JPH01149798A - Ｎ−末端ウレイドまたはスルフアミド基を有するトリペプチドレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はタンパク質分解酵素レニンのアンギオテンシノ
ーゲン開裂作用を阻害する極性基を結合しているＮ−末
端尿素またはスルファミドを有する新規なペプチド類、
有効成分として本発明の新規なペプチド類を含有する医
薬組成物、レニン関連高血圧症、高アルドステロン症お
よび鬱血性心不全の治療方法本発明の新規なペプチド類
を利用する診断方法および本発明の新規なペプチド類の
製造方法に関する。

レニンは、腎臓の傍系球体細胞で産生、分泌されるアス
パラギン酸プロテア−ゼ（分子量約４０．０００）であ
る。レニンは天然の血脩糖タンパク質、アンギオテンシ
ノーゲンに高い特異性があり、１０．１１ペプチド結合
でだけ、即ちスケソグス等Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ
、　　１９５７年、第１０６巻、４３９頁に記載される
ようにエフイン基質の１０番目（Ｌｅｕ）と１１番目（
Ｌｅｕ）のアミノ酸残基の間でまたはチュクスバリー等
、サーキュレーション第５９．６０巻、追補■、１３２
頁、１９７９年１０月に説明されるようにヒトレニン基
質のＬｅｕｌｏとＶｃｔｌ　１１の間で開裂させる。

エンドペプチダーゼ、レニンによるタンパク質基質アン
ギオテンシノーゲンのこの開裂はデカペプチド、アンギ
オテンシン■を分離し、これ自体は血液動態的には不活
性であると考えられるが肺、腎臓または他の組織でペプ
チダーゼ、アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）によっ
て有効なバソプレッサーオクタベプチド、アンギオテン
シン■に転化される。こうして放出されたホルモン、ア
ンギオテンシン■は次に細動脈の狭窄を引き起こし、ま
た副腎皮質からナトリウム保持ホルモン、アルドステロ
ンの放出を刺激し、それによって細胞外液量の増加が生
じると思われる。従ってレニンーアンギオテンシン系は
、正常な心臓血管恒常性でそして上昇血圧のいくつかの
形態（高血圧症）で重要な役割を果している。

アンギオテンシン１転化酵素阻害剤は、レニンーアンギ
オテンシン系の変調に有用であることが証明されている
。結果として、アンギオテンシンＨの産生、その基質に
よるレニン作用を最後に調節＾媒および速度限定段階の
特定阻害剤もまた有効な研究手段として並びに高血圧症
および鬱血性心不全の治療における治療薬として探索さ
れている。

阻害定数（Ｋｉ）１０−３〜１０−’Ｍ領領域有するテ
トラペプチドおよびオクタベトリブ力ペプチドを包含す
るレニン抗体、ペプスタチン、リン脂質および基質類似
体が研究されている。

Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　（東京）第２３巻、２５９
〜２６２頁、１９７０年でウメザワ等はアクチノミセス
からペプシン、カテブシンＤおよびレニンのようなアス
パルチルプロテアーゼの阻害剤であるペプチド、ペプス
タチンの分離を報告している。グロス等、サイエンス第
１７５巻、６５６頁、１９７２年はペプスタチンが豚レ
ニンを腎切除ラットに注射した後生体内で血圧を低下さ
せることを報告している。しかしながらペプスタチンは
その限定された溶解性およびレニンのほか他の様々な酸
プロテアーゼの阻害のため実験薬としてあまり広範囲の
適用は見い出されていない。

かかる類似性がヒトレニン阻害剤活性と十分に関係があ
ると予想されることが示されるため、豚レニン基質類似
性に基づいて特定のレニン阻害剤を製造するために多く
の努力がなされている。ヒスチジン−６からチロシン−
１３にわたるオクタペプチドアミノ酸配列 は完全なテトラデカペプチドレニン基質のそれと実質的
に同じ動力学的パラメーターを有することが知られてい
る。

コクブ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第
２２巻、３２１７〜３２２３頁、１９７３年は、残基１
０〜１３で知られるテトラペプチドの多くの類似体を合
成したが阻害を示すことができるものの、阻害定数は約
１０−３ＭＬかない。またレニン基質のさらに長いセグ
メントの類似体が合成されている（例えばバートン（Ｂ
ｕｒｔｏｎ）等、バイオケミストリー第１４巻、３８９
２〜３８９８頁、１９７５年才よびボールセレ等、バイ
オケミストリー、第１２巻、３８７７〜３８８２頁、１
９７３年）が一般に溶解性が乏しく結合が弱い（阻害定
数大）という結果であった。

溶解度を増すための改良は、ペプチドの阻害特性が種々
のアミノ酸残基の疎水性に著しく依存することがまもな
く確立された。またこれらの変性は、親油性アミノ酸を
親水性等量体残基に置き換えることによって溶解度を増
加することは、逆の結果を生じることができることを確
立した。また溶解度を増加する他の方法は限定された成
効であった。

またレニンに結合することを増加するために計画された
改良も行なわれているがここでもまた雑多な結果であっ
た。

非天然アミノ酸、スタチンまたはその類似体を含有する
レニンの一連の阻害剤が開示されている。

例えばペパー（Ｖａｂｅｒ）等、米国特許第４，３８４
，９９４号および同第４，４７８，８２６号、エバンス
（Ｅｖａｎｓ）等、米国特許第４，３９７，７８６号、
ボガー（Ｂｏｇｅｒ）等、ネイチュア１９８３年、第３
０３巻、８１〜８４頁および米国特許第４，４７０，９
７１号、同第４，４８５，０９９号、同第４，６６３，
３１０号および同第４，６６８．７７０号、マツエダ等
、欧州特許出願第１２８７６２号、同第１５２２５５号
、モリサワ等、欧州特許出願第１８６９７７号、リニカ
ー（Ｒｉｎｉｋｅｒ）等、欧州特許出願第１１１２６６
号、ビンドラ（Ｂｉｎｄｒａ）等、欧州特許出願第１５
５８０９号、ステ１ン（Ｓｔｅｉｎ）等、Ｆｅｄ、　Ｐ
ｒｏｃ、　１９８６年、第４５巻、８６９頁およびヘル
ツェマン（Ｈ６１ｚｅｍａｎｎ）等、西独公開明細書第
３４３８５４５号参照。スタチンの効果を説明する試み
では、アシソドプロテアーゼス、ストラクチュアファン
クションアンドバイオロジー、プレナムプレス、１９７
７年、１４１〜１５７頁でパワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ）等
はペプスタチン中のスタチンがペプシン基質の開裂部位
の両側の２つのアミノ酸の空間を占有すると述べ、Ｔｒ
ｅｎｄｓｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｓｃｉ、第１巻、２
０５〜２０８頁（１９７６年）およびＪ、　Ｂｉｏｌ、
　Ｃｈｅｍ、第２５１巻、７０８８〜９４頁、１９７６
年でタング（Ｔａｎｇ）等はペプスタチンのスタチン残
基がペプチド結合のペプシン加水分解に対する遷移状態
に似ていることを示唆した。

還元されたカルボニル等量体を包含する他のペプチド結
合等量体を含有するレニン阻害剤は、肥スゼルケ（Ｍ、
５ｚｅｌｋｅ）等による公開欧州特許出願第４５６６５
号および同第１０４０４１号、米国特許第４．４２４．
２０７号およびＰＣＴ国際出願第８４１０３０４４号、
ネイチュア第２９９号、５５５頁（１９８２年）、ハイ
パーテンション第４巻、追補２．５９頁、１９８１年お
よび英国特許第１，５８７，８０９号に記載される文献
に開示されている。またペプチデス、ストラクチュアア
ンドファンクション、プロシーディングオブザエイスア
メリカンペプチドシンポジウム、編集、Ｖ、　Ｊ、フル
ビおよびり、　Ｈ，リッチ、５７９頁、ピアスケミカル
社、ロックフォード、ＩＬ、１９８３年でスゼルケ等は
、優れた効能を有する化合物を生じるＬｅｕ−Ｌｅｕ部
位の開裂で等量体置換を示した。またこれらのおよび他
のペプチド結合等量体はプールマイエル等の欧州特許出
願第１４４２９０号および同第１８４５５０号、ヘスタ
ー等の欧州特許出願第１７３４８１号、ラダッッの欧州
特許出願第１６１５８８号、ダン等のＢｉｏｃｈｅｍ、
　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｍ、　１９８６年、第１３４頁、
７１〜７７頁、フーレル（Ｆｕｈｒｅｒ）等の欧州特許
第１４３７４６号、カミジョー等の欧州特許出願第１８
１１１０号、タイスリボンゲス等のＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、　１９８５年、第２８巻、１５５３〜１５５５
頁、リョーノ等の欧州特許出願第１８１０７１号および
エバンス等の米国特許第４，６０９，６４１号に開示さ
れている。

試みられている他の改良は公表欧州出願第１７２３４６
号および同第１７２３４７号、エバンス等、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｎ＋。

１９８５年、第２８巻、１７５５〜１７５６頁、および
ポック（Ｂｏｃｋ）等、ペブチデス、ストラクチュアア
ンドファンクション、プロシーディングスオブザナイン
スアメリカンペプチドシンポジウム、編集Ｃ，Ｍ、デバ
ー等、７５１〜７５４頁、ピアスケミカル社（Ｐｉｅｒ
ｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、ロックフォード、
ＩＬ、１９８５年に開示されるような非ペプチドＣ−末
端を有するレニン阻害剤を製造することを包含する。コ
クブ等のハイパーテンション１９８５年、第７巻、追補
■、８〜１０頁およびマツエダ等のケミストリーレター
ズ１９８５年、１０４１〜１０４４頁および公開欧州特
許出願第１２８７６２号および同第１５２２５５号には
ペプチドアルデヒドレニン阻害剤が開示されハンソン等
のＢｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　　１９
８５年、第１３２巻、１５５〜１６１頁にはペプチドグ
リコール阻害剤が報告されている。

尿素の使用を示唆しているＮ−末端での改良は尿素含有
アミノ末端を有するいくつかのトリペプチドが示されて
いるラダソッ等の公開欧州特許出願第２２０６６５号お
よびアミノ末端で尿素を大まかに示唆したモリサワ等の
公開欧州特許出願第２２８１９２号を包含する。アクリ
ル酸尿素およびスルファミドはペプチド結合等量体がＣ
ａ　ｌ　［ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２］　Ｖａ　（１である
プールマイエル（Ｂｕｈ　１ｍａｙｅｒ）等による上記
で引用した欧州特許出願第１８４５５０号に一般的に包
含されており、カルボキシ末端がジオール型構造を含有
するペプチドのＮ末端での尿素およびスルファミドは、
ルリー（Ｌｕｌｙ）等の欧州特許出願第２２９６６７号
に開示されている。

これらの種々のレニン阻害剤はすべて一般に・・・Ａ−
Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−に−Ｌ・・・型配列（Ｇは擬
ペプチド結合であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ。

Ｆ、Ｊ、におよびＬは個別には存在しないかまたは天然
のまたは変性アミノ酸を表わすことができる）のペプチ
ドに基づく阻害剤を包含している。

この型の典型的な配列は ＢＯＣまたはＣＢＺのようなアミノ酸保護基を包含し、
Ｎ−末端アミノ酸はＰｒｏ−Ｐｈｅ−ＨｉｓまたはＰｈ
ｅ−Ｈｉｓである）を包含する。

本発明の目的は改良された水溶解性および経口生物有効
性を有する有効な低分子量レニン阻害ペプチドを製造す
ることであった。さらに本発明の目的は短縮したペプチ
ドのＣ−およびＮ−末端での変性を包含しているペプチ
ドを製造することであった。その上本発明の目的は、極
性および／または荷電基（＋および／または−）がこれ
らのペプチドの物理的性質を推定的に変えるために戦略
上の位置で選択的に導入されているペプチドを製造する
ことであった。なおさらに本発明の目的はレニンの活性
をさらに有効に阻害し、それにょってさらに有用な抗高
血圧剤であり、また鬱血性心不全を治療するのに有用な
化合物である新規なペプチドを製造することであった。

本発明は式 ％式％（ 〔式中 Ａは、水素、 （Ｒ”およびＲｌｂは独立に水素または０１〜ｃ４アル
キシであるかまたはＲ”とＲｌｂが一緒に結合して−（
ＣＨｚ）　３−であり、Ｒ″′は水素、了り−ル（アリ
ールは置換されないまたはモノ、ジまたはトリ置換され
たフェニルまたはナフチルであり、置換基は自〜Ｃ８−
アルキル、アミノ、モノまたはジー０１〜Ｃ４−アルキ
ルアミノ、アミノ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−０１〜ｃ４−アルキル、フェニル−自〜ｃ４−アルキ
ル、モノまたはジーｃ、−ｍルキルアミノ−ＣＩ−Ｃａ
−アルキル、グアニジル、グアニジル−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、ヒドロキシル、Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＦ
、、ハロ、ＣＨＯ、Ｃ０ｚＨ，Ｃ０ｚ−ＣＩ　〜Ｕルー
ＪｒｔＬｔ、Ｃ０２−Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ５
Ｒ６およびおよびＲ６は独立に水素、置換されないまた
はモノ置換されたＣ８〜Ｃ４−アルキルであり、置換基
はアミノ、モノまたはジー０１〜Ｃ＃−アルキルアミノ
、ヒドロキシル、ＣＩ””Ｃａ−アルコキシまタハＮ（
Ｃ（〜Ｃ：　　フルキ）Ｌｔ＞３Ａ　　Ｔ：アリ、Ａｅ
ハ塩素イオン、臭素イオン、硝酸イオン、過塩素イオン
、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、ベンゼンスルホ
ン酸イオン、酒石酸イオン、半酒石酸イオンおよび酢酸
イオンのような弱い一価の陰電荷イオンからなる群から
選択される対イオンである）　、Ｈｅｔ　（Ｈｅｔは置
換されないま　　　　−たはモノまたはジ置換された５
〜７員環単または二環式または７〜１０員環二環式複素
環であり、１または２個のへテロ原子はＮ、０、Ｓ、Ｎ
ｏ、Ｓｏ、ＳＯ□および四基化Ｎからなる群から独立に
選択され、置換基はヒドロキシル、チオール、Ｃ１〜Ｃ
６−アルキル、ＣＦ、　、Ｃ，〜Ｃａ−アルコキシ、ハ
ロ、上で定義したアリール、了り−ルーＣ１〜Ｃ４−ア
ルキル、アミノ、モノまたはジーＣ１〜Ｃ４−アルキル
アミノ、アミノ−ＣＩ〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ
−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、ジーＣ８〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ５〜Ｃ４
−アルキル、グアニジル、グアニジル−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、ＣＨＯ１ＣＯ□Ｈ，ＣＯ□〜Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、ＮＲ５Ｒ６およびＮ（Ｒ５）、　Ａ　　からなる
群から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＡθは上で定
義した通りであり、他方Ｎがへテロ原子として存在する
場合は、置換基は＝（ＣＨ２）Ｑまたは−（ＣＨｚ）　
ｚ−０−（ＣＨ２）　２であり、Ｎ原子と第四級スピロ
環を形成し、ｑは３〜６である）、−ＣＯ２Ｒ”または
−ＣＯＮＲ”ＲＩｂ（Ｒ１１およびＲＩｂは上で定義し
た通りである）０３〜Ｃ８−シクロアルキル、　Ｃ０Ｎ
ＩＩＳＯｚ−アリール（アリールは上で定義した通りで
ある）、または置換されないまたはモノまたはジ置換さ
れたＣ５〜Ｃ４−アルキル（置換基は、０３〜Ｃ１−シ
クロアルキル、上で定義したＨｅｔ、上で定義した了り
−ル、ＲｌａおよびＲＩｂが上で定義した通りである一
ＣＯ２Ｒ１ａまたは−ＣＯＮＲ”Ｒｌｂ、　’７１Ｊ　
−）Ｌ／が上で定義した通りである一ＣＯＮＨ５Ｏ□−
アリール、Ｒ”およびＲ”が独立に水素、置換されない
またはモノ置換された０１〜Ｃ４−アルキルで′置換基
、Ｒ７ＲＩ−およびＲＩｂが上で定義した通りであるＣ
Ｏ□Ｒ”またはＣ０ＮＲＩａＲ１ｂ辱毒４→、アリール
が上で定義した通りであるアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、Ｒ５およびＲ６が上で定義した通りである一ＣＯ
ＮＲ５Ｒ６または置換されないまたはモノ置換された０
２〜Ｃ４−アルキル（置換基は末端炭素原子上にあり、
−ＯＨまたはＲ１″およびＲｌｂが上で定義した通りで
ある一ＮＲ１ａＲ１ｂである）−−ＯＨ，−５Ｏ，Ｈ，
グアニジ ノ、−ＣＯ□Ｈ１−ＣＯ，−Ｃ，〜Ｃ４−アルキルおよ
びＲｌｂ　　Ｒｌａｏ Ｒ’　ａ−ＣＨ−□　Ｎ　−□　Ｓ　−（Ｒ”％　Ｒ”
％　Ｒ”％　Ｒ”およびＲＩ８は上で定義した通りであ
る） １ａ Ｒ”　−Ｎ　−Ｃ− （Ｒ”は上で定義したアリールまたは上で定義したＨｅ
ｔでありＲ”は上で定義した通りである）、Ｒ”　　Ｏ Ｉ　　　ＩＩ Ｒ”　−Ｎ　−Ｓ　− （ＲｌｆおよびＲＩｌｌは上で定義した通りである）（
ｘ２はＯ，Ｓ、Ｓｏ、ＳＯ２、Ｎ　　ＲＩｃであり、Ｒ
ＩＣは上で定義した通りである）（Ｘ２は上で定義した
通りである） （ｍおよびｐは独立に１または２であり、ＲＩ９はヒド
ロキシル、ＲＩｃおよびＲｌｄが上で定義した通りであ
る一ＮＲＩｃＲ１ｄまたは上で列挙したＲ１１１の定義
のいずれかである） （ＲＩ９、ｍおよびｐは上で定義した通りである）であ
る。

Ｂは ■ （ＣＨ２）ｒ ■ （ｒは１〜４であり、Ｒ３は水素、Ｃｔ　””’　Ｃ４
−アルキル、上で定義したアリールまたはインドリルで
あり、Ｒ１″は上で定義した通りである）　　・（（：
Ｈ，）。

−Ｎ−−Ｃ−Ｃ− ＨＲ”０ （ＲｌｈはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ３およびｒ
は上で定義した通りである）または ■ （ｃｎ２）。

