JPS6330498A - ペプチド酵素阻害剤 - Google Patents

ペプチド酵素阻害剤

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JPS6330498A
JPS6330498A JP61172937A JP17293786A JPS6330498A JP S6330498 A JPS6330498 A JP S6330498A JP 61172937 A JP61172937 A JP 61172937A JP 17293786 A JP17293786 A JP 17293786A JP S6330498 A JPS6330498 A JP S6330498A
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ジヨシユア　エス．ボジヤー
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ロジヤー　フレイデインガー
ダニエル　エフ．ヴエーバー
アーサー　エー．パチエツト
ウイリアム　ジエー．グリーンリー
ウイリアム　エツチ．パーソンズ
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レニンを阻害し、一部アンギオテンシン転化
酵素ＬＡ、Ｃ，Ｅ＞も阻害する新規なペプチド類に関す
る。
本発明はまた有効成分として本発明の新規なペプチド類
を含有する医薬組成物、レニン関連高血圧症および過ア
ルドステロン症の治療方法、欝血性心麻痺の治療、本発
明の新規なペプチド類を利用する診断法、および本発　
明の新規なペプチド類の製造方法に関する。
レニンは、腎臓の傍系球体細胞によって産生、分泌され
る分子量約４０，０００　の蛋白質分解酵素である。レ
ニンはデカペプチドアンギオテンシンエに分解するため
に血漿基質、アンギオテンシ、ノー−ゲンに作用し、効
能ある昇圧剤アンギオデンシン■に転化する。従ってレ
ニンーアンギオテンシン系は正常な心臓血管の動的平衡
および高血圧症のいくつかの形態に重要な役割を果たす
。
従来、レニンーアンギオテンシン系を調節または操作す
る試みはアンギオテンシン■転化酵素阻害剤の使用で成
功していた。この成功からアンギオテンシン■の産生を
最終的に調整する限定酵素段階の特異的阻害剤、即ちそ
の基質でのレニン作用が少なくとも等しい結果となるこ
とが推定された。従ってレニンの有効な阻害剤が治療薬
剤としてさらに研究手段として共に長く探：索されてい
た。
数１０年の間、有用なレニン阻害剤の合成に実質的な興
味があり、次の表は研究されたレニン阻害剤の主な種類
並びに相対的な阻害定数（Ｋｉ）　　である。
種類　　　　　　　　　　　　　　Ｋｉ　（Ｍ）レニン
抗体　　　　　　　　　　　　　予想では１０−６ペプ
スタチン　　　　　　　　　　　　　１０−６〜１０−
７リン脂質　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
−３基質類似体 テトラペプチド類　　　　　　　　　　　　１０−３オ
クタ〜トリデカペプチド類　　　１０−’〜１Ｏ−６Ｊ
、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ　、、　（東京）第２３巻、２５
９〜２６２頁、　　１９７０年のウメザワ等は放線菌か
らペプシン、カテプシンＤおよびレニンのようなアスパ
ルチルプロプアーゼの阻害剤であるペプスタチンとして
知られるペプチドの分離を報告している。
ＭＯＨＯＨＯＨＯ・ を有するペプスタチンは顆次すイエンス第１７５巻、６
５６頁、　１９７１年　でグロス等によって見い出され
腎を切除したラットに豚のレニンを注射した後動物体内
の血圧を低下させるが、限定された溶解度とレニンのほ
かの他の様々な酸プロテアーゼを阻害するために実験薬
剤としての広い適用は見い出されていない。
ヒトのレニン基質が最近になって解明されてから（テユ
キスバリー等す−キュレーション第５９，６０巻５ｕｐ
ｐ、　ｎ　１３２頁１９７９年１０月）、一般に公知の
豚のレニン代用物に基づく基質類似体を基にした特定の
レニン阻害剤を製造する多くの努力が現在までなされて
いる。この豚のレニンに基づく基質類似体はヒトと豚の
基質が同一ではないとして−も二つのレニンの密接に関
連した作用があることからヒトのレニン阻害作用の予想
として当該技術では許容できると常にみなされている。
従って豚のレニンはヒトのレニン基質を分割しないが、
他方ではヒトのレニンは豚のレニン基質を分割する。ボ
ウルセン等のＢｉｏｃｈｉｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　Ａｃｔａ第４５２巻、　５３３〜
５３７頁。
１．９７６年、およびスケツジス、Ｊｒ、　　等のＪ、
　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、第１０６巻、　４３９〜４５３頁
。
１９５７年参照。さらにその上、本発明のペプチド類の
ヒトのレニン阻害作用は豚のレニンを阻害するのに極め
て活性であることが確認されており、従ってヒトと豚の
レニン作用にこの容認される相関性があることはさらに
明白である。
豚のレニン基質類似性を用いる具体例では、ヒスチジン
−６からチロシン−１３にわたるオクタペプチド配列は
全テトラデカペプチドレニン基質のそれと実質的に同一
の運動パラメーターを有することが見い出されている。
ブタのレニン基質のオクタペプチドのアミノ酸配列は次
の通シである。
−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
ｖａｌ−Ｔｙｒ−レニンはＬｅｕ　”とＬｅｕ”でこの
基質を分割する。
コクブ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第
２２巻。
３２１７〜３２２３頁、　１９７３年は、残基１０〜１
３に見い出されるテトラペプチドの多くの類似体を合成
し、阻害は示されたが、阻害定数は約１０−３Ｍにすぎ
ない。
レニン基質のさらに大きなセグメントの類似体も合成さ
れている。ブルドン等、バイオケミストリー第１４巻、
　３８９２〜３８９８頁１９７５年およびボウルセン等
、バイオケミストリー第１２巻、　３８７７〜３８８２
頁、　１９７３年。生体内で有用な効果のあるレニン阻
害剤を得るために克服されなければならない二つの主な
障害は、溶解度の不足と結合の弱さく阻害定数が大きい
）であった。溶解度を増大させるための変性がまもなく
確立し、ペプチド類の阻害特性が種々のアミノ酸残基の
疎水性に著しく依存し、親油性アミノ酸を親水性のアイ
ソスター残基に置き換えることによって溶解度を増大さ
せることが反対の結果を生じるのである。溶解度を増大
させる他の方法は成功が少なかった。またレニンへの結
合を増大させるために企図される様々な変性も残念なが
ら成功がわずかにすぎなかった。有効なレニン阻害剤を
製造するための過去の努力のさらに詳細な説明としては
ハバーおよびブルドンＦｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　Ｆｅｄ、
　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、第３８巻、
　　２７６８〜２７７３頁、　　１９７９年参照。
さらに最近になってヨーロッパ特許公告第４５．６６５
号、ネイチュア　第２９９巻、５５５頁（１９８２年）
、ハイパーテンション第４巻。
５ｕｐｐ、　２．５９頁（１９８１年）英国特許第１，
５８７゜８０９号　および１９８３年５月２２〜２７日
アリシナ　ツクソン第８回アメリカペプチドシンポジウ
ムでの発表１ノーベルトランジシヨンーステートアナロ
グインヒビターズオブレニンＩに記載される研究でスゼ
ルケ等は、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ位のレニン分割をアイソスタ
ー代用物に置き換えておシ、優れた効力を有する化合物
を得ている。
アシッドプロテアーゼス、ストラクチュア、バンクジョ
ンアンドバイオロジー、プレナムプレス、１９７７年、
１４１〜１５７頁でパワーズ等はペプスタチンのスタチ
ンがペプシン基質の分割位置のどちらかの側に二つのア
ミノ酸の空間を占めることを示唆しており、Ｔｒｅｎｄ
ｓｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｓｅｔ　、第１巻、　２０
５〜２０８頁（１９７６年）およびＪ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ、　　第２５１巻、　　７０８８〜９４頁、　
１９７６年でタング等は、ペプスタチンのスタチン残基
がペプチド結合のペプシン加水分解のための遷移状態に
似ていることを提言している。しかしながらこれらの概
念をレニン阻害剤に適応できることはこれらの引例のい
ずれにも教示されておらず、しかもレニン酵素の公知の
高程度の特異性のために推論的なものである。
Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｇ、　Ｃ
ｏｒｒｒｎ、第１１８巻。
９２９〜９３３頁、　　１９８４年のコクブ等およびＦ
ＥＢＳレターズ　第１６７巻、２７３〜２７６頁１９８
４年のフエレンツ等はＣ末端アルデヒドが基質のＬｅｕ
’°によく似ているために使用してレニン阻害剤を製造
している。しかしながら、スタチンと他の部分が基質の
Ｌｅｕ　”　−Ｌｅｕ”に代わる本発明のレニン阻害剤
は示唆していない。
米国特許第４，３８４，９９４号および公告されたヨー
ロッパ特許出願第０．０７７，０２９号のペパーおよび
リッチ、米国特許第４，３９７，７８６号のエバンスお
よびリットル、公告されたヨーロッパ特許出願第０．０
７７，０２８号のペパーおよびボガー、ネイチュア第３
０３巻、８１〜８４頁（１９８３年）のボガー等はすべ
てスタチンを含有するレニン阻害ペプチド類を記載して
おυ、ネイチュアにはさらに１１位の後に非ペプチド末
端を用いて短悴したＣ末端を有するレニン阻害剤が記載
されている。しかしながらこれらの引例はいずれも本発
明のレニン阻害剤およびそれによって得られるレニン阻
害作用の著しい増加は記載されておらず示唆もされてい
ない。さらにその上ネイチュアの引例は、本発明の阻害
剤で用いるような１１−位の後に非ペプチド成分を有す
るレニン阻害剤ではない。
レニン阻害剤を発明するためになされた努力を記載する
他の引例として、マーシャルのＦｅｄｅｒａｔｉｏｎ　
Ｐｒｏｃ　、第３５巻、　２４９４〜２５０１頁１９７
