　　　　　　　
　プロリン Ｓａｒ　　　　　　　　　　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチ
ルグリシン）Ｓｅｒ　　　　　　　　　　Ｌ−セリンＳ
ｔａ　　　　　　　　　　スタチン Ｔｈｒ　　　　　　　　　　Ｌ−トレオニンＴｒｐ　　
　　　　　　　　Ｌ−トリプトファンＴｙｒ　　　　　
　　　　　Ｌ−チロシンＶａｌ　　　　　　　　　　Ｌ
−バリン【００２１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　保護基　　
ＢＯＣ　　　　　　　　ｔ−ブチルオキシカルボニルＣ
ＢＺ　　　　　　　　ベンジルオキシカルボニル（カル
ボベンゾキシ）ＤＮＰ　　　　　　　　２，４−ジニト
ロフェニルＩＰＯＣ　　　　　　イソプロポキシカルボ
ニルＥＴＯＣ　　　　　　エトキシカルボニル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　活性基　　ＨＢＴ（
ＨＯＢｔ）　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物ＨＯＳＵ　　　　　　Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　縮合
剤　　ＤＣＣＩ（ＤＣＣ）　　　　　ジシクロヘキシル
カルボジイミドＤＰＰＡ　　　　　　ジフェニルホスホ
リルアジドＥＤＣ　　　　　　　　１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ　　　　　
　　　　　　　　　ド塩酸塩ＢＯＰ　　　　　　　　ベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）　　　　　　　　　　　　　　ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート【００２２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　試薬　　（
ＢＯＣ）２Ｏ　　　　　　　ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートＤＩＢＡＬ　　　　水素化ジイソブチルアルミニウ
ムＤＩＰＥＡ　　　　ジイソプロピルエチルアミンＤＭ
ＡＰ　　　　　　４−（ジメチルアミノ）ピリジンＴＥ
Ａ　　　　　　　　トリエチルアミンＴＦＡ　　　　　
　　　トリフルオロ酢酸ＬＡＨ　　　　　　　　水素化
アルミニウムリチウムＬＤＡ　　　　　　　　リチウム
ジイソプロピルアミドＭＣＰＢＡ　　　　３−クロロ過
安息香酸ＮＭＭ　　　　　　　　Ｎ−メチルモルホリン
ＰＰＴＳ　　　　　　ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウムＴＢＡＦ　　　　　　テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリド　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　溶媒　　ＨＯＡｃ（ＡｃＯＨ）　　　　酢酸 ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　ジクロロメタンＤＭＦ　
　　　　　　　ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ　　　　
　　ジメチルスルホキシドＥｔＯＡｃ　　　　酢酸エチ
ル ＥｔＯＨ　　　　　　エタノール Ｅｔ２Ｏ　　　　　　　　エーテル ＭｅＯＨ　　　　　　メタノール ＴＨＦ　　　　　　　　テトラヒドロフラン【００２３
】本発明の新規レニン阻害ペプチド類は式Ｉに従い共通
アミノ酸成分及びその密接に関連したアナログに関して
下記のように一般化されかつ順次記載される：Ａ、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは式Ｉの場合と同義である；
Ｂは不存在、Ａｌａ　、Ｌｅｕ　、Ｐｈｅ　、ホモＰｈ
ｅ　、（ｐ−ＭｅＯ）Ｐｈｅ、 【化５９】 Ｔｙｒ　、Ｔｒｐ　、ホモＴｒｐ　又は【化６０】 （Ｒ１０及びＲ１３は前記と同義である）である；Ｄは
不存在、Ａｌａ　、Ｓｅｒ　、Ｍｅｔ　、Ｔｈｒ　、Ｐ
ｈｅ　、Ｔｙｒ　、Ｔｒｐ　、Ｎｌｅ　、Ｈｉｓ　、Ｌ
ｙｓ　、Ｏｒｎ　、Ａｒｇ　、Ｖａｌ　、【化６１】 又は 【化６２】 （Ｒ１０及びＲ１３は前記と同義である）である；但し
Ｂ及びＤは同時に不存在ではない。 【００２４】基質相同性に関して、本発明の独特な面及
び本質的特徴は下記の内在ヒトレニン基質：【化６３】 において三アミノ酸配列　Ｌｅｕ１０−Ｖａｌ１１　−
Ｉｌｅ１２　の代わりに下記成分： 【化６４】 を用いていることである。例えば、Ａｌａ　、Ｖａｌ　
、Ｌｅｕ　及びＩｌｅ　に加えて脂肪族アミノ酸のよう
な上記共通アミノ酸の密接に関連したアナログ、例えば
α−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、ヘテロ原子含有側鎖を有す
るアミノ酸の誘導体、Ｐｈｅ　の置換フェニル誘導体及
びＮα−メチルアミノ酸も式Ｉで示される本発明の新規
阻害ペプチド類の広範な記載及び関連定義内に包含され
ることが理解されるであろう。好ましいレニン阻害ペプ
チド類は、Ａが　Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１１ＯＣＯ−、Ｒ１
１ＳＯ２−、Ｒ１２ＳＯ２−又はＲ　１１ＮＨＣＯ−（
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義である）；Ｂが
不存在（Ｄは存在）、Ｌ−フェニルアラニルもしくは芳
香環上で置換されたその誘導体又は 【化６５】 ；Ｄが不存在（Ｂは存在）、Ｌ−ヒスチジル、Ｎ−α−
メチル−Ｌ−ヒスチジル、Ｌ−バリニル又はＬ−ノルロ
イシニル；Ｒ１　がシクロヘキシル；Ｒ２　が水素又は
メチル；Ｒ３　がｎ−プロピル、２−メチルプロピル又
は水素；Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である場合にはＲ４　が−Ｃ
Ｈ２Ｎ＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ−　（Ｒ５　、Ｒ９　及び
Ａ−　は前記と同義である）又は水素であるかあるいは
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合にはＲ４　が−Ｎ　＋
　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ−　又は−ＣＨ２Ｎ＋　（Ｒ５）２
Ｒ９Ａ−　であるペプチドである。 【００２５】本発明の代表的な好ましいレニン阻害ペプ
チド類としては、下記構造を有する化合物がある：【化
６６】 上記式中： 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【００２６】更に好ましいレニン阻害ペプチド類として
は下記構造のペプチドがある： 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【００２７】最も好ましいレニン阻害ペプチド類として
は下記構造のペプチドがある： 【表１８】 【表１９】 【表２０】 【表２１】 【表２２】 【表２３】 【００２８】式Ｉのペプチド類の薬学上許容される塩（
水もしくは油溶性又は分散性生成物の形）としては、例
えば無機又は有機の酸又は塩基から形成されるこれらペ
プチド類の慣用的な無毒性塩又は四級アンモニウム塩が
ある。このような酸付加塩の例としては、酢酸、アジピ
ン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼ
ンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸
、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸
、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸
、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸
、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸
、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、
プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、トシ
ル酸及びウンデカン酸の塩がある。塩基の塩としてはア
ンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアル
カリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩並びにアル
ギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等がある。 しかも塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル
及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような
低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル
及びジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；デシル、ラ
ウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド
及びヨーダイドのような長鎖ハライド；ベンジル及びフ
ェネチルブロミドのようなアラルキルハライド等のよう
な物質で四級化してもよい。 【００２９】式Ｉで示される一般構造の化合物の化学合
成は下記一般的操作で示されるようにいくつかの方法で
行われる（２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−ヒド
ロキシプロピルの略称“ＡＣＨＰ”は式Ｉで示されるよ
うな本発明の下記ビシクロラクタム部分：【化６７】 とＡ−Ｂ−Ｄとを結合させる構造セグメントを表すため
に用いられる。ＡＣＨＰセグメントはプロピル鎖の１位
を介してビシクロラクタム部分の２位に及びアミノ基を
介してＡ−Ｂ−Ｄセグメントに連結されている）。 【００３０】方法Ａ 工程Ａ１：　　下記構造： 【化６８】 （上記式中Ｒ２　〜Ｒ４　及びＸは他に指摘のないかぎ
り前記と同義である）を有する二環式ラクタム誘導体は
市販元から入手されるか又はこのタイプの化合物の製造
に関して周知の化学的方法を用いて製造される（実施例
１参照）； 工程Ａ２：　　二環式ラクタム誘導体のエノール化物は
塩基としてＬＤＡを用いる等により生成され、窒素保護
（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ又はＮ−ＣＢＺ保護）α−アミノ
アルデヒド（例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルシクロヘキシルアラニナール）に付加されて、Ｂ
ｏｃ又はＣＢＺ保護アミノアルコール誘導体を生じる（
実施例２参照）； 工程Ａ３：　　工程Ａ２からのアミノアルコール誘導体
の窒素保護基は（例えば、ＣＢＺ保護の場合水素添加分
解又はＢｏｃ保護の場合ＴＦＡ処理で）除去され、アミ
ンは標準ペプチド法を用いて、構造が一般式ＩのＡ、Ｂ
及びＤで示される適切なカルボン酸又は１もしくは２の
アミノ酸にカップリングされる（例えば、実施例３Ａ工
程１及び２、実施例３Ｂ参照）；及び 工程Ａ４：　　例えばラクタム置換基（Ｒ３　、Ｒ４　
及びＸ）又はアミノ酸側鎖上で用いられた保護基の除去
（実施例３Ａ工程３参照）で最終生成物を得る。 【００３１】方法Ｂ 工程Ａ１及びＡ２は下記のとおりである。 工程Ｂ３：　　ラクタム置換基（一般式ＩのＲ３　、Ｒ
４　及びＸ）の修正は実施例２ＩＩ〜２ＸＸで示される
ように行われる。次いで工程Ａ３及びＡ４が行われる。 方法Ｃ 工程Ａ１、Ａ２及びＡ３が行われる。 工程Ｃ４：　　ラクタム置換基（一般式ＩのＲ３　、Ｒ
４　及びＸ）の修正は実施例３ＹＹ−３ＣＣＣで示され
るように行われる。次いで工程Ａ４が行われる。 【００３２】本発明の新規ペプチド類は、ヒト並びにマ
ウス、ラット、ウマ、イヌ及びネコのような他の温血動
物においてレニン関連高血圧、高アルドステロン血症及
び／又はうっ血性心不全を治療する上で高度の活性を有
している。加えて、本発明のペプチド類は他の抗ウイル
ス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと一緒でも又
はそうでなくても化合物、薬学上許容される塩、医薬組
成物成分としてＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染
の防止又は治療及びエイズの治療において有用性を有し
ている。エイズの治療、ＨＩＶ感染の防止又はＨＩＶ感
染の治療とは、格別限定されないが症候性及び無症候性
双方のエイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）並びにＨＩ
Ｖとの現実の又は潜在的な接触のように様々な状態のＨ
ＩＶ感染を治療することを含めて定義される。例えば、
本発明の化合物は輸血、偶発的針刺又は手術時における
患者血液との接触等による疑わしい過去のＨＩＶ接触後
にＨＩＶ感染を防止する上で有用である。これらの目的
のため、本発明のペプチド類は慣用的な無毒性の薬学上
許容されるキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有
した投薬単位処方剤として経口、非経口（皮下注射、静
脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む）、吸入
スプレー又は経直腸投与される。 【００３３】このため本発明によれば、レニン関連高血
圧、高アルドステロン血症及び／又はうっ血性心不全を
治療するための治療方法及び医薬組成物が更に提供され
る。この治療では、かかる治療の必要な患者に製剤キャ
リアと下記式のペプチド： 【化６９】 （上記式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４
　及びＸは前記と同義である）又はその薬学上許容され
る塩の治療有効量とを含んだ医薬組成物を投与する。加
えて本発明によれば、ＨＩＶ感染及びエイズを治療する
ための治療方法及び医薬組成物も更に提供される。その
治療では、かかる治療の必要な患者に製剤キャリアと本
発明の化合物又はその薬学上許容される塩の治療有効量
とを含んだ医薬組成物を投与する。 【００３４】これらの医薬組成物は、経口投与用、懸濁
液又は錠剤、経鼻スプレー、無菌注射製剤、例えば無菌
注射用水性又は油性懸濁液あるいは坐剤の形をとること
ができる。懸濁液として経口投与される場合、これらの
組成物はバルクを付与する微結晶セルロース、懸濁剤と
してアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤とし
てメチルセルロース及び当業界で公知の甘味剤／香味剤
を含有していてもよい。即放出錠剤として、これらの組
成物は微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース及び／又は
当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、
希釈剤及び潤滑剤も含有してよい。経鼻エアゾール又は
吸入により投与される場合、これらの組成物は医薬処方
業界で公知の技術に従い製造され、当業界で公知のベン
ジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベ
イラビリティを高める吸収促進剤、フッ化炭素類及び／
又は他の可溶化もしくは分散剤を用いて塩水溶液として
製造することができる。注射溶液又は懸濁液は、マンニ
トール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル（Ｒｉ
ｎｇｅｒ）　液又は等張塩化ナトリウム溶液のような適
切な無毒性の非経口上許容される希釈液又は溶媒あるい
は合成モノ又はジグリセリド類等の無菌低刺激性固定油
及びオレイン酸等の脂肪酸のような適切な分散又は湿潤
及び懸濁剤を用いて公知技術に従い処方される。坐剤の
形で経直腸投与される場合、これらの組成物は常温で固
体だが但し直腸腔内で液化及び／又は溶解して薬物を放
出するカカオ脂、合成グリセリドエステル又はポリエチ
レングリコール類のような適切な無刺激性賦形剤と薬物
を混合することにより製造される。 【００３５】０．０２〜２．０ｇ／日程度の投薬量レベ
ルが前記症状の治療に有用であって、２〜５回以上経口
投与される。例えば、レニン関連高血圧及び高アルドス
テロン血症は化合物１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日１
〜３回の投与で有効に治療される。しかしながら、いか
なる特定患者に関する具体的投与レベル及び頻度も用い
られる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及
び作用期間、年令、体重、一般的健康度、性別、食事、
投与方式及び時間、排出速度、薬物併用、具体的症状の
程度並びに治療をうけるホストを含めた様々なファクタ
ーに依存していることが理解されるであろう。本発明は
式Ｉの新規レニン阻害ペプチド類とは利尿剤、α及び／
又はβ−アドレナリン作動性遮断剤、ＣＮＳ作用剤、ア
ドレナリン作動性神経遮断剤、血管拡張剤、アンギオテ
ンシンＩ変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤
及び他の降圧剤からなる群より選択される１種以上の降
圧剤との組合せにも関する。 【００３６】例えば、本発明の化合物はかかる化合物又
はその塩もしくは他の誘導体と下記化合物との組合せで
用いることができる： 利尿剤：　　アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフ
ルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロロチ
アジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリン
酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、インダクリノン（ラセミ混合物、（＋）もし
くは（−）エナンチオマーいずれか単独又は操作比率、
例えば各々９：１の上記エナンチオマー）、メトラゾン
、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネ
タゾン、エタクリン酸ナトリウム、ナトリウムニトロプ
ルシド、スピロノラクトン、チクリナフェン、トリアム
テレン、トリクロルメチアジド； 【００３７】α−アドレナリン作動性遮断剤：　　ジベ
ナミン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラ
ゾシン、トラゾリン； 【００３８】β−アドレナリン作動性遮断剤：　　アテ
ノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロ
ール、チモロール、（±）−２−〔３−（ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−フラ
ンアニリド（アンカロロール）、２−アセチル−７−（
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）
ベンゾフランＨＣｌ　（ベフノロール） （±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−〔ｐ−（２
−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ〕−２−
プロプラノールＨＣｌ　（ベタキソロール）、１−〔（
３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−３−（ｍ−
トリルオキシ）−２−プロパノールＨＣｌ　（ベバント
ロール）、（±）−１−〔４−〔（２−イソプロポキシ
エトキシ）メチル〕フェノキシ〕−３−イソプロピルア
ミノ−２−プロパノール〕フマレート（ビソプロロール
）、４−〔２−ヒドロキシ−３−〔４−（フェノキシメ
チル）ピペリジノ〕プロポキシ〕インドール、カルバゾ
リル−４−オキシ−２，５−（２−メトキシフェノキシ
）エチルアミノ−２−プロパノール、１−〔（１，１−
ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔（２−メチル−１Ｈ
−インドール−４−イル）オキシ〕−２−プロパノール
安息香酸（ボピンドロール）、１−（２−エキソビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプチ−２−イルフェノキシ）−３−
〔（１−メチルエチル）アミノ〕−２−プロパノールＨ
Ｃｌ（ボルナプロロール）、０−〔２−ヒドロキシ−３
−〔（２−インドール−３−イル−１，１−ジメチルエ
チル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリルＨＣｌ　（
ブシンドロール）、α−〔（ｔｅｒｔ−フチルアミノ）
メチル〕−７−エチル−２−ベンゾフランメタノール（
ブフラロール）、３−〔３−アセチル−４−〔３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フ
ェニル〕−１，１−ジエチル尿素ＨＣｌ　（セリプロロ
ール）、【００３９】（±）−２−〔２−（３−〔（１