■ −Ｎ−ＣＨ−Ｃ− Ｒ”　　　　０ （ｒは上で定義した通りであり、Ｒ１は水素、上で定義
した了り−ル、上で定義したＨｅｔまたは置換されない
またはモノまたはジ置換されたＣ＋”Ｃ４−アルキル（
置換基は末端炭素原子上にあり、Ｒ”およびＲｌｂが上
で定義した通りである一ＧＯ，Ｒ”および−ＣＯＮＲ”
Ｒｌｂからなる群から選択される）であり、ｒが２．３
または４である場合は別に自〜Ｃ４−アルコキシ、モノ
またはジーＣ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨ，および−Ｏ
Ｈである）または Ｒ’ ■ （ＣＨ２）ｒ ■ Ｏｔ （Ｃ）１２）。

（ｔはＯ〜２であり、Ｒ１、Ｒ″′、ｐおよびｒは上で
定義した通りである）である。

Ｇは （Ｒ４は水素、Ｃ，〜Ｃ８−アルキル、０２〜Ｃ８−ア
ルケニル、モノまたはジ置換された０２〜Ｃ８−アルキ
ル（置換基はアルキル鎖の最後の１または／および２個
の炭素原子上にあり、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃｏ
ｇ−Ｃ＋〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノ、ジまたはト
リー〇、〜Ｃ４−アルキルアミノ、グアニジル、Ｒ５、
Ｒ６およびＡＣＩが上■　Ｏ で定義した通りであるＮＲ’Ｒ６およびＮ（Ｒ’）３　
Ａからなる群から独立に選択される）、上で定義したア
リール、置換されないまたはモノ、ジまたはトリ置換さ
れた０３〜Ｃ７−シクロアルキル（置換基は、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ０
〜Ｃ４−アルコキシおよびハロからなる群から独立に選
択される）であり、 Ｒ７は水素、０３〜Ｃ６−アルキル、上で定義した了り
−ルまたは置換されないまたはモノ、ジまたはトリ置換
されたＣ１〜Ｃ７−シクロアルキル（置換基はＣＩ””
　Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
Ｃ，−Ｃ４−アルコキシおよびハロからなる群から独立
に選択される）であり、Ｑは （Ｒ８はＨ、ＣＩ−Ｃ４−アルキル、Ｃｌ−Ｃ４−アル
カノイル、アロイル、Ｃ０〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ル、了り−ルが上で定義した通りであるアリールオキシ
カルボニルまたはアリール−虐〜Ｃ４−アルコキシカル
ボニル）であり、ｒは上で定義した通りである）である
。

Ｊは、−Ｙ−（ＣＨ２）、、−Ｒ” （ｎはＯ〜５であり、Ｙは−ＮＨ−１−〇−またはＮ（
ＣＨｚ）−Ｒ”　（Ｒ”は水素、ヒドロキシ、０１〜Ｃ
４−アルキル、０３〜Ｃ７−シクロアルキル、０１〜Ｃ
４−アルキル−３Ｏ２０Ｈ、上で定義した了り−ル、Ｒ
″′およびＲＩ　ｌ　ｂが独立に水素、置換されないま
たはモノ置換された０１〜Ｃ４−アルキル（置換基はカ
ルボキシ、スルホまたはヒドロキシである）、置換基が
末端炭素上にあり、アミノまたはモノまたはジーＣ８〜
Ｃ４−アルキルアミノであるモノ置換０２〜Ｃ４−アル
キル、上で定義したアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、上で定義したＨｅｔ、　Ｈｅｔ−Ｃ，〜Ｃ４−
アルキル、Ｒ１１１１およびＡＯが上で定義した通りで
あるＮＣＲ””）３　Ａ　　、グアニジノ−０２〜Ｃ４
−アルキルまたはグアニジルであるＮＲＩＩａＲＩｌｂ
であるが、ｎが０または１である場合、ＲＩＧはヒドロ
キシまたはＮＲ１１ｉｌＲ１１ｂであることはできない
）である）、 （Ｃ８２）ｒ−ＲＩ　Ｏ Ｙ　　（ＣＨｚｈ−ＣＨＯＲ’ （ＲＩＯ−は独立にＲ１０の定義の１つ１１　　　　　
　　　　　　　　　ＩＩ（Ｒ”は水素またはＣＩ”Ｃ３
−アルキルである）であり、Ｘは１〜４であり、ｔ、ｕ
、■およびＷは独立にＯまたは１であり、但しＶが０で
ある場合、Ｗは１でなく、ｔがＯである場合、Ｕ、ｖ、
ｗおよびＸは同時に０ではなく、Ｙ、Ｒ’、ＲＩＧおよ
びＳは上で定義した通りである）（Ｙ’は−Ｎ１１−１
−Ｎ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル−または−〇−であり、ｙ
は１〜４であり、ＲＩ２は水素、ヒドロキシ、ＮＨ２、
Ｎ（Ｃ，〜Ｃ４−アルキル）２、Ｎ１１（Ｃ＋〜Ｃ４−
アルキル）、グアニジルまたはＮ（Ｃ＋〜Ｃ４−アルキ
ル 定義した通りである）であり、但し、ＲＩ２の少なくと
も１個は水素以外であり、ＲＩ３は、０１〜０４−アル
キル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、上で定義したアリ
ール（置換アリールの置換基は、α−アミノカルボキシ
−Ｃ，〜Ｃ４ーアルキル、α−アミノカルボキシ−０１
〜Ｃ４−アルキルエステルまたはアミドおよびカルボキ
シ−Ｃ，−Ｃ．−アルキルエステルまたはアミドからな
る群から別に選択される）、ＣＯ□Ｈ，　ＣＯ□−Ｃ，
〜Ｃ４ーアルキル、ＮＩ１５Ｒ６（　Ｒ　５およびＲ６
は上で定義した通りである）、スルホまたは上で定義し
たＨｅｔである）（Ｒ１４は、水素、ＣＯ□１１、ＣＯ
２−Ｃ，〜Ｃ４ーアルキルまたはＮＲ’Ｒ６（Ｒ．’お
よびＲ６は上で定義した通りである）であり、ＲＩＳは
ＣＯ２Ｈ，　ＣＯＸ−Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、ＮＲＳＲ
６　（Ｒ’およびＲ６は上で定義した通りである）、ス
ルホまたは上で定義しり− たアリール（置換アー午ルの置換基はα−アミノカルボ
キシ−ＣＩ〜ｃ４−アルキル、α−アミノカルボキシ−
自〜Ｃ４ーアルキルエステルまたはアミドおよびカルボ
キシ−０１〜ｃ４−アルキルエステルまたはアミドから
なる群から別に選択される）であり、ｎが１である場合
、ＲＩＳは別に０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃｆｆ−
シクロアルキルまたは上で定義したＨｅｔであり、Ｙｌ
およびｎは上で定義した通りであるが、ｎが１である場
合ＲＩ４とＲ”はいずれもＮＲ５Ｒ６ではなくｎが１で
あり、Ｒ１４がＨである場合、Ｒ”は、ＣＯ２Ｈまたは
ＣＯ□−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであることができず、ｎ
が１でありＲ目がＣＯ２ＨまたはＣ（ｈ−Ｃｌ−Ｃｔ　
　フルキルである場合、ＲＩＳはアリールであることが
できず、ｎが２、３、４または５である場合、Ｙｌに隣
接した炭素上のＲ目はＮＲ’Ｒ’であることができない
） 一Ｙ＝ｃｌｌ−Ｒ′３ 唱 （ＲＩ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｙｌ
およびＲＩ３は上で定義した通りであるが、この式のＲ
Ｉ３はＮＲ’Ｒ６、ＣＯ□ＨまたはＣＯ□−Ｃ，〜Ｃ４
ーアルキルであることができない）または（Ｚは、ＮＨ
ＸＮＲＩｏ、ＮＲＩＩ−　Ｒ１１ｂ，　Ｑ、Ｓ１ｓｏ，
ｓｏ□またはＣＨＲ”　（Ｒ”は上で定義した通りであ
る）であり、ｋは１〜５でありＺＲＩｏｂは独立にＲＩ
Ｇの定義の１つ、上で定義したＨｅｔまたは５または６
員環の複素環またはベンゾ縮合複素環（１または２個の
へテロ原子はＮ，ＯおよびＳから独立に選択される）に
よって置換されたＨｅｔである）である。〕を有するＮ
末端で尿素を含有するアミンを有するレニン阻害トリペ
プチドおよびその医薬的に使用し得る塩を開示する。

本発明のペプチドにおいて、Ａ，Ｂ，Ｅ，ＧおよびＪ成
分は不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラレ モミ混合物および個々のジアス騎イマーとして生じ、−
船釣にすべての異性体形態力ｊ本発明に包含される。特
に、上記Ｇが１つの一方の定義で示される場合を除いて
Ｇ置換基の不斉炭素原子はＳあるいはＲ配置のいずれか
を有し、他のすべての不斉炭素原子はＳ配置を有し、好
適なキラリティーはさらに次の説明で指示される。

あらゆる可変語句（例えばアリール、Ｈｅｔ、Ｒ”ＸＲ
”％　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ’　、ＡＯ、ｒ等）は、いかなる
成分または式Ｉにおいても１回以上出てくる場合、各々
の個所の定義は、他の個所の定義とは独立している。

本明細書中で使用される場合、“アルキル”は、個々に
挙げた炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖再飽和脂肪
族炭化水素基を包含することを意味しく　Ｍ　ｅはメチ
ルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり
、Ｂｕはブチルである）、“アルコキシ”は酸素架橋に
より付加する、指示し した炭素原子数のアルキル基を表わす、“０３〜Ｃ７−
シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）お瓜 よびシクロペンチルのよって飽和環基を包含することを
意味する。“アルカノイル”は、個々に挙げた炭素原子
数のアルキルカルボニル基を包含することを意味し、ホ
ルミル、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルによ
って例示され、“アルケニル”はエチニル、プロペニル
、ブテニル、ペンテニルなどのような直鎖あるいは分枝
鎖配置と連鎖のいかなる個所にでも生じることができる
１個の不飽和との炭化水素鎖基の群を意味し、適用でき
るＥおよびＺ形態を包含し、“アリールアルキル”は例
えばベンジル、フェネチル、３，３−ジフエニルブロピ
ル、３−インドールメチルなどの、個々に挙げた炭素原
子数の直鎖または分枝鎖アルキル基により付加するここ
で定義した通りのアリール基を表わす。本明細書中で使
用される場合“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを意味し、“対イオン”は塩素イオン、臭素イ
オン、水酸イオン、酢酸イオン、過塩素イオン、安息香
酸イオン、マレイン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオ
ン、酒石酸イオン、半酒石酸イオンなどの小さい、−価
の陰電荷基を表わすために使用される。

本明細書中で使用される場合、特に言及される場合を除
いて“アリール”はアミノ（Ａｍ）、モノまたはジーＣ
８〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ０〜Ｃ４−アル
キル、ヒドロキシ−０１〜Ｃイーアルキル、フェニル−
Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、ジーＣ，〜Ｃ４−アルキルアミ
ノ−Ｃ７〜Ｃ４−アルキル、グアニジル、グアニジル−
Ｃ，−Ｃ，−アルキル、ヒドロキシル、０１〜Ｃ４−ア
ルコキシ、ＣＦ３　、ハロ、ＣＩ（Ｏ、Ｃｏ□Ｈ１ＣＯ
ＺＩＩＩ’　、Ｎｌ？’Ｒ６（Ｒ７、Ｒ５およびＲ６は
上で定義した通りである）またはＮ（Ｒ５）３Ａ　　（
Ｒ５は上で定義した通りであり、ＡＯはここで定義した
通りの対イオンである）からなる群から独立に選択され
る１〜３個によって任意に置換されているフェニル（Ｐ
ｈ）またはナフチルを意味することを企図している。“
アロイル”はベンゾイルおよびナフトイルによって例示
されるアリール−カルボニル基を包含すること意味する
。

本明細書中で使用される場合“Ｈｅｔ”なる用語は飽和
あるいは不飽和であり、炭素原子とＮ、０およびＳから
なる群から選択される１〜３個のへテロ原子からなる５
〜７員環の単または二環式または７〜１０員環の二環式
複素環を表わし、窒素およびイオウヘテロ原子は任意に
より酸化される環に縮合されるいかなる二環式基をも包
含している。完全に飽和された複素環置換基が好適であ
りまた窒素がへテロ原子である基が好適であり、１個の
窒素原子を含有する基が特に好適である。複素環はいか
なるヘテロ原子または炭素原子でも付加することができ
、安定な構造の生成基となる。

かかる複素環の具体例は、ピペリジル、ピペリジニル、
ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピ
ペリジニル、２−オキサゾリジニル、ピリル、ピロリニ
ル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、オキサオリル、オキサゾリ
ジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル、モルフ
オリニル、チアゾリル、チアシリシェル、イソチアゾリ
ル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル
、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、アゼピニル、２−オキソアゼピ
ニル、チアモルフオリニル、チアモルフオリニルスルホ
キシドおよびチアモルフオリニルスルホンを包含する。

さらに複素環部分はヒドロキシ、チオール、Ｃ２〜Ｃ５
−アルキル、ＣＦ：＋　、Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ、ハ
ロ、アリール、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、アミ
ノ、モノ又はジーＣｌ−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ
−自〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ−ＣＩ〜Ｃ４−ア
ルキル、ヒドロキシ−０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４−ジアルキルアミノ−Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、グアニ
ジル、グアニジル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、半≠奉÷善
〒ＣＨＯ、ＣＯ□Ｉｔ、　Ｃ０ｚＲ’　、ＮＲ’Ｒ６（
Ｒ７、Ｒ５およびＲ６は上で定義した通りである）また
Ｏ　。

はＮ（Ｒ’）３　Ａ　　（Ｒ５は上で定義した通りであ
り、ＡＣ）は上で定義した通りの対イオンである）から
な ある群から独立に選択される１〜３個によって任意に置
換され、アリール−Ｃ８〜Ｃ４−アルキルが好適であり
、他方スピロ第四級アンモニウムニ環弐基を形成するこ
とができる。

またさらに次に略語が本明細書で使用されている。

薔Ｉｌこ号　　　　ヱ」ノ」しり支恭 へＣＩＩＰへ　　　　　　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ
−５−シクロへキシル−３−ヒド ワキシペン４′ン酸 八ｌａ　　　　　　ＤまたはＬ−アラニン　、）し 八ｒｇ　　　　　　　ＤまたはＬ−アラギニンＣａ　１
　（Ｃｈａ）　　　　　β−シクロヘキシルアラニンＣ
ｙｓ　　　　　　　ＤまたはＬ−システィンｃｘｙ　　
　　　　グリシン １１ｉｓ　　　　　　　ＤまたはＬ−ヒスチジンＨＰｈ
ｅ（ＨｏｍｏＰｈｅ）　　ＤまたはＬ−同族フェニルア
ラニン Ｈｏ　ｍ　ｏ　Ａ　ＣＨＰ　Ａ　　　　同族ＡＣＨＰＡ
Ｉｅｅ　　　　　　ＤまたはＬ−イソロイシンＬｅｕ　
　　　　　　ＤまたはＬ−ロイシンＬｙｓ　　　　　　
　ＤまたはＬ−リジンＭｅｔ　　　　　　　ＤまたはＬ
−メチオニンＮβｅ　　　　　　ＤまたはＬ−ノルロイ
シンＮｖａ　　　　　　　ＤまたはＬ−ノルバリンＯｒ
ｎ　　　　　　　ＤまたはＬ−オルニチンＰｈｅ　　　
　　　　ＤまたはＬ−フェニルアラニンＳｅｒ　　　　
　　　ＤまたはＬ−セリンＳｔａ　　　　　　　スタチ
ン、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６ 一メチルへブタン酸 Ｔｈｒ　　　　　　　ＤまたはＬ−スレオニンＴｒｐ　
　　　　　　　Ｌ　　）リプトファンＴｙｒ　　　　　
　　Ｌ−チロシン −僅１基− ＢＯＣ（Ｂｏｃ）　　　　　ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルＢＯＭ　　　　　　　　ベンジルオキシメチルＣＢＺ
（Ｃｂｚ）　（Ｚ）　　　ベンジルオキシカルボニル（
カルボベンゾキシ） ＤＮＰ　　　　　　　２，４−ジニトロフェニルＥｔＯ
Ｃエトキシカルボニル ｒｐｏｃ　　　　　　　イソプロポキシカルボニルＯＭ
ｅ　　　　　　　アミノ酸残基の略語に直接続き、及び
メチルエステルを表わす場 ＨＢＴ　（ＩＩＯＢ　ｔ）　　　　　Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール −１ばｂ■− ＤＣＣＩ（ＤＣＣ）　　　　　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド −ＩＬ」Ｌ− Ｅｔ３Ｎ　（ＴＥＡ）　　　　　）リエチルアミン１−
Ｐｒ、ＮＥｔ　　　　　ジイソプロピルエチルアミンＴ
ＦＡ　　　　　　　　）リフルオロ酢酸左ヱ１悲ノ五遁 ＢＯＰ試薬　　　　ベンシトリアゾカル−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ） ホスホニウムへキサフルオロホ スフエート ＢＯＰ−Ｃ１塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィン −ｊＬ」Ｌ− ＡＣＯｔｌ　（ＨＯＡｃ）　　　　酢酸ｃ＋ｆｚｃｇ２
　　　　　塩化メチレンＤＭＦ　　　　　　　ジメチル
ホルムアミド本発明の新規なレニン阻害ペプチドは式Ｉ
の用法に従い一般アミノ酸成分およびその厳密に関連し
た類似体によって別に記載されることができる。

Ａ、ＧおよびＪは式Ｉで定義された通りであり、Ｂは　
八Ｉｌａ　　、Ｌｅｕ　　、Ｐｈｅ　　、ＨｏｍｏＰｈ
ｅ　　、ＢｉｓｌｌｏｍｏＰｈｅ。

Ｔｙｒ、　ＨｏｍｏＴｙｒ　、　ＴｒｐまたはＨｏｍｏ
Ｔｒｐであり、Ｅは　八ｆ２ａ　　、　Ｌｅｕ、　Ｓｅ
ｒ　　、、Ｔｈｒ　　、、Ｐｈｅ　　、　Ｔｙｒ　　。

Ｔｒｐ、旧ｓ　、（Ｎ−メチル）旧ｓ　、　Ｌｙｓ　、
　ＯｒｎＡｒｇ、　Ｃｙｓ　、　Ｎｌ！ｅ　、　（Ｎ−
メチル）ＮＡｅ　％　ＮｖａまたはＭｅｔである。

本発明のペプチドにおいて内因性ヒト基質の２つのアミ
ノ酸配列、Ｌｅｕ”−ＶαＩＩ＋は、Ｇ成分スタチン類
似体／残基（特にＡＣＨＰＡまたはＣａ　Ｉｔ［ＣＩ（
ＯＨ）ＣＴｏ］　Ｖａ　Ｉｔ　）に置き換えられる。こ
の置換は代謝安定性およびレニン酵素に対する良好な適
合の増大を生じる。