６年、ブルドン等のＰｒｏｃ　、　Ｎａｔｌ　、　Ａｃ
ａｄ。
Ｓｅ２、　ＵＳＡ第７７巻、　５４７６〜５４７９頁、
　１９８０年９月、スケ９等のバイオケミストリー第１
４巻、　３１８８頁、　１９７５年、スワレスのＰｈａ
ｒｍａｃ、　Ｔｈｅｒ、第７巻、　１７３〜２０１頁。
１９７９年、コクブ等のネイチュア第２１７巻、４５６
〜４５７頁、　　１９６８年２月３日、マツシタ等のＪ
、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ第２８巻、　１０１６〜１
０１８頁、　１９７５年１２月、ラザー等のＢｉｏｃｈ
ｅｍ　。
ｐｈａｒｍ＆　、第２３巻、　２７７６〜２７７８頁、
　１９７４年、ミラー等のＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ
ｍａ、第２１巻。
２９４１〜２９４４頁、　　１９７２年、ハバーのクリ
ニカルサイエンス第５９巻、　７ｓ〜１９３頁。
１９８０年、リッチ等のＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、第
４３巻。
３６２４頁、　１９７８年およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、第２３巻、２７頁、　１９８０年、ブルドン等の
米国特許第４，２６９，８２７号、カスドロ等の米国特
許第４，１８５，０９６号およびサンキヨーの日本特許
第７６−０６７００１号参照。
本発明によれば式 〔式中 （Ｘは、−０−、−０−（ｉＨ−、−（ｉ：Ｈ−０−、
−（ｉＨ−。
−聞−テＨ−または−３−ＣｒＨ−であシ、Ｒｔおよび
Ｒζは同′−かまたは異なってよく、水素、Ｗ−（ＣＨ
ｔ　）　ｎ−またはＷ−（ＣＨ，）　−ｃａ＝ｃａ−（
ｃＨｔ）、　　（ｗは水素、ＣＩ〜４アルキル、アリー
ル、Ｃ８〜７シクロアルキル、またはＣＩ〜、アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１４アルコキシ
およびハロからなる群から独 立に選択される５個以下の基で置換さ れたＣ５〜７シクロアルキルまたはアリールであり、ｎ
はＯ〜５であり、ｍはＯ 〜２であり、ｐは０〜２である）であ る）但し、Ｘが−０−の場合、Ｒａ！またはＲセの１個
だけが存在する。
Ｂは、存在しないかグリシル、サルコシルま冒 される通りである）である。
−（ＣＨりｔ−（ｔは１または２である）または−Ｓ−
である）である。
４であり、Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、
アリールＣ１〜４アルキル、アリール部分がＣｌ−４ア
ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ア
ルコキシおよびハロからなる群から選択さ れる３個以下の基で置換されたアリー ルＣ８〜４アルキルまたはアリールまたはインドリルで
ある）である。
Ｇは（１） ＨＸ す、Ｘは０−！たはＨ，Ｈであり、Ｒ４はルキル、ヒド
ロキシまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、謬は水素
、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アル
キル、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ＣＩ〜、アルコキシおよびハロからなる群から選
択される３個 以下の基で置換されたアリールＣ１〜４アルキルまたは
アリールまたはインドリ ルである）でお９、Ｒ’ＦｉＣ，〜６アルキノ呟ｃｓ−
ｉｒシクロアルキル、アリールまたはＣ３〜４アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１，アルコキシ
およびハロからなる群から選択される３個以下 の基で置換された０３〜７シクロアルキルまたはアリー
ルであり、Ｑは （Ｘ／は水素、Ｒ４′が以下で定義される通りであるＯ
Ｒ′、　　アミノまたはモノまたはジＣ１−Ｊアルキル
アミノであシ、Ｗ′は存在しないか一〇−２−■−また
は−Ｃ）Ｉ、−である） （Ｘ″およびｘｔｐ　は独立に存在しないＣ１〜３アル
キルである）である） （Ｒは水素、Ｃ４〜４アルキル、ホルミル、Ｃ１〜４ア
ルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは７１ノ
ールＣ１，４アルコキシカルボニルである）である）ま
たは （ｑは１〜４であシ、ｑ′はＯ〜４であり、ＸはＯまた
はＨ，Ｈであシ、 Ｒ６は上記で定義した通シであｐ　、Ｒ６ａは水素ｑ〜
、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエス
テルまたは アミド、アミノ、モノ、ジまたはトリ ーＣ１〜、アルキルアミノおよびグアニジルからなる群
から独立に選択される１ または２個の基で置換されたＣ２〜８アルキル（該置換
はアルキル鎖の最後の１ または２個の炭素原子で生じる）、ア リール、Ｃ１〜７シクロアルキルまたはＣ，−４アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコ
キシおよびハロから選択される３個以下の基で置換 されたアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり、
上記式の置換基は２Ｒ。
３Ｓ、４Ｓ配置を有する）である。
Ｊは、（１）　−Ｙ−（ＣＨ，）　　−Ｒ’（Ｙは、−
闇−２−０−またはＮ（ＣＨ２）　−Ｒ７であシ、ｎは
０〜５であり、Ｒ？は水素（但し、ｎがＯであり、Ｒ７
が水素である場合ＧはＳｔａ以外であり、ＥはＰｈｅ以
外である）、ヒドロキシ、Ｃ？−４アルキル、Ｃ５〜７
シクロアルキル、アリール０１〜４アルキル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ
、モノまたはジＣ１〜、アルキルアミノおよびハロから
なる群から独立に選択され る５個以下の基で置換されたアリーノ呟Ｎ（Ｒ′）ｔ　
　（Ｒ／は同一かまたは異なってよく、水素、Ｃ１〜４
アルキル、アリール、アリールＣＩ−。アルキル、複素
環または複素環Ｃ１〜４アルキルである）、 Ｎ　（Ｒ’）！Ａ　　（Ｒ’は上記で定義した通りであ
り、Ａ−は対イオンである）、グアニジル、複素”Ｊ、
ｃ＋〜６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
Ｃ１〜４アルコキシ、八日、アリール、アリー ルＣ１〜、アルキル、アミノおよびモノ、またはジＣ１
〜４アルキルアミノからなる群から独立に選択される５
個以下の基 で置換された複素環または同一かまた は異なる別の複素環で置換これた複素 環である） （Ｙは上記で定義した通υであわ、 ｎ　はＯまたは１であり、Ｒ５は１〜 ４であり、ｎｃは０または１であシ、 ｎ、はＯまたはｌであシ、Ｒ８はＯま たは１である（但し、ｎ、がＯの場合、ｎｅが１である
ことはできない）、 ｎ、Ｆｉ１〜４であり、Ｒ４は水素またはであり、Ｒ３
は水素、ＣＩ〜４アルキル、アリール、アリールｑ〜４
アルキル、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ド ロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、およびハロからなる群か
ら選択される３個以下の 基で置換されたアリール０１〜４アルキルまたはアリー
ルまたはインドリルであ る）であシ、Ｒ？およびＲａＴは同一かまたけ異なって
よく、上記Ｒ７と同様の意味を有し、Ｒ，？はさらに （Ｒ”は水素またはＣ７〜、アルキルである）であるこ
とができる） （Ｙは上記で定義した通りであり、ｎ は０または１であり、Ｚ′は １である）である） ＲＩＯ 茗 （ａ）　　　Ｙ−（匡）　　−Ｒ１１；ＲＩ２ （ｂ）　　Ｙ−（ＣＨ）　ｔ　−Ｒ１３または（ｃ）　
　　Ｙ−α−Ｒ１１ ｌ４ （Ｙは一■−または一〇−であり、ｑは１〜５であり、
ｑ′は０〜５であり、Ｒ１（１は水素、ヒドロキシ、Ｎ
　ＣＲ”）、　、（Ｒ”は同一かまたは異なってよく水
素また はＣ１〜４アルキルである）、グアニジルまたはＮｏ（
Ｒ“）、Ａｏ（Ｒ“は上記で定義した通シであり、Ａｏ
は対イオンであ る）であり、（但し、少なくとも１つ のＲＩＧは水素ではない）　、Ｒ１１はＣｌ−４アルキ
ル、Ｃ３〜フシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アル
コキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１〜４アルキルアミ
ノ、アミノＣ１〜４アルキル、モノ、ジまたはトリー０
１〜４アルキルアミノ−ＣＩ、４アルキル、八日、カル
ボキシ、カルボキシエステルまたはアミド、カル ボキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、カルボキシ−ＣＩ−４
−アルコキシエステルまたはアミド、α−７ミノカルボ
キシーＣ１〜４アルキル、α−７ミノカルボキシー Ｃｌ−４−アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ
−Ｃ３〜、−アルキル、カルボキシ−ＣＩ−４−アルキ
ルエステルまたはアミド、グアニジルおよびグアニジル −ＣＩ−４アルキルからなる群から独立に選択される３
個以下の基で置換された アリール、カルボキシ、エステルまた は７ミド、スルホ、複素環またはＣ１〜６アルキル、ヒ
ドロキシ、トリフルオロ メチル、ＣＩ４アルコキシ、八日、アリール、アリール
Ｃ８〜４アルキル、アミノおよびモノまたはジ−Ｃ１〜
４フルキルアミノからなる群から独立に選択される ５個以下の基で置換された複素環であ シ　Ｒ１２は水素またはカルボキシ、エステルまたはア
ミドであり、Ｒ１３はカルボキシ、エステルまたはアミ
ド、ス ルホまたは、アミノ−ＣＩ４アルキル、モノ、ジまたは
トリーＣＩ４フルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル、ハロ
、カルボキシ、カルボキシエステルまたはアミド、カル
ボキシＣＩ〜４アルコキシ、カルボキシ−ＣＩ−，４ア
ルコキシエステルまたはアミド、α−アミノ−カルボキ
シ−０１〜４アルキル、α−７ミノカルボキシー 自〜４アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−Ｃ
Ｉ〜４アルキル、カルボキシ−ＣＩ−４アルキルエステ