，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕フェノキシ〕−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｌ
（セタモロール）、２−ベンズイミダゾリルフェニル（
２−イソプロピルアミノプロパノール）、（±）−３′
−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノプロポキシ）アセトアニリドＨＣｌ　（ジアセ
トロール）、４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチ
ルエチル）アミノプロポキシ〕）ベンゼンプロパン酸メ
チルＨＣｌ　（エスモロール）、エリトロ−ＤＬ−１−
（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプ
ロピルアミノブタン−２−オール、１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ）−３−〔ｏ−（２−プロピニルオキシ）フ
ェノキシ〕−２−プロパノール（パルゴロール）、１−
（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ−（６−ヒドラ
ジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ〕−２−プロパノ
ール二ＨＣｌ　（プリジジロール）、（−）−２−ヒド
ロキシ−５−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔（Ｒ）
−（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ〕エチ
ル〕ベンズアミド、４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロ
キシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ〕−７−
メチル−５Ｈ−フロ〔３，２−ｇ〕〔１〕ベンゾピラン
−５−オン（イプロクロロール）、（−）−５−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣｌ
　（レボブノロール）、４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）−１，２−ベンズイソチ
アゾールＨＣｌ　、４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−Ｎ−メチルイソカ
ルボスチリルＨＣｌ　、 【００４０】（±）−Ｎ−２−〔４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル〕エチ
ル−Ｎ′−イソプロピル尿素（パフェノロール）、３−
〔〔（２−トリフルオロアセトアミド）エチル〕アミノ
〕−１−フェノキシプロパン−２−オール、Ｎ−〔３−
（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕
−Ｎ′−（４′−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン、（±）−Ｎ
−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１
−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ブタ
ンアミド（アセブトロール）、（±）−４′−〔３−（
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ
〕スピロ〔シクロヘキサン−１，２′−インダン〕−１
′−オン（スピレンドロール）、７−〔３−〔〔２−ヒ
ドロキシ−３−〔（２−メチルインドール−４−イル）
オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブチル〕チオフィリン（テ
オプロロール）、 【００４１】（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３
−（チオクロマン−８−イルオキシ）−２−プロパノー
ル（タータトロール）、（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ−３−（２，３−キシリルオキシ）−２−プロパ
ノールＨＣｌ　（キシベノロール）、８−〔３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
５−メチルクマリン（ブクモロール）、２−〔３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾニトリルＨＣｌ　（ブニトロロール）、（±）−
２′−〔３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ−５′−フルオロブチロフェノン（ブトフ
ィロロール）、１−（カルバゾール−４−イルオキシ）
−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール（カ
ラゾロール）、５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２
−ヒドロキシ）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルＨＣｌ　（カルテオロール）、１−（ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）
−２−プロパノール（クロラノロール）、 【００４２】１−（インデン−４（又は７）−イルオキ
シ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール
ＨＣｌ　（インデノロール）、１−イソプロピルアミノ
−３−〔（２−メチルインドール−４−イル）オキシ〕
−２−プロパノール（メピンドロール）、１−（４−ア
セトキシ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−３−
イソプロピルアミノプロパン−２−オール（メチプラノ
ロール）、１−イソプロピルアミノ−３−（ｏ−メトキ
シフェノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕
−２−プロパノール（モプロロール）、１−（ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ）−３−〔（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−シス−６，７−ジヒドロキシ−１−ナフチル）オ
キシ〕−２−プロパノール（ナドロール）、（Ｓ）−１
−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−〔（１，１
−ジメチルエチル）アミノ〕−２−プロパノール硫酸（
２：１）（ペンブトロール）、４′−（１−ヒドロキシ
−２−アミノエチル）メタンスルホンアニリド（ソタロ
ール）、２−メチル−３−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル〕−７
−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、１−〔４
−〔２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ〕フ
ェノキシ〕−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノー
ルＨＣｌ　、（−）−ｐ−〔３−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕
−β−メチルシンナモニトリル（パクリノロール）、（
±）−２−（３′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′−ヒ
ドロキシプロピルチオ）−４−（５′−カルバモイル−
２′−チエニル）チアゾールＨＣｌ　（アロチノロール
）、（±）−１−〔ｐ−〔２−（シクロプロピルメトキ
シ）エトキシ〕フェノキシ〕−３−（イソプロピルアミ
ノ）−２−プロパノール（シクロプロロール）、（±）
−１−〔（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イ
ル）オキシ〕−３−〔（２−フェノキシエチル）アミノ
〕−２−プロパノール（インドパノロール）、（±）−
６−〔〔２−〔〔３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−１
，３−ジメチルウラシル（ピレポロール）、４−シクロ
ヘキシルアミノ−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２
−ブタノール、１−フェニル−３−〔２−〔３−（２−
シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ
エチル〕ヒダントインＨＣｌ　、３，４−ジヒドロ−８
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ
シ）−３−ニトロキシ−１−（２Ｈ）−ベンゾピラン（
ニプラドロール）； 【００４３】α及びβ−アドレナリン作動性遮断剤：（
±）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔ｏ−〔
２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル〕フェ
ノキシ〕−２−プロパノール（イソキサプロロール）、
１−イソプロピルアミノ−３−〔４−（２−ニトロキシ
エトキシ）フェノキシ〕−２−プロパノールＨＣｌ　、
４−ヒドロキシ−α−〔〔３−（４−メトシキフェニル
）−１−メチルプロピル〕アミノメチル〕−３−（メチ
ルスルフィニル）ベンズメタノールＨＣｌ　（スルフィ
ナロール）、５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−（ｏ
−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕エチル〕−２
−メチルベンゼンスルホンアミドＨＣｌ　、５−〔１−
ヒドロキシ−２−〔（１−メチル−３−フェニルプロピ
ル）アミノ〕エチル〕サリシルアミドＨＣｌ　（ラベタ
ロール）、１−〔３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドール−４−イル）オキシ〕−３−〔（２−フェノキシ
エチル）アミノ〕−２−プロパノールマロン酸水素（イ
フェンドロール）、４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１
−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ〕プロポキシ
〕ベンゼンアセトアミド、１−〔３−〔〔３−（１−ナ
フトキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−３，
３−ジメチルプロピル〕−２−ベンズイミダゾリノン、
３−〔１−〔２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニ
ルエチル）−４−ピペリジル〕−３，４−ジヒドロキシ
〕キノキサリン−２（１Ｈ）−オン； 【００４４】ＣＮＳ作用剤：　　クロニジン、メチルド
ーパ； アドレナリン作動性神経遮断剤：　　グアネチジン、レ
セルピン及びレシンナミンのような他のラウオルフィア
（ｒａｕｗｏｌｆｉａ）アルカロイド類；血管拡張剤：
　　ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル； 【００４５】アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤：１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）
−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、１−（４−エトキシ
カルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）
インドリン−２（Ｓ）−カルボン酸、２−〔２−〔〔１
−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕ア
ミノ〕−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、（Ｓ）−１−
〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ＨＣｌ　、Ｎ−
シクロペンチル−Ｎ−〔３−（２，２−ジメチル−１−
オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕グリシン（ピバロプリル）、（２Ｒ，４Ｒ）−
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプ
トプロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸、１−
〔Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル〕−（Ｓ）−アラニル〕−シス，シン−オクタ
ヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣｌ　、（
−）−（Ｓ−）−１−〔（Ｓ）−３−メルカプト−２−
メチル−１−オキソプロピル〕インドリン−２−カルボ
ン酸、（１Ｓ，４Ｓ）−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フェニルチ
オ−Ｌ−プロリン、３−〔〔１−エトキシカルボニル−
３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル〕アミノ〕−２，３
，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−
ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣｌ　、Ｎ−（２−ベンジ
ル−３−メルカプトプロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−
システィン及びＳ−メチルアナログ、Ｎ−（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンマレイン酸（エナラプリル）、Ｎ
−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕
−Ｌ−アラニル−１−プロリン、Ｎ２　−〔１−（Ｓ）
−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリン（リシノプリル）、 【００４６】カルシウムチャンネル遮断剤：α−〔３−
〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチ
ルアミノ〕プロピル〕−３，４−ジメトキシ−α−（１
−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（ベラパミル
）、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメ
チルエステル（ニフェジピン）、２−（２，２−ジシク
ロヘキシルエチル）ピペリジン（ペルヘキシリン）、Ｎ
−（１−メチル−２−フェニルエチル）フェニルベンゼ
ンプロパンアミン（プレニルアミン）、３−（アミノス
ルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
（インダパミド）、２′−（２−ジエチルアミノエトキ
シ）−３−フェニルプロピオフェノン（エタフェノン）
、４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド（リドフラジン）、２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチル−２，６−ジメチル
−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３
，５−ピリジンジカルボキシレートＨＣｌ　（ニカルジ
ピン）、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジ
チアン−２−プロピルアミン−１，１，３，３−テトラ
オキシド（チアパミル）、５，６−ジメトキシ−２−〔
３−〔〔α−（３，４−ジメトキシ）フェニルエチル〕
メチルアミノ〕プロピル〕フタルイミジン（ファリパミ
ル）β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタンア
ミンＨＣｌ　一水和物（ペプリジル）、（＋）−シス−
３−アセチルオキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（
ジルチアゼム）、（Ｅ）−１−〔ビス（ｐ−フルオロフ
ェニル）メチル〕−４−シンナミルピペラジン二ＨＣｌ
　（フルナリジン）、５−〔（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）メチルアミノ〕−２−イソプロピル−２−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル（ガ
ルロパミル）、エチルメチル（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
ピリジンジカルボキシレート（フェロジピン）、２−メ
トキシエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボ
ン酸イソプロピル（ニモジピン）、３−エチル−５−メ
チル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート（ニトレンジピン）； 他の降圧剤：　　アミノフィリン、酢酸及びタンニン酸
クリプテナミン、デセルピジン、メレメトキシリンプロ
カイン、パルギリン、カンシル酸トリメタファン等；並
びにそれらの混合物及び組合せ。 【００４７】典型的には、これらの組合せに関する個々
の１日投与量はそれらが単独で投与される場合の全体に
対して最少推奨臨床用量の約１／５以上最大推奨レベル
以下の範囲内である。同時投与は活性成分を各々適切な
用量で含有した適切な単位投薬形中に配合することによ
り最も容易に行われる。勿論、他の同時投与方法も可能
である。 【００４８】本発明のレニン阻害新規ペプチド類は、特
別な患者において高血圧、高アルドステロン血症又はう
っ血性心不全の原因又は関与因子としてレニンの重要性
を確認する目的でインビボ又はインビトロ診断方法にも
用いられる。インビボ方法において、本発明の新規ペプ
チドは１回に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の降圧用量レ
ベルで好ましくは静脈内注射により患者に投与されるが
、但し非経口投与も適しており、得られる血圧の一過性
降下はもし生じるのであれば正常より高い血漿レニンレ
ベルを示す。用いられるインビトロ方法では、ボガー（
Ｂｏｇｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー、第２８巻、第１７７９−１７９０頁、１９
８５年で記載された方法に従い体液、好ましくは血漿を
本発明の新規ペプチドとインキュベートする。 【００４９】以下は本発明を例示するためであるが、し
かしながらそれを制限するためのものではない。 【００５０】実施例１ 出発ラクタム類の合成 Ａ．　　５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　工程１：５（Ｓ）−アリルオキシメチル−２−ピロリ
ジノン及び１−アリル−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２−ピロリジノン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ２リットル中で機械
的に撹拌された５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−ピロ
リジノン〔４０．０ｇ；０．３４８モル；ケミカル・ア
ンド・ファーマシューティカル・ブリテン日本（Ｃｈｅ
ｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　Ｊａｐａｎ），１９
８０年，サイジョーら、第２８巻，第１４４９頁の方法
で製造）の０℃溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５モル溶液１５５ｍｌ；０．３８４モル）を２時間
かけて滴下した。得られた懸濁液を環境温度で３時間撹
拌し、しかる後臭化アリル（４８．０ｇ；０．３９７モ
ル）を１時間かけて滴下した。反応混合液を環境温度で
１６時間撹拌し、セライトで濾過し、濾液溶媒を減圧下
で除去した。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜８％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出によりシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、カラムからの溶出
順序で１−アリル−５（Ｓ）−アリルオキシメチル−２
−ピロリジノン（１９．０ｇ；２８％）、１−アリル−
５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（９．
７１ｇ；１８％）及び５（Ｓ）−アリルオキシメチル−