またこれらの新規な短縮されたペプチドでは、極性およ
び／または電荷基を含有するアミノ末端尿素部分が組み
入れられ極性および電荷基と尿素部分の両方が恐らく寄
与するためにレニン阻害ペプチドの水溶解性および経口
生物有効性を実質的に改良する。従ってこれらのペプチ
ドは、低い分子量と異なった構造を存し、効能および作
用の持続時間がこの種の既知のペプチドより増大する。

上記の一般アミノ酸の厳密に関連した類似体、例えばα
−アミノ酪酸（Ａｂｕ）のようなｌ／！ａ、ＶａＡ、Ｌ
ｅｕおよびｌｌ２ｅのほか脂肪族アミノ酸およびＰｈｅ
の置換フェニル誘導体が式Ｉで表わされる本発明の新規
な阻害ペプチドおよび関連した定義の広範囲の説明に包
含されることは理解される。

本発明の代表する好適なレニン阻害ペプチドは次を包含
する。

Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルカルバモイル）Ｐｈ
ｅ　−Ｈｉｓ−八ＣＨＰＡ　−ＮＨ−２（Ｓ）−メチル
フ゛チル、Ｎ−（メチル−２−（モルフォリン−４−イ
ル）エチルカルバモイル）　Ｐｈｅ−旧ｓ　−ＡＣＨＰ
Ａ　−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−’（メチル−３−（モルフォリン−４−イル）プロ
ピルカルバモイル）　Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−ＡＣＩＩＰ
Ａ　−Ｎｆｌ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−（ピリジン−４−イル）メチルカルバモ
イル）　Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−２
（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−（ｐ−カルボキシフェニル）メチルカル
バモイル）　Ｐｈｅ−旧ｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｎｌｌ　
　２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−３−カルボキシプロピルカルバモイル）
　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−２（Ｓ）−メ
チルブチル、 Ｎ−（メチル−３−スルホニルプロピルカルバモイル）
　Ｐｈｅ−旧Ｓ−へＣＨＰＡ　−Ｎｌ（−２（Ｓ）−メ
チルフ゛チル、 Ｎ−（（１−（２−ブチル）〜２〜ジエチルアミノ）エ
チルカルバ −　２　（Ｓ）−メチルブチル・ Ｎ−　（　（１−　（２−プロピル）−２−ジエチルア
ミノ）エチルカルバモイル）−Ｎα−ＣＨ３）Ｐｈｅ　
−　ｔｌｉｓ−　ＡＣＨＰＡ　−　ＮＨ　−　２　（Ｓ
）−メチルブチル、Ｎ−　（（１−（イソブチルピロリ
ジン−３−イル）カルバモイル）　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−ＮＨ　　２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−　（　（１−　（２−ヒドロキシ）エチルピロリジ
ン−３−イル）カルバモイル）　Ｐｈｅ−１１ｉｓ−Ａ
ＣＨＰＡ−　Ｎｌｌ　−　２　（Ｓ）−メチルブチル、
Ｎ−　（（ｔ−（カルボキシメチルピロリジン−３−イ
ル）カルバモイル）　　　（αＣｌ１３）Ｐｈｅ−１１
ｉｓＡＣＨＰＡ　　ＮＩＩＣＩＩｚ　　ＣＩｌｚＮ　（
Ｃｔ（ｚｃｔｌｚ）　ｚｏ、Ｎ−　（（１〜エチルピペ
リジン−４−イル）カルバモイル）　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ
　　ＡＣ肝八へＮｌｌ　−　２　（Ｓ）−メチルブチル
、 Ｎ−（（１−（２−ブチル）−２−（モルフォリン−４
−イル）エチルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
ＰＡ　−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−（（１−
（２−ブチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル））エチルカルバモイル）Ｐｈｅ−１１ｉｓ−八ＣＩ
ＩＰＡ　−Ｎ１１−２　（Ｓ）−メチルフ゛チル、Ｎ−
（（１−（２−ブチル）−２−（チアモルフォリンスル
ホン−４−イル））エチルカルバモイル）　Ｐｈｅ−１
１ｉｓ−八ＣＨＰＡ　−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルフ゛チ
ル、Ｎ−（２−（モルフォリン−４−イル）エチルカル
バモイル ルブチル、 Ｎ−（メチル−２−（モルフォリン−４−イル）エチル
カルバモイル）−（Ｎα−ＣＨ．）　−　Ｐｈｅ　−　
Ｈｉｓ　−ＡＣＩＩＰＡ　−　ＮＨ　−　２　（Ｓ）−
メチルブチル、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カル
ボニル）Ｐｈｅ　−　Ｈｉｓ　−　ＡＣＨＰＡ　−　Ｎ
ＨＣＨ　（　２−ブチル）　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＩＩ□Ｎ
　　（ＣＨｚＣＨｚ）　ｚｏ、Ｎ−（（１−メチルピペ
ラジン−４−イル）カルボニル）−（Ｎα−ＣＨ：＋）
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−八ＣＨＰＡ　−　ＮＨ　−２（Ｓ）−
メチルブチル、 Ｎ−’ｌチアモルフォリンスルホンー４−イル）カルボ
ニル ル）ＣＩＩＣＩ２Ｎ　−　（ＣＨｚＧＨｚ）　２０。

Ｎ−（（１−カルボキシメチルピペラジン−４−イル）
カルボニル −ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−　（、（１−　（２−ヒドロキシ）エチルピペラジ
ン−４−イル）カルボニル）−Ｎα−ＣＨｚ）　　Ｐｈ
ｅ　−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブ
チル、Ｎ−　（　（１−　（２−ジメチルアミノ）エチ
ルピペラジン−４−イル）カルボニル）　−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ　−ΔＣＨＰＡ　−　ＮＨ　−　２　（Ｓ）−メチ
ルブチル、Ｎ−　（　（１−　（２−ジメチルカルボキ
シアミド）エチルピペラジン−４−イル）カルボニル）
　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチ
ルブチル、Ｎ−　（（４−ジメチルアミノピペリジン−
１−イル）カルボニル）−（Ｎα−ＣＨ３）　−　Ｐｈ
ｅ　−　Ｈｉｓ−ＡＣ）ＩＰＡ−ＮＨＣＨ　（　２−ブ
チル）　ＣＨｚＣＯｚＨ　１Ｎ−（（３−ジエチルアミ
ノピペリジン−１−イル）カルボニル）　Ｐｈｅ−Ｈｉ
ｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）　−メチルブチル、 Ｎ−　（（２−ジエチルアミノメチルピロリジン−１−
イル）カルボニル ２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）−　（
Ｎα−Ｃｌｌｉ）Ｐｈｅ−ｔｌｉｓ−Ｃａ／　−　（Ｃ
ｌｌ（ＯＨ）ＣＨｚ　）Ｖａ　ｅ　　ＮＨ’　ＣＨ２Ｃ
Ｈ２　　Ｎ　（ＣＨｚＣ！ｌｚ）　ｚｏ、Ｎ−（（モル
フォリン−４−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃ
ａｌ　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ　）　Ｖａ＃　−ＮＨ　−
　ｉ　−Ｂｕ。

Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）Ｐｈｅ
−（Ｎα−Ｃｌｌ＋）Ｈｉｓ　　Ｃａｌ　　　（Ｃｌｌ
（Ｏｉｌ）ＣＨ２　）Ｖａｌ−Ｎｌ（−２（Ｓ）−メチ
ルブチル、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボニ
ル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ　（ＣＨ（Ｏｆｌ）Ｃｌｌ
ｚ　）　Ｖａｌ　−Ｎ１１Ｃ）１２ＣＩＩ□Ｎ（ＣＨ２
ＣＨ２□）２０１Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カ
ルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ　（Ｃｌｌ（ＯＨ）
ＣＨｚ　）　ＶａＡ　−Ｎｌｌ−ＣＨｚ（ピリジン−４
−イル）、 （Ｎ−　（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）−
　（Ｎα−ＣＨ：＋）Ｐｈｅ−旧ｓ−Ｃａ＃　（ＣＨ（
ＯＨ）Ｃｌｌｚ　）Ｖａｊ２　−ＮＨ　　（Ｎ−メチル
−３−キヌクリジニウム）〕■ＯＡｃ　０％ Ｎ−１モルフォリン−４−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−
（Ｎα−Ｃｌｈ）Ｈｉｓ−ＣａＩ！（ＣＨ（ＯＨ）ＣＩ
ｌｚ　）Ｖａ　ｌ　−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、
Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−Ｃａｂ　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　）　Ｖａｌ
　−ＮＨ　−　（３−アミノキヌクリジニル）、 Ｎ−　（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｊｌ！　（Ｃｌ（Ｏｔｌ）ＣＨｚ　）
　Ｖａ＃　−Ｎｉｌ　−　（Ｎ−メチル−３−アミノキ
ヌクリジニル）、Ｎ−１モルフォリン−４−イル）カル
ボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−＾ＣＨＰＡ−ＮＨ−　（３−
アミノキヌクリジニル）、 （Ｎ＝　（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）Ｐ
ｈｅ−旧ｓ　−　ＡＣＨＰＡ　−　ＮＨ　−　（　Ｎ−
メチル−３−アミノキヌクリジニル）■０＾Ｃ　”　％ Ｎー１４ーメチルビペラジンー１−イル）カルボニル）
　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−ＣＨ（２−ブチ
ル）ＣＨＪ　（ＣＩｌｉ）　ｚ、 （Ｎ−（（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニ
ル）　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＣｔｌ　（２
−ブチル）　ＣＨ２Ｎ　　（Ｃｔｌ＋）ｉ）ＯＯＡｃ　
ｅ％Ｎ−１１−（２−ヒドロキシ）エチルピペラジン−
４−イル）カルボニル ＮＨ−ＣＨ（２−ブチル）　ＣＩＩｚＮ（ＣＨｚＧＨｚ
）　２０、Ｎ−　（（４−メチルピペラジン−１−イル
）カルボニル）　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−
ＣＨ　（　２−ブチル）Ｃｌｌ□ＮＨ−　（４．５−ジ
ヒドロイミダゾルー２−イル）、 （Ｎ−　（（モルフォリン−４−イル）カルボニル）Ｐ
ｈｅ　−　Ｈｉｓ　−　ＡＣＨＰＡ　−　Ｎｌｌ　−　
Ｃｌ　（　２−ブチル”）　ＣＨＩＮ（Ｃｌｌ＋）（Ｃ
Ｈｚ　　ＧＨｚ）ｚｏ）　ＯＯＡｃ　”　。

Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルスルファモイル）　
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−八Ｃ）ＩＰＡ　−　ＮＨ　−　２　（
Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−　（メチル＝（２−ジエチル
アミノ）エチルスルファモイル）−（Ｎα−ＣＩＩ＋）
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ　−　２　（Ｓ）
−メチルブチル、Ｎ−　（　（１−（２−ブチル）−２
−ジエチルアミノ）エチルスルファモイル）　Ｐｈｅ　
−　Ｈｉｓ　−　ＡＣＩＩＰＡ　−ＮＨ（Ｃ）Ｉｚ）　
Ｊ（ＣＨｚＣＨｚ）　ｔＯ、Ｎ−　（（１−　（２−プ
ロピル）−２−ジエチルアミノ）エチルスルファモイル
）　Ｐｈｅ　−　１１ｉｓ　−　ＡＣＨＰＡＮＨ（ＣＨ
２）　Ｊ（ＣＩ（ｚｃＨｚ）　ｚＯ、Ｎ−　（（１−イ
ソブチルピロリジン−３−イル）スルファモイル メチルブチル、 Ｎ−　（（１−　（２−ヒドロキシ）エチルピロリジン
−３−イル）スルファモイル）　Ｐｈｅ　−　１１ｉｓ
　−　ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホニル）−　（
Ｎα−ＣＨ：＋）Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｃａ　ｌ　（Ｃ
Ｈ（Ｏｉｌ）ＣＨｚ　）Ｖａ　ｌ　−ＮＨ　−　ｉ　−
Ｂｕ。

Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホニル）Ｐｈｅ
−（Ｎα−ＣＨ３）Ｈｉｓ−Ｃａｌ　（Ｃｌｌ（ＯＨ）
Ｃｌｌｚ　）　Ｖａｊ！−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチ
ル、 Ｎ−　（（モルフォリン−４−イル）スルホニル）Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ　）　Ｖａ
ｌ−ＮＨＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨｚ　　ＣＨ２）２０、 Ｎ−　（（モルフォリン−４−イル）スルホニル）Ｐｈ
ｅ−（Ｎα−ＧＨｚ）Ｈｉｓ　　Ｃａｌ　　（Ｃ）ｌ（
ＯＨ）ＣＨｚ　）Ｖａ／　　ＮＨ　　Ｃ１４２（ピリジ
ン−４−イル）、（Ｎ−　（（モルフォリン−４−イル
）スルホニル）−　（Ｎα−ＣＨ：＋）ＰｈｅＨｉｓ　
　Ｃａ　１　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ　）Ｖａｌ−ＮＨ−
（Ｎ−メチル−３−キヌクリジノニウム）　）　ＯＯＡ
ｃ　ｅ。

Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホニル）−　Ｐ
ｈｅ　−　（　Ｎα−Ｃｌｈ）Ｉｌｉｓ−Ｃａ１（ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨｚ　’ＪＶａ　１　−ＮＨ−２（Ｓ）−メ
チルブチル、Ｎ−（メチル−３−（モルフォリン−４−
イル）プロピルスルファモイル）−Ｎα−ＧＨｚ）Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ　−　ＡＣＨＰＡ　−　Ｎｉｌ　−　２　（
Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−（メチル−（ピリジン−４−
イル）メチルスルファモイル）　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣ
ＨＰＡ　　ＮＩＩＣＨ　（２−ブチル）　Ｃｌ（、Ｎ（
ＣＩｌ□−ＧＨｚ）　２ＳＯ□、Ｎ−（メチル−（ｐ−
カルボキシフェニル）メチルスルファモイル）−　（Ｎ
α−Ｃ）ｌ：＋）Ｐｈｅ−　Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ　−　
ＮＨ　−　２　（Ｓ）−メチルブチルおよびＮ−（メチ
ル−３−カルボキシプロピルスルファモイル）　Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−ＡＣ）ＩＰＡ−ＮＨ　−　２　（Ｓ）−メチ
ルブチル。

式Ｉのペプチドの医薬的に使用し得る塩（水−または油
−溶性または分散性生成物の形態で）はこれらのペプチ
ドの通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を包含
し、例えば無機または有機酸または塩基から生成される
。かかる酸付加塩の具体例は酢酸塩、アジピン酸塩、ア
ルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸
塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンクンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸
塩、フマルＭ塩、１７’ルコヘブタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、重硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェ
タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩
、シュウ酸塩、パム酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３
−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ヒハル酸塩
、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包含する。塩
基塩はアンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム
塩のよう府アルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基を
用いる塩およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸を
用いる塩などを包含する。また塩基性窒素含有基は、メ
チル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物お
よびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物、ジメ
チル、ジエチル、ジブチルおよびシアミル硫酸塩のよう
なジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルお
よびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物のような
長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物の
ようなアルアルキルハロゲン化物などのような薬剤で四
基化することができる。

式■のペプチドレニン阻害剤は、その成分アミノ酸から
ペプチドを製造するよく知られた操作に従って製造する
ことができる。

本発明のレニン阻害ペプチドのＧ成分に対する構造およ
び略語は次を包含する。

１、　　ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔはボガー（Ｂｏｇ
ｅｒ）等、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１９８５年、第２８巻、１７７
９〜１７９０頁に記載される方法によって製造される。

スタチン（Ｓｔａ） ２、　　ＢＯＣ−３ｔａ−ＯＥｔはリンチ（Ｒｉｃｈ）
等、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第４３巻、３６２４頁（１９７８年
）年）に記載される操作に従って製造される。

ＡｍＡＣｌｌＰＡ ｍ５ｔａ ４、　’　ＢＯＣ−ＡｍＳｔａ（ＣＢＺ）−ＯＨはベプ
チデスストラクチュアアンドファンクション、プロシー
デイングスオブザナインスアメリカンベプチドシンポジ
ウム（編集Ｃ，？１．デバー、Ｖ、Ｊ、フルパイおよび
に、Ｄ、コツプル）、７５９〜６２頁、１９８５年、ピ
アスケミカル社、ロックフォード、ＩＬ、アロウスミス
等、Ｊ、Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、
　７５５〜７頁（１９８６年）またはラダコツ等、公開
欧州特許出願第１６１．５８８号に記載される通り製造
され、ＢＯＣ−ＡｍＡＣｌｌＰ＾（ＣＢＺ）　−ＯＨは
、ＢＯＣ−Ｓｔａ　−ＯＥｔをＢＯＣ−ＡＣＩＩＰＡ　
−ＯＥ　ｔに置き換えて同様の方法によって製造される
。

（２−イソブチル）　ＡＣＩＩＰＡ のような２−置換スタチン成分Ｇを製造する方法・が有
効である。

５、適当な保護形態の（２−イソブチル）　ＡＣＩＩＰ
Ａおよび他の２−置換スタチン成分は公開欧州特許出願
第１５７．４０９号に記載される（他の適切な文献には
り、ペパー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＳＯＣ，Ｔｒａｎｓ、
第１２巻、９５６〜９５９頁（１９８４年）およびＨ，
スティン等、Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、第４５巻、８６９頁、
抄録隘４１５１　　（１９８６年）を包含する）。

６、　　ＢＯＣ−Ｃａｌ　　（Ｃｌｌ（ＯＨ）ＣＨｚ　
）　Ｖａｎ−ＯＨラクトンは、Ｐ、プールマイエル（Ｐ
、　ＢｕｈｌｙＱａ７ｅｖ”）等の公開欧州特許出願第
１８４，５５０−　Ａ２号に記載される方法を使用して
製造される中間体から得られ、類似のペプチド結合等量
体への合成経路は次に記載される。

ａ、スゼルケ等、ベプチデス、ストラクチュアアンドフ
アクション、プロシーデイングオブザエイスアメリカン
ペプチドシンポジウム（場集、ｖ、Ｊ、フルハイおよび
り、Ｈ，リッチ）５７９〜８２頁、ピアスケミカル社、
ロックフォード、ＩＬ、ｂ、Ｄ、Ｔ、パルス等、欧州特
許出願第１７３．４８１−　Ａ２号、 ｃ、Ｂ、Ｅ、エバンス等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５
０巻、４６１５〜１６２５頁（１９８５年）、ｄ、Ａ、
Ｈ，フライ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５１巻、４８
２８〜４８３３頁（１９８６年）、ｅｌＭ、スゼルケ等
、ＰＣＴ国際出願、ＷＯ第８４０３．０４４号、 ｆ、Ｄ、Ｊ、ケンフ（Ｄ、Ｊ、Ｋｅｍｐｆ）　、Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５１巻、３９２１〜３９２６頁（１
９８６年）。