ルまたはアミド、グアニジルおよびグアニジル− ＣＩ−４アルキルからなる群から選択される３個以下の
基で置換されたアリール であり、Ｒ１４はカルボキシ、エステルまたはアミドで
ある） （ｄ） または （ｅ） （Ｙは一洲−または一〇−であシ、ｋはＯ〜４であり、
ｋ′はＯまたは１であり、ｋ″　はＯ〜４であシ、ノー
はＯまたはｌであ！７　、Ｒ／は水素またはＣ１〜４ア
ルキルであｊ：＞　、ｎ／／は水素またはＣ１〜４アル
キルである） （２はＮＨ，Ｎ−Ｒ’　、　Ｏ，ＳまたはＣＨＲ７−１
’あり、ｎ′はＯ〜５であり、Ｒ？ａは水素、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜丁シクロアルキル、アリ
ール、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、 Ｃ１−４フルコキシ、アミノ、モノまたはジーＣｌ−４
フルキルアミノ、およびハロからなる群から独立に選択
される１〜 ５個の基で置換されたアリール、 Ｎ（Ｒ’）！、　（Ｒ’は同一かまたは異なってよく、
水素、Ｃ１〜４フルキル、アリール、アリールＣ１−４
アルキル、複素環または複素環ｃ、〜４アルキル、Ｎ（
Ｒ’）、”Ａｏ（Ｒ’は上記で定義した通シであり、 Ａ　は対イオンである）、グアニジル、複素ｍ、ｃ、〜
６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ｃ、〜
４アルコキシ、ハロ、アリール、アリールｃｌ〜４アル
キル、アミノおよびモノまたはジーｃＩ〜４アルキルア
ミノからなる群から独立に 選択される５個以下の基で置換された 複素環、または同一かまたは異なる別 の複素環で置換された複素環である） である。
ｎ′は、水素、Ｃ，，４フルキル、ヒドロキシｃ、−４
アルキル、アリール、ｃｌ〜４アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、 Ｃ３〜４アルコキシおよびハロからなる群から選択され
る３個以下の基で置換さ れたアリール、インドリル、４−イミ ダゾリル、７ミノＣ１〜４アルキル、アシルＣ！〜４ア
ルキル（７シルはＲ９−γ−であり　Ｒ１１は上記で定
義した通りである）、グアニジルＣ！〜、アルキルまた
はメチルチオメチルである。
不斉炭素原子のすべては、Ｓ配置で あるが、Ｂ、ＤおよびＧ置換基では、 ＳまたはＲ配置であることができる。〕で表わされるレ
ニン阻害ペプチド類およびその医薬的に許容できる塩が
提供される。
Ｂ置換基の不斉炭素原子に対するＳおよびＲの掌性は共
に本発明のペプチド類に包含される一方、好適な掌性は
次の説明で示される。
上記の定義において、用語１アルキル〃は示された数の
炭素原子を有する分枝および直鎖両次化水素基を包含す
ることを意味する。
用語−ハロｌはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を意味する。
アリール置換基はフェニルおよびナフチルを表わす。
上記で列挙した複素環置換基は窒素、酸素およびイオウ
からなる群から選択される１〜３個のへテロ原子を含有
するあらゆる５または６員環を表わし、種々の不飽和度
を有し、窒素およびイオウのへテロ原子は任意に酸化さ
れてよく、窒素へテロ原子は任意に四級化されてよく、
上記の複素環のいずれもがベンゼン環に縮合される二環
基を包含する。窒素がへテロ原子である複素環置換基が
好ましく、これらのうち１個の窒素原子を含有する複素
環が好適である。また十分に飽和された複素ｌｊ置換基
が好適である。従って好適な複素環置換基はピペリジン
である。他の好適な複素環置換基はピリル、ピロリニル
、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オ
キサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル
、モルフオリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イン
チアゾリル、インチアゾリジニル、インドリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、ペンズイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、ヂエニルおよび
ベンゾチェニルである。
複素環置換基自体が置換される場合、置換基はアリール
ＣＩ−ヤアルキルが好適である。
本発明の新規なレニン阻害ペプチド類は、また次の式 ％式％ に従って一般のアミノ酸成分およびその密接に関連した
類似体によって記載されることができる。Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｇ、ＪおよびＬ成分は式■の同一部分に対応する。
式■の一般アミノ酸成分は次の通りである。
Ａは上記式■と同様の意味を有する。
Ｂは、ＡＩＩＬ、　Ｌｅｕ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｐ
ｈｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ。
Ｈｉｓ、　Ｌｙｓ、　Ｏｒｎ、　ＡｒｇまたはＭｅｔ　
　である。
Ｄは、Ｐｒｏである。
Ｅは、Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｐｈｅ、　ＨｏｍｏＰｈｅ
、　ＢｉｓＨｏｍｏＰｈｅ。
Ｔｙｒ、　ＨｏｍｏＴｙｒ、　ＴｒｐまたはＨｏｍｏＴ
ｒｐである。
Ｙは、Ｂと同様である。
Ｇは、上記式Ｉと同様の意味を有する。
Ｊは、上記式■と同様の意味を有する。
上記の一般アミノ酸の密接に関連した類似体例えばα−
７ミノ酪酸（Ａｂｕ）のようなＡＩＬ。
Ｖａｌ、　ＬｅｕおよびＩｌｅ　　に付加した脂肪族ア
ミノ酸およびＰｈｅの置換フェニル誘導体が式Ｉで表わ
される本発明の新規な阻害ペプチド類およびその定義の
広義に包含されることは理解される。従って式■で表わ
されるペプチド類およびその定義は、本発明の好適なペ
プチド類を表わす。　　゛ 次は本発明の好適な阻害ペプチド類である。
ＢＯＣｌ−Ｈｉ　ｓ　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ
　−８ｔａ　−ＯＥｔＭ　　　　（Ｊｆｌ、へ、 ＨＯＨ ｎ　　　リｈ ｈ　　　リｈ ＨＯＨ ＨＯＨＯＣＨｔＯＨ Ｈ０Ｈ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓへ、へ／ＣＯ・ＥｔＣ０２Ｒ−
ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ Ｈ３ ＢＯＣ−Ｐｈｅ４ｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＢＯＣ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−ＡＧ（ＰＡ−ＮＮ−アリール−アルキル Ｏ Ｃｏ３Ｈ ＣＨ３ ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＱ（ＰＡ　（ｌ：
６　ＨＨ０５ＮＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨ
ＰＡ−Ｃ５Ｈｌ　００４　ＮＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈｉ
　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｃ６Ｈ１２０４ＮＢＯＣ−Ｐｈｅ
　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｃ１４Ｈ２６０Ｈ６ＮＢ
ＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ−ｉ
−ＢｕＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣ）（ＰＡ−
Ｌｙ　ｓ　（ＣＢＺ）　−ＮＨ−ｉ　−ＢｕＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＱ（ＰＡ−ＬｙｓＢＯＣ−Ｐｈｅ　（
（ｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙ　ｓ　（ＣＢＺ　）ＢＯ
Ｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−ＬｙｓＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ　−Ｌｙ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙ　ｓ　（ＣＢＺ　
）ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｌｙ　ａ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｐ
　ｒ　。
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−（４−ｉ　−Ｐ
ｒｏ　）Ｐｒ。
ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｌｙ　ｓ　−ＡＯ（ＰＡ−ＮＨ−〔
（２Ｓ　）−メチルシブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ　−０ｒｎ
　−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−（（２Ｓ　）−メチルシブチル
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ［：　（２
Ｓ）−メチルシブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ　−〔（Ｓ）−４
−ヒドロキシブチル）　）　ｃｌｙ−ＡＣＨＰＡ−洲一
（（２Ｓ）−メチルシブチル ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ（（２Ｓ）
−メチルシブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｎｖａ−ＡＣＨＰ
Ａ−ＮＨ（（２Ｓ）−メチルシブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ　
−Ｎｖａ　−ＡＣＨＰＡ−１ｑ’Ｔ（−［：　（２Ｓ　