２−ピロリジノン（１２．４ｇ；２３％）を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル６０−Ｆ２５４，５％　　ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．５８； １Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ　）δ＝１
．８６（　Ｍ，１Ｈ　），２．１５−２．４３（　Ｍ，
３Ｈ　），３．３８（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．４６（
　ｄｄ　，１Ｈ　），３．８２（　Ｍ，１Ｈ　），４．
０１（ｄｍ　，２Ｈ　），５．１６（　ｄｍ　，１Ｈ　
），５．２７（　ｄｍ　，１Ｈ　），５．９１（　ｓ，
１Ｈ　）． 【００５１】工程２：５（Ｓ）−アセトキシ−７−オキ
サ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中５（Ｓ）−
アリルオキシメチル−２−ピロリジノン（５．０ｇ；３
２．３ミリモル）の−７８℃溶液に淡青色が続くまで（
約１５分間）オゾン流を吹込んだ。過剰のオゾンは無色
溶液が得られるまで窒素を溶液中に吹込むことで一掃し
た。ジメチルスルフィド（３ｍｌ）を溶液に加え、しか
る後環境温度まで２時間かけて加温した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をジメチルスルフィド（８ｍｌ）に溶解
し、得られた溶液を４時間還流した。過剰のジメチルス
ルフィドを減圧下で除去し、得られた油状物を真空下（
０．２ｔｏｒｒ）　に３５℃で１６時間おき、ＤＭＳＯ
を除去した。 異性体Ｉ：ＴＬＣ（シリカゲル６０−Ｆ２５４，５％　
　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．６５；１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ　）δ＝１．５８（
　Ｍ，１Ｈ　），２．１０（　Ｍ，１Ｈ　），２．３８
（　Ｍ，２Ｈ　），３．２２（　ｄｄ　，１Ｈ　），３
．３１（　ｔ，１Ｈ　），３．７５（　Ｍ，１Ｈ　），
３．８７（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．９８（ｄｄ　，１
Ｈ　），５．１１（　ｄｄ　，１Ｈ　）． 異性体ＩＩ：ＴＬＣ（シリカゲル６０−Ｆ２５４，５％
　　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．２７；１Ｈ　
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ　）δ＝１．５５
（　Ｍ，１Ｈ　），２．１４（　Ｍ，１Ｈ　），２．３
−２．５（　Ｍ，２Ｈ　），３．１５（　ｔ，１Ｈ　）
，３．４５（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．８９（　ｄ，１
Ｈ），４．０−４．１（　Ｍ，２Ｈ　），５．３０（　
ｄ，１Ｈ　）．粗製オゾン分解生成物を１：１無水酢酸
／ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．１０
ｇ；０．８２ミリモル）を加え、得られた溶液を環境温
度下で６時間しかる後５℃で１８時間おいた。過剰の無
水酢酸及びピリジンを減圧下で除去し、残渣を１５〜３
５％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出によりシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーに付し、無水油状物と
して標題化合物（４．４ｇ；６８％）を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル６０−Ｆ２５４，４０％　ＥｔＯＡ
Ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２　，２回展開）Ｒｆ＝０．５９；１Ｈ
　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　ＣＤＣｌ３　）δ＝１．５８
（　Ｍ，１Ｈ　），２．１８（　Ｍ，１Ｈ　），２．０
９（　ｓ，３Ｈ　），２．４３（　Ｍ，２Ｈ　），３．
１８（　ｔ，１Ｈ　），３．５２（　ｄｄ　，１Ｈ），
４．００（　Ｍ，１Ｈ　），４．０９（　ｄ，１Ｈ　）
，４．１１（　ｄｄ　，１Ｈ　），６．３５（　ｄ，１
Ｈ）． 【００５２】工程３：５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中５（Ｓ）−アセトキシ
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン（
４．００ｇ；２０．１ミリモル）の０℃溶液に窒素雰囲
気下でアリルトリメチルシラン（６．８ｇ；６０ミリモ
ル）しかる後三フッ化ホウ素エーテル和物（２．７ｍｌ
；２２．１ミリモル）を加えた。溶液を０℃で１時間し
かる後環境温度で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水（５０ｍｌ）で停止させ、各層を分離し、水相を
ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を５〜２５％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の
勾配溶出によりシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、無色油状物として標題化合物（３．５０ｇ；
９６％）を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル６０−Ｆ２５４，４０％ジエチルエ
ーテル／ＣＨ２Ｃｌ２，２回展開）Ｒｆ＝０．４８；１
Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３　）δ＝１．
５０（　Ｍ，１Ｈ　），２．１１（　Ｍ，１Ｈ　），２
．３５−２．５５（　Ｍ，４Ｈ　），３．０７（　ｔ，
１Ｈ　），３．４２（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．８１（
　Ｍ，１Ｈ　），３．８２（　ｄ，１Ｈ　），４．０１
（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．０６（　ｔｄ，　１Ｈ　）
，５．０８（　ｄｍ　，１Ｈ　），５．１２（　ｄｍ　
，１Ｈ　），５．７８（　ｄｄｔ　，　１Ｈ　）． 【００５３】Ｂ．　　５（Ｓ）−（２−メチルアリル）
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの
製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　標題化合物は実施例１Ａ、
工程３で記載された条件を用いて５（Ｓ）−アセトキシ
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン（
１．１２ｇ；５．６３ミリモル）、メタリルトリメチル
シラン（２．１６ｇ；１６．９ミリモル）及び三フッ化
ホウ素エーテル和物（０．７６ｍｌ；６．２ミリモル）
から製造した。粗生成物を１０：１ヘキサン−エーテル
から結晶化により精製した（０．９９ｇ；収率９０％）
。 ＨＰＬＣ〔バイダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ１８逆相カラム
，１２ｃｍ；９５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％
　ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３
ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）までの勾配で１５分間；２．０
ｍｌ／分〕ＲＴ＝５．２９分１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ　，ＣＤＣｌ３　）δ＝１．４８（　Ｍ，１Ｈ　），
１．７９（　ｓ，３Ｈ　），２．０８（　Ｍ，１Ｈ　）
，２．３−２．５（　Ｍ，４Ｈ　），３．４１（　ｄｄ
　，１Ｈ　），３．７９（　ｄ，１Ｈ），３．８２（　
Ｍ，１Ｈ　），３．９８（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．１
７（　ｔｄ　，１Ｈ　），４．７５（　Ｍ，１Ｈ　），
４．８０（　Ｍ，１Ｈ　）．ＩＲ（ＣＤＣｌ３　）２９
６０，２８６０，１６８０，１４６０，１４４０，１４
２５，１３８５，１３６５，１３１０，１２６５，１１
１０，ｃｍ−１． 【００５４】Ｃ．　　５（Ｓ）−（２−メチルプロピル
）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
の製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　標題化合物は　ＥｔＯＡｃ中
１０％Ｐｄ炭素を用いて５（Ｓ）−（２−メチルアリル
）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
の接触水素添加により製造する。触媒を濾去し、濾液溶
媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、５（Ｓ）−（１−メチルエチル）−
７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得
る。 【００５５】Ｄ．　　５（Ｓ）−シクロペンチル−７−
オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５（Ｓ）−アセトキ
シ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
（７８５ｍｇ；３．９４ミリモル）を実施例１Ａ、工程
３で記載された操作に従い３−トリメチルシリルシクロ
ペンテン（１．６５ｇ；１１．８ミリモル）及び三フッ
化ホウ素エーテル和物（０．５３ｍｌ；４．３ミリモル
）で処理した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル，５〜２５％エーテル／ＣＨ２Ｃｌ
２を用いた勾配溶出）により精製した。 部分１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３　）主
異性体：δ＝５．６２，５．８２；副異性体：δ＝５．
５１，５．７５．異性体の混合物をＨ２１気圧下で　Ｅ
ｔＯＡｃ溶液（１０ｍｌ）中１０％Ｐｄ炭素（０．１０
ｇ）により６時間水素添加した。 触媒を濾去し、濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリ
カゲルの短カラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％エーテル）に
通して精製し、無色油状物として標題化合物（７０８ｍ
ｇ；２工程で収率８６％）を得た。 ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２ｃｍ；９
５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ３ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（０．１％
ＴＦＡ）までの勾配で１５分間；２．０ｍｌ／分）ＲＴ
＝６．０８分．１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤＣ
ｌ３　）δ＝１．１−１．８（　ｍ，９Ｈ　），２．０
７（　ｍ，１Ｈ　），２．２５−２．５０（　ｍ，３Ｈ
　），２．９９（　ｔ，１Ｈ　），３．８５（　ｄｄ　
，１Ｈ　），３．６６（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．７９
（　ｄ，１Ｈ　），３．８０（　ｍ，１Ｈ　），３．９
１（　ｄｄ　，１Ｈ　）．ＩＲ（ＣＤＣｌ３　）２９５
０，２８６０，１６７０，１４５０，１４３０，１４１
５，１３７５，１３５５，１３００，１２５５，１１０
５ｃｍ−１．【００５６】Ｅ．　　５（Ｓ）−プロピル
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの
製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
標題化合物は　ＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ炭素を用いて５
（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オンの接触水素添加により製造する。触媒を濾
去し、濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、５（Ｓ）−プロピル−
７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得
る。 【００５７】Ｆ．　　７−オキサ−９（Ｓ）−インドリ
ジジン−３−オンの製造 標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件を用
いて５（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン，トリエチルシラン及び三フッ
化ホウ素エーテル和物から製造する。 Ｇ．　　５（Ｓ）−ビニル−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オンの製造 　　標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件
を用いて５（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オン、トリメチルビニルシラン
及び三フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 【００５８】Ｈ．　　５（Ｓ）−エチル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　標題化合物
は　ＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ炭素を用いて５（Ｓ）−ビ
ニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ンの接触水素添加により製造する。触媒を濾去し、濾液
溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、５（Ｓ）−エチル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得る。 Ｉ．　　５（Ｒ）−（２−チエノ）−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　標題化
合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件を用いて５
（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリ
ジジン−３−オン、２−チエノトリメチルシラン及び三
フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 【００５９】Ｊ．　　５（Ｒ）−（２−フリル）−７−
オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　標題化合物は実施例
１Ａ、工程３で記載された条件を用いて５（Ｓ）−アセ
トキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン、２−フリルトリメチルシラン及び三フッ化ホウ素
エーテル和物から製造する。 Ｋ．　　５（Ｓ）−フェニル−７−オキサ−９（Ｓ）−
インドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件を用
いて５（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン、フェニルトリメチルシラン及
び三フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 Ｌ．　　５（Ｓ）−シアノ−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オンの製造 　　標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件
を用いて５（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オン、シアノトリメチルシラン
及び三フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 【００６０】Ｎ．　　５（Ｒ）−メトキシカルボニル−
７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製
造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　標題化合物はメタノール
／ジクロロメタン中−７８℃で５（Ｓ）−ビニル−７−
オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの溶液の
オゾン分解、しかる後過酸化水素を用いた処理及びジア
ゾメタン処理でのエステル化によって製造する。 Ｐ．　　５（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−７−オ
キサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　標題化合物はメタ
ノール／ジクロロメタン中−７８℃で５（Ｓ）−アリル
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの
溶液のオゾン分解、しかる後メタノール中水素化ホウ素
ナトリウムを用いた還元処理によって製造する。 【００６１】Ｑ．　　５（Ｓ）−〔２−（２−プロピル
アミノカルバモイル）ヒドロキシエチル〕−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　
　　　　　　　　　　 標題化合物はトリエチルアミン存在下における５（Ｓ）
−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキサ−９（Ｓ）−
インドリジジン−３−オンとイソプロピルイソシアネー
トとの反応によって製造する。 Ｒ．　　５（Ｒ）−カルボキサミド−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　標題化
合物は過酸化水素のアルカリ溶液での加水分解により５
（Ｓ）−シアノ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オンから製造する。 【００６２】Ｓ．　　５（Ｓ）−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）エチル〕−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　　　　
　　　標題化合物はメタノール／ジクロロメタン中−７
８℃で５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−イン
ドリジジン−３−オンの溶液のオゾン分解しかる後ジメ
チルスルフィドでの還元処理によってアルデヒド誘導体
を得、これをジエチルアミン塩酸及びＮａＢＨ４　で還
元アミノ化することにより製造し、５（Ｓ）−（２−ジ
エチルアミノエチル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オンを得る。 【００６３】Ｔ．　　９−メチル−７−オキサインドリ
ジジン−３−オンの製造 トリエチルアミンの存在下でアクリル酸メチルとの２−
ニトロプロピオン酸メチルの縮合により２−メチル−２
−ニトログルタル酸ジメチルを得る。水素雰囲気下にお
けるラネーニッケルでの還元による５−メチル−５−メ
トキシカルボニル−２−ピロリジノンを得る。アミド窒
素のアルキル化は１当量の水素化ナトリウムでの処理し
かる後臭化アリルの添加によって行う。次いで得られた
生成物を２当量の水素化ジイソブチルアルミニウムと反
応させ、１−アリル−５−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−２−ピロリジノンを得る。次いで水素化ホウ素ナト
リウムによる還元処理を用いてこれをオゾンと反応させ
る。次いで得られたジオールを塩化トシルしかる後水素
化ナトリウムと反応させ、９−メチル−７−オキサイン
ドリジジン−３−オンを得る。 Ｕ．　　９−エチル−７−オキサインドリジジン−３−
オンの製造 標題化合物は実施例１Ｔで記載された方法を用いて２−
ニトロ酪酸メチルから製造する。 【００６４】Ｖ．　　６−アリル−７−オキサ−９（Ｓ
）−インドリジジン−３−オンの製造 工程１：６−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−イン
ドリジジン−３−オン 標題化合物は実施例１Ａ、工程２の操作を用いて１−ア
リル−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン
から製造する。 工程２：６−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリ
ジジン−３−オン 標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件を用
いて６（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン、アリルトリメチルシラン及び
三フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 【００６５】Ｗ．　　６−フェニル−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造 標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件を用
いて６（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン、フェニルトリメチルシラン及
び三フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 Ｘ．　　６−ビニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリ
ジジン−３−オンの製造 標題化合物は実施例１Ａ、工程３で記載された条件を用
いて６（Ｓ）−アセトキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン、ビニルトリメチルシラン及び
三フッ化ホウ素エーテル和物から製造する。 【００６６】Ｙ．　　６−カルボキシ−７−オキサ−９
（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造標題化合物は
メタノール／ジクロロメタン中−７８℃で６（Ｓ）−ビ
ニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ンの溶液のオゾン分解しかる後過酸化水素を用いた処理
によって製造する。 Ｚ．　　６−〔（１−メチルピペリジン−３−イル）ア
ミノカルボニル〕−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジ
ジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　標題化合物は溶液をＤＩＰＥＡの添加でｐＨ
８に保ちながらＤＭＦ中でＢＯＰを用いて６−カルボキ
シ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
を３−アミノ−１−メチルピペリジンとカップリングさ
せることにより製造する。 【００６７】ＡＡ．　６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメ
チル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ジメチルスルフィドを用いた中性処理
による６（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−イン
ドリジジン−３−オンのオゾン分解で対応アルデヒドを
得る。標題化合物はジエチルアミン塩酸塩及びＮａＣＮ
ＢＨ３　を用いたアルデヒドの還元アミノ化により得る
。 【００６８】ＢＢ．　６−アリル−９−メチル−７−オ
キサインドリジジン−３−オンの製造 標題化合物は６−ヒドロキシ−９−メチル−７−オキサ
インドリジジン−３−オンを得るため最初にジメチルス
ルフィドでの中性処理を用いて１−アリル−５−ヒドロ
キシメチル−５−メチル−２−ピロリジノンをオゾンと
反応させることにより製造する。実施例１Ａ、工程３で
記載されたように、アルコールをピリジン塩基の存在下
で無水酢酸でアセチル化し、三フッ化ホウ素エーテル和
物の影響下でアシルイミニウム種に変換し、その場でア
リルトリメチルシランで処理して、所望生成物５−アリ
ル−９−メチル−７−オキサインドリジジン−３−オン
を得る。 【００６９】ＣＣ．　５（Ｓ）−アリル−６−メチル−
７−オキサインドリジジン−３−オンの製造　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　工程１：５（Ｓ
）−〔１−（メトキシカルボニル）エトキシメチル〕−
２−ピロリジノンの製造　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
２−ピロリジノンのアルキル化は水素化ナトリウム、水
素化カリウム又はブチルリチウムのような塩基を用いた
脱プロトン化しかる後２−ブロモプロピオン酸メチルの
添加によって行い、標題化合物を得る。 工程２：５（Ｓ）−アセトキシ−６（Ｓ）−メチル−７
−オキサインドリジジン−３−オンの製造　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５（Ｓ）−〔１−
（メトキシカルボニル）エトキシメチル〕−２−ピロリ
ジノンにおけるエステル基の水素化ジイソプロピルアル
ミニウムによる還元でアルデヒドを得、これをその場で
環化させて、５−ヒドロキシ−６−メチル−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得る。ピリジ
ン塩基存在下におけるアルコールと無水酢酸との反応で
５（Ｓ）−アセトキシ−６−メチル−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得る。 工程３：５（Ｓ）−アリル−６−メチル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５（Ｓ）−アセトキ
シ−６−メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オンを実施例１Ａ、工程３で記載された条件に
従い三フッ化ホウ素エーテル和物の存在下でアリルトリ
メチルシランと反応させ、５（Ｓ）−アリル−６−メチ
ル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
を得る。 【００７０】ＤＤ．　８−メチル−７−オキサ−９（Ｓ
）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　工程１：
１−アリル−５（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ピロリジノンの製造　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１−アリル−５
（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンから対応
アルデヒドへの酸化をクロロクロム酸ピリジニウムで行
う。臭化メチルから誘導されるグリニャール試薬の添加
しかる後水性処理によって１−アリル−５（Ｓ）−（１
−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンを得る。 工程２：１−（２−ヒドロキシエチル）−５（Ｓ）−（
１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンの製造　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　水素化ホウ素ナトリウムで
の塩基処理を用いた１−アリル−５（Ｓ）−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−ピロリジノンのオゾン分解で所望
ジオールの１−（２−ヒドロキシエチル）−５（Ｓ）−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンを得る。 工程３：８（Ｓ）−メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＴＨＦ
中における塩化トシルしかる後適切な塩基、例えば水素
化ナトリウムでのジオールの処理で環化した所望生成物
の８−メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン
−３−オンを得る。 【００７１】ＥＥ．　５（Ｓ）−アリル−８−メチル−
７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製
造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　工程１：５（Ｓ）−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ピロリジノンの製造 クロロクロム酸ピリジニウムによる５（Ｓ）−ヒドロキ
シメチル−２−ピロリジノンから対応アルデヒドへの酸
化しかる後臭化メチルから誘導されるグリニャール試薬
の添加で５（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピ
ロリジノンを得る。 工程２：５（Ｓ）−アセトキシ−８（Ｓ）−メチル−７
−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５（Ｓ）−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−ピロリジノンをＴＨＦ中適切な塩基例えば
水素化ナトリウムとの処理しかる後臭化アリルの添加に
よってアルキル化する。 ジメチルスルフィドを用いた中性処理による５（Ｓ）−
（１−アリルオキシエチル）−２−ピロリジノンのオゾ
ン分解しかる後無水酢酸及びピリジン塩基でのアセチル
化で５（Ｓ）−アセトキシ−８−メチル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得る。 工程３：５（Ｓ）−アリル−８−メチル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５（Ｓ）−アセトキ
シ−８−メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オンを実施例１Ａ、工程３で記載された条件に
従い三フッ化ホウ素エーテル和物の存在下でアリルトリ
メチルシランと反応させ、５（Ｓ）−アリル−８−メチ
ル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
を得る。 【００７２】ＦＦ．　５（Ｓ）−プロピル−７−ヒドロ
キシ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　標題化合物はハートら
、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ，第１０２巻，第３９７頁，１９８０年（Ｈａｒｔ，
　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
，１０２，　３９７，　１９８０）　の操作を用いて４
（Ｓ）−アミノ−１−ヘプテンから製造する。したがっ
て、４（Ｓ）−アミノ−１−ヘプテン（Ｌ−ノルバリン
から得る）をニートのまま無水コハク酸と加熱すること
でアシル化し、スクシンイミド誘導体を得て、これをメ
タノール中　ＮａＢＨ４でヒドロキシスクシンイミドに
還元する。ギ酸との処理により環化して５（Ｓ）−プロ
ピル−７−ホルミルオキシ−９（Ｓ）−インドリジジン
−３−オンを得、そのＭｅＯＨ中Ｎａ２ＣＯ３での加水
分解で５（Ｓ）−プロピル−７−ヒドロキシ−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オンを得る。 【００７３】ＧＧ．　５（Ｓ）−プロピル−６，７−デ
ヒドロ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン及び５（
Ｓ）−プロピル−７，８−デヒドロ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オンの製造 　　５（Ｓ）−プロピル−７−メタンスルホニル−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンをピリジン存在下でメ
タンスルホニルクロリドとの５（Ｓ）−プロピル−７−
ヒドロキシ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの処
理により製造する。スルホニルエステルを塩基性条件下
で除去して、対応デヒドロ誘導体の５（Ｓ）−プロピル
−６，７−デヒドロ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン及び５（Ｓ）−プロピル−７，８−デヒドロ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンを得る。 【００７４】ＨＨ．　５（Ｓ）−プロピル−６−オキサ
−８（Ｓ）−ピロリジジン−３−オンの製造　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　トッタチルら、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，第５
１巻，第３１４０頁，１９８６年（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉ
ｌ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　
５１．　３１４０．　１９８６）　で記載されるように
、ベンゼン中トルエンスルホン酸との加熱による水の共
沸除去下５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノ
ンのブチルアルデヒドとの縮合で所望の５（Ｓ）−プロ
ピル−６−オキサ−８（Ｓ）−ピロリジジン−３−オン
を得る。 【００７５】実施例２ Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−ラクタム類の合成Ａ．　　５（
Ｓ）−アリル−２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−１（
Ｓ）−ヒドロキシプロピル〕−７−オキソ−９（Ｓ）−
インドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　
　　　　　　 乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（２．
８ｍｌ；２０ミリモル）の０℃溶液に窒素雰囲気下でｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル溶液１１．４
ｍｌ；１８．２ミリモル）を加えた。１０分間の撹拌後
、溶液を−７８℃に冷却し、それに乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ
）中５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オン（２．７５ｇ；１５．２ミリモル）
の溶液を１０分間かけて加えた。得られた溶液を−７８
℃で２．５時間撹拌し、しかる後乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ
）中Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニナール（４．２
６ｇ；１６．７ミリモル；ボガーら，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第２８巻，第１７７９
頁，１９８５年の方法で製造）の−７８℃溶液をカニュ
ーレで速やかに加えた。反応混合物に３分間後塩化アン
モニウム水（２５ｍｌ）を加えて反応停止させた。エー
テル（７５ｍｌ）を加え、有機相を５％　ＨＣｌ水（５
０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水（１
００ｍｌ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４　）乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。４種のジアステ
レオマーアルドール生成物を１０〜５０％エーテル／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２の勾配溶出でシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより分離した。標題化合物を無色油状物（
１．３２ｇ；２０％）として得た。 ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２ｃｍ；９
５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ３ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（０．１％
ＴＦＡ）までの勾配で１５分間；２．０ｍｌ／分）ＲＴ
＝９．９５分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，Ｃ
Ｄ３ＯＤ　）δ＝１．４３（　ｓ，９Ｈ　），２．４６
（　Ｍ，２Ｈ　），２．６３（　Ｍ，１Ｈ　），３．０
８（　ｔ，１Ｈ　），３．４０（　ｄｄ　，１Ｈ　），
３．７１（　Ｍ，１Ｈ），３．７９（　ｄ，１Ｈ　），
３．８−４．０（　Ｍ，３Ｈ　），４．００（　ｄｄ　
，１Ｈ　），５．０５（ｄｍ　，１Ｈ　），５．１２（
　ｄｍ　，１Ｈ　），５．７９（　ｄｄｄｄ　，１Ｈ　
）． 下記化合物は前記５（Ｓ）−アリル−２（Ｓ）−〔２（
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−
シクロヘキシル−１（Ｓ）−ヒドロキシプロピル〕−７
−オキソ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造
に関する操作で得たが、所定構造を支持するＮＭＲスペ
クトルを示した： 【００７６】Ｂ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−５（Ｓ）−メタリル−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２ｃｍ
；９５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ３Ｃ
Ｎ（０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（０．
１％ＴＦＡ）までの勾配で１５分間；２．０ｍｌ／分）
ＲＴ＝１０．２１分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
　，ＣＤ３ＯＤ　）δ＝１．４３（　ｓ，９Ｈ　），１
．７８（　ｓ，３Ｈ　），２．４２（　ｍ，２Ｈ　），
２．６２（　ｄｄｄ　，　１Ｈ　），３．０８（　ｔ，
１Ｈ　），３．４０（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．７７（
　ｄ，１Ｈ　），３．８０−３．９５（　ｍ，４Ｈ　）
，４．１２（　ｄｔ　，１Ｈ　），４．７６（　ｍ，１
Ｈ　），４．８０（　ｍ，１Ｈ　）．Ｃ．　　２（Ｓ）
−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−メチルプロ
ピル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ．　　２（Ｓ
）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−シクロペンチル
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＰ
ＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２ｃｍ；９５％
　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ３ＣＮ（０．
１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦ
Ａ）までの勾配で１５分間；２．０ｍｌ／分）ＲＴ＝１
０．５０分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，ＣＤ
３ＯＤ　）δ＝１．４２（　ｓ，９Ｈ　），２．６３（
　ｍ，１Ｈ　），３．０６（　ｔ，１Ｈ　），３．３９
（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．６２（　ｄｄ　，１Ｈ　）
，３．６９（Ｍ，１Ｈ　），３．８８（　ｄ，１Ｈ　）
，３．８−４．０（　ｍ，３Ｈ　）．Ｅ．　　２（Ｓ）
−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−オ
キサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
【００７７】以下は実施例２Ａで示された操作を用いて
得るが、但し実施例２Ｐ、２Ｑ、２Ｚ及び２ＦＦでは更
に１当量のＬＤＡを要し、実施例２Ｒでは更に２当量の
ＬＤＡを要する： Ｆ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｇ．　　２（Ｓ
）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−ビニル−７−オ
キサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｈ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ
）−エチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−
３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｉ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（
ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−チエノ）−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｊ．　　２（Ｓ）−
Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−フリル）−７
−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｋ．　　
２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−フェニル
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｌ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５
（Ｓ）−シアノ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｎ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ
−（ＡＣＨＰ）−５（Ｒ）−カルボメトキシ−７−オキ
サ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｐ．　　２（Ｓ
）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−ヒドロキ
シエチル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−
３−オン　　　　　　　　　　　　　　Ｑ．　　２（Ｓ
）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−〔２−（２−プ
ロピルアミノカルバモイル）ヒドロキシエチル〕−７−
オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 Ｒ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｒ）−
カルボキサミド−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｓ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−
５（Ｓ）−（２−ジエチルアミノエチル）−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　　
　　　Ｔ．　　２−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−９−メチル
−７−オキサインドリジジン−３−オン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｕ
．　　２−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−９−エチル−７−オ
キサインドリジジン−３−オン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ．　　６
−アリル−２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−７−オキ
サ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｗ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ
）−６−フェニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジ
ジン−３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ．　　２（Ｓ
）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−６−ビニル−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｙ．　　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−
６−カルボキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｚ．　　２（Ｓ）−Ｂ
ｏｃ−（ＡＣＨＰ）−６−〔（１−メチルピペリジン−
３−イル）アミノカルボニル〕−７−オキサ−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オン【００７８】ＡＡ．　２（
Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノメチル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン ＢＢ．　５−アリル−２−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−９−
メチル−７−オキサインドリジジン−３−オン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ＣＣ．　５（Ｓ）−アリル−２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣ
ＨＰ）−６−メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリ
ジジン−３−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＤＤ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−８−メチ
ル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＥＥ．　５（Ｓ）−アリル−２
（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−８−メチル−７−オキ
サ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＦＦ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−
（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−ヒドロキシ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ＧＧ．　２（Ｓ）−
Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−６，７−
デヒドロ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン及び２
（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−
７，８−デヒドロ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　 ＨＨ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
プロピル−６−オキサ−８（Ｓ）−ピロリジジン−３−
オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　下記化合物は２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣ
ＨＰ）へのカップリング後に二環式ラクタム置換基の適
切な修正によって得る。 ＩＩ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３，７−ジオン
の製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　標題化合物はクロロクロム酸ピリジニウム
又はスワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件を用いた２（Ｓ）−Ｂ
ｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−ヒドロ
キシ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの酸化によ
って製造する。 【００７９】ＫＫ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−５（Ｓ）−プロピル−７−メチレン−９（Ｓ）−イン
ドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　　標題化合
物はメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと−ｎ−
ブチルリチウムとの処理で製造された少なくとも３当量
のウィティッヒ試薬との２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ
）−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−
３，７−ジオンの反応により得る。 ＬＬ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−７−メチル
−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３
−オンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　標題化合物は　ＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ炭素を用
いた２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロ
ピル−７−メチレン−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オンの接触水素添加により製造する。触媒を濾去し、濾
液溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ
）−７−メチル−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−イン
ドリジジン−３−オンを得る。 【００８０】ＭＭ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５（Ｓ）−プロピ
ル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　
　　　　　　　　　　　 標題化合物はジエチルアミン塩酸塩及びＮａＣＮＢＨ３
　を用いた２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）
−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３，７−ジオ
ンの還元アミノ化により得る。 ＮＮ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−７−（２−
アミノエチル）アミノ−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オンの製造　　 標題化合物はエチレンジアミン二塩酸塩及びＮａＣＮＢ
Ｈ３　を用いた２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３，７−
ジオンの還元アミノ化により得る。 ＯＯ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
プロピル−７−メトキシ−９（Ｓ）−インドリジジン−
３−オンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　標題化合物は１当量のＮａＨ　での脱プロトン化し
かる後ヨウ化メチルの添加によって２（Ｓ）−Ｂｏｃ−
（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−ヒドロキシ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンから製造する。 【００８１】ＰＰ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−５（Ｓ）−プロピル−７−エポキシメチル−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オンの製造　　 標題化合物は２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ
）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３，７−ジ
オンとジメチルスルホニウムメチリド〔コリー（Ｃｏｒ
ｅｙ）及びチャンコフスキー（Ｃｈａｎｋｏｖｓｋｙ）
，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ，　第８７巻，第１３５３頁，１９６５年の操作に従
いＤＭＳＯ／ＴＨＦ中で製造〕との反応によるか又はＭ
ＣＰＢＡでの２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ
）−プロピル−７−メチレン−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オンのエポキシ化によって製造する。 ＱＱ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
プロピル−７−（Ｎ−エチルアミノ）メチル−７−ヒド
ロキシ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン及び２（
Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７
−（Ｎ−エチルアミノ）−７−ヒドロキシメチル−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造 標題化合物は２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ
）−プロピル−７−エポキシメチル−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オンとエチルアミン塩酸塩との反応によ
り製造する。 ＲＲ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
カルボキシメチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジ
ジン−３−オンの製造　　　　　　　　　　　　　　過
酸化水素での酸化処理を用いた５（Ｓ）−アリル−２（
Ｓ）−〔２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−シクロヘキシル−１（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル〕−７−オキソ−９（Ｓ）−インドリジジン−３
−オンのオゾン分解で標題化合物を得る。 【００８２】ＳＳ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−５（Ｓ）−アセトキシエチル−７−オキサ−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オンの製造　　 無水酢酸及びピリジンとの処理による２（Ｓ）−Ｂｏｃ
−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−２−ヒドロキシエチル−７
−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンのアシ
ル化で標題化合物を得る。 ＴＴ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
（Ｎ−キヌクリジン−３−イル）カルボキサミドエチル
−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの
製造　　標題化合物はＤＩＰＥＡの添加でｐＨ８に維持
しながらＤＭＦ溶液中ＥＤＣを用いた２（Ｓ）−Ｂｏｃ
−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−カルボキシメチル−７−オ
キサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン（実施例２
ＲＲで記載されたように得る）と３−アミノキヌクリジ
ンとのカップリングにより製造する。 ＵＵ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル）カルボキサミドメチル−７
−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　標題化合物はＤＩＰＥＡの添加でｐＨ８に
維持しながらＤＭＦ溶液中でＥＤＣを用いた２（Ｓ）−
Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−カルボキシエチル−
７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンとメ
チルエチルアミンとのカップリングにより製造する。 【００８３】ＶＶ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−５（Ｓ）−（２−アミノエチル）−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　 標題化合物はジメチルスルフィドでの還元処理を用いた
５（Ｓ）−アリル−２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−
１（Ｓ）−ヒドロキシプロピル〕−７−オキソ−９（Ｓ
）−インドリジジン−３−オンのオゾン分解でアルデヒ
ドを得、しかる後アンモニア及びＮａＣＮＢＨ３　での
還元アミノ化によって製造する。 ＷＷ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
２−〔（キヌクリジン−３−イル）カルボニルアミノ〕
エチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　 標題化合物はＤＩＰＥＡの添加でｐＨ８に維持しながら
ＤＭＦ溶液中ＥＤＣを用いた２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−（２−アミノエチル）−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンとキヌクリジン
−３−カルボン酸とのカップリングにより製造する。 【００８４】以下は下記のような方法を用いて得た：Ｘ
Ｘ．　２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−６（Ｓ）−メ
チル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンの製造　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　工程１：１−アリル−５（Ｓ）−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシメチル−２−
ピロリジノンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＴＢＤ
ＭＳエーテルとしての１−アリル−５（Ｓ）−ヒドロキ
シメチル−２−ピロリジノンの保護はＣＨ２Ｃｌ２中で
ＴＢＤＭＳＣｌ及びＤＭＡＰとの処理により行った。 工程２：１−アリル−３（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）
−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−２−ピロリジノン　　　　　　　　　　　　Ｎα
−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニナールへの１−ア
リル−５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−２−ピロリジノンのアルドール付加は実施例
２Ａの操作を用いて行った。 工程３：２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−６（Ｓ）−
メチル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　水／テトラヒドロ
フラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドとの処理
による１−アリル−３（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨＰ）−
５（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−２−ピロリジノンからのシリルエーテルの除去、し
かる後トリフルオロ酢酸水銀での酸化及びメタノール中
ＮａＢＨ４での還元により２（Ｓ）−Ｂｏｃ−（ＡＣＨ
Ｐ）−６−メチル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ンを得る。 【００８５】実施例３ アミノ酸カップリング操作及びその後の変換Ａ．　　Ｂ
ｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−アリ
ル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