次に本発明のペプチドは、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ　（ジシク
ロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）　、ＤＰＰＡ　（ジフェニルホリルアジド）
、“ＢＯＰ試薬”　（ベンゾトリアゾル−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェート）　、ＢＯＰ−Ｃｊ７　（ビス（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物）　
、ＤＳＯ（Ｎ、Ｎ’−ジスクシニミジルシュウ酸塩）お
よび他のよく知られたカップリング試薬の作用によって
達成されるものを包含する経路Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの以
下で言及されるカップリング反応を使用して製造するこ
とができる。

擬ペプチド結合としてＡＣ肝八へ含有する式■のペプチ
ドは、次の操作または類似の操作（以下に説明される通
り）を使用して製造される。

（これらの経路で使用される場合、アミン成分Ｒ”Ｒ”
ＮＨは例えば第一および第二級アミンまたはエステルを
包含するＪの定義に包含されるすべてを表わすことを意
味し、またアミン成分、Ｒ２ａＲ２ｂＮＨは、第一およ
び第二級アミンを包含する上記Ａの定義に包含されるす
べてを表わすことを意味する。

これらの操作において第三級アミンを四基化するために
使用される方法はよく知られており、例えばチェノ等、
Ｃａｎｊ、Ｃｈｅｍ、第５４巻、３３１０〜１１頁（１
９７６年）を包含し、第一および第二級アミンからグア
ニジンを製造するためのよく知られた例にはマリアノフ
等のＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５１巻、１８８２〜４頁
（１９８６年）を包含する） 経路Ａ 工程人工　ＢＯＣ−八ＣＩＩＰＡ−ＯＥｔを無水ＴＦＡ
で処理してＢＯＣ保８！基を除去し、へＣＨＰへ−０Ｅ
ｔを生成する。

工■へ１　標準方法を使用して、Ｎ−末端でＢＯＣ基で
保８隻されたジペプチド（ＢＯＣ−ＡＡｚ−八Ａ’　）
をＡＣＩＩＰＡ　−ＯＥ　ｔに結合して、結合生成物３
を得、他方ＢＯＣ−ＡＡ’をＡＣＨＰＡ　−ＯＥｔに結
合して生成物１を得る。次に結合された生成物１を無水
ＴＦＡで処理してＢＯＣ保護基を除去し、得られた生成
物２をＢＯＣ−ＡＡ２と結合して３を得る。

工■人主　得られた結合生成物３をメタノール性ヒドラ
ジンで処理して対応するヒドラジド４を得る。

工程人工　ヒドラジド４を酸性硝酸イソアミルで処理し
て対応するアジ化アシルを生成し、そのままアミンＲ２
ｃＲ”Ｎｌｌで処理して結合された生成物５を得、他方
、結合された生成物３をＴＩＩＦ−１１□０中水酸化ナ
トリウムで処理し、得られたカルボン酸誘導体をＲ２Ｃ
Ｒ”ＮＨと結合して５を得る。さらにアミノ成分Ｒ２ｃ
Ｒ”ＮＨ中の反応性官能基をアミノ基に対してＣＢＺ、
アルコールに対してベンジルエーテル、カルボン酸に対
してベンジルエステルのような保護基で保護する。

工■人ｉ　次にＮ−末端ＢＯＣ保護基を無水ＴＦＡで処
理して５から除去し、得られたトリペプチド類似体６を
カルボニルジイミダゾールで直後にアミノ成分Ｒ”Ｒ２
ｂＮｌｌで処理して尿素７を生成し、他方アミノ成分Ｒ
”Ｒ２ｂＮＨをまずカルボニルジイミダゾールまたはホ
スゲンで処理し、得られた中間体を６と反応させておい
て尿素７を生成する。さらにアミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨ
中の反応性官能基を上記Ｒ”Ｒ”ＮＨで述べた通り保護
基で保護する。

工Ｍ　　他方、化合物７は化合物２をｌ’ｌ”Ｒ”ＮＧ
Ｏ−＾Ａ２と結合することによって製造して尿素３ａを
生成し、次にメタノール性ヒドラジンで処理してヒドラ
ジド４ａを得ることができる。ヒドラジド４ａを酸性硝
酸イソアミルで処理して対応するアジ化アシルを生成し
、順次そのままアミンＲ”Ｒ”ＮＨで処理して化合物７
を得、さらにアミン成分Ｒ”Ｒ”ＮＨ中ノ反応性官能基
をＲ”Ｒ”ＮＨで上述したような保護基で保護する。Ｒ
”Ｒ２ｂＮＣＯ−ＡＡｚ成分はへへ”−０−ｔ−Ｂｕを
カルポニルジイミタソ゛−ルで次にＲ”Ｒ２ｂＮＨで処
理することにより製造してＲ”Ｒ２ｂＮＣＯ−ＡＡ２−
０−　ｔ−Ｂｕを得、これを無水ＴＦＡで処理し、Ｒ”
Ｒ”ＮＧＯ−ＡＡ２を得、上述した通り使用される。

工悶人旦　上記工程中、アミノ成分の側鎖にまたはＲＺ
’Ｒ”Ｎ１１−成分に存在する反応性官能基は、アミン
に対してＣＢＺ基、アルコールに対してベンジルエーテ
ルそしてカルボン酸に対してベンジルエステルのような
保護基で保護され、あるいはヒスチジンの場合には、Ｂ
ＯＣ保護は、側鎖イミダゾール環の保護のために使用さ
れ工程Ａ３ではヒドラジンとの処理中または工程Ａ４で
は水酸化ナトリウムとの処理中に除去されることができ
、その後保護されていないヒスチジンイミダゾール環が
残存する。

工程人工　四基化アンモニウム基が化合物８のＣに 一末端Ｒ”Ｒ”Ｎｉ１−成分を導入されることになって
いる場合には次の操作の１つが行なわれる。

操作Ｉ　　Ｒ”Ｒ”ＮＨ（７）Ｒ２ｃまたはＲ２″内の
第三アミンはＲ”Ｒ”ＮＨ−ＢＯＣをメタノールまｆ、
：、ハエタ）　−ル中アルキルハロゲン化物およびＫＩ
ＩＣＯ３でまたはＤＭＦ中アシアルキルハロゲン化物理
することにより四基化され、得られた第四級アンモニウ
ム塩を無水ＴＦＡで処理してＢＯＣ保護基を除去し、得
られたアミンは上記のカソプリング工程Ａ４に使用され
る。

操作２　　Ｒ２ｃＲ”Ｎ−成分が第三級アミンを含有す
る化合物７を工程Ａ１〜Ａ６に従って製造した後、第三
級アミンはＤＭＦ中アシアルキルハロゲン化物理される
ことにより四基化され、ここでヒスチジンがＡＡ’成分
として存在する場合にはまず７をジ−ｔ−ブチルジカー
ボネートを処理することによってＢＯＣ誘導体として再
保護されねばならず、化合物８をメタノール中ＫＺＣＯ
３でまたはＤＭＦまたはメタノール中無水アンモニアで
処理することにより工程Ａ９の後除去される。

」］」Δ」−化合物８のＲ２ｃＲ２４Ｎ−成分がグアニ
ジン基を含有する場合には、化合物７は工程Ａ７を任意
により包含する工程Ａ５ａで記載した通り製造され、Ｒ
１−ＲＺｄＮ−成分中に存在し、これまでＢＯＣ基で保
護されたアミン基は、７を無水ＴＦ＾で処理することに
より遊離され、グアニジン基は標準方法を使用して導入
される。

、工」ＬΔ」−保護基は、化合物７から水素化分解によ
り除去され、化合物８を得る。

化査問−−式一 １　　　　　ＢＯＣ−ＡＡ’−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔ２　
　　　　　ＡＡ’−八ＣＨＰＡ−ＯＥｔ３　　　　　Ｂ
ＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’−八ＣＨＰＡ−ＯＥｔ３ａ　　　
　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−Ｃｏ−Δへ２−ＡＡ’−ＡＣＨ
ＰＡ−ＯＥｔ４　　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’−ＡＣ［
’Ａ−ＮＨＮＨｚ４ａ　　　　　Ｒ”（Ｒ”）Ｎ−ＣＯ
−Ａ＾２−へへ’−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＮ１１２５　　　
　　ＢＯＣ−ＡＡ２−＾Ａ’−ＡＣＨＰＡ−ＮＲ”Ｒ”
６　　　ＡＡ”−ＡＡ’−＾ＣＨＰＡ−ＮＲ”Ｒ”７．
８　１ｔ”（Ｒ”）Ｎ−Ｃｏ−ＡＡ２−ＡＡ’−ＡＣＨ
ＰＡ−ＮＲ２ｃＲ”経路Ｂ ユＪｉ旦Ｉ　　ＢＯＣ−ＡＣＨＰ八−０ＥｔをＴ）ＩＰ
　−ｕｚｏ中水酸化ナトリウムで処理してＢＯＣ−ＡＣ
ＨＰＡを得る。

工程ｌ１ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ　−０１１をアミン成分Ｒ
”！？”ＮＨと結合させて結合生成物９を得る。

工■旦１　化合物９を無水ＴＦＡで処理してＢＯＣ保護
基を除し、化合物１０を得る。

工程ｌ１　化合物１０をＮ−末端においてＢＯＣ保護基
で保護されたジペプチド（ＢＯＣ−ＡＡ２−ＡＡ’）と
結合させて結合生成物１２を得、他方１０をＢＯＣ−Ａ
＾１と結合させて化合物１１を得、無水ＴＦＡで処理し
、得られた生成物をＢＯＣ−ＡＡ２と結合させて化合物
１２を得る。

工程旦エ　次にＮ−末端ＢＯＣ保護基を無水ＴＦΔで処
理することにより化合物１２から除去し、得られたトリ
ペプチド類似体１３をまずカルボニルジイミダゾールで
その直後にアミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨで処理して尿素７
を生成し、他方アミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨをますカルボ
ニルジイミダゾールまたはホスゲンで処理し、得られた
中間体を１３と反応させておき７を生成する。

工程旦エエ　他方化合物１１を無水ＴＦＡで処理し、得
られた中間体を工程Ａ５ａで記載した通りＲ”Ｒ２ｂＮ
ＣＯ−八Ａ２に結合させて化合物７を得る。

工■旦旦　四基化アミノ基が化合物８のＣ−末端Ｒ２ｃ
Ｒ２ｄＮ−成分に導入されるドとになっている場合には
、次の操作の１つが四基化アミン基を導入するために行
われる。

操作Ｉ　　Ｒ”Ｒ”ＮＨのＲ２ｃまたはＨ２ｄ内の第三
級アミンはＲ２ｃＨ２ＪＨＢ、Ｃをメタノールまたはエ
タノール中アルキルハロゲン化物およびＫＨＣ（ｈでま
たはＤＭＦ中アルキルハロゲン化物で処理することによ
り四基化され、得られた第四級アンモニウム塩を無水Ｔ
ＦＡで処理してＢＯＣ保護基を除去し、上記カップリン
グ工程Ｂ２で使用されるアミンが生じる。

操作２　　Ｒ”Ｒ”Ｎ−成分が第三級アミンを含有する
化合物７は、工程Ｂ１〜Ｂ５に従って製造され、第三級
アミンはＤＭＦ中アルキルハロゲン化物で処理すること
により四基化されるかまたはヒスチジンがＡＡ”成分と
して存在する場合はまず７をＢＯＣ基は化合物８をメタ
ノール中に２ＣＯ３でまたはＤＭＦ若しくはメタノール
中無水アンモニアで処理することにより工程Ｂ８後除去
される。

工１工　化合物８のＲ２ｃＲ２４Ｎ−成分がグアニジン
基を含有する場合には、化合物７は上記工程８１〜Ｂ５
にく記載される通り（所望される場合工程Ｂ６も実施さ
れる）製造し、次にＲｚｃＲｚａＮ−成分に存在し、前
にＢＯＣ基で保護されたアミン基は７を無水ＴＦＡで処
理することにより遊離され、標準方法はグアニジン官能
基の４人のために使用される。

工朧旦エ　経路Ａに記載の通り、ＡＡ’およびＡＡ”の
アミノ酸側鎖中および上記力ソプリング工程中のＲ２−
Ｒ２ｂＮ−成分中の反応性官能基を保護するために使用
された保護基は水素化分解および加水分解によって結合
尿素７から除去されて化合物８を得る。

■査問　　　　　−Ａｍ ９　　　　ＢＯＣ−ＡＣＩＩＰＡ−ＮＲ”Ｒ”１０　　
　　ＭＣＩＩＰＡ−ＮＲ２ｃＲ”１１　　　　　ＢＯＣ
−ＡＡ’−ＡＣＩ（ＰＡ−ＮＲ２ｃＲ”１２　　　　　
　　ＢＯＣ−ＡＡ２−ＡＡ’−ＡＣＨＰＡ−ＮＲ２ｃＲ
”１３　　　　　ＡＡ２−ＡＡ’−ＡＣＨＰＡ−ＮＲ”
Ｒ”スタチンを含有する式ＩのペプチドはＢＯＣ−ＡＣ
ＨＰＡ　−ＯＥｔをＢＯＣ−５ｔａ−ＯＥｔに置き換え
るほがは、上記経路ＡおよびＢに記載される通り製造さ
れ、１４のようなペプチドが生じる。

１４　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−Ｃｏ−ＡＡ２−ＡＡ’−５
ｔａ−ＮＲ”Ｒ”アミノ−Ａ　ＣＨＰＡ（へｍＡＣ肝へ
）またはアミノ−スフチン（ＡｍＳ　ｔａ）を含有する
式Ｉのペプチドは、ＢＯＣ−八ＣＨＰＡ−ＯＥｔをＢＯ
Ｃ−ＡｍＡＣＨＰＡ　（ＣＢＺ）　−０ＥｔまたはＢＯ
Ｃ−Ａｍ５ｔａ　（ＣＢＺ）　−０Ｅｔに置き換えるほ
かは上記経路ＡおよびＢに記載される通り製造され、Ａ
ｍＡＣＩＩＰＡまたはＡｍＳ　ｔａ酸成分ＣＢＺ基は工
程Ａ９またはＢ８で水素化分解により除去される。この
方法で１５のようなペプチド（および対応するＡｍ５ｔ
ａ　類似体）を製造することができる。

１５　　　　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−Ｃｏ−ＡＡ２−ＡＡ
’−ＡｍＡＣＩＩＰＡ−ＮＲ”Ｒ”　　’擬ペプチド結
合として２−置換スタチンまたはＡＣＨＰＡを含有する
式■のペプチドは、ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔを適当
に保護された２−置換ＡＣＨＰＡまたは２−置換スタチ
ン誘導体例えばＢＯＣ−（２−アリル）ＡＣＨＰＡ−Ｏ
ＥｔまたはＢＯＣ−（２−イソブチル）Ｓｔａ−ＯＥｔ
に置き換えるほかは上記経路ＡおよびＢに記載される通
り製造され、１６のようなペプチドが生じる。

１６　　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−ＡＡ”−ＡＡ’−
（２−ｉｓｏｂｕｔｙｌ）ＡＣＨＰＡ−ＮＲ２ｃＲ”擬
ペプチド結合としてＣａ　ｌ　　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ
　）　Ｖａ　１を含有する式Ｉのペプチドは以下の経路
ＣおよびＤに記載される通り製造する。

経路Ｃ 工■皿上　ＢＯＣ保護基は無水ＴＦＡで処理することに
よりラクトン１７から除去されてラクトン１８を得る。

工租旦ｌ　ラクトン１８をＢＯＣ保護アミノ酸（ＢＯＣ
−ＡＡ”）と結合して１９を得るかまたはＮ−末端ＢＯ
Ｃ保護ジペプチド（ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’）と結合し
て２０を得るかまたは１９を無水ＴＦＡで処理し、生成
物をＢＯＣ−ＡＡ２でカップリングすることによって化
合物２０を製造することができる。次に化合物２０を無
水ＴＦＡで処理し、得られた生成物をまずカルボニルジ
イミダゾールで直後にアミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨで処理
して尿素２１を生成し、他方アミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨ
をまずカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンで処理
し、得られた中間体をＴＦＡ処理からの生成物（上記）
と反応させておき尿素２１を生成する。

工租旦ｌｌ　他方化合物１９を無水ＴＦＡで処理し、得
られた中間体をＲ”Ｒ２ｂＮＣＯ−ＡＡ２ニ上記工程Ａ
５ａで記載した通り結合させて尿素２１を生成する。

１７　　ＢＯＣ−Ｃａ　Ｅ　ＣＣＨ（ＯＨ）Ｃｔｌｚ　
）　Ｖａ　Ｉｔラクトン１８　　Ｃａｊ２　（Ｃ１ｌ（
Ｏｆｆ）ＣＨｚ　：ｌ　Ｖａ７！ラクトン１９　　ＢＯ
Ｃ−ＡＡ’−Ｃａ１２（Ｃ）ｌ（０１１）ＣＨｚ　）　
Ｖａｎラクトン２０　　ＢＯＣ−ＡＡ”−ＡＡ’−Ｃａ
ｊ！　　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｇ　）　Ｖａｎラクトン ２１　　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−Ｃｏ−＾へ２−へへ’−
Ｃａ　ｌ　　ＣＣＨ（Ｏｆｌ）ＣＨｚ）　　Ｖａ　１工
程Ｃ３ラクトン２１を水性水酸化ナトリウムで処理して
対応するヒドロキシ酸を得、塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リルおよびイミダゾールで次にＴＨＦ−Ｈ，Ｏ中ＨＯＡ
ｃで処理して保護ヒドロキシ酸２２を得る。

２２　　Ｒ”（Ｒ”）Ｎ−Ｃｏ−ＡＡ２−ＡＡ’−Ｃａ
　１　（ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）ＣＨｚ）Ｖａβ−ＯＨ 工１１土　化合物２２をアミノ成分Ｒ”Ｒ”ＮＨと結合
させて、さらにアミノ成分Ｒ”Ｒ”ＮＨ中の反応性官能
基をアミノおよびグアニジノ基に対してＣＢＺ、アルコ
ールに対してベンジルエーテルおよびカルボン酸に対し
てベンジルエステルのような基で保護されている２３を
得る。

２３　　Ｒ”（Ｒ”）Ｎ−Ｇｏ−ＡＡ２−ＡＡ’−Ｃａ
　Ｉｔ　　（Ｃ８（ＯＴＢＤＭＳ）Ｃ）Ｉｚ）Ｖａ　！
ｌ　−ＮＲ２ζＲａｄ 工程旦】２３　ａ　　（２３ｂ）からＴＨＦ−ＤＭＦ中
フン化テトラブチルアンモニウムで処理することにより
シリル保護基を除去し、他の保護基は水素化分解により
除去して２４を得る。