）−メチルシブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｎｌｅ　−ＡＣ
ＨＰＡ−ＮＨ（（２Ｓ）−メチルシブチルＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｃｙｓ　−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ（（２Ｓ
）−メチルシブチル ＢＯＣ−Ｔｙｒ　−Ｈ４５−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ４２Ｓ）
−メチルシブチルＢＯＣ−（ｐ　−０ＣＨｓ　）Ｐｈｅ
　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ　）−メ
チルシブチル ＢＯＣ−Ｔｒｐ−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ（（２
Ｓ　）−メチルシブチルＢＯ〔（３−（１−ナフチル）
　）　Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ［：　（２Ｓ
）−メチルシブチル ＢＯＣ−Ｈ４ｓ　−Ｈｉ　３−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−（
（２Ｓ　）−メチルシブチルＢＯＣ−（Ｐ　４−Ｐｒ　
）Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−〔（２
Ｓ　）−メチルシブチル ＣＢＺ　−〔３−（１−ナフチル）　Ａｌａ−Ｈｉｓ−
ＡＣＨＰＡ−ＮＨ（（２Ｓ）　−メチルシブチル ｉ　−ＰＲＯ２Ｃ−Ｈｉ　ｓ　−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰ
Ａ−ＮＨ（（２Ｓ　）−メチルシブチルＥ　ｔｏＩＣ−
Ｐｈ　ｅ　−Ｈｊ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｎｕ　−〔（２
Ｓ　）−メチルシブチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオニル−Ｈｉ　ｓ　−ＡＣＨＰＡ　−Ｎｕ
　−〔（２Ｓ）−メチルシブチル Ｓ−ベンジルチオアセチル−Ｈｌｓ　−ＡＣＨＰＡ　−
■−〔（２Ｓ）−メチル〕ブヂル ジベンジルアセチルーＨｉｓ　−ＡＣＨＰＡ−邪一［（
２Ｓ）−メチルシブチル ビス−（ナフチルメチル）アセチル−Ｈｌｓ　−ＡＣＨ
ＰＡ　−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチルコブチルビス−（ｐ
−ヒドロキシフェニルメチル）アセチル−Ｈｌｓ　−Ａ
ＣＨＰＡ　−Ｎｕ　−〔（２Ｓ）−メチルシブチル 〔２−フェニルアミノ−３−フェニルプロピオニル−Ｈ
ｌｓ　’　−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−（（２Ｓ）−メチル
シブチル ２−フェニルオキシ−３−フェニルプロピオニル’：ｌ
　−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチ
ルシブチル ２−フェニルチオ−３−フェニルプロピオニル−Ｈｌｓ
　−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチノリブチル １．３−ジフェニルプロピルオキシカルポニルーＨ４ｓ
　−ＡＣＨＰＡ　−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチルコブチル ２−（１，３−ジフェニル）プロピルオキシカルボニル
−Ｈｌｓ　−ＡＣＨＰＡ−洲−（：　（２８）　−メチ
ルコブチル ２−フェニルチオ−３−（１−ナフチル）プロピオニル
−Ｈｌｓ　−ＡＣＨＰＡ−■−［：　（２Ｓ）−メチル
コブチル 〔２−ベンジル−２−＜　３．４−ジヒドロキシ）ベン
ジルコアセチル−Ｈ１ｓ　−ＡＣＨＰＡ−■−［（２Ｓ
）−メチル］ブチル 〔２−ベンジル−２−（４−イソプロピルオキシ）ベン
ジルコアセチル−Ｈ１ｓ　−ＡＣＨＰＡ−洲一〔（２Ｓ
）−メチルコブチル ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ−（５−アミノ−６−シクロ
へキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル〕ヘキサ
ノイル２（Ｓ）−アミノブタンＢＯＣ−Ｐｈｅ　　Ｈｉ
ｓ　−（５−アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロ
キシ−２−イソブチル〕ヘキサノイル２（Ｓ）−アミノ
ブタンＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−（５−アミノ−２
−ベンジル−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ〕ヘ
キサノイル２　（Ｓ）−アミノブタンＢＯＣ−Ｐｈｅ　
−Ｈｌｓ　−（５−アミノ−６−シクロへキシル−２−
シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ〕ヘキサノイル
２（Ｓ）−アミノブタン ２　（ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル−
Ｈｌｓ　−ＡＣＨＰＡ−匪一〔（２Ｓ）メチルコブチル Ｓ−ベンジルチオアセチル−Ｈｉｓ　−ＡＣＨＰＡ　−
鉗−［：　（２Ｓ）−メチルコブチル ジベンジルアセチル−Ｈｌｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ　
−洲〔（２Ｓ）−メチルコブチル ジベンジルアセチル−ＨｌＳ−ＡＣＨＰＡ　−１１ｅ　
−ＮＨ−［：　（２Ｓ）−メチル〕ブチルシヘンシルア
セチル−Ｌ＞’３−　ＡＣＨＰＡ　−１１ｅ　−ＮＨ−
〔（２Ｓ）−メチルコブチル ジベンジルアセチル−Ｌｙｓ　−’ＡＣＨＰＡ　−Ｌｙ
ｓ　−ＮＨ−［（２Ｓ）−メチルコブチル Ｂｉｓ　−（ナフチルメチル）アセチル−Ｌｙｓ　−Ａ
ＣＨＰＡ　−Ｌｙｓ １ＢＯＣ＝　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル２ＡＣ
ＨＰＡ　−（３Ｓ、　４Ｓ　）−４−アミノ−５−シク
ロへキシル−３−ヒドロキシ− ペンタノイル ”　ＡＨＰＰＡ＝　（３３，４Ｓ　）−４−アミノ−３
−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタ ノイル 本発明の阻害ペプチド類は豚のレニン基質の一部のオク
タペプチド配列と共に次の式■の例示からの基質類似性
によって、レニンがＬｅｕｌｏとＬｅｕ　”の間で開裂
することをさらに認識することができる。
Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　
　Ｔｙｒ７　８　９　１０　　αｌ）　　１２　１３　
　（１４）Ｏ 本発明の独特の態様および実質的な特徴が内生的な豚の
レニン基質中の二重のアミノ酸配列Ｌｅｕ　１０−　Ｌ
ｅｕｌｌをＧ成分に置き換えることであることは明白で
ある。１つだけのロイシンよシむしろ両方のロイシンア
ミノ酸をこの成分に置き換える方が１つのロイシン成分
と比べて長い線状成分であるため、改良された基質類似
性を生じると考えられる。従って線状の成分はさらに緊
密にＬｅｕ−Ｌｅｕに近づき、それによってレニン酵素
にさらに良好な一適合〃を提供する。
本発明の阻害ペプチド類はまたヒトのレニン基質の一部
のオクタペプチド配列と共に弐Ｉの次の例示からの基質
によってレニンがＬｅｕ”とＶａｌｌｌの間で開裂する
ことをさらに認識することができる。
Ｐｒｏ　　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　
ｌｉｅ　　ＨｉｓＲ′ 本発明の独特の態様および実質的な特徴が固有のヒトの
レニン基質中の二重のアミノ酸配列Ｌｅｕ１０　　ｖａ
ｌｌｌをＧ成分に置き換えることであることは明白であ
る。ロイシンだけよシむしろロイシンとバリンの両アミ
ノ酸をこの成分に置き換える方が１つのロイシン成分と
比べて長い線状成分であるため改良された基質類似性を
生じると考えられる。従って線状の成分はさらに緊密に
Ｌｅ　ｕ　−Ｖａ　ｌに近づき、それによってレニン酵
素にさらに良好な１°適合〃を提供する。
式Ｉ化合物は、無機または有機酸および塩基から誘導さ
れる塩の形態で使用することができる。かかる酸付加塩
には次の塩が包含される。酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノ
ウ酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基
の塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基
を有する塩、およびアルギニン、リジンのようなアミノ
酸を有する塩などを包含する。また塩基性窒素含有基は
塩化臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよび
ブチルのような低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジメチ
ル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルのようなジアル
キル硫酸塩、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル
、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化
物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキル
ハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。
それによって水または油溶性または分散性生成物が得ら
れる。
本発明はまた式１で表わされる新規なレニン阻害ペプチ
ド類と利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン遮断
剤、ＣＮ５−作用剤、アドレナリンニューロン遮断剤、
血管拡張剤、アンギオテンシン■転化酵素阻害剤、カル
シウム経路遮断剤および他の抗高血圧剤からなる群から
選択される１種以上の抗高血圧剤の併用に関する。
具体的には、本発明の化合物は次のような化合物または