−２（Ｓ）−イルの製造（混合無水物法）　　工程１：
Ｂｏｃ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−
アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍ
ｌ）中５（Ｓ）−アリル−２（Ｓ）−〔２（Ｓ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキ
シル−１（Ｓ）−ヒドロキシプロピル〕−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン（２８５ｍｇ；０
．６５４ミリモル）の溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた
。溶液を窒素雰囲気下に４５分間おき、しかる後過剰の
ＴＦＡ及び溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた
油状物をエーテル中で摩砕して白色固体物を得、これを
濾取し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。ＴＦＡ
塩（２７７ｍｇ；収率９４％）を窒素雰囲気下で乾燥脱
気ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解して貯蔵し、同時にＢｏｃ（
ＤＮＰ）Ｈｉｓ−ＯＨの活性化を下記のようにその場で
の混合無水物形成により行った。乾燥　ＥｔＯＡｃ（６
ｍｌ）中Ｂｏｃ（ＤＮＰ）Ｈｉｓ−ＯＨ（４４０ｍｇ；
１．０５ミリモル）の懸濁液に窒素雰囲気下でＮＭＭ（
１５０μｌ　；１．３６ミリモル）を加え、残留固体物
を溶解させた。溶液を−２３℃に冷却し、イソブチルク
ロロホルメート（１３６μｌ　；１．０５ミリモル）を
加え、得られた懸濁液を−２３℃で２０分間撹拌した。 次いでＴＦＡ塩のＤＭＦ溶液をＮＭＭ（９３μｌ　；８
５０ミリモル）の添加で中和し、得られた溶液をカニュ
ーレで混合無水物の冷溶液に加えた。−２３℃で１時間
撹拌後、反応混合液を０℃に加温し、２時間撹拌した。 冷却浴を取除き、撹拌を更に３時間続け、しかる後反応
を水（１０ｍｌ）の添加で停止させた。混合液を　Ｅｔ
ＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、５％　ＨＣｌ水（２５ｍ
ｌ）、水（１０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水（２５ｍ
ｌ）で連続洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４　）乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮して橙色固体物を得、これを３
〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出でシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーに付した。カップリング
生成物を黄色固体物（３６７ｍｇ；収率７６％）として
得た。 【００８６】工程２：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−（ＤＮＰ）Ｈｉ
ｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９
（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　
　　　　　 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中における前記工程１から得た
カップリング生成物（３６７ｍｇ；４９７ミリモル）の
溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下
で４５分間おき、しかる後溶媒及び過剰のＴＦＡを減圧
下で除去した。黄色油状物をエーテル中で摩砕し、得ら
れた固体物を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥
した。橙黄色ＴＦＡ塩（３４４ｍｇ；収率９２％）を窒
素雰囲気下で乾燥　ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解して貯
蔵し、同時にＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの活性化を下記のよ
うにその場合での混合無水物形成により行った。乾燥　
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２１１
ｍｇ；０．７９５ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下でＮ
ＭＭ（１１４μｌ；１．０３ミリモル）を加えた。得ら
れた溶液を−２３℃に冷却し、イソブチルクロロホルメ
ート（１０３μｌ　；０．７９５ミリモル）を加え、溶
液を２５分間撹拌した。次いでＴＦＡ塩の溶液をＮＭＭ
（４２μｌ　；３８２ミリモル）の添加で中和し、得ら
れた溶液をカニューレで混合無水物の冷溶液に加えた。 得られた混合液を−２３℃で１時間、０℃で２時間、し
かる後環境温度で３時間撹拌した。反応を水（１０ｍｌ
）の添加で停止させ、　ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈
した。有機相を５％　ＨＣｌ水（２５ｍｌ）、水（２０
ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水（２５ｍｌ）で連続洗浄
し、しかる後（ＭｇＳＯ４　）乾燥し、濾過した。、減
圧下における溶媒の除去で橙色固体物を得、これを４〜
７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出でシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーに付した。カップリング生
成物を黄色固体物（３９０ｍｇ；収率８８％）として得
た。 【００８７】工程３：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中におけ
る前記工程２から得たカップリング生成物（３９０ｍｇ
；０．４３７ミリモル）の溶液にチオフェノール（２ｍ
ｌ）及びＮＭＭ（２０μｌ　；０．１８ミリモル）を加
えた。混合液を室温で４時間撹拌し、しかる後溶媒及び
過剰のチオフェノールを減圧下（０．２ｔｏｒｒ）４０
℃で除去した。残渣を５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２の勾配溶出でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。生成物をジオキサンから凍結乾燥し、１：
１エーテル−ヘキサン中で摩砕し、灰白色粉末として標
題化合物（２７５ｍｇ；８８％）を得た。 ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２ｃｍ；９
５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ３ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（０．１％
ＴＦＡ）までの勾配で１５分間；２．０ｍｌ／分）ＲＴ
＝７．６８分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　，Ｃ
Ｄ３ＯＤ　）δ＝１．３５（　ｓ，９Ｈ　），１．４７
（　Ｍ，１Ｈ　），２．２５（　ｄｄｄ，１Ｈ　），２
．４−２．５（　Ｍ，２Ｈ　），２．５８（　Ｍ，１Ｈ
　），２．８８（　ｄｄ，１Ｈ　），３．０−３．２（
　Ｍ，３Ｈ　），３．３９（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．
７８（　ｄ，１Ｈ　），３．８４（　ｄｄ　，１Ｈ　）
，３．８５−４．０（　Ｍ，３Ｈ　），４．０３（　Ｍ
，１Ｈ　），４．２８（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．５３
（　ｔ，１Ｈ　），５．０４（　ｄｍ　，１Ｈ　），５
．１２（　ｄｄ　，１Ｈ　），５．８０，（ｄｄｔ　，
１Ｈ　），６．９１（　ｓ，１Ｈ　），７．２−７．３
（　Ｍ，５Ｈ　），７．５８（　ｄ，１Ｈ　）． 分析計算値（Ｃ３９Ｈ５６Ｎ６Ｏ７・Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６
３．３９；Ｈ，７．９１；Ｎ，１１．３７；実測値：Ｃ
，６３．７０；Ｈ，７．８２；Ｎ，１１．４２． ヒト血漿レニンの阻害はボガーら、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー，第２８巻，第１７７９頁
，１９８５年で記載されたインビトロ方法を用いて調べ
た。ＩＣ５０＝１．３ｎＭ 【００８８】Ｂ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−（２−メタリル）−７−オキサ−９
（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イルの
製造　　　　　　　　 アミノ酸カップリングを実施例３Ａで記載されたように
行った。ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２
ｃｍ；９５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ
３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）までの勾配で３０分間；２．０ｍｌ／
分）ＲＴ＝１８．０６分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ　，ＣＤ３ＯＤ　）１．３５（　ｓ，９Ｈ　），１
．４７（　ｍ，１Ｈ　），１．７７（　ｓ，３Ｈ　），
２．２５（ｄｄｄ，１Ｈ　），２．３８−２．４８（　
ｍ，２Ｈ　），２．５７（　ｍ，１Ｈ　），２．７８（
　ｄｄ　，１Ｈ　），２．９７−３．１５（　ｍ，３Ｈ
　），３．０８（　ｔ，１Ｈ　），３．４０（　ｄｄ　
，１Ｈ　），３．７８（　ｄ，１Ｈ　），３．８５（　
ｄｄ　，１Ｈ　），３．９０（　ｍ，１Ｈ），３．９５
（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．０４（　ｍ　，　１Ｈ　）
，４．１２（　ｄｔ　，１ｈ　），４．２８（ｄｄ　，
１Ｈ　），４．５５（　ｔ，１Ｈ　），４．７７（ｂｒ
ｓ　，１Ｈ　），４．８０（ｂｒｓ　，１Ｈ　），６．
９２（　ｓ，１Ｈ　），７．２−７．３５（　ｍ，５Ｈ
　），７．６０（　ｄ，１Ｈ　）．分析計算値（Ｃ４０
Ｈ５８Ｎ６Ｏ７・Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６３．８１；Ｈ，８．
０３；Ｎ，１１．１６； 実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，７．９１；Ｎ，１１．０
９．ＩＣ５０＝０．９７ｎＭ． Ｃ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−（２−メチルプロピル）−７−オキサ−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イルの製造　
　アミノ酸カップリングを実施例３Ａで記載されたよう
に行った。 ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２ｃｍ；９
５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ３ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（０．１％
ＴＦＡ）までの勾配で３０分間；２．０ｍｌ／分）ＲＴ
＝１８．５０分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　，
ＣＤ３ＯＤ　）δ＝０．９１（　ｄ，３Ｈ　），０．９
５（　ｄ，３Ｈ　），１．３４（　ｓ，９Ｈ　），２．
２５（ｄｄｄ，１Ｈ　），２．６１（　ｍ，１Ｈ　），
２．７８（　ｄｄ，１Ｈ　），２．９８−３．１５（　
ｍ，３Ｈ　），３．０５（　ｔ，１Ｈ　），３．４４（
　ｄｄ　，１Ｈ　），３．６９（　ｄ，１Ｈ　），３．
８２（　ｍ，１Ｈ　），３．８７（　ｄｄ　，１Ｈ　）
，３．９２（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．０３（　ｍ，２
Ｈ　），４．２７（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．５３（　
ｔ，１Ｈ　），６．９２（　ｓ，１Ｈ），７．１５−７
．２０（　ｍ，５Ｈ），７．５８（　ｓ，１Ｈ　）． 分析計算値（Ｃ４０Ｈ６０Ｎ６Ｏ７・１／２　ジオキサ
ン・１／２　Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６３．８６；Ｈ，８．２９
；Ｎ，１０．６４；実測値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，７．
８７；Ｎ，１０．８８．ＩＣ５０＝２．０ｎＭ． 【００８９】Ｄ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−シクロペンチル−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イルの製
造　　　　　　　　　　 アミノ酸カップリングを実施例３Ａで記載されたように
行った。ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，１２
ｃｍ；９５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　ＣＨ
３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）までの勾配で３０分間；２．０ｍｌ／
分）ＲＴ＝１８．５０分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ　，ＣＤ３ＯＤ　）δ＝２．２７（ｄｄｄ　，１Ｈ
　），２．５１（　Ｍ，１Ｈ），２．６１（　ｍ，１Ｈ
　），２．７８（　ｄｄ　，１Ｈ　），２．９５−３．
１５（　ｍ，３Ｈ　），３．０６（　ｔ，１Ｈ　），３
．４０（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．６３（　ｄｄ　，１
Ｈ　），３．８６（　ｄ，１Ｈ　），３．８−３．９（
　ｍ，２Ｈ　），３．９５（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．
０４（　ｍ，１Ｈ　），４．２８（　ｄｄ　，１Ｈ　）
，４．５４（　ｔ，１Ｈ　），６．９４（　ｓ，１Ｈ　
），７．２−７．３（　ｍ，５Ｈ　），７．５９（　ｓ
，１Ｈ　）． 分析計算値（Ｃ４１Ｈ６０Ｎ６Ｏ７・　Ｈ２Ｏ）：Ｃ，
６４．２１；Ｈ，８．１５；Ｎ，１０．９６；実測値：
Ｃ，６４．６１；Ｈ，８．１３；Ｎ，１０．７７． ＩＣ５０＝１．０ｎＭ． Ｅ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−プロピル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン−２（Ｓ）−イルの製造 　　アミノ酸カップリングを実施例３Ａで記載されたよ
うに行った。ＨＰＬＣ（バイダックＣ１８逆相カラム，
１２ｃｍ；９５％　Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５％　
ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から１００％　ＣＨ３Ｃ
Ｎ（０．１％ＴＦＡ）までの勾配で１５分間；２．０ｍ
ｌ／分）ＲＴ＝７．７５分．部分１Ｈ　ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ　）δ＝０．９３（　ｔ，１Ｈ　
），１．３４（　ｓ，９Ｈ　），２．２６（　Ｍ，１Ｈ
　），２．６０（　Ｍ，１Ｈ　），２．７８（　ｄｄ　
，１Ｈ　），３．０５（　ｔ，１Ｈ），３．００−３．
１５（　Ｍ，３Ｈ　），３．４２（　ｄｄ　，１Ｈ　）
，３．７３（　ｄ，１Ｈ　），３．８０−３．９５（　
Ｍ，２Ｈ　），３．８７（　ｄｄ　，１Ｈ　），３．９
２（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．０２（　Ｍ，１Ｈ　），
４．２８（　ｄｄ　，１Ｈ　），４．５３（　ｔ，１Ｈ
　），６．９１（　ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（
　Ｍ，５Ｈ　），７．５５（　ｄ，１Ｈ　）．分析計算
値（Ｃ３９Ｈ５８Ｎ６Ｏ７・Ｈ２Ｏ）：Ｃ，６３．３２
；Ｈ，８．１６；Ｎ，１１．３４； 実測値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，８．１４；Ｎ，１１．３
４．ＩＣ５０＝１．０ｎＭ． ＸＸ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６（
Ｓ）−メチル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−
２（Ｓ）−イルの製造　　　　　　 アミノ酸カップリングを実施例３Ａで記載されたように
行った。 ＩＣ５０＝６．８ｎＭ． 【００９０】下記ペプチド類は実施例３Ａで示された操
作を用いて得る： Ｆ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−７−
オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ
）−イル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｇ
．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ
）−ビニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−
３−オン−２（Ｓ）−イル　　 Ｈ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−エチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン
−３−オン−２（Ｓ）−イル　　 Ｉ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｒ）−（２−チエノ）−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｊ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（
ＡＣＨＰ）−５（Ｒ）−（２−フリル）−７−オキサ−
９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル Ｋ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−フェニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｌ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
ｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−シアノ−７−オキサ−９
（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　
　 Ｎ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−カルボキシエチル−７−オキサ−９（Ｓ）−イン
ドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　
　　　　　　　Ｐ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（Ａ
ＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−７−
オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ
）−イル　　　　　　Ｑ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−〔２−（２−プロピルアミ
ノカルバモイル）ヒドロキシエチル〕−７−オキサ−９
（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ．　　
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｒ）−カ
ルボキサミド−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン
−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　　　
　　　　【００９１】Ｓ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ン−２（Ｓ）−イル　　 Ｔ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−９−
メチル−７−オキサインドリジジン−３−オン−２（Ｓ
）−イル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｕ
．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−９−エ
チル−７−オキサインドリジジン−３−オン−２（Ｓ）
−イル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｖ．
　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−アリ
ル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　 Ｗ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−
フェニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３
−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　 Ｘ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−
ビニル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　 Ｙ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−
カルボキシ−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−
３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　 Ｚ．　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−
〔（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノカルボニ
ル〕−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　【００９２】ＡＡ．
　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノメチル）−７−オキサ−９（Ｓ）−
インドリジジン−３−オン２−（Ｓ）−イル　　　　 ＢＢ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−
アリル−９−メチル−７−オキサインドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　 ＣＣ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−アリル−６−メチル−７−オキサインドリジジン
−３−オン−２（Ｓ）−イル ＤＤ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−８−
メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　 ＥＥ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−アリル−８−メチル−７−オキサ−９（Ｓ）−イ
ンドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　
　　　　　　ＦＦ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−ヒドロキシ−９（Ｓ
）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＧＧ．　Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−６，
７−デヒドロ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−
２（Ｓ）−イル及びＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨ
Ｐ）−５（Ｓ）−プロピル−７，８−デヒドロ−９（Ｓ
）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＨＨ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−プロピル−６−オキサ−８（Ｓ）−ピロリジジン
−３−オン−２（Ｓ）−イル ＩＩ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３，７−
ジオン−２（Ｓ）−イル　　　　 【００９３】ＫＫ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−メチレン−９（Ｓ）
−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　 ＬＬ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−７−
メチル−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＭＭ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
ｓ−（ＡＣＨＰ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−
５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イル　　ＮＮ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−（ＡＣＨＰ）−７−（２−アミノエチル）アミノ
−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３
−オン−２（Ｓ）−イル　　ＯＯ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プロピル−７−メト
キシ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）
−イル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＱＱ
．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）
−プロピル−７（Ｎ−エチルアミノ）メチル−７−ヒド
ロキシ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ
）−イル及びＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−
５（Ｓ）−プロピル−７−（Ｎ−エチルアミノ）−７−
ヒドロキシメチル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オ
ン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　 【００９４】ＲＲ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−カルボキシメチル−７−オキサ−９
（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　
　　　　　　　　　　　　　 ＳＳ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（
Ｓ）−２−アセトキシエチル−７−オキサ−９（Ｓ）−
インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　
　　　　　ＴＴ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨ
Ｐ）−５（Ｓ）−（Ｎ−キヌクリジン−３−イル）カル
ボキサミドエチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジ
ジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＵＵ．　Ｂｏｃ
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチル）カルボキサミドメチル−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ＶＶ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（
ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−アミノエチル）−７−オ
キサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）
−イル　　　　　　　　　　ＷＷ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−２−〔（キヌクリジ
ン−３−イル）カルボニルアミノ〕エチル−７−オキサ
−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＪＪ
．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−７−ヒド
ロキシイミノ−５（Ｓ）−プロピル−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　
　　　　【００９５】標題化合物はピリジン存在下にお
けるＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）
−プロピル−９（Ｓ）−インドリジジン−３，７−ジオ
ン−２（Ｓ）−イルとヒドロキシルアミン塩酸塩との反
応によって製造する。 【００９６】ペプチドセグメントが結合された後におけ
るラクタム修正の他の例は下記例で示されている。Ｉｐ
ｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ペプチド類は実施例３Ａの方法
においてＢｏｃ−Ｐｈｅの代わりにＩｐｏｃ−Ｐｈｅを
用いた連続カップリングにより行う。 【化７０】 ペプチド類は、ヒスチジン基の場合実施例３Ａの混合無
水物カップリングを用い及び 【化７１】 基の場合混合無水物又はＤＣＣ／ＨＯＢＴカップリング
を用いて連続カップリングにより行う。（ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ−ＳＯ２　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ペプチド類は、ヒスチ
ジン基の場合実施例３Ａの混合無水物カップリングを用
い及び（ＣＨ３）２ＣＨ−ＳＯ２　−Ｐｈｅ基の場合混
合無水物又はＤＣＣ／ＨＯＢＴカップリングを用いて連
続カップリングにより行う。（ＣＨ３）２ＣＨ−ＳＯ２
　−ＣＨ２　−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）　−ＣＯ−Ｈｉｓ−
ペプチド類は、ヒスチジン基の場合実施例３Ａの混合無
水物カップリング及び（ＣＨ３）２ＣＨ−ＳＯ２　−Ｃ
Ｈ２　−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）　−ＣＯ−基の場合ＤＣＣ
／ＨＯＢＴ又はＤＣＣ／ＨＯＳＵカップリングを用いて
連続カップリングにより行う。２−インドリル−ＣＯ−
Ｈｉｓ−ペプチド類は、ヒスチジン基の場合実施例３Ａ
の混合無水物カップリング及びインドール−２−カルボ
ン酸の場合ＤＣＣ又はＥＤＣカップリングを用いて連続
カップリングにより行う。これらの方法は実施例２で記
載された４７のＢｏｃ−（ＡＣＨＰ）二環式ラクタム類
のいずれにも適用される。下記実施例は四級アンモニウ
ム塩を製造する方法の説明である。これらの化合物の精
製はプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用い、溶離液として
アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水を用いて行う。 最終生成物はイオン交換カラム〔バイオラッド（Ｂｉｏ
−Ｒａｄ）　ＡＧ３−Ｘ４Ａ樹脂，酢酸形〕に通して酢
酸塩として得られる。 【００９７】ＹＹ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−〔２（キヌクリジン−１−イル）エ
チル〕−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イル酢酸塩　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−７−オ
キサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンをＴＨＦ溶
液中でのＰｈ３Ｐ／ＣＢｒ４処理により臭素化してＢｏ
ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−
ブロモエチル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
ン−３−オンを得る。ＤＭＦ溶液中における後者とキヌ
クリジンとの反応で四級アンモニウムブロミド塩を得、
前記のような精製及びイオン交換で標題化合物を得る。 【００９８】ＺＺ．　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−５（Ｓ）−〔２−（トリエチルアミノ）エチル
〕−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン
−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
ｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−ジエチルアミノエ
チル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
オン−２（Ｓ）−イルをＤＭＦ溶液中ＤＩＰＥＡ存在下
ヒスチジン側鎖上において（Ｂｏｃ）２Ｏで保護する。 次いでヨウ化エチル（１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３を
加え、溶液を５０℃に加温する。ＴＬＣで反応が終了し
たとき、　Ｈ２Ｏ及びＥｔ３Ｎ（各々５当量）を加えて
Ｂｏｃ基を除去し、前記のような精製及びイオン交換で
標題化合物を得る。 【００９９】ＡＡＡ．Ｉｐｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（Ａ
ＣＨＰ）−５（Ｓ）−１−〔Ｎ−ベンジル−（２−ジエ
チルアミノエチル）〕−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
リジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｉｐｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（Ａ
ＣＨＰ）−５（Ｓ）−（２−ジエチルアミノエチル）−
７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２
（Ｓ）−イルをＤＭＦ溶液中ＤＩＰＥＡ存在下ヒスチジ
ン側鎖上において（Ｂｏｃ）２Ｏで保護する。次いでベ
ンジルブロミド（１当量）及びＮａ２ＣＯ３を加え、溶
液を５０℃に加温する。ＴＬＣで反応が終了したとき、
　Ｈ２Ｏ及びＥｔ３Ｎ（各々５当量）を加えてＢｏｃ基
を除去し、前記のような精製及びイオン交換で標題化合
物を得る。 【０１００】ＢＢＢ．Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−６（Ｓ）−〔（１，１−ジメチルピペリジニウ
ム−３−イル）アミノカルボニル〕−７−オキサ−９（
Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル　　
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６−〔（１−
メチルピペリジン−３−イル）アミノカルボニル〕−７
−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（
Ｓ）−イルをＤＭＦ溶液中ＤＩＰＥＡ存在下ヒスチジン
側鎖上において（Ｂｏｃ）２Ｏで保護する。次いでヨウ
化メチル（１当量）及びＮａ２ＣＯ３を加え、溶液を５
０℃に加温する。ＴＬＣで反応が終了したとき、　Ｈ２
Ｏ及びＥｔ３Ｎ（各５当量）を加えてＢｏｃ基を除去し
、前記のように精製及びイオン交換で標題化合物を得る
。 【０１０１】ＣＣＣ．Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣ
ＨＰ）−７−〔（Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミ
ノ〕−５（Ｓ）−メチル−９（Ｓ）−インドリジジン−
３−オン−２（Ｓ）−イル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（Ａ
ＣＨＰ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５（Ｓ）
−メチル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オンをＤＭ
Ｆ溶液中ＤＩＰＥＡ存在下ヒスチジン側鎖上において（
Ｂｏｃ）２Ｏで保護する。次いでヨウ化エチル（１当量
）及びＮａ２ＣＯ３を加え、溶液を５０℃に加温する。 ＴＬＣで反応が終了したとき、　Ｈ２Ｏ及びＥｔ３Ｎ（
各５当量）を加えてＢｏｃ基を除去し、前記のように精
製及びイオン交換で標題化合物を得る。 【０１０２】前記明細書は本発明の原則について示し、
実施例は説明目的で示されているのであって、本発明の
実施には請求の範囲及びその相当部分内に属するとして
前記操作及びプロトコールのわずかな変更、改変、修正
、欠失又は付加のすべてを包含することが理解される。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式のペプチド： 【化１】 〔上記式中：Ａは水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリール
   〔アリールは非置換又は一、二もしくは三置換フェニル
   であり、ここで置換基は各々独立してＣ１−Ｃ４アルキ
   ル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、モノもし
   くはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４
   アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノもし
   くはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル
   、グアニジル、グアニジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒド
   ロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル
   、ハロ、ＣＨＯ　、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯＮＨ２、【化
   ２】 −ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ４　アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−
   Ｃ４アルキル）２、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４　アルキル、−
   （ＣＨ２）ｍ　−Ｎ＋　（Ｒ５）２Ｒ６Ａ−　〔Ｒ５は
   Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）　ｐ−（ｐは４〜６
   である）又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−　で
   ある；Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−
   Ｃ４アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カル
   ボ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−
   ＣＨ２−　フェニルである；Ａ−　は塩化物、臭化物、
   過塩素酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、マ
   レイン酸、ヘミ酒石酸及び酢酸イオンのような負の一価
   イオンからなる群より選択される対イオンである；ｍは
   ０〜３である〕、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ
   Ｏ２−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、 【化３】 （Ａ−　及びｍは前記と同義である）及び−ＮＲ７Ｒ８
   〔Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素又は非置換もしくは
   一置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで置換基はアミ
   ノ、モノもしくはジＣ２−Ｃ４アルキルアミノ又は−Ｎ
   　＋　（Ｒ５）２Ｒ６Ａ−　（Ｒ５　、Ｒ６及びＡ−　
   は前記と同義である）である〕からなる群より選択され
   る〕；Ｈｅｔ　〔Ｈｅｔ　は非置換又は一もしくは二置
   換５−７員単環式又は７−１０員二環式ヘテロ環であり
   、ここで１又は２のヘテロ原子は各々独立してＮ、Ｏ、
   Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２　及び四級化Ｎからなる群より
   選択され、置換基はヘテロ環内の炭素原子に結合されて
   いる場合には各々独立してヒドロキシル、チオール、Ｃ
   １−Ｃ６アルキル、ＣＦ３　、アリール−Ｃ１−Ｃ４ア
   ルコキシ、ハロ、アリール又はＣ１−Ｃ４アルキル（ア
   リールは前記と同義である）、アミノ、モノもしくはジ
   Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキ
   ル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、モノもしくはジ
   Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、グア
   ニジル、グアニジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＨＯ　、
   ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨ２　
   、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４
   アルキル）２、【化４】 ＮＲ７Ｒ８　、 【化５】 及び−（ＣＨ２）　ｍ−Ｎ　＋　（　Ｒ５）２Ｒ９Ａ−
   　（Ｒ９　はＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−
   Ｃ４アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カル
   ボ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−
   ＣＨ２−フェニルである；Ｒ７、Ｒ８、Ａ　−　、ｍ及
   びＲ５は前記と同義である）からなる群より選択され、
   ヘテロ環内のｓｐ３　混成ヘテロ原子窒素に結合されて
   いる場合には各々独立して水素、非置換もしくは一置換
   Ｃ１−Ｃ７アルキル（置換基は各々独立してヒドロキシ
   ル、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ
   、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ
   ４　アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、【
   化６】 【化７】 ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及
   び前記と同義のアリールからなる群より選択される）、
   −ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４　アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ７
   アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ７　アルキル、−ＳＯ
   ２−Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−アリール
   、−ＣＯＮＨ−アリール及び−ＳＯ２−アリール（アリ
   ールは前記と同義である）からなる群より選択され、ヘ
   テロ環内の四級化ｓｐ３　混成窒素に結合されている場
   合には各々独立してＣ１−Ｃ７アルキル及び一置換Ｃ１
   −Ｃ４アルキル（置換基は各々独立してヒドロキシル、
   −ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ
   ３Ｈ　、−ＳＯ３ＮＨ２　、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ジ
   Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、 【化８】 及び前記と同義のアリールからなる群より選択される）
   からなる群より選択されるか、他方−（ＣＨ２）　ｑ−
   （ｑは３〜６である）もしくは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（
   ＣＨ２）２−　であってｓｐ３　混成Ｎ原子と四級スピ
   ロ環を形成し、又はヘテロ環内の四級化ｓｐ２　混成窒
   素に結合されている場合には各々独立してＣ１−Ｃ７ア
   ルキル及び−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（置換基は各々独
   立してヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２
   Ｈ　及び−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より
   選択される）からなる群より選択される〕；Ｒ１０−Ｃ
   （Ｏ）−　〔Ｒ１０　はＣ１−Ｃ７アルキル、水素、前
   記と同義のＨｅｔ　、前記と同義のアリール又は−置換
   Ｃ１−Ｃ５アルキル〔置換基は前記と同義のアリール、
   前記と同義のＨｅｔ　、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アル
   コキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、モノもし
   くはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４
   　アルキル（Ｈｅｔ　は前記と同義である）、アリール
   もしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリールは前
   記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯ２Ｒ１１　〔
   Ｒ１１　はＣ１−Ｃ５アルキル、前記と同義のアリール
   、前記と同義のＨｅｔ　、−置換Ｃ２−Ｃ５アルキル（
   置換基はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−
   Ｃ５アルキル−ＣＯ２−　、Ｃ１−Ｃ５アルキル−ＣＯ
   ＮＨ−、ＨＣＯＮＨ−、アミノ、モノもしくはジアルキ
   ルアミノ又はハロである）である〕、−ＣＯＮＨ２、−
   ＣＯＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）　ｎ　Ｒ１１（ｎは０〜２
   である；Ｒ１１　は前記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ
   １１（Ｒ１１は前記と同義である）、−ＮＨ−アリール
   、−ＮＨＣＨ２−　アリール、−ＣＯ−アリール（アリ
   ールは前記と同義である）、−ＮＨ−Ｈｅｔ　、−ＮＨ
   ＣＨ２−Ｈｅｔ及び−ＣＯ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔ　は前記と
   同義である）からなる群より選択される〕である〕；Ｒ
   １１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−　又はＲ１１−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ
   １１は前記と同義である）；又はＲ１２−Ｓ（Ｏ）２−
   （Ｒ１２はＲ１１　、Ｃ６もしくはＣ７アルキル又は前
   記と同義のＨｅｔ　の定義から各々独立して選択される
   ）；Ｂ及びＤは各々独立して 【化９】 〔Ｒ１３　は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル又は−ＣＨ２−
   アリール（アリールは前記と同義である）である；Ｒ１
   ０　は前記と同義である〕又は 【化１０】 （Ｒ１０　は前記と同義である）であるか、あるいはＢ
   又はＤのいずれかは但し双方同時ではなく不存在である
   ；Ｒ１は水素、Ｃ３−Ｃ６アルキル、前記と同義のアリ
   ール、非置換、一、二もしくは三置換Ｃ３−Ｃ７シクロ
   アルキル（置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロ
   からなる群より選択される）、非置換もしくは４−　一
   置換１，３−ジチオラン−２−イル又は非置換もしくは
   ４−　一置換１，３−ジチアン−２−イル〔置換基は−
   （ＣＨ２）　ｍ−　アリール（ｍ及びアリールは前記と
   同義である）である；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル
   、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、フェニル又はＣ１−Ｃ３アル
   キルフェニルである； Ｘは−ＣＨ２−　、−Ｏ−　、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−　、−ＣＨ２ＮＨ−　、【化１１】 （Ｒ１４　は水素又はＣ１−Ｃ７アルキルである）、【
   化１２】 〔Ｒ１５　はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１
   −Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ、アミノ、
   モノＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ６アルキル
   アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、モノＣ１−Ｃ６
   アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アル
   コキシルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、カルボ
   キシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド、アリー
   ル又はアリール−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（アリールは前
   記と同義である）である〕、 【化１３】 （Ｚはオキソ、−ＯＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ６アルキルイミ
   ノ、メチレン、Ｃ１−Ｃ６アルキルメチレン）又は【化
   １４】 （Ｒ１６　はアミノメチル、モノもしくはジＣ１−Ｃ５
   アルキルアミノメチル、４−モルホリノ、１−ピロリジ
   ニルメチル、１−ピペリジニルメチルである）である；
   Ｒ３は水素、アリール、−ＣＯ−アリール（アリールは
   前記と同義である）、−ＣＯ−Ｈｅｔ（Ｈｅｔ　は前記
   と同義である）、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＯＮＨＲ１１、−
   ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｒ１１（Ｒ１３及びＲ１１　は前記と
   同義である）、非置換もしくは一置換Ｃ１−Ｃ８アルキ
   ル、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニ
   ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７シクロア
   ルケニル〔Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル
   、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７シクロアル
   ケニルの置換基はＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シク
   ロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２
   Ｈ　、−ＣＯ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＮＨＣ
   ＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同義である）、−ＯＣＯＲ１
   ２（Ｒ１２　は前記と同義である）、アミノ、モノもし
   くはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、モノアミノ−Ｃ１−
   Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＨＲ１１　、−Ｎ（Ｒ１３）
   ＣＯＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１
   ２　及びＲ１１　は前記と同義である）、【化１５】 及び前記と同義のアリールからなる群より選択される〕
   である；Ｒ４はＸが−（Ｒ１４）ＣＨＯ−、−Ｏ−　又
   は−ＣＨＮＨ−である場合、水素、前記と同義のアリー
   ル、前記と同義のＨｅｔ　、非置換もしくは−置換Ｃ１
   −Ｃ５アルキル〔置換基はヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ−
   、−ＣＯ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記
   と同義である）、−ＯＣＯＲ１２（Ｒ１２　は前記と同
   義である）、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アルキ
   ルアミノ、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１２、−ＣＯＲ（Ｒ１
   ３）Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１２　及びＲ１１　は前記と同
   義である）、 【化１６】 、前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ　、−Ｎ
   　＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　及び 【化１７】 （Ｒ５、Ｒ９及びＡ−　は前記と同義である）からなる
   群より選択される〕、 【化１８】 （Ｒ１３　及びＡ−　は前記と同義である）又は【化１
   ９】 〔Ｒ１７　はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロア
   ルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボ−Ｃ
   １−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−
   　アリール又は−ＣＨ２−Ｈｅｔ（アリール、Ｈｅｔ　
   及びＡ−　は前記と同義である）である〕である；又は
   Ｒ４はＸが−ＣＨ２−　、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝
   ＣＨ−　、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１５）−、【化２０】 である場合、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、前記と同義の
   アリール、前記と同義のＨｅｔ、−ＣＯ２Ｈ−、−ＣＯ
   ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同義で
   ある）、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ１２（Ｒ１２　は前
   記と同義である）、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４
   アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮ
   （Ｒ１３）Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１２　及びＲ１１　は前
   記と同義である）　、【化２１】 −Ｎ　＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　（Ｒ５　、Ｒ９及び
   Ａ−　は前記と同義である、 【化２２】 【化２３】 （Ｒ１３　及びＡ−　は前記と同義である）、【化２４
   】 （Ｒ１７　は前記と同義である）又は置換Ｃ１−Ｃ５ア
   ルキル〔置換基はヒドロキシル、−ＣＯ２Ｈ　、−ＣＯ
   ２Ｒ１１　、−ＣＯＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同義で
   ある）　、−ＯＣＯＲ１２（Ｒ１２　は前記と同義であ
   る）　、アミノ、モノもしくはジＣ１−Ｃ４アルキルア
   ミノ、−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）
   Ｒ１１（Ｒ１３、Ｒ１２　及びＲ１１　は前記と同義で
   ある）　、 【化２５】 前記と同義のアリール、前記と同義のＨｅｔ　、−Ｎ　
   ＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　、 【化２６】 （Ｒ５、Ｒ９及びＡ−　は前記と同義である）、【化２
   ７】 （Ｒ１３　及びＡ−　は前記と同義である）、【化２８
   】 （Ｒ１７　は前記と同義である）からなる群より選択さ
   れる〕である〕及びその薬学的許容される塩。
2. 【請求項２】　　ＡはＲ１０ＣＯ−、Ｒ１１ＯＣＯ−　
   、Ｒ１１ＳＯ２−　、Ｒ１２ＳＯ２又はＲ１１ＮＨＣＯ
   −（Ｒ１０、Ｒ１１　及びＲ１２　は前記と同義である
   ）　である；Ｂは不存在（Ｄが存在する場合）、Ｌ−フ
   ェニルアラニルもしくは芳香族環上で置換されたその誘
   導体であるか又は 【化２９】 である；Ｄは不存在（Ｂが存在する場合）、Ｌ−ヒスチ
   ジル、Ｎ−α−メチル−Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−バリニル
   又はＬ−ノルロイシニルである；Ｒ１はシクロヘキシル
   である；Ｒ２は水素又はメチルである；Ｒ３はｎ−プロ
   ピル、２−メチルプロピル又は水素である；Ｒ４はＸが
   −ＣＨ２Ｏ−である場合に−ＣＨ２−Ｎ＋　（Ｒ５）２
   Ｒ９Ａ−　（Ｒ５　、Ｒ９及びＡ−　は前記と同義であ
   る）　もしくは水素であるか又はＲ４はＸが−ＣＨ２Ｃ
   Ｈ２−である場合に−Ｎ　＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　−　
   もしくは−ＣＨ２Ｎ　＋　（Ｒ５）２Ｒ９Ａ　　−　で
   ある；請求項１記載のペプチド。
3. 【請求項３】　　ペプチドに関する置換基が下記群：【
   表１】 【表２】 【表３】 から選択される、請求項１記載のペプチド。
4. 【請求項４】 【表４】 【表５】 【表６】 である、請求項１記載のペプチド。
5. 【請求項５】　　ペプチドに関する置換基が下記群：【
   表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 から選択される、請求項１記載のペプチド。
6. 【請求項６】　　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ
   ）−５（Ｓ）−アリル−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
   リジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（
   ２−メタリル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジ
   ン−３−オン−２（Ｓ）−イル； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−（
   ２−メチルプロピル）−７−オキサ−９（Ｓ）−インド
   リジジン−３−オン−２（Ｓ）−イル； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−シ
   クロペンチル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン
   −３−オン−２（Ｓ）−イル； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−５（Ｓ）−プ
   ロピル−７−オキサ−９（Ｓ）−インドリジジン−３−
   オン−２（Ｓ）−イル；又は Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−（ＡＣＨＰ）−６（Ｓ）−メ
   チル−９（Ｓ）−インドリジジン−３−オン−２（Ｓ）
   −イルである、請求項１記載のペプチド。
7. 【請求項７】　　製剤キャリア及び請求項１記載のペプ
   チドの治療有効量を含んだレニン関連高血圧又はうっ血
   性心不全用医薬組成物。
8. 【請求項８】　　請求項１記載のペプチドの治療有効量
   を投与することからなる、哺乳動物におけるレニン関連
   高血圧又はうっ血性心不全の治療方法。
9. 【請求項９】　　請求項１記載のレニン阻害剤の有効量
   を投与することからなるエイズの治療方法。
10. 【請求項１０】　　請求項１記載のレニン阻害剤の有効
    量を投与することからなるＨＩＶ感染の治療方法。