２４（２５）　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−ＣＯ−ＡＡ”−Ａ
Ａ’−Ｃａ　／ｌ　（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２）Ｖａ　１−
ＮＲ”Ｒ” 工程旦工　　上記工程中アミノ酸ＡＡ’およびＡＡ２の
側鎖の反応性官能基をアミンおよびグアニジンに対して
ＣＢＺ、アルコールに対してベンジルエーテルのような
保護基で保護し、工程Ｃ５の水素化分解中に除去するか
またはヒスチジンがＡＡ’成分として使用される場合は
、側鎖イミダゾール環は、ＢＯＣ保護基を用いる工程Ｃ
２のＡＣＨＰＡにＢＯＣ−＾ＡｌまたはＢＯＣ−ＡＡ”
−ＡＡ’がカップリングする間に保護されることができ
、次のＴＦＡでの処理中に除去され、イミダゾール環は
次のＮ−末端カッブリングまたはアシル化反応中保護さ
れていないままであり、他方ヒスチジンは工程Ｃ２中Ｄ
ＮＰ保護基で保護されることができ、このＤＮＰ基は、
水酸化カリウム処理中工程Ｃ３で除去されるという、以
上のことは理解される。

工払旦工　いくつかの場合において四基化アミノ基が化
合物２４のＣ−末端ＲｇｃＲｏｄＮ−成分に存在し、（
−（７）時はＲ２ＣＲ”ＮＨ（７）Ｒ”またはＲａｄ内
の第三級アミンはＲ２ｃＲ”Ｎ　−ＢＯＣをメタノール
またはエタノールのアルキルハロゲン化物およびＫＨＣ
（ｈまたはＤＭＦ中アルキルハロゲン化物で処理するこ
とにより四基化され、得られた第四級アンモニウム塩は
無水ＴＦＡで処理されて上記力ソプリング工程Ｃ４で使
用されるアミンが生じる。

他方、ＲＺＣＲ２ｄＮ−成分中に第三級アミンを含有す
る化合物２４は上記工程０１〜Ｃ６に記載される通り製
造することができ、シリル保護基はフッ化物で処理する
ことにより２４から除去される。

ヒスチジンがＡＡ’成分として存在する場合にはイミダ
ゾール環は次にメタノールまたはＤＭＦ中ジーｔ−ブチ
ルジカーボネートおよびＥｔ３Ｎで処理することにより
保護され、Ｒ２ＣＲＺｄＮ−成分中に存在する第三級ア
ミンは次にＤＭＦ中アルキルハロゲン化物で処理するこ
とにより四基化される。

工程旦エ　　グアニジン基が式Ｉの阻害剤のＲ２ｃＲ２
ｄＮ−成分に導入されることになっている場合は化合物
２４を上記工程０１〜Ｃ６に記載される通り製造し、ま
た所望される場合には工程Ｃ７が実施され、次にＲ２ｃ
Ｒ２４Ｎ−成分に存在し前にＢＯＣ基で保護されたアミ
ン基は２４を無水ＴＦＡで処理することにより遊離され
、グアニジン官能基を導入するために標準方法が使用さ
れる。

工互旦エ　次に分子中の保護基を水素化分解により２４
から除去して２５を得る。

経路り 工１上　ラクトン１７を水酸化カリウムで処理して対応
するヒドロキシ酸２６を得、塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リルおよびイミダゾールで次にＴＨＦ　−Ｈ２０中ＨＯ
Ａｃで処理して保護ヒドロキシ酸２７を得る。

２６　　　ＢＯＣ−Ｃａ１（Ｃｌ（ＯＲ）ＣＨ２）　Ｖ
ａ／−０）１２７　　　ＢＯＣ−Ｃａｊ！　（Ｃｌ（Ｏ
ＴＢＤＭＳ）ＣＨｚ　）　Ｖａｆｆ−ＯＨＷエ　保護ヒ
ドロキシ酸２７をアミノ成分Ｒ”Ｒ”Ｎ）Ｉと結合させ
てさらニアミノ成分Ｒ”Ｒ”ＮＨ中の反応性官能基がア
ミノおよびグアニジノ基に対してＣＢＺ、アルコールに
対してベンジルエーテルおよびカルボン酸に対してベン
ジルエステルのような基で保護されている２日を得る。

］Ｊｉ旦」−無水ＴＦＡで処理することにより２８から
ＢＯＣ保護基を除去して化合物２９を得る。

２８　　ＢＯＣ−Ｃａ　ｌ　（ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）Ｃ
Ｈｚ　）　Ｖａ　ｊ！　−ＮＲ”、’Ｒ”２９　　Ｃａ
ｌ　（ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）ＣＨｚ　）　Ｖａｌ−ＮＲ
”Ｒ”工丘旦↓　化合物２９をＢＯＣ保護アミノ酸（Ｂ
ＯＣ−ＡＡ　’　）またはＮ−末端ＢＯＣ保護基（ＢＯ
Ｃ−ＡＡ２−ＡＡ’）を有するジペプチドと結合させて
結合生成物３０または３１を得る。

３０　　ＢＯＣ−ＡＡ’−Ｃａｊｌ’　ＣＧ）ｌ（ＯＴ
ＢＤＭＳ）Ｃｆ１２）　Ｖａ＃−ＮＲ”Ｒ”３１　　　
ＢＯＣ−へへ２−八Ａ’−Ｃａ　１　　（ＣＨ（ＯＴＢ
ＤＭＳ）ＣＨｚ）　　Ｖａ　ｌ　−ＮＲ”Ｒ”工■旦５
　３０または３１のＮ−末端ＢＯＣ保護基をＣＨ，Ｃ１
２中無水ＴＦＡで処理することにより除去して３２また
は３３を得る。

３２　　ＡＡ’−Ｃａｆｆ　（ＣＨ（ＯＴＢＤＭＳ）Ｃ
）ｌｚ）　Ｖａｆｆ−ＮＲ”Ｒ”３３　　　ＡＡ”−Ａ
Ａ’−Ｃａ　ｊ２　　（Ｃ８（ＯＴＢＤＭＳ）Ｃ１ｌｚ
）　　Ｖａ　ＩＩ　−Ｎｌン２ｃ　ＲＺｄユ」ｉ旦」−
化合物３３をまずカルボニルジイミダゾールで直後にア
ミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨで処理して尿素２３を生成し、
他方アミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮｌ（をまずカルボニルジイ
ミダゾールでまたはホスゲンで処理し、得られた中間体
を３３と反応させておいてＲ”（Ｒ”）Ｎ−成分中の反
応性官能基が上述した通り保護基で保護された尿素２３
を生成し、他方３２を工程Ａ５ａに記載される通り製造
されたＲ”　（Ｒ２ｂ）　ＮＧＯ−ＡＡ２と結合させて
尿素２３を得る。

２３　　Ｒ”（Ｒ２ｂ）Ｎ−Ｃｏ−Ａ＾”−ＡＡ’−Ｃ
ａ　！！　　（Ｃｌｌ（ＯＴＢＤＭＳ）Ｃ１ｌｚ）Ｖａ
　（１−ＮＲ”Ｒ” 工■旦１　フッ化物で処理することにより２３からシリ
ル保護基を除去し、他の保護基を水素化分解により除去
して２４を得る。

二程旦エ　四基化アミノ基が化合物２４のＣ−末端Ｒ２
ＣＲ２″Ｎ−成分に存在するいくつかの場合にはＲ２ｃ
Ｒ”ＮＨ）Ｒ２ｃまたはＲａｄ内の第三級アミンはＲ２
ＣＲ”Ｎ　−ＢＯＣをメタノールまたはエタノール中ア
ルキルハロゲン化物およびＫＨＣＯ，でまたはＤＭＦ中
アシアルキルハロゲン化物理することにより四基化され
、得られた第四級アンモニウム塩は無水ＴＦＡで処理さ
れてＢＯＣ保護基を除去し、上記力ソブリング工程Ｄ２
で使用されるアミンが生じる。

他方、Ｒ２ＣＲ２″Ｎ−成分中第三級アミンを含有する
化合物２４は上記工程Ｄｌ乃至Ｄ６に記載される通り製
造することができ、シリル保護基はフッ化物で処理する
ことにより２４から除去され、あるいはヒスチジンがＡ
Ａ’成分として存在する場合には次にメタノールまたは
ＤＭＦ中ジーｔ−ブチルジカーボネートおよびＥｔＪで
処理することにより保護されＲ２ＣＲ２″Ｎ−成分に存
在する第三級アミンはＤＭＦ中アシアルキルハロゲン化
物理することにより四基化される。

工丘旦エ　グアニジン基が式■の化合物のＲ２ＣＲ２＋
１１−成分に導入されることになっている場合は、化合
物２４は上述の通り所望される場合には工程Ｄ８を包含
して製造され、次にＲ２ＣＲ２″Ｎ−成分中に存在し前
にＢＯＣ基で保護されたアミン基は２４を無水ＴＦＡで
処理することにより遊離され、グアニジン官能基の導入
のために標準方法が使用される。

工程旦上皇　上記工程中、アミノ酸成分の側鎖の反応性
官能基はアミンおよびグアニジンに対してＣＢＺおよび
アルコールに対してベンジルエーテルのような保護基で
保護され、またはヒスチジンがＡＡ’　として存在する
場合には、側鎖イミダゾール環はＢＯＣ基で保護され、
工程Ｄ５中でＴＦＡによって除去され、その後ヒスチジ
ンの側鎖は保護されないままであることは理解される。

他方、ＤＮＰ保護基を有するヒスチジンを使用すること
ができ、ＤＮＰ基はＤＭＦ中で２５をチオフェノールで
処理することにより工程Ｄｌｌ後除去される。

」」Ｌ仄ユ」−２４から水素化分解により保護基を除去
して２５を得る。

アミノ末端にスルファミド部分を含有する式Ｉのペプチ
ドは一般にスルファミド基が次の方法の１つで導入され
るほがは上記経路Ａ−Ｄに記載される通り製造される。

経路Ｅ ユＪ１月」−トリメチルアミンのようなアミン塩基１当
量を含有する無水塩化メチ１７９１０倍過剰量の塩化ス
ルフリルでアミノ成分Ｒ”Ｒ２ｂＮＨを処理するといっ
た標準操作を使用して塩化スルファモイルを製造して塩
化スルファモイル、Ｒ２″Ｒ２ｂＮＳＯ□Ｃｌを得る。

＝」【旦」エ　この塩化スルファモイルをトリエチルア
ミンのようなアミン塩基の存在下アミノ酸エステル好ま
しくはアミノ酸ｔ−ブチルエステル（例えばフェニルア
ラニンｔ−ブチルエステル）で処理してスルファメート
３４を生成する。

２４　　Ｒ”Ｒ”Ｎ５Ｏｚ−Ｎｔｌ−Ｐｈｅ−０−ｔ−
プチル工我旦１　このスルファメートを水性ＴＦＡで処
理した後、スルファメートＲ”Ｒ２ｂＮＳＯ□−ＡＡ”
を生成し、Ｒ”Ｒ２ｂＮＣＯ−ＡＡ２の代わりに工程Ａ
ｓａ。

Ｂ５ａ、Ｃ２ａまたはＤ６で使用する。

工且旦１１　他方、塩化スルファモイルをアシル化剤と
して上述した経路で使用して例えば１３から３５を製造
する。

３５　　Ｒ”Ｒ２ｂＮＳＯ□−ＡＡ２−ＡＡ’−ＡＣＨ
ＰＡ−ＮＲ２ｃＲ”経路Ｆ 工丘■土　ある場合にはアミノ成分Ｒ２ａＲ２ｂＮＨを
スルファミド（ＮＩＩｚＳＯｚＮＨｚ）と加熱すること
によって非対称スルファミドを製造してモノ置換スルフ
ァミド３６を生成する。

３６　　　Ｒ”Ｒ２ｂＮＳＯ□ＮＨ。

］」を旦」−このスルファミドを次にアミノ酸１−ブチ
ルエステル（例えばフェニルアラニンｔ−ブチルエステ
ル）の存在下で加温してスルファミド３７を生成する。

３７　　　Ｒ”Ｒ”ＮＳＯ，−ＡＡ”−０−ｔ−Ｂｕユ
」ｉ旦」−スルファミド３７を無水ＴＦＡで処理シタ後
、生＠ＴｈＲ”Ｒ２ｂＮＳＯ□−ＡＡ”　１Ｍｔハ３８
　”）を生成し、上記工程Ｅ３で記載した通り使用する
。

３８　　　Ｒ”Ｒ”Ｎ５ＯｚＮＨ−Ｐｈｅスルファミド
の合成に適切な他の文献はＳ、Ｄ、マクデルモット（Ｓ
、Ｄ８．１４ｃＤｅｒｍｏｔｔ）等のＯｒｇａｎｉｃ　
Ｐｒｅｐａ−ｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｄｕ
ｒｅｓ　Ｉｎｔ、　　１９８４年、第１６巻、４９〜７
７頁および−、Ｔ、コマ−（Ｗ、Ｔ、Ｃｏｍａｒ）等の
米国特許第４，０４４．１５１号（１９７７年）を包含
する。

本発明の新規なペプチドは、ヒト並びにマウス、ラット
、ウマ、イヌおよびネコのような他の温血動物のレニン
関連高血圧症、高アルドステロン症、および／または鬱
血性心不全を治療するのに高程度の活性を有する。

骨注射または注入技術を含む）、吸入噴霧によってまた
は直腸的に通例の無毒性の医薬的に使用し得る担体、佐
剤および賦形剤を含有する用量単位処方で投与すること
ができる。

従って本発明によれば、さらにレニン関連高血圧症、高
アルドステロン症、および／または鬱血性心不全を治療
するための治療法および医薬組成物が提供される。この
治療法は医薬担体および式％式％） （式中Ａ、Ｂ、Ｒ”、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｑ、、Ｒ’　、
ｒおよびＪは上で定義した通りである）で表わされるペ
プチドまたはその医薬的に使用し得る塩の治療上有効な
量を包含している医薬組成物を治療を必要としている患
者に投与することを包含する。

これらの医薬組成物は経口投与用懸濁液剤または錠剤、
鼻腔噴霧剤、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性ま
たは油性懸濁液剤または生薬の形態にあることができる
。

懸濁液として経口的に投与される場合、これらの組成物
は増量させる微品性セルロース、沈殿防止剤としてアル
ギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤として
メチルセルロースおよび当業界で既知の甘味剤／香味剤
を含有することができる。直接放出錠剤としてこれらの
組成物は微品性セルロース、リン酸二カルシウム、デン
プン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよ
び／または当業界で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤
、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有することができる
。

鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与される場合は、こ
れらの組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適当な
防腐剤、生物有効性を高める吸収促進剤、過フッ化炭化
水素およびまたは当業界で既知の他の溶解または分散剤
を使用して食塩水中の溶液として調製することができる
。

注射用液剤または懸濁液剤は、マンニトール、１．３−
ブタンジオール、水、リンゲル液または塩化ナトリウム
等張液のような適当な無毒性の非経口で使用し得る希釈
剤または溶剤または合成モノまたはジグリセリド類を包
含する無刺激の滅菌不揮発油およびオレイン酸を包含す
る脂肪酸を使用して既知の手法に従って処方することが
できる。

生薬形態で直腸に投与される場合、これらの組成物は薬
剤を通常の温度で固体であるが直腸腔で液化および溶解
して薬剤を放出するココア乳脂、合成グリセリドエステ
ルまたはポリエチレングリコールのような適当な無刺激
の賦形剤と混合することによって８用型することができ
る。

上記で示した症状の治療には１日当り約０．０２〜２．
０ｇの用量レベルが有用であり、経口服用量は、２乃至
５倍高い。例えばレニン関連高血圧症および高アルドス
テロン症は、体重１　ｋｇ当り化合物１０〜５０■を１
日１〜３回投与することによって効果的に治療される。

しかしながら個々のいかなる患者に対しても特有の服用
レベルおよび使用回数は使用される特定化合物の活性、
その化合物の代謝安定性および作用期間、年令、体重、
全身状態、性別、食餌、投与方法および時間、排泄率、
併用薬剤、個々の症状の程度および治療を受ける宿主を
包含する様々な因子に依存することは理解される。

また本発明は弐Ｉの新規なレニン阻害ペプチドと利尿剤
、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬、Ｃ
Ｎ５−作用剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、
血管拡張剤、アルギオテンシン■転化酵素阻害剤、カル
シウムチャンネル遮断薬および他の抗高血圧剤からなる
群から選択される１種以上の抗高血圧剤との併用に関す
る。