その塩または他の誘導体形態と組み合わせて投与するこ
とができる。
利尿剤　　アセタゾールアミド、アミロリド、ベンドロ
フルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロロ
チアジド、クロルタリドン、シクロチアジド、エタクリ
ニツクアシツド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、インダクリノン（ラセミ混合物
または（＋）か（−）の鏡像異性体単独または各々操作
比例えば９：１の該鏡像異性体）、メトラゾン、メチク
ロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタゾン、
ナトリウムエタクリネート、ナトリウムニトロプルシツ
ド、スピロノラクトン、チクリナフエン、トリアムテレ
ン、トリクロルメチアジド、 α−アドレナリン遮断剤　　ダイベナミン、フェントー
ルアミン、フエノキシベンザミン、プラゾシン、トラゾ
リン メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモ
ロール、 （（１）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ〕−２−フランアニリド）（ア
ンカロロール）、 （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣｌ）（ベフノ
ロール）、 （（±）−１−（イソプロピルアミン）−３−（ｐ−（
２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェノキシ）−
２−プロプラノールＨｃｌ）（ベタキソロール）、 （１−１：（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕
−３−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノールＨの）
（ベフノロール）、 （（（（転）−１−（４−１２−イソプロポキシエトキ
シ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−
２−プロパノール）フマレート）（ピップロロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−Ｃ４−（フェノキシメチ
ル）−ピペリジノコプロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）−エチルアミノ−２−プロパノール）、 （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
（２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパノールベンゾエート）（ボビントロール）
、 （１−（２−エキソビシクロ［：２，２．１：］−］ヘ
プトー２−イルフェノキシ−３−〔（１−メチルエチル
）−アミノコ−２−プロパノールＨの）（ボルナプロロ
ール）、 〔ｏ〔２−ヒドロキシ−３−１ｍ（２−インドール−３
−イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ
〕ベンゾニトリルＨＣｌ）（プシントロール）、 （α−ｊ：　（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）メチル〕−７
−ニチルー２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロー
ル）、 （３−［：３−アセチル−４−ｒ：３−　（ｔｅｒｔ。
ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フェニル）
　−１，１−ジエチルウレアＨＣｌ）（セリプロロール
）、 （（±）−２−Ｃ２−Ｃ３−〔（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノクー２−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ
］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣｌ）（セタモロール）
、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピ
ルアミノプロパノール））、（（−１）−３’−７セチ
ルー４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）アセトアニリドＨＣｌ）（ジアセトロール
）１、（メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−
メチルエチル）アミノプロポキシ〕〕ベンゼンプロパノ
エートＨＱり（エスモロール）、（エリスローＤＬ−１
−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−３−イソ
プロピルアミノブタン−２−オール）、 （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−［：ｏ−（２
−プロピニルオキシ）フェノキシヨー２−プロパノール
（パルゴロール）、 （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔ｏ　−（６
−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシフ−２−
プロパノールジＨＣｌ）（プロパツ−ル）、 （（−）−２−ヒドロキシ−５−ｒ：（Ｒ）−１−ヒド
ロキシ−２−〔（Ｒ）−（ｌ−メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ〕エチル〕ベンズアミド）、 （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミノ）−プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−
フロＣ３，２−ｇ　］（］ｌ］ｌシーゾピランー５−オ
ン（イブロクロロール）、 （（→−５−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕−１４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナ
フタレノンＨの）（レポブノロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾールＨＣｌ）、 （４−（３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−Ｎ−メチルインカルボスチリルＨＣ
ｌ）、 （（＋：Ｊ−Ｎ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノプロポキシ）フエニノリエチルーＮ′
−イソプロピルウレア）（パフエノロール）、 （３−（〔（２−トリフルオロアセトアミド）エチル〕
アミノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール）、 （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ’−（４’−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン
）、 （（１）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ
−３−［：（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕ブタンアミド）（アセブトロール）、 （（ホ）−”−Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ〔シクロヘキサン−１
，２′−インダン〕−１′−オン）（スビレンドロール
）、 （７−Ｃ３−ＣＣ２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル
インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン）（チオプロロール）、 （（ト）−１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−３−（チオク
ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパノール（タータ
トロール）、 （（（転）−１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−３−（２，
３−キシリルオキシ）−２−プロパノールＨＣｌ）（キ
シベノロール）、 （８Ｃ３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロポキシシー５−メチルクマリン）（ブクモロール
）、 （２−（３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣｌ）（ブクモロ
−ル）、 （（→−２’−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェノ
ン）（ブトフィロロール）、（１−（カルバゾル−４−
イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロ
パノール）（カラゾロール）、 （５−（３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＨＣｌ
）（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミ
ノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロ
パノール）（クロラノロール） （ｌ−（インデン−４（または７）−イルオキシ）　−
３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノールＨＣｌ
）（インデノロール）、（１−イソプロピルアミノ−３
−［：（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−
２−プロパノール）（メピンドロール）、 （１−（４−アセトキシース３．５−　）−リメチルフ