例えば、本発明の化合物は、次のような化合物またはそ
の塩または他の誘導体形態との併用で投与することがで
きる。

且尿Ｍ　アセタゾールアミド、アミロリド、ペンドロフ
ルメチアジド、ベンズチアジド、プメタニド、クロロチ
アジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリン
酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、インダクリノン（ラセミ化合物または（＋）
または（−）鏡像異性体単独または操作比、例えば９：
１の各々の該鏡像異性体として）、メトラゾン、メチク
ロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタゾン、
エタクリン酸ナトリウム、ナトリウムニトロプルシド、
スピロノラクトン、チクリフエン、トリアムテレン、ト
リクロルメチアジド、α−アドレナリン　Φ　２１．１
、二′　ジベナミン、フェントラミン、フェノキシベン
ザミン、プラゾシン、トラゾリン、 β−アドレナリン　φ　２１５１、二′　アテノロール
、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チ
モロール、 （（＋）　　　２　　　Ｃ３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ
）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−フランアニリド
）　（アテノロ−ル）、 （２〜アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３＝イソブロ
ビルアミノプロボキシ）ベンゾフラン）ＩＣ７り　　（
ベフノロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミン）−３−（ｐ−（
２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ−２
−プロパツールＨ（１）　　（ベタキソロール）、 （１−（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ）　
　−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパツールＩＩ
Ｃｆｆ）　　（ヘハントロール）、（（±）　−１−（
４−（２−イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキ
シ）−３−イソプロピルアミノ−２−プロパツール）フ
マレート）（ピップロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノ〕プロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メキトシ
フエノキシ）−エチルアミノ−２−プロパツール）、 （１−１１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（
２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−
２−プロパツールベンゾエート）（ボビントロール）、 （１−（２−エキソビシクロＣ２，２，１３−ヘプト−
２−イルフェノキシ）−３−（（１−メチルエチル）−
アミノコ−２−プロパツールＩＣ／り（ボルナプロロー
ル）、 （０−（２−ヒドロキシ−３−（（２−インドール−３
−イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ
〕ベンゾニトリルＨ（１）　　（プシントロール）、 （α−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）メチル〕−７−ニチ
ルー２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロール）、 （３−（３−アセチル−４−（３−ｔｅｒｔ、ブチルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フェニル〕−１，１
−ジエチルウレア）ｌｃｌ）　　（セリプロロール）、 （（±）＝２−　（２−（３−（（１，１−ジメチルエ
チル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキ
シ）−Ｎ−メチルアセトアミドＩＩＣＪ）（セタモロー
ル）、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロバノール））、 （（±）−３′−アセチル−４’−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）アセトアニリドＩ
（ＣＡ）（ジアセトロール）、（メチル−４−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（（１−メチルエチル）アミノプロポキ
シ〕〕ベンゼンプロバノエー）ＨＣ７り　　（エスモロ
ール）、（エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン
−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミツブクン−
２−オール）、 （１（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−Ｃ０−（２−プ
ロピニルオキシ）フェノキシ〕−２−プロパツール（バ
ルゴロール）、 （１（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−（ｏ　−１６−
ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシゴー２−プ
ロパノールジＨＣＡ）（プロパツ−ル）、１−）−２−
ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（
Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ〕
エチル〕ベンズアミド、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）−プロポキシ〕　−７−メチル−５Ｈ
−フロ（３，２−ｇ）［１）−ベンゾピラン−５−オン
（イブロクロロール）、（（−）　−５−（ｔｅｒｔ、
ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３，４
−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣ７り　　
（レポブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾールＩｔ（Ｊり
、 （４−（３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−Ｎ−メチルイソカルボスチリルＨ（
１）、 （（±）−Ｎ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フェニル〕エチルーＮ′−
イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−（（（２−トリフルオロアセトアミド）エチル〕
アミノ〕−１−フエノキシブロバンー２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ’−（４’−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン
）、 （（±）　−１１−（３−アセチル−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ
〕フェニル〕ブタンアミド（アセブトロール）、 （（±）　　　４’　　　（３（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロポキシラスピロ〔シクロヘキ
サン−１，２′−インダン〕五キ己−１′−オン）　（
スピレンドロール）、 （７−（３−Ｃ（２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル
インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（±）　−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（チオ
クロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（タ
ータトロール）、 （（±）　−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（２゜
３−キシリルオキシ）−２−プロパツールｌ（Ｃβ）（
キシベノロール）、 （８（３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブタモロール
）、 （２（３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣ／り　　（ブニトロロ
ール）、 （（±）　　　２　’　　　（３−（ｔｅｒｔ−ブチル
アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロ
ブチロフェノン）　（ブトフィロロール）、（１−（カ
ルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルア
ミン）−２−プロパツール）（カルゾ−ル）、 （５−（３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＨ（１
）　　（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ、ブチル
アミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−
プロパツール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３
−（イソプロピルアミン）−２−プロパツールＨ（１）
　　（インデノロール）、（１−イソプロピルアミノ−
３−（（２−メチルインドール−４−イル）オキシツー
２−プロパツール）（メピンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
ノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オー
ル）（メチブラノール）、（１−（イソプロピルアミノ
”）−３−（０−メトキシフェノキシ）−３−（（１−
メチルエチル）アミノコ−２−プロパツール）（モプロ
ロール）、（（ｌ　−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−
（（５゜６．７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−シ
ヒドロキシー１−ナフチル）オキシツー２−プロパツー
ル）（ナドロール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
−Ｃ（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−プロパ
ツールスルフェート（２：　１）　）（ペンブトロール
）、 （４’−（１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコメ
タンスルホンアニリド）　（ツクロール）、（２−メチ
ル−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ、ブチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕＝７−メドキシーイソ
キノリンー１−　（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパツールＨＣｊ２）、（（−）−ｐ−（３−（（３
，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）　（バ
クリノロール）、 （（±）　　　２　　　（３’　　ｔｅｒｔ、ブチルア
ミノ−２′−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５′−
カルバモイル）−２′−チエニル）チアゾールＨ（Ｊり
　　（アロチノロール）、 （（±）　−１−Ｃｐ　−Ｃ２−（シクロプロピルメト
キシ）エトキシ〕フェノキシ）−３−（イソプロピルア
ミン）−２−プロパツール）　（シクロプロロール）、 （（±）−１−（（３−クロロ−２−メチルインドール
−４−イル）オキシ）−３−（（２−フェノキシエチル
）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロール）、 （（±）　−６−（（２−（（３−（ｐ−ブトキシフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕
アミノ）−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロール
）、 （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ブゝ ナフトレニルオキシ）−２−９！タノール）、（１−フ
ェニル−３−（２−（３−（２−シアノフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕アミノエチル〕ヒダントイン
）ｌ（１）、 （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−３−ニドｏキシー２Ｈ−
１−ベンゾピラン）　にプラトロール）、 αおよびβ−アドレナリン　φ　Ｕ″ （（±）　　　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（
ｏ　−（２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニ
ル〕フェノキシ〕−２−プロパツール）（イソキサプロ
ロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパツールＨ１１）
、 （４−ヒドロキシ−α−（（３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルプロピル）アミノメチル）−３−（メ
チルスルフィニル）−ベンズメタノール１（Ｃｊ２）　
　（スルフィナロール）、（５−（１−ヒドロキシ−２
（（２−（ｏ　−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ
〕エチル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミドＨ１り
、（５−（１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル−３−
フェニルプロピル）アミノ〕エチル〕サリチルアミドＨ
（［）　　（ラベクロール）、（１−（（３−クロロ−
２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−
３−（（２−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロバ
ノール−ハイドロジエンマロネート）　（イフェンドロ
ール）、（４−（２−ヒドロキシ−３−（（１−メチル
−３−フェニルプロピル）アミン〕プロポキシ）ベンゼ
ンアセトアミド）、 （１−（３−（（３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−アミノ）−３，３−ジメチル−プロピ
ルシー２−ベンズイミダゾリノン）、（３−（１（２−
ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニルエチル）−４−
ピペリジル）−３゜４−ジヒドロキシ）キノキソリン−
２（ＬＨ）−オン）、 ＣＮ５−　短１剋　クロニジン、メチルドーパアドレナ
リン、φ生ニューロン１．１１、μ′嘗　グγネチジン
、レセルピンおよびレシナミンのような他のラウオルフ
ィアアルカロイド 血ｉ拡蛋剋　ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジ
ル アンギオテンシンＩ云ヒ　、 １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｉ、−プロリン（カプトプリル）、（１−（４−
エトキシカルボニル−２，４（Ｒ。

Ｒ）−ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸）、 （２−（２−（［１−（エトキシカルボニル）＝３−フ
ェニル−プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカル
ボン酸）、 （（Ｓ）−１−（２−［（１−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル〕アミン〕−１−オキソプロピ
ル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸
ＨＣβ）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，１−ジメチル
−１−オキソプロピル）チオール−２−メチル−１−オ
キソプロピル）グリシン）（ピバロプリル）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル’）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）＝４−チアゾリ
ジンカルボン酸）、 （１−（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル］　−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン
−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣ
Ｎ）、 （（−）−（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル〕−インドリン−２−カ
ルボン酸）、 （［’ｌ　　（Ｓ）、４Ｓ）−１−（３−（ベンゾイル
チオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−フェ
ニルチオ−Ｌ−プロリン、 （３−（〔１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
ＩＳ）−プレニルアミン）−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）ベンズアゼピン−１−
酢酸ＨＣｊ２）、（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプ
トプロパノイル）−３−エチル−Ｌ−システィン）およ
びＳ−メチル類似体、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンマレエート）
　（エナラプリル）、 Ｎ−（１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニル−１−プロリン、Ｎ”　−（１−（Ｓ
）−力ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル
−し−プロリン（リシノプリル）。

カルシウムチャンネル２１１１、　二′α−（３−（（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルア
ミノ〕−プロピル〕−３゜４−ジメトキシ−α−（１−
メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル（ベラパミル）
、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル
エステルにフエジビン）、２−　（２，２−ジシクロヘ
キシルエチル）ピペリ ジジン（パーへキシリン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−丁−フェニ
ルベンゼンプロパンアミン（プレニルアミン）、３−（
アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−ＩＨ−インドール−１−イル）ベン
ズアミド（インダパミド）、（２’−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）−３−フェニルプロビオフヱノン（エタ
フェノン）、（４−（４，４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル）ブチル）−Ｎ−（２，６−シスチルフエニル）
−１−ピペラジンアセトアミド（リドフラジン）、（２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチル−
２，６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレートＨ
（Ｊ）　　にカルシピン）、（Ｎ−（３，４−ジメトキ
シフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロピルアミン−１
，１゜３．３−テトラオキシド）（チアバミル）、（５
，６−シメトキシー２−（３−（（α−（３，４−ジメ
トキシ）フェニルエチル）メチルアミン〕プロピル）フ
タルイミジン）　（ファリパミル）、 （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フェ
ニルーＮ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタンアミ
ンＨｉｌｌ水和物（ベプリジル）、（（＋）−シス−３
−（アセチルオキシ）−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１゜５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オ
ン）（ジルチアゼム）、 （（Ｅ）−１−（ビス−（ｐ−フルオロ−フェニル）メ
チル〕−４−シンナミルピペラジンジＨＣ／）　　（フ
ルナリジン）、 （５−（（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
ノコ−２−イソプロピル−２−（３，４゜５−トリメト
キシフェニル）バレロニトリル（ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカ
ルボキシレート（フェロジピン）、（イソプロピル−２
−メトキシエチル−１，４＝ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカ
ルボキシレート）にモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）＝３．５−ピ
リジン−ジカルボキシレート）　にトレンジビン）、 ｔｏ””ｍ五肘　アミノフィリン、クリプテナミンアセ
テートおよびタンネート、デセルピン、メレメトキシリ
ンプロカイン、パージリン、トリメタフアンカムシレー
トなど並びにその混和物および併用物。

典型的にはこれらの併用物に対する個々の日用量はそれ
が単独で投与される場合の疾病に対して最小の推奨され
る臨床用量の約１７５から最大の推奨されるレベルまで
の範囲であることができる。

併用投与は有効成分を各々の固有用量を含む適当な単位
用量形態に混合することによって最も容易に達成される
。他の併用投与方法も勿論可能である。

また本発明の新規なレニン阻害ペプチドは個々の患者の
高血圧症高アルドステロン症または鬱血性心不全の原因
または寄与因子としてのレニンの有為性を確立するため
に生体内または試験管内診断方法に利用することができ
る。

生体内方法では本発明の新規なペプチドは非経口投与も
適当であるが、好適には静脈注射によって体重１　ｋｇ
当り０．１〜１０ｍｇの一回の服用量の低血圧性用量レ
ベルで投与され、得られた血圧の一過性の低下はそれが
現われる場合には正常以上の血漿レニンレベルを示して
いる。

使用することができる試験内方法はボガー等、Ｊ、Ｍｅ
ｄ、（：ｈｅｍ、　　１９８５年、第２８巻、１７８９
〜１７９０頁に記載される方法に準じて体液、好ましく
は血漿を本発明の新規なペプチドと温間することを包含
する。

ペプスタチンは、活性対照として上述した方法に使用す
ることができる（例えばこのタイプの診断方法において
ペプスタチンの使用を記載している米国特許第３，７８
４，６８６号および同第３，８７３，６８１号参照）。

次の実施例は例示であり、限定されるものではない。Ｉ
Ｃ５ｏ値はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１９８５年、第
２８巻、１７８９〜１７９０頁に記載される方法に準じ
て得られた。

災施桝土 Ｎ−（モルフォリン−４−イル）カルボニルフェニルア
ラミンの１ｉ′吉 塩化メチレン（１０ｍｌ）中フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩（１ｇ、　０．００４６５ｍｏｆｆ）の懸
濁液にトリエチルアミン（２ｍＡ）次にカルボニルジイ
ミダゾール（０，８３ｇ、１当量）を添加した。室温で
１時間攪拌した後モルフォリン（０，８ｍｊ２．２当量
）を添加し、ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ）が反応を完
結したことを示すまで反応液をさらに２時間攪拌した。

反応混合液をＨＣｊ２（ＩＮ）で１回洗浄した後Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、クロマト
グラフィ　（シリカ、ＥｔＯＡｃ）で精製してＮ−（モ
ルフォリン−４−イル）カルボニルフェニルアラニンメ
チルエステル（１ｇ）を得た。ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯ
Ａｃ）Ｒｆ＝０．５２、ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　３）　３
．１　（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、４Ｈ）
、３．６５−３．７（ｍ、４１１）、３．７５　（ｓ　
、　３１１）、４．７５−４．８５（ｍ、　１ｔ（）、
（０，４８５ｇ）の溶液にＫＯＨ（ＩＮ、５．３ｍ６）
の溶液を添加し、混合液を３時間攪拌した。反応混合液
をＩＩｃ　＆　（３Ｎ）で酸性にし、塩化メチレンで抽
出した後、合わせた有機分をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過
し、薄光乾固して標記化合物０．３９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　　３．２（ｍ、２Ｈ）　、３．
２５−３．３５（ｍ、４１１）、３．３５−３．４５（
ｍ、４１１）　、４．７５−４．８６（ｍ、４Ｈ）　、
７．２（ｄ。

２ｔ（）　、７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）。

ラニンを製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　ｚ）　　１　、４５　（ｓ　、　９
８）、３．１−３．２（２ｄ、２）１）、３．３−３．
４（ｍ、４Ｈ）　、３．３−３．４５（ｍ、４１１）、
４．５５−４．６５（ｍ、１ｌｌ）、４．８（ｄ、ＬＨ
）　、７．２＜ｄ、２Ｈ）　、７．２５−７．３５（ｍ
、３Ｈ）。

［−（ｉｍ−υＮＰＪ−ヒスナンル−ＡにＨｌ’Ａ　−
Ｚ　（ＳＪ　−（０，８５ｇ、０．００２２ｍｏ／）を
メタノール中１１（Ｊの飽和溶液に溶解し、反応液を１
時間攪拌した後、真空中で十分に蒸発させた。０°Ｃに
おいて塩化メチレン中アミン塩酸塩（１０ｍｊ２）にト
リｌ３６ｃ。

エチルアミン（１ｍ（１，３当量）１５分後にｍ−Ｎ−
ｉｍ−ＤＮＰ−ヒスチジン（Ｉｇ、１．１当量）、次に
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，３２６
ｇ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，５ｇ
）を添加した。

反応混合液を室温に徐々に暖め、反応が完結するまで（
１２時間）攪拌した。混合液を濾過してジシクロへキシ
ルウレアを除去し、濾液をｌＮ１１ｃ７！（２回）およ
び飽和ＮａＨＣＯ：＋　（２回）で連続して洗浄した後
ＮａｚＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。

生成物を精製（クロマトグラフィ、シリカ、ＥｔＯＡｃ
）　シて標記化合物を得た（１ｇ）。

ｒ＋、ｃ（シリカ、ＥｔＯ八ｃへ　Ｒｆ＝０．６８、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ！　３）、０．８５−０．９５（ｍ、６
Ｈ）　　、１．０−１．３（ｍ、６Ｈ）　　、１．３−
１．７（ｍ、９Ｈ）、１　、４　（ｓ　、　９）、１．
７−１．８（ｄ、ＩＨ）　　、２．１８−２．２５（ｄ
ｄ、ＬＨ）　　、２．３５−２．４５（ｍ、ＬＨ）　　
、３．０−３．２（ｍ、４Ｈ）　　、３．８５−４．０
（２Ｈ）、４．３５−４．４５（ＡＢｑ、１ｔｌ）　　
、６．２（ｂｒｄ。

ＩＩＩ）　　、６．４８（ｂｒｔ、１８）、６．５５（
ｄ、　ＩＨ）、６．９５（ｓ、ＩＨ）、７．６５（ｓ、
ＬＨ）、４≠元４５４非トー７　、７５　（ｄ　、　Ｉ
　ＩＩ　）、８．６　　（ｄｄ、１Ｂ）　　、８．８５
（ｄｄ、ＩＨ）　　。

次屓ｌ江１ Ｎ−（モルフォリン−４−イル）カルボニル−フェニル
アラニル−ヒスチジル−ＡＣＩＩＰＡ　−２（Ｓ）−メ
チルフ゛チルアミドの１１゛告 Ａ、Ｎ−（モルフォリン−４−イル）カルボニル−フェ
ニルアラニル−（Ｎ　−ｉｍ　ＤＮＰ）　−ヒスチＤＮ
Ｐ）ヒスチジル−ＡＣＩＩＰ八−２（Ｓ）メチルフ゛チ
ルアミド（０，４ｇ、０．０００５８ｍｏ＃）を室温で
１時間攪拌し、その後、その溶液を・真空中で十分に蒸
発させた。この生成物を塩化メチレン（５ｎ／：）に？
容解し、ジイソプロピルエチルアミンとＮ−（モルフォ
リン−４−イル）カルボニルフェニルアラニン（０，１
５ｇ）と混合し、次にベンゾトリアゾル−１−イ′ルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウム−へキサ
フルオロホスフェート　（“ＢＯＰ”）（０，２６ｇ、
１．２当量）を添加した。反応混合液を室温で１２時間
攪拌した後、真空中で蒸発させ、Ｅ　ｔＯＡｃに再び溶
解し、ＨＣ／（ＩＮ）および飽和Ｎａ１ｌＣＯｚで洗浄
した。得られたＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空中で蒸発させ、この生成物をクロマトグ
ラフィ（シリカ、９：１：０．５のＥｔＯＡｃ　　ニア
セトニトリル：ＭｅＯｔｌ）処理して標記化合物を得た
。

Ｂ、Ｎ−（モルフォリン−４−イル）カルボニル−フェ
ニルアラニル−ヒスチジル− −（Ｓ）メチルブチルアミド チオフェノール（０．０５ｍｆｆｉ）をメタノール（１
　ｍβ）中工程Ａの生成物の溶液に添加し、１時間撹拌
した後、反応混合液を十分に蒸発させた。

生成物をクロマトグラフィ（ＬＨ　−　２　０、Ｍｅｏ
ｌｌ）処理して、標記化合物を得た（０．０４５ｇ）。

ＨＰＬＣ　　（ＲＰ−　１　　８、８　　：　　２　　
Ｍｅｏｌｌ：ＨｚＯ　　）　　ｒｔ＝　７．　２　２分
、ＭＳ，ｍ／ｅ＝６８２　　（Ｍ＋１）　、ＮＭＲ、指
定構造と一致、Ｉ　Ｃｓｏ＝　５　ｎ　Ｍ。

Ｎ−　（４−ＩＴｈ−〇ーピペリジニル）カルボニル−
フェニルアラニル−ヒスチジル−ＡＣＨＰＡ　−　２　
（Ｓ）メラニンを使用して実施例４に従って製造した。

ＴＬＣ　（シリカ、８　５　：　１　５　　ＥｔＯＡｃ
　：　ＭｅＯＨ）、Ｒｆ＝０．３７、ＭＳ，ｍ／ｅ＝７
　８　１　　（Ｍ＋１）、ＮＭＲ　：指定構造と一致、
Ｉ　Ｃｓｏ＝　１　０　ｎ　Ｍ。

実上糎■ Ｎ−（ピペラジン−１−イル）カルボニル−フェニルア
ラニル−ヒスチジル−ＡＣＨＰＡ−２　（Ｓ）−メチル
ブチルアミド Ｎ−（ピペラジン−１−イル）カルボニルーフェニルア
ラニｌレーヒスチシル＝Ａ　Ｃ　１１　Ｐ八−２（Ｓ）
　−　メチルブチルアミドを実施例５からのＮ−（４’
−レｏＧ 卜←ξ−ピペラジニル）カルボニル−フェニルアラニル
−ヒスチジル−ＡＣＨＰＡ　−　２　（Ｓ）メチルブチ
ルアミドからｌ（Ｃ１で飽和したＭｅＯＨの溶液に３０
分間攪拌し次に真空中で蒸発乾固して製造した。

ＨＰＬＣ　（ＲＰ−　１　８、７　５　：　２　５　　
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）、ｒｔ＝１５、７８分、ＭＳ，ｍ／
ｅ＝６８１　（Ｍ＋１）、ＮＭＲ　：指定構造と一致、
Ｉ　Ｃｓｏ＝　４　３　ｎ　Ｍ６」、１硼工 Ｎ−（モルフォリン−４−イル）カルボニル−し−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル（３Ｓ．　４Ｓ）−Ａ−
アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンタノ
イル−１−メチルキスクリジニウム−３−イルアミド・
　声のＶ告 １０ｍｌのガス除去した乾燥ＤＭＦにＮ−（モルフォリ
ン−４−イル）カルボニル−し−フェニルアラニン（９
２５■、３．４　７　ｍｍｏ７り　、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＩＩｃ
Ｉ！　　（ＥＤＣ）（６６５■、３．４７ｍｍｏ　１　
）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ２Ｏ　
（５　３　２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｒ）を添加した。Ｌ
−ヒスチジル（ＤＮＰ）−　（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミ
ノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンクン酸エ
チルニステルトリフルオロ酢酸塩（２．２９ｇ、３．　
４　７　ｍｍｏｊりおよびトリエチルアミン（１．４５
ｍ／、１　０．　４　１　ｍｍｏ４）を反応混合液に添
加し、得られた混合液を窒素下で３日間攪拌した。５０
％酢酸２　ｍｆｌを添加し、混合液を油状物質に回転蒸
発させ、酢酸エチルに溶解し、水洗した（４回）。Ｅｔ
ＯＡｃを除去して粗生成物２、７６ｇを生成し、次にＤ
ＭＦ中で１０％チオフェノールを使用してＤＮＰ−脱保
護（４時間、室温）してクロマトグラフィ（ＣＨＣ　１
　ｓ：Ｉ’ｌｅＯＨ：ＩＩｚＯ、１００：１０：１、５
ｃｍｘ６０ｃ＋ｎ）処理後、Ｎ−（モルフォリン−４−
イル）カルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジニル−（３Ｓ，　４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロへ
キシル−３−ヒドロキシペンクン酸エチルエステル９８
１■を得た。

エチルエステルのヒドラジドへの転化および３−アミノ
キヌクリジンへのアジドカップリング（０．　５　７　
ｍｍｏ６　）は標準方法に従って実施した。

粗アミドをクロマトグラフィ精製してＮ−（モルフォリ
ン−４〜イル）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジル−（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シク
ロへキシル−３−ヒドロキシペンタノイル−３−キヌク
リジニルアミドを生成した（１５３ｍｇ）　、　ＮＭＲ
（３６０Ｍｈｚ）およびＦＡＢ質量スペクトル分析（Ｍ
＋Ｈ＝　７２１ｍ／ｅ）は、指定した構造と一致した。

Ｉ　Ｃ５ｏ＝　３０　ｎ　Ｍ。

３００μｌのＣＨＣＡ　３中でヨウ化メチル（１０，３
μ！、１６５μｍｏｊ２）を使用するこのアミド（１２
５■、１５８μｍｏｂ）の四基化は一晩で所望の塩にき
れいに進行した。回転蒸発後、残渣を希酢酸に溶解し、
バイオラド（ＢｉｏＲａｄ）　Ａ　Ｇ　３　Ｘ　４Ａ（
５００■）に通過させ、濃縮乾固した後、第四級塩をＷ
ら０：４０：３：６のＣＨＣｊ！　ｓ：ＭｅＯＨ：１１
２０：Ｎ１１３．２３０〜４００　ＭｅＯＨホワットマ
ン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｇ　６０シリカゲル、２ｃｍ×
２５ｃＩｎを使用してクロマトグラフィ処理した。生成
物画分をジオキサンで凍結乾燥して標記化合物１１０ｍ
ｇを生成した。ＮＭＲ（３６０Ｍｈｚ）およびＦＡＢ質
量スペクトル分析（Ｍ’　＝７３５ｍ／ｅ）は指定され
た構造と一致した。ＩＣ９゜＝２９ｎＭ。