エノキシ）−３−イソプロビルアミノプロパン−２−オ
ール）（メチプラノラノロール）、 〔１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフ
ェノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）アミノヨー２
−プロパノール）（モプロロール）、 （（１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−（：（５゜６
、７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−ジヒドロキシ
−１−ナフチル）オキシ〕−２−プロパノール）（ナド
ロール）、 （（ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
−１ｍ（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−プロ
パノールスルフェート（２：１））（ペンブトロール）
、 （４’−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル］メ
タンスルホン７ニリド）（ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ．ブチルアミノプロポキシ）フェニル〕−７−メド
キシーイソキノリン〜１−（２Ｈ）−オン）、 （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパノールＨＣｌ）〔（→−１）−Ｃ３−［（３，４
−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル）（パクリノ
ロール）、 （（→−２−（３’　−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２′
−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（’５’−力ルバモ
イルー２′−チエニル）チアゾールｎｃｌ（７０チノロ
ール）、 （（→−１〜Ｃｐ−（２−（シクロプロピルメトキシ）
エトキシ〕フェノキシ］　−３−（イソプロピルアミノ
）−２−プロパノール）（シクロプロロール）、 （（±）−１−［：（３−クロロ−２−メチルインドー
ル−４−イル）オキシ）−３−１：（２−フェノキシエ
チル）アミノコ−２−プロパノール）（インドパノロー
ル）、 （（±）−６−（１：２−［：［３−（ｐ−ブトキシフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ〕エチル
〕アミノ］　−１，３−ジメチルウラシル）（ピレボロ
ール）、 （４−（シクロヘキシルアミノ）　−１−（１−ナフト
レニルオキシ）−２−ブタノール）、（１−フェニル−
３−Ｃ２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕アミノエチル〕ヒダントインＨＣｌ１
３．４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イｌソ
プロビルアミノプロポキシ）−３−二トロキシー２Ｈ−
１−ベンゾピラン）にプラトロール）、 （（→−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（。
−（２−（３−メチル−５−インキサゾリル）ビニル〕
フェノキシ〕−２−プロパノール）（インキサプロロー
ル）、 （１−イソプロピルアミノ−３−（４〜（２−ニトロキ
シエトキシ）フェノキシ）−２−プロパノールＨＣｔ）
、 （４−とドロ主シーα−［［：３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルプロピルコアミノメチル）−３−（
メチルスルフィニル）−ベンズメタノールＨＣｌ）（ス
ルフィナロール）、（５−（ｌ−ヒドロキシ−２−［：
〔２−（。
−メトキシフェノキシ〕エチル〕アミノ〕エチル〕−２
−メチルベンゼンスルホンアミドＨＣｌ）、。
（５−［１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミン〕エチル〕サリチルアミドＨＣ
ｔ）（ラベタロール）、（１−（（３−クロロ−２−メ
チル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−３−（
（２−フェノキシエチル）アミン）−２−プロパノ−ル
ーマロン酸水素）（インエンドロール）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［：（１−メチル−３−
フェニルプロピル）アミノコプロポキシ）ベンゼンアセ
トアミド）、 （１−Ｃ３−ＣＣ３−（ｘ−ナフトキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−７ミノ、１−３．３−ジメチル−プロ
ピル〕〜２−ベンズイミダゾリノン）、 （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェ
ニルエチル）−４−ピペリジル）＝３，４−ジヒドロキ
シ）キノキソリン−２（ｘＨ）−オン）、 ＣＮＳ作用剤　　クロニジン、メチルドパアドレナリン
ニューロン遮断剤　　グアネチジン、レセルピンおよび
レスシナミンのような他のラウオルフイアアルカロイド
類、血管拡張剤　　ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノ
キシジル、 １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）、 （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ。
Ｒ）−ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸）、 （２−（：２−〔（１−（エトキシカルボニル）−３−
フェニル−プロピル〕アミノ］−１−オキソプロピル］
　−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸）、 （（ｓ）−４−［２−（：［１−（エトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン
酸ＨＣｌ）、（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，
２−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−メ
チル−１−オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリル
）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸）、（１−（Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル’：１−（Ｓ）−アラ
ニル）−シス、シン−オクタヒドロインドール−２（Ｓ
）−カルボン酸ＨＬ：ｉ）、 （（→−（ｓ）　−１−〔（ｓ）　−３−メルカプト−
２＝メチル−１−オキソプロピル〕インドリンー２−カ
ルボン酸）、 （（１（Ｓ）、　　４Ｓ　”］　−１−Ｃ３−（ベンゾ
イルチオ）−２−、′チルー１−オキソプロピル〕−４
−フェニルチオ−Ｌ−プロリン、 （３−（（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（
ＩＳ）−プロピルコアミノ）−ａ１４．５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−
酢酸ＨＣｔ）、（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプト
プロパノイル）−３−エチル−Ｌ−システィン）および
Ｓ−メチル類似体、 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリンマレエート）
（エナラプリル）、 Ｎ−１：ｘ−（ｓ）−カルボキシ−３−フ二二ルプロピ
ル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン、Ｎ’　−［：　１
−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｉ、
−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル）、 カルシウム経路遮断剤 α−［３−４，（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル〕メチルアミン〕プロピル〕−３，４−ジメトキ
シ−α−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリル
（ベラパミル）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（・２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸ジメチルエステルにフエジピン）、２−（２，
２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（パーへキシ
リン）、 Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−フェニルベ
ンゼンプロパンアミゾ（プレニルアミン）、 ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（ス３−
ジヒドロー２−メチル−ＩＨ−インドール−１−イル）
ベンズアミド（インダパミド）、 （２’−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３＝フエニ
ルプロピオフエノン（エタフエノン）、（４−Ｃ４，４
−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−（２
，６−シスチルフエニル）−１−ピペラジンアセトアミ
ド）（リドフラジン）、 （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルメチ
ル−２，６−シメチルー４−（ｍ−二トロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジ力ルポキシレー
トＨＣｌ）にカルシピン）、 （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルーｍ−ジチアン
−２−プロピルアミン−１゜１．３．３−テトラオキシ
ド）（チアパミル）、（５，６−シメトキシー２−　（
３−［：　（α−（３，４−ジメトキシ）フェニルエチ
ル）メチルアミノコプロピル）フタルイミジン）（ハリ
パミル）、 （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチルヨーＮ−フェ
ニル−Ｎ−フェニルメチル−１−ピロリジンエタンアミ
ンＨＣｌ　ｌ水和物）（ベプリジル）、 （（→−シスー３−（アセチルオキシ）−５−〔２−（
ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４−（５Ｈ）−オン）（ジルチアゼム）、 （（匂−１−〔ビス＝（ｐ−フルオロフェニル）メチル
ヨー４−シンナミルピペラジンジＨＣｌ）（フルナリジ
ン）、 （’５−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルア
ミノコ−２−イソプロピル−２−（３゜４、５−　トリ
メトキシフェニル）バレロニトリル、（ガロパミル）、 （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−スロージメチル−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート（フエロジピン）、（イソプロピル−２−
メトキシエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（３−二トロフェニル）−３，５〜ピリジンカル
ボキシレート）にモジピン）、 （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−３，５−
ピリジン−ジカルボキシレート）にトレンジビン）、 テナミン酢酸塩およびタンニン酸塩、デセルビジン、メ
レメトキシリンプロ力イン、パルギリン、トリメタフア
ン、・カムシレート、など並びにその混和物および併用
。
典型的にはこれらの併用に対する個々の日用量は、最小
限に勧められる臨床用量の約１１５から、単独で投与さ
れる場合の疾病に対して勧められる最大レベルまでの範
囲であることができる。同時投与は有効成分を各々の固
有用量を含有する適当な単位用量形態に混合することに
よって極めて容易に達成される。
勿論他の同時投与方法も可能である。
本発明の新規なペプチド類は、レニン関連高血圧症およ
び過アルドステロン症の治療に優れた作用を有する。ペ
プチド類のいくらがはまたＡＣＥ阻害剤作用を有し、高
血圧症および欝血性心麻痺の治療にも有用である。
これらの目的に本発明の化合物は通常の無毒性の医薬的
に許容できる担体補助薬および賦形剤を含有する用量単
位処方で非経口的に吸入噴霧でまたは直腸に投与するこ
とができる。ここで使用される非経口なる用語は、皮下
、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含す
る。本発明の化合物はマウス、ラット、ウマ、イヌ、ネ
コなどの温血動物の治療のほかにヒトの治療に有効であ
る。
医薬組成物は滅菌注射用製剤例えば滅菌注射用水性また
は油性懸濁液のような形態にあることかできる。この懸
濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い
て公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射
用製剤はまた１、３−ブタンジオール中溶液のような無
毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤中の滅菌
注射用溶液または懸濁液であることができる。使用する
ことができる許容賦形剤および溶剤は、水、リンゲル液
および塩化ナトリウム等張液である。さらに滅菌不揮発
油が溶剤または懸濁媒質として通例使用される。この目
的には、合成モノまたはジグリセリド類を包含するあら
ゆる無刺激の不揮発油を使用することができる。さらに
オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用できる
。
本発明のペプチド類はまた薬剤の直腸投与として生薬の
形態で投与することができる。
これらの組成物は薬剤を通常の温度で固体であるが、直
腸温度で液体であり、そのため直腸で溶融して薬剤を放
出する適当な無刺激の賦形剤と混合することによって調
製することができる。かかる材料はココア乳脂およびポ
リエチレングリコール類である。
上記で示した症状の治療には１日当たり約０．１〜４．
０２の用量レベルが有用である。具体的には、レニン関
連高血圧症および過アルドステロン症は１日当たり体重
ＩＫ４につき化合物１．０〜５０■の投与によって有効
に治療される。
一回の用量形態を製造するために担体材料と混合するこ
とができる有効成分の量は、治療される宿主および投与
の特定方法に依存して変化する。
しかしながら、あらゆる個々の患者に対する特定の服用
レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重、
全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、
薬剤併用および治療を受ける個々の疾患の程・度を包含
する様々な因子に依存する。
従って本発明によればさらに医薬担体と式（式中、Ａ、
Ｂ、Ｄ、　Ｅ、Ｒ’、ＧおよびＪは上記式■で列挙した
と同様の意味を有し、不斉炭素原子のすべてはＳ配置を
有する。但し、Ｂ、ＤおよびＧ置換基ではＳまたはＲ配
置を有することができる） で表わされるペプチドおよびその医薬的に許容できる塩
の治療上有効量を包含しているレニン関連高血圧症およ
び過アルドステロン症または欝血性心麻痺を治療するた
めの医薬組成物が提供される。
また本発明によれば、さらに式 ％式％ （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ’、ＧおよびＪは上記式Ｉ
で列挙したと同様の意味を有し、不斉炭素原子のすべて
はＳ配置を有する。但し、Ａ、ＤおよびＧではＳまたは
Ｒ配置を有することができる） で表わされるペプチドおよびその医薬的に許容できる塩
の治療上有効量を治療を必要としている患者に投与する
ことを特徴とするレニン関連高血圧症および過アルドス
テロン症の治療方法が提供される。
本発明の新規なレニン阻害ペプチド類はまた個々の患者
の高血圧症または過アルドステロン症の原因または寄与
因子としてのレニンの関係を確立するための診断方法に
利用することができる。この目的に対して本発明の新規
なペプチド類は、体重ＩＫＦ当たり０．１〜１０〜を一
回の服用量で投与することができる。
生体内および試験管内両方法を使用することができる。
生体内方法では、本発明の新規なペプチドを非経口投与
が適当であるが好適には静脈注射によって、低血圧症性
の用量レベルで一回の服用量として患者て投与し、結果
として血圧に一過性の低下が生じる。この血圧の低下が
起こる場合、正常以上の血漿レニンレベルを示す。
使用することができる試験管内方法は、体液好ましくは
血漿を本発明の新規なペプチドと共に保温し、脱蛋白後
、腎切除したベントリニウム処理ラットに産生されるア
ンギオテンシン■の量を測定することを包含する。別の
試験管内方法は血漿または他の体液を本発明の新規なペ
プチドと混合し、その混合液を試験動物に注入すること
を包含する。添加したペプチドの有無での昇圧応答の差
が血漿のレニン含有量の規準である。
上述した方法にはペプスタチンが活性コントロールとし
て使用することができる。このタイプの診断方法におけ
るペプスタチンの使用の説明としては例えば米国特許第
３．７８４，６８６号および同第３，８７３，６８１号
参照。
本発明の新規なペプチド類は、アミノ酸成分からペプチ
ド類を製造するよく知られた操作によって製造すること
ができ、以下にさらに詳細に記載される。
一般的な製造方法は、次の項に記載される。
ペプチドがＩ〜■に識別される２〜６個のアミノ酸から
なり、アミノ酸（ＡＡ）　ＩがペプチドのＣ末端にＧ成
分があり、アミノ酸（ＡＡ）■がペプチドのＮ末端にア
シ、それに置換基Ａが付いている式Ｉのペプチドの製造
方法は次の段階を包含している。
（４）所望のＣ末端アミノ酸（ＡＡＩ）　　のエステル
またはアミドを該ペプチドの次の隣接アミノ酸（ＡＡＩ
［）　　と縮合剤の存在下処理し、該アミノ酸のアミノ
基は保護基によって保護されており、それによって二つ
のアミノ酸（ＡＡＩおよび■）のジペプチドが生成する
。
（Ｂ）　　段階（ロ）で生成したジペプチドをＡＡＩＩ
の７ミノ基からの保護基を除去することによって脱保護
してＡがＨの式Ｉのペプチドを生成する。
（Ｃ）　　ＡＡＩのエステルを使用する段階（Ｂ）で生
成したジペプチドをヒドラジンで処理して対応するヒド
ラジドを生成し、次に該ヒドラジドを酸性亜硝酸塩で処
理して対応するアジ化アシルを生成し、次に該アジ化ア
シルを適当なアミン化合物で処理して式Ｉのペプチドの
所望のＪ置換基を生成する。任意により （２）　段階（Ｃ：）で生成したジペプチドを記で定義
した通りであり、Ｗは酸ハロゲン化物、無水物または他
のカルボニル活性化基である）で処理してＡが水素以外
の式■のペプチドを生成する。さらに任意により（乃　
保護ＡＡＩＩＩから保！！ＡａＶＩｉでを用いて段階囚
および（Ｂ）の操作を繰り返してＡＡＩ〜ＡＡＶＩのト
リペプチドを生成する。
（乃　段階（匂で生成したトリペプチドからヘキサペプ
チドを脱保護してＡが水素の式Ｉのペプチドを生成する
。さらに任意により（Ｇ）　　段階（６）で生成したト
リペプチドからヘキおよびＲ２ｂは上記で定義した通シ
であり、Ｗは酸ハロゲン化物無水物または他のカルボキ
シル活性化基である）で処理してＡが水素以外の弐Ｉの
ペプチドを生成する。
該方法はまた必要に応じて、アミノ酸成分ＡＡＩ−ＡＡ
ＶＩの側鎖置換基の保護を包含し、保護は最終段階とし
て実施される。該方法はまた上記で述べた段階のあらゆ
る組み合わせを包含し、それによってアミノ酸Ｉ〜■お
よび置換基Ａ、ＧおよびＪが所望のあらゆる順序で組み
立てられて式■のペプチドを製造する。さらにまた該方
法は、固体相逐次合成で上記で述べた段階を使用するこ
とを包含し、開始段階では、選択されたアミノ酸のカル
ボキシル基を該アミノ酸の７ミノ基を保護しながら合成
樹脂基質に結合させ、次に保護基を除去し、次の段階は