出願人　　メルク　エンド　カムパニーインコーボレー
テソド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ａ−Ｂ−Ｅ−Ｇ−Ｊ （式中 Ａは水素、▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾１＾ｂは独立に水素またはＣ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキルであるかまたはＲ＾１＾ａとＲ＾
   １＾ｂが一緒に結合して−（ＣＨ＿２）＿３−であり、
   Ｒ＾１＾ｅは水素、アリール（アリールは置換されない またはモノ、ジまたはトリ置換されたフェ ニルまたはナフチルであり、置換基はＣ＿１〜Ｃ＿８−
   アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキルアミノ、アミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ヒ
   ドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フェニル−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルアミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、グアニジ
   ル、グアニジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ヒドロキ
   シル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ＣＦ＿３、ハロ、
   ＣＨＯ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６および▲数式、化学式、表等があります▼から
   なる群から独立に選択され、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立
   に水素、置換されないまたはモノ置換されたＣ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルであり、置換基はアミノ、モノまたはジ
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシまたはＮ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル）＾■＿３Ａ＾■であり、Ａ＾■は塩素イオン
   、臭素イオン、硝酸イオン、過 塩素イオン、安息香酸イオン、マレイン酸 イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、酒石 酸イオン、半酒石酸イオンおよび酢酸イオ ンのような弱い一価の陰電荷イオンからな る群から選択される対イオンである）、 Ｈｅｔ（Ｈｅｔは置換されないまたはモノまたはジ置換
   された５〜７員環単または二環式 または７〜１０員環二環式複素環であり、 １または２個のヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、 ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ＿２および四基化Ｎからなる群から独
   立に選択され、置換基はヒドロ キシル、チオール、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ＣＦ＿
   ３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ハロ、上で定義した
   アリール、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アミ
   ノ、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、
   アミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、グアニジル、グアニジル−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿
   ２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ＮＲ＾５Ｒ＾６および
   Ｎ（Ｒ＾５）＾■＿３Ａ＾■からなる群から独立に選択
   され、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＡ＾■は上で定義した通り
   であり、他方Ｎがヘテロ原子として存 在する場合は、置換基は、−（ＣＨ＿２）＿ｑまたは−
   （ＣＨ＿２）＿２−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿２でありＮ原子
   と第四級スピロ環を形成し、ｑは３〜６である）、−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾１＾ａまたは−ＣＯＮＲ＾１＾ａＲ＾１＾ｂ
   （Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾１＾ｂは上で定義した通りであ
   る）、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルキル、−ＣＯＮＨＳ
   Ｏ＿２−アリール（アリールは上で定義した通りである
   ）ま たは置換されないまたはモノまたはジ置換 されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル（置換基は、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿７−シクロアルキル、上で定義したＨｅｔ、上で定
   義したアリール、Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾１＾ｂが上で定
   義した通りである−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾ａまたは−ＣＯＮ
   Ｒ＾１＾ａＲ＾１＾ｂ、アリールが上で定義した通りで
   ある−ＣＯＮＨＳＯ＿１−アリール、Ｒ＾１＾ｃおよび
   Ｒ＾１＾ｄが独立に水素、置換されないまたはモノ置換
   されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル（置換基はＲ＾１＾ａ
   およびＲ＾１＾ｂが上で定義した通りであるＣＯ＿２Ｒ
   ＾１＾ａまたはＣＯＮ＾１＾ａＲ＾１＾ｂ、アリールが
   上で定義した通りであるアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｒ＾５およびＲ＾６が上で定義した通りである
   −ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６または置換されないまたはモノ置
   換されたＣ＿２〜Ｃ＿４−アルキル（置換基は末端炭素
   原子上にあり、 −ＯＨまたはＲ＾１＾ａおよびＲ＾１＾ｂが上で定義し
   た通りである−ＮＲ＾１＾ａＲ＾１＾ｂである）、−Ｏ
   Ｈ、−ＳＯ＿３Ｈ、グアニジノ、 −ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   および−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ＿２−アリールである）から
   なる群から独立に選択されるＲ＾１＾ｃＲ＾１＾ｄＮ−
   である）である｝▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾１＾ｂ、Ｒ＾１＾ｃ、Ｒ＾１＾ｄお
   よびＲ＾１＾ｅは上で定義した通りである） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾ｆは上で定義したアリールまたは上で定義し
   たＨｅｔであり、Ｒ＾１＾ａは上で定義した通りである
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾ｆおよびＲ＾１＾ａは上で定義した通りであ
   る） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＾２はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−Ｒ＾１＾ｃで
   あり、Ｒ＾１＾ｃは上で定義した通りである）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （Ｘ＾２は上で定義した通りである） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍおよびｐは独立に１または２であり Ｒ＾１＾ｇはヒドロキシル、Ｒ＾１＾ｃおよびＲ＾１＾
   ｄが上で定義した通りである−ＮＲ＾１＾ｃＲ＾１＾ｄ
   または上で列挙したＲ＾１＾ｅの定義のいずれかである
   ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾ｇ、ｍおよびｐは上で定義した通りである）
   である。 Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｒは１〜４であり、Ｒ＾３は、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、上で定義したアリールまたはインドリルで
   あり、Ｒ＾１＾ａは上で定義した通りである） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾ｈはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾
   ３およびｒは上で定義した通りである）または ▲数式、化学式、表等があります▼である。 Ｅは ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ｒは上で定義した通りであり、Ｒ＾１は水素、上で定
   義したアリール、上で定義した Ｈｅｔまたは置換されないまたはモノまたはジ置換され
   たＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル（置換基は末端炭素原子上
   にあり、Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾１＾ｂが上で定義した通
   りである−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾ａおよび−ＣＯＮＲ＾１＾
   ａＲ＾１＾ｂからなる群から選択される）であり、ｒが
   ２、３または４である場合は、別にＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルコキシ、モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、
   −ＮＨ＿２および−ＯＨである｝または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｔは０〜２であり、Ｒ＾１、Ｒ＾１＾ａ、ｐおよびｒ
   は上で定義した通りである）である。 Ｇは ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿８−アルケニル、モノまたはジ置換Ｃ＿２〜Ｃ＿８
   −アルキル（置換基はアルキル鎖の最後の１ または／および２個の炭素原子上にあり、 ヒドロキシル、カルボキシ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、アミノ、モノ、ジまたはトリ− Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ、グアニジル、Ｒ＾５
   、Ｒ＾６およびＡ＾■が上で定義した通りであるＮＲ＾
   ５Ｒ＾６およびＮ（Ｒ＾５）＾■＿３Ａ＾■からなる群
   から独立に選択される）、上で定義したアリール、置換
   されないまたはモノ、ジまたはトリ置 換されたＣ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル（置換基は、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシおよびハロからな
   る群から独立に選択される） であり、Ｒ＾７は水素、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルキル、上
   で定義したアリールまたは置換されない またはモノ、ジまたはトリ置換されたＣ＿３〜Ｃ＿７−
   シクロアルキル（置換基はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルコキシおよびハロからなる群から独立に選択される）
   であり、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルカノイル、アロイル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   コキシカルボニル、アリールが上で定義した 通りであるアリールオキシカルボニルまた はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル）
   であり、ｒは上記で定義した通りであ る）である。 Ｊは、−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾１＾０｛ｎは０〜
   ５であり、Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−またはＮ（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−Ｒ＾１＾０（Ｒ＾１＾０は水素、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアル
   キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−ＳＯ＿２ＯＨ、上で
   定義したアリール、Ｒ＾１＾１＾ａおよびＲ＾１＾１＾
   ｂが独立に水素、置換されないまたはモノ置 換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル（置換基はカルボキ
   シ、スルホまたはヒドロキシである）、置換基が末端炭
   素上にあり、アミノまたは モノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノである
   モノ置換Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルキル、上で定義したアリ
   ール、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、上で定義
   したＨｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｒ＾
   １＾１＾ａおよびＡ＾■が上で定義した通りであるＮ（
   ＲＨ＾１＾１＾ａ）＾■＿３Ａ＾■、グアニジノ−Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿４−アルキルまたはグアニジルであるＮＲ＾１
   ＾１＾ａＲ＾１＾１＾ｂであるが、ｎが０または１であ
   る場合、Ｒ＾１＾０はヒドロキシまたはＮＲ＾１＾１＾
   ａＲ＾１＾１＾ｂであることはできない）である｝ ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾１＾０＾ａは独立にＲ＾１＾０の定義の１つ▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｒ＾１＾１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルで
   ある）であり、ｘは１〜４であり、ｔ、ｕ、 ｖおよびｗは独立に０または１であり、但 し、ｖが０である場合、ｗは１でなく、ｔ が０である場合、ｕ、ｖ、ｗおよびｘは同 時に０ではなく、Ｙ、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾０およびｓは上
   で定義した通りである｝ ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｙ＾１は−ＮＨ−、−Ｎ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   −または−Ｏ−であり、ｙは１〜４であ り、Ｒ＾１＾２は水素、ヒドロキシ、ＮＨ＿２、Ｎ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル）＿２、ＮＨ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル）、グアニジルまたはＮ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル）＾■＿３Ａ＾■（Ａ＾■は上で定義した通り
   である）であり、但し、Ｒ＾１＾２の少なくとも１個は
   水素以外であり、Ｒ＾１＾３は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、上で定義した
   アリール（置換アリールの置換基は、α−ア ミノカルボキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、α−アミ
   ノカルボキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルエステルまた
   はアミドおよびカルボキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
   エステルまたはアミドからなる群から別に選択される）
   、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、
   ＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５およびＲ＾６は上で定義した通
   りである）、スルホまた は上で定義したＨｅｔである｝ ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｒ＾１＾４は、水素、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキルまたはＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は上で定義した通りである）であり、Ｒ＾１＾
   ５は、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル、ＮＲ＾５Ｒ＾６（Ｒ＾５およびＲ＾６は上で定義し
   た通りである）、スルホまたは上で定義したアリール（
   置換 アリールの置換基は、α−アミノカルボキ シ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、α−アミノカルボキシ
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルエステルまたはアミドおよ
   びカルボキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルエステルまた
   はアミドからなる群から別に 選択される）であり、ｎが１である場合、 Ｒ＾１＾５は別にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿７−シクロアルキルまたは上で定義したＨｅｔであ
   り、Ｙ＾１およびｎは上で定義した通りであるが、ｎが
   １である場合、Ｒ＾１＾４とＲ＾１＾５はいずれもＮＲ
   ＾５Ｒ＾６ではなく、ｎが１であり、Ｒ＾１＾４がＨで
   ある場合、Ｒ＾１＾５はＣＯ＿２ＨまたはＣＯ＿２−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであることができず、ｎが１で
   あり、Ｒ＾１＾４がＣＯ＿２ＨまたはＣＯ＿２−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキルである場合Ｒ＾１＾５はアリールで
   あることができず、ｎが２、３、４または５で ある場合Ｙ＾１に隣接した炭素上のＲ＾１＾４はＮＲ＾
   ５Ｒ＾６であることができない｝ ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾７はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであ
   りＹ＾１およびＲ＾１＾３は上で定義した通りであるが
   、この式のＲ＾１＾３はＮＲ＾５Ｒ＾６、ＣＯ＾２Ｈま
   たはＣＯ＿２−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであることが
   できない）または ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ＺはＮＨ、ＮＲ＾１＾０、ＮＲ＾１＾１＾ａＲ＾１＾
   １＾ｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２またはＣＨＲ＾１＾０
   （Ｒ＾１＾０は上で定義した通りである）であり、ｋは
   １〜５であり、Ｒ＾１＾０＾ｂは独立にＲ＾１＾０の定
   義の１つ、上で定義したＨｅｔまたは５または６員環複
   素環またはベンゾ縮合複素環（１または２個のヘテロ原 子はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される）によって置
   換されたＨｅｔである｝である〕。 で表わされるペプチドまたはその医薬的に使用し得る塩
   。 ２、ＢがＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＨｏｍｏＰｈｅ、Ｂ
   ｉｓＨｏｍｏＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨｏｍｏＴｙｒ、Ｔｒｐ
   またはＨｏｍｏＴｒｐであり、ＥがＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓ
   ｅｒ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｎｌｅ、（Ｎ
   −メチル）Ｎｌｅ、ＮｖａまたはＭｅｔである請求項１
   記載のペプチド。 ３、Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルカルバモイル）
   Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチル
   ブチル、 Ｎ−（メチル−２−（モルフォリン−４− イル）エチルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰ
   Ａ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−３−（モルフォリン−４− イル）プロピルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
   ＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−（ピリジン−４−イル）メ チルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
   −２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−（ｐ−カルボキシフェニル）メチルカル
   バモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ
   ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−３−カルボキシプロピルカ ルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（
   Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−３−スルホニルプロピルカ ルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（
   Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（１−（２−ブチル）−２−ジエチ ルアミノ）エチルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣ
   ＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−（（１−
   （２−プロピル）−２−ジエ チルアミノ）エチルカルバモイル）−Ｎ＾α−ＣＨ＿３
   ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチ
   ルブチル、Ｎ−（（１−（イソブチルピロリジン−３ −イル）カルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
   ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシ）エチルピ ロリジン−３−イル）カルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
   ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−（（
   １−（カルボキシメチルピロリジ ン−３−イル）カルバモイル）−（α−ＣＨ＿３）Ｐｈ
   ｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２）＿２ＯＮ−（（１−（エチルピペリジ
   ン−４−イ ル）カルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
   −２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（１−（２−ブチル）−２−（モル フォリン−４−イル）エチルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈ
   ｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ
   −（（１−（２−ブチル）−２−（４− メチルピペラジン−１−イル））エチルカルバモイル）
   Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチル
   ブチル、 Ｎ−（（１−（２−ブチル）−２−（チア モルフォリンスルホン−４−イル））エチルカルバモイ
   ル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メ
   チルブチル、 Ｎ−（２−（モルフォリン−４−イル）エ チルカルバモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
   −２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−２−（モルフォリン−４− イル）エチルカルバモイル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐ
   ｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブ
   チル、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＣＨ（２−ブ
   チル）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）
   ＿２Ｏ、Ｎ−（（１−メチルピペラジン−４−イ ル）カルボニル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−Ｈｉ
   ｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−
   （（チアモルフォリンスルホン−４− イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
   ＣＨ（２−ブチル）ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２）Ｏ、Ｎ−（（１−カルボキシメチルピペラジン −４−イル）カルボニル）−（α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−
   Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、
   Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシ）エチルピ ペラジン−４−イル）カルボニル）−Ｎ＾α−ＣＨ＿３
   ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチ
   ルブチル、Ｎ−（（１−（２−ジメチルアミノ）エチ ルピペラジン−４−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
   −ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−（
   （１−（２−ジメチルカルボキシア ミド）エチルピペラジン−４−イル）カルボニル）Ｐｈ
   ｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチ
   ル、Ｎ−（（４−ジメチルアミノピペリジン− １−イル）カルボニル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ
   −Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨＣＨ（２−ブチル）ＣＨ＿
   ２ＣＯ＿２Ｈ、Ｎ−（（３−ジエチルアミノピペリジン
   − １−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
   ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（２−ジエチルアミノメチルピロリ ジン−１−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
   ＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ
   ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｏ、Ｎ−（（モルフォ
   リン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
   ］Ｖａｌ−ＮＨ−Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カ
   ルボ ニル）Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｈｉｓ−Ｃａｌ−
   ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−２（Ｓ）−メ
   チルブチル、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
   ］Ｖａｌ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ）＿２Ｏ、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
   ］Ｖａｌ−ＮＨ−ＣＨ＿２（ピリジン−４−イル）、 ［Ｎ−（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ
   ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−（Ｎ−メチル
   −３−キヌクリジノニウム］＾■ＯＡｃ＾■、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）−Ｈｉｓ−Ｃａｌ
   ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−２（Ｓ）−メ
   チルブチル、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
   ］Ｖａｌ−ＮＨ−（３−アミノキヌクリジニル）、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
   ］Ｖａｌ−ＮＨ−（Ｎ−メチル−３−アミノキヌクリジ
   ニル）、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−（３−アミ
   ノキヌクリジニル）、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カルボ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−（Ｎ−メチ
   ル−３−アミノキヌクリジニル）］＾■ＯＡｃ＾■、Ｎ
   −（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）
   Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−ＣＨ（２−ブチル
   ）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、 ［Ｎ−（１−メチルピペラジン−４−イル）カルボニル
   ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−ＣＨ（２−ブチ
   ル）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿３］＾■Ａｃ＾■Ｎ−（
   （１−（２−ヒドロキシ）エチルピ ペラジン−４−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
   ＣＨＰＡ−ＮＨ−ＣＨ（２−ブチル）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｏ、Ｎ−（（４−メチルピペラジン
   −１−イル）カルボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ
   −ＮＨ−ＣＨ（２−ブチル）ＣＨ＿２ＮＨ（４，５−ジ
   ヒドロイミダゾール）−２−イル、 ［Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）カル ボニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−ＣＨ（２
   −ブチル）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）（ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ）＿２Ｏ］＾■ＯＡｃ＾■、Ｎ−（２−ジエチルアミノ
   ）エチルスルフ ァモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ
   ）−メチルブチル、 Ｎ−（メチル−（２−ジエチルアミノ）エ チルスルファモイル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−
   Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、
   Ｎ−（（１−（２−ブチル）−２−ジエチ ルアミノ）エチルスルファモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ
   ＣＨＰＡ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿３Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ）＿２Ｏ、Ｎ−（（１−（２−プロピル）−２−ジエ チルアミノ）エチルスルファモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−
   ＡＣＨＰＡ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿３Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２）＿２Ｏ、Ｎ−（（１−イソブチルピロリジン−３− イル）スルファモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
   ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、 Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシ）エチルピ ロリジン−３−イル）スルファモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
   −ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブチル、Ｎ−（
   （モルフォリン−４−イル）スルホ ニル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ
   ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−ｉ−Ｂｕ、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホ ニル）Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［
   ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチ
   ルブチル、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホ ニル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２
   ］Ｖａｌ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ）＿２Ｏ、Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホ ニル）Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［
   ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−ＣＨ＿２（ピリ
   ジン−４−イル）、［Ｎ−（（モルフォリン−４−イル
   ）スル ホニル）（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｃａｌ
   ［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−（Ｎ−メチル
   −３−キヌクリジノニウム）］＾■ＯＡｃ＾■、 Ｎ−（（モルフォリン−４−イル）スルホ ニル）Ｐｈｅ−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｈｉｓ−Ｃａｌ［
   ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２］Ｖａｌ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチ
   ルブチル、 Ｎ−（メチル−３−（モルフォリン−４− イル）プロピルスルファモイル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３
   ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチ
   ルブチル、Ｎ−（メチル−（ピリジン−４−イル）メ チルスルファモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｎ
   ＨＣＨ（２−ブチル）ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）
   ＿２ＳＯ＿２、Ｎ−（メチル−（ｐ−カルボキシフェニ
   ル）メチルスルファモイル）−（Ｎ＾α−ＣＨ＿３）Ｐ
   ｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２（Ｓ）−メチルブ
   チルおよびＮ−（メチル−３−カルボキシプロピルス ルファモイル）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−２
   （Ｓ）−メチルブチル からなる列挙から選択される請求項１記載のペプチド。 ４、医薬担体および請求項１記載のペプチドの治療上有
   効な量を包含しているレニン関連高血圧症または鬱血性
   心不全のための医薬組成物。 ５、さらに佐剤を包含している請求項４記載の医薬組成
   物。 ６、さらに ￥利尿剤￥　アセタゾールアミド、アミロリド、ベンド
   ロフルメチアジド、ベンズチアジド、プメタニド、クロ
   ロチアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタク
   リン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフ
   ルメチアジド、インダクリノン（ラセミ混合物または（
   ＋）あるいは（−）の鏡像異性体単独または操作比例え
   ば９：１の各々の該鏡像異性体として）、メトラゾン、
   メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタ
   ゾン、エタクリン酸ナトリウム、ナトリウムニトロプル
   シド、スピロノラクトン、チクリナフェン、トリアムテ
   レン、トリクロルメチアジド、￥α−アドレナリン作動
   性遮断薬￥　ジベナミン、フェントラミン、フェノキシ
   ベンザミン、プラゾシン、トラゾリン ￥β−アドレナリン作動性遮断薬￥　アテノロール、メ
   トプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロ
   ール、 （（±）−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
   −ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（ア
   ンカロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ− ３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣ
   ｌ）（ベフノロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
   ２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
   ２−プロパノールＨＣｌ）（ベタキソロール）、 （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−
   ３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノールＨＣｌ）
   （ベバントロール）、（（±）−１−（４−（（２−イ
   ソプロポ キシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピ
   ルアミノ−２−プロパノール）フマレート）（ビソプロ
   ロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フ ェノキシメチル）−ピペリジノ］−プロポキシ）−イン
   ドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２− （２−メトキシフェノキシ）−エチルアミノ−２−プロ
   パノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミ ノ）−３−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
   ル）オキシ）−２−プロパノールベンゾエート）（ボピ
   ンドロール）、 （１−（２−エキソビシクロ［２．２．１］−ヘプト−
   ２−イルフェノキシ）−３− ［（１−メチルエチル）−アミノ］−２−プロパノール
   ＨＣｌ）（ボルナプロロール）、（Ｏ−［２−ヒドロキ
   シ−３−［（２−イ ンドール−３−イル−１，１−ジメチルエチル）−アミ
   ノ］プロポキシ］ベンゾニトリルＨＣｌ）（ブシンドロ
   ール）、 （α−［（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）メチル］−７−エ
   チル−２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロール）
   、 （３−〔３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ、ブチル
   アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］フェニル］−１，
   １−ジエチルウレアＨＣｌ）（セリプロロール）、 （（±）−２−［２−［３−［（１，１− ジメチルエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ
   ］フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｌ）（セ
   タモロール）、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２ −イソプロピルアミノプロパノール））、 （（±）−３′−アセチル−４′−（２− ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）アセ
   トアニリドＨＣｌ）（ジアセトロール）、 （メチル−４−［２−ヒドロキシ−３− ［（１−メチルエチル）アミノプロポキシ］］−ベンゼ
   ンプロパノエートＨＣｌ）（エスモロール）、 （エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルイン ダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノプタ
   ン−２−オール）、 （１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−［Ｏ−（２−
   プロピニルオキシ）フェノキシ］−２−プロパノール（
   パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−
   ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ］−２−プ
   ロパノールジＨＣｌ）（プリジジロール）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ） −１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−
   フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズアミド） （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ −３−（イソプロピルアミノ）−プロポキシ］−７−メ
   チル−５Ｈ−フロ〔３．２−ｇ〕 ［１］−ベンゾピラン−５−オン）（イプロクロロール
   ）、 （（−）−５−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒド
   ロキシプロポキシ］−３、４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）
   −ナフタレノンＨＣｌ）（レボブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ ルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾー
   ルＨＣｌ）、 （４−［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ］−Ｎ−メチルイソカルボスチリルＨＣ
   ｌ）、 （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキ シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル］エ
   チル−Ｎ′−イソプロピルウレア）（パフェノロール）
   、 （３−［［（２−トリフルオロアセトアミ ド）エチル］アミノ］−１−フェノキシプロパン−２−
   オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）− ２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（４′−クロロ−２
   ，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチ
   レンジアミン）、 （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２ −ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プ
   ロポキシ］フェニル］ブタンアミド）（アセブトロール
   ）、 （（±）−４′−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ］スピロ［シクロヘキサン−
   １，２′−インダン］−１′−オン）（スピレンドロー
   ル）、 （７−［３−［［２−ヒドロキシ−３− ［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］プロピ
   ル］アミノ］ブチル］チオフィリン）（チオプロロール
   ）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（チオク
   ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパノール）（ター
   タトロール）、 （（±）−１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−３−（２，３
   −キシリルオキシ）−２−プロパノールＨＣｌ）（キシ
   ベノロール）、 （８−［３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシプロポキシ］−５−メチルクマリン）（ブクモロー
   ル）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−２−ヒドロ
   キシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣｌ）（ブニトロ
   ロール）、 （（±）−２′−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
   ２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェ
   ノン）（ブトフィロロール）、 （１−（カルバゾール−４−イルオキシ） −３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール）（
   カラゾロール）、 （５−（３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
   ）プロボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＨＣｌ
   ）（カルチオロール）、（１−（ｔｅｒｔ、ブチルアミ
   ノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロ
   パノール）（クロラノロール）、 （１−（インデン−４−（または７）−イ ルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパ
   ノールＨＣｌ）（インデノロール）、（１−イソプロピ
   ルアミノ−３−［（２− メチルインドール−４−イル）オキシ］−２−プロパノ
   ール）（メピンドロール）、 （１−（４−アセトキシ−２，３，５−ト リメチルフェノキシ）−３−イソプロピルアミノプロパ
   ン−２−オール）（メチプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ −メトキシフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）
   アミノ］−２−プロパノール） （モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ）−３−［（５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−ジヒドロキシ−
   １−ナフチル）オキシ］−２−プロパノール）（ナドロ
   ール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェ ノキシ）−３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］
   −２−プロパノールスルフェート （２：１））（ペンブトロール）、 （４′−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メ
   タンスルホンアニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキ シ−３−ｔｅｒｔ、ブチルアミノプロポキシ）フェニル
   ］−７−メトキシ−イソキノリン−１−（２Ｈ）−オン
   ）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニ ルオキシ）エトキシ）フェノキシ）−３−イソプロピル
   アミノ−２−プロパノールＨＣｌ）、（（−）−ｐ−［
   ３−［（３，４−ジメト キシフェネチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ
   ］−β−メチルシンナモニトリル）（パクリノロール）
   、 （（±）−２−（３′−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−２′
   −ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５′−カルバモイ
   ル−２′−チエニル）チアゾールＨＣｌ）（アロチノロ
   ール）、 （（±）−１−［ｐ−［２−（シクロプロ ピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−３−（イソプ
   ロピルアミノ）−２−プロパノール）（シクロプロロー
   ル）、 （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチ ルインドール−４−イル）オキシ］−３− ［（２−フェノキシエチル）アミノ］−２−プロパノー
   ル）（インドパノロール）、 （（±）−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノ
   キシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］ア
   ミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ピレポロール）
   、 （４−（シクロヘキシルアミノ）−１− （１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタノール）、 （１−フェニル−３−［２−［３−（２− シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ
   エチル］ヒダントインＨＣｌ）、（３，４−ジヒドロ−
   ８−（２−ヒドロキ シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−ニトロ
   キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）（ニプラドロール） ￥αおよびβ−アドレナリン作動性遮断薬￥（（±）−
   １−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−［２−（３
   −メチル−５−イソキサゾリル）ビニル］フェノキシ］
   −２−プロパノール）（イソキサプロロール）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４− （２−ニトロキシエトキシ）フェノキシ）−２−プロパ
   ノールＨＣｌ）、 （４−ヒドロキシ−α−［［３−（４−メ トキシフェニル）−１−メチルプロピル］アミノメチル
   ］−３−（メチルスルフィニル）−ベンズメタノールＨ
   Ｃｌ）（スルフィナロール）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［［２− （ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］エチル］
   −２−メチルベンゼンスルホンアミドＨＣｌ）、 （５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］サリチ
   ルアミドＨＣｌ）（ラベタロール）、（１−（（３−ク
   ロロ−２−メチル−１Ｈ −インドール−４−イル）オキシ）−３− （（２−フェノキシエチル）アミノ）−２−プロパノー
   ル−ハイドロジェンマロネート）（イフェンドロール）
   、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ）ベ
   ンゼンアセトアミド）、 （１−［３−［［３−（１−ナフトキシ） −２−ヒドロキシプロピル］−アミノ］−３，３−ジメ
   チル−プロピル］−２−ベンズイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４ −クロロフェニルエチル）−４−ピペリジル）−３，４
   −ジヒドロキシ）キノキソリン−２（１Ｈ）−オン） ￥ＣＮＳ作用剤￥　クロニジン、メチルドーパ￥アドレ
   ナリン作動性ニューロン遮断薬￥ グアネチジン、レセルピンおよびレシンナ ミンのような他のラウオルフィアアルカロイド ￥血管拡張剤￥　ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
   シジル ￥アンギオテンシンＩ転化酵素阻害剤￥ １−（３−メルカプト−２−メチル−１− オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４ （Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノール）インドリン−２（Ｓ
   ）−カルボン酸）、 （２−［２−［［１−（エトキシカルボニ ル）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−オキソ
   プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
   キノリンカルボン酸）、（（Ｓ）−１−［２−［［１−
   （エトキシ カルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−
   オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２
   −カルボン酸ＨＣｌ）、（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（
   ３−（２， ２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−メ
   チル−１−オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリル
   ）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ フェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４
   −チアゾリジンカルボン酸）、 （１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボ ニル−３−フェニルプロピル〕−（Ｓ）−アラニル）−
   シス，シン−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カル
   ボン酸ＨＣｌ）、 （（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メ ルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル］インドリ
   ン−２−カルボン酸）、 （［１（Ｓ）、４Ｓ］−１−［３−（ベン ゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４
   −フェニルチオ−Ｌ−プロリン、（３−（［１−エトキ
   シカルボニル−３− フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４
   ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベン
   ズアゼピン−１−酢酸ＨＣｌ）、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプ ロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−システイン）およびＳ
   −メチル類似体、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル− ３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
   マレエート）（エナラプリル）、Ｎ−［１−（Ｓ）−カ
   ルボキシ−３−フェ ニルプロピル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン、 Ｎ＾２−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
   ピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル）、 ￥カルシウムチャンネル遮断薬￥ α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシ フェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４
   −ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセ
   トニトリル（ベラパミル）、１，４−ジヒドロ−２，６
   −ジメチル−４ −（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
   ン酸ジメチルエステル（ニフェジピン）、 ２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル） ピペリジン（パーヘキシリン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル） −δ−フエニルベンゼンプロパンアミン（プレニルアミ
   ン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ− Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドー
   ル−１−イル）ベンズアミド（インダパミド）、 （２′−（２−ジエチルアミノエトキシ） −３−フェニルプロピオフェノン（エタフェノン）、 （４−［４，４−ビス−（４−フルオロフ ェニル）ブチル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
   −１−ピペラジンアセトアミド）（リドフラジン）、 （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
   ル−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−
   １，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレー
   トＨＣｌ）（ニカルジピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル） −２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−
   ｍ−ジチアン−２−プロピルアミン−１，１，３，３−
   テトラオキシド）（チアパミル）、 （５，６−ジメトキシ−２−（３−［（α −３，４−ジメトキシ）フェニルエチル）メチルアミノ
   ］プロピル）フタルイミジン） （ファリパミル）、 （β−［（２−メチルプロポキシ）メチル］−Ｎ−フェ
   ニル−Ｎ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタンアミ
   ンＨＣｌ１水和物）（ベプリジル）、 （（＋）−シス−３−（アセチルオキシ） −５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジ
   ヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
   ゾチアゼピン−４− （５Ｈ）−オン）（ジルチアゼム） （（Ｅ）−１−［ビス−（ｐ−フルオロフ ェニル）メチル］−４−シンナミルピペラジンジＨＣｌ
   ）（フルナリジン）、 （５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
   ノ］−２−イソプロピル−２− （３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリル
   （ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニ ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート（フェロジピン）、 （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
   ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
   ３，５−ピリジンカルボキシレート）（ニモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒ ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −３，５−ピリジン−ジカルボキシレート）（ニトレン
   ジピン） ￥他の抗高血圧剤￥　アミノフィリン、クリプテナミン
   アセテートおよびタンネート、デセルピン、メレメトキ
   シリンプロカイン、パージリン、トリメタファンカムシ
   レートなど並びにその混合物および併用物 からなる群から選択される１種以上の化合物を包含して
   いる請求項４記載の医薬組成物。 ７、請求項１記載のペプチドの治療上有効な量を投与す
   ることを特徴とする哺乳類のレニン関連高血圧症または
   鬱血性心不全の治療方法。 ８、哺乳類がヒトであり治療上有効な量が１日当り０．
   ０２〜１０ｇである請求項７記載の方法。 ９、請求項１記載のペプチドを患者の体重１ｋｇ当り０
   ．１〜１０ｍｇを患者に投与し、正常以上の血漿レニン
   レベルを示す一過性の低下に対して患者の血圧を監視す
   ることを特徴とする高血圧症または鬱血性心不全の寄与
   因子としてレニンを診断する方法。