上記で述べた通りであり、組み立てられるペプチドを該
合成樹脂基質に結合させ、次に該合成樹脂基質から弐Ｉ
のペプチドを除去し、その後、上記段階（Ｏで記載した
操作に従ってその該エステルを処理して弐Ｉのペプチド
の所望のＪ置換基を生成し、側鎖保護基の除去は、該合
成樹脂基質から式■のペプチドを除去する前または後の
いずれかに行なわれる。
上記段階（Ｃ）で記載した通シ所望のＪ置換基を有する
式■のペプチド類の製造はＪ＝ベンジルアミドの特定の
場合として次の通り例示することができる（　ＰＥＰは
弐■のペプチドの残りの部分を表わす）。
ＰＥＰ−〔（）Ｍｅ　＋ＨｔＮ−ＮＨ２−〉ＰＥＰ−Ｃ
−？’ＪＨ−ＮＨ！Ｇ成分 １、　　Ｇ成分がペプチドアイソスターである場合 本発明の新規なペプチド類は以下でさらに詳細に記載さ
れる通シ合成化学においてよく知られた操作に従って製
造することができる。
アイソスター成分Ｇの本発明の新規なペプチド類の他の
成分への付加はいずれの該他成分に対すると同様の方法
で実施され、保護形態のアイソスター成分の付加を包含
することができる。具体的には次の反応基はかかる保護
を必要とする。
かかる保護基は最終段階または最終に近い段階として例
えば前者の場合には塩基加水分解によって後者の場合に
は水素添加によって除去す、ることかできる。
特定のアイソスター成分の製造は以下に記載される操作
に従って実施することができ、文献には特に次の通シ引
用される。
オンプツチ等、ケミストリー　アンド　バイオロジー　
オン　ペプチデス９編集Ｊ。
メイエンホファ、アン　アーボー□サイエンス　５２５
〜５３１頁、　１９７２年。
（１）ナタラヤン等、ペプチデス、シンセシスーストラ
クチュア−ファンクション編集り、Ｉ（、リッチおよび
Ｅ、グロス、ピアスＣｈｅｍ、　Ｃｏ、　　ロックホー
ドエｉ１．４２９〜４３３頁、　１９８１年。
（２）パン　ローメン等、ヨーロッパペプチドシンポジ
ウム第１６回、ペプチデス １９８０編集に、ブルンフエルト、スクリプター、コペ
ンハーゲン　２４８〜２５２頁　。
１９８１年。
（３）アルムキスト等、Ｊ、　’Ｍｅｄ　、　Ｃｂｅ、
ｍ　、　　第２３巻、　１３９２〜１３９８頁、　１９
８０年。
カワサキおよびマエダ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ。
Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、第１０６巻、　１１３〜１１６頁
。
１９８２年。
（１）ナタラヤン等、Ｉｄ （２）ホックおよびヤンケロフ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　Ｒｅｓ　、　Ｃｏｒｒｍ、第７４
巻、　　２７３〜２７８頁、　１９７７年。
（３）スパトラ等、ペプチデス、ストラクチュアーファ
ンクションーバイオロジカル ファンクション編集Ｅ、グロスおよびＪ。
メイエンホファ、ピアスＣｈｅｍ、　Ｃｏ、　　ロック
ホード、工λｆ、　２７３〜２７６頁、　　１９７９年
。
（４）スパトラおよびベラタグ、　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ。
第４６巻、　２３９３〜２３９４頁、　１９８１年。
Ｅ、　　　　Ｈ（エチレン） 囃 （１）ナタラヤン等、Ｉｄ。
（２）パン等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍｍ。
２３４〜２３５頁、　１９８０年。
（３）コックス等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍ。
７９９〜８００頁、　１９８０年。
オンプツチ等、Ｉｄ。
（１）パンローメン等、Ｉｄ。
（２）アサ−トン等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（
Ｃ）　３３９３〜３３９６頁、　１９７１年。
（３）バリー等、ケミストリー　アンド　バイオロジー
　オン　ペプチデス２編集Ｊ。
メイエンホファ　アン　アーボー　サイエンス、５４１
〜５４４頁、　１９７２年。
（４）ハドソン等、Ｉｎ２、　Ｊ、ペプチド、プロティ
ンＲｅｓ、第１５巻、　１２２〜１２９頁。
１９７９年。
（５）フランクおよびデシデリオ、　Ａｎａｌ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、第９０巻、　４１３〜４１９頁、　１
９７８年。
転 ケトメチレンからウイツチヒ反応によって製造される。
（１）ジャコブメンおよびバートレット、　ＪＡＣ８第
１０３巻、６５４〜６５７頁、　１９８１年。
（２）ジエニングスーホワイトおよびアルムキスト、Ｔ
ｅ２、　Ｌｅｔ２、第２３巻、２５３３〜２５３４頁、
　１９８２年。
（３）モルトン等、　Ｔｅ２、　Ｌａｔ２、　　第２３
巻。
４１２３〜４１２６頁、　１９８２年。
具体的には、化合物 は、次の図式に従って製造することができる。
（２組のジアステレオマーの混合物、臀で２つの異性体
、活性異性体が適用される）これは、本発明の全体のペ
プチドの合成に組み入れられるかあるいはＰｄ／ｃ　　
触媒上水素添加によってα−Ｂｏａ誘導体に転化された
後（ｎｏｃ）ｔｏで処理される。〔（［）またはそのＢ
ＯＣ類似体のペプチド配列への結合はホスフィン酸エス
テルのアルカリ性加水分解生成物は骨で２つの異性体を
含有し、活性ジアステレオマーはＬアミノ酸と相対的な
配置即ち、この場合ではＲ−異性体を有する。
また、化合物 は、例えば ２）　Ｏｓ／ｃＨ２Ｃ１２ 酸化仕上げ ３）ジョーンズ酸化 （活性異性体を示す。他の異性体も得られる） から上記（ｍ）　　に記載したのと類似の方式で製造す
ることができる。（ＩＶ）　　ｔたはそのＮ−ＢＯＣ類
似体の結合は、ホスフィン酸メチルエステルを加水分解
（アルカリ性）によって除去して上記（ＩＩＩ）　　の
ように進行する。畳で示される活性異性体は、ジペプチ
ドの相対的配置でよく似ている側鎖を有する。
ニングスーホワイトおよびアルムキスト、Ｉｄ、参照。
モルトン等、Ｉｄ。
具体的には、化合物 は、次の図式に従って製造することができる。
Ｈ３ １当量 （異性体の１つが得られる） 息香酸を用いて得ることができる。
最終生成物 ＯＯ アルコールから製造される。リッチ等 Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｆｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍｍ、　　第１０４巻。
１１２７〜１１３３頁、　１９８２年、　参照。
ケトンのチオケトンの転化は、 を使用する。
ＨＲ Ｈ って得られ、Ｒ置換基は、通例の方法によって遊離アミ
ン（Ｒ＝Ｈ）に付加される。
保護３−アミノ−３−デオキシ−（３Ｓ。
４Ｓ）−スタチンの合成 水性仕上げ　　１００％脱離 弱酸へ抽出して分離する 明らかに優位 塩基加水分解は、本発明の全体のベプヂド類の合成に組
み入れるための遊離酸を生成する。
Ｍ、　　　　Ｈ 占 Ｉ クラウゼン等、第７回アメリカペプチドシンポシウム１
９８１年に記載される方法によってアミドから得られる
。
Ｎ、　　　　　　　　　　Ｒ’ （１）ナタラヤン等、Ｉｄ、。
（２）ホックおよびヤンケルフ、Ｉｄ。
（３）スパトラ等、Ｉｄ。
（４）スパトラおよびベラタグ　Ｉｄ。
（５）スパトラ等、プロシーディンゲス　オンザ　セブ
ンス　アメリカン　ペプチド シンポジウム　編集　Ｅ、グロスおよびり、　Ｈ，リッ
チ　６１３〜６１６頁、１９８１年■、Ｇ成分が２−置
換スタチンの場合 必要とされる２Ｒ，３８，４Ｓ配置の２−置換スタチン
Ｇ成分の有効な方法は、次の通り例示されるフェニルア
ラニンから始まる３段階の保護フェニルアラニンアルデ
ヒド１の製造で始まる。
ＳＯα、Ｈ２ Ｐｈｅ−ＯＨ−）　Ｐｈｔｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ−〉　　→
　Ｐｈｔｈ−Ｐｈｅ−０（０ユ 次いで、このアルデヒドｌをチタン介在アルドール縮合
でケトンシリルアセタール２と反応させて次に例示され
る３ａおよび３ｂの約ｌ＝１混合物を生成する。
＋　異性体 ２Ｒ，３Ｓ、　４Ｓ　　　　　　　２Ｓ、　３Ｒ，４８
３ａ異性体の９５％生成はジアステレオ選択性が好都合
であシ、従って２つのジアステレオマーはクロマトグラ
フィによって容易に分離される。
不均斉中心の配置は次の通シ確立することができる。フ
タルイミドメチルエステル３ａおよび３ｂを過剰のヒド
ラジンで処理して各アミノアシルヒドラジド４ａおよび
４ｂを生成し、次に２段階／ｌボット操作で対応するラ
クタム５ａおよび５ｂに転化し、ＰＭＲ分析に基づいて
立体化学認定が測定される。これらの反応は次の通シ例
示することができる。
ＯＨ 他方メチルエステルよシむしろベンジルエステル６を使
用してケトンシリル７セタール７を生成することができ
、次にフタリルフェニルアルデヒドおよびフタリルロイ
シンアルデヒドと反応させて例えば次の通シ例示される
８ａおよび８ｂを得ることができる。
［Ｚ＝Ｌ−Ｐｈｅ　。
Ｌ−Ｌｅｕ〕８ａ、Ｒ＝ベヘンル ８ｂ、Ｒ＝イソブチル 異性体の分離の後水素添加して保護２−置換スタチン成
分を生成しペプチド合成のよく知られた方法に従って式
■のペプチドを製造する。
（２−ｉ　−Ｂｕ　）　−８ｔａ　　を含有する本発明
のレニン阻害ペプチドの製造は次の通り、図式で説明す
ることができる。
ＯＨＯ ＯＨＯ Ｈ０ Ｈ０ ■、Ｇ成分がアミノ酸の場合 スタチンは、リッチ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　
第４３巻、　３６２４頁　１９７８年に記載される操作
に従って製造することができる。
スタチンのフェニル類似体（３Ｓ、　４　Ｓ　）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（Ａ
ＨＰＰＡ　）は、　リッチ等、Ｊ。
Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、第２３巻、２７〜３３頁（１９８
０年）に記載される操作に従って製造することができる
。
スタチンのシクロへキシルアラニン類似体（３Ｓ、４８
）−４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシ
ペンタン酸（ＡＣＨＰＡ　）は、すぐ上の項で記載され
るように製造されるＢＯＣ−ＡＨＰＰＡの接触水素添加
（アルミナ上Ｈｇ／Ｒｈ　　または他の適当な触媒を使
用する）・によって製造することができる。他方このお
よび類似のスタチン類似体は、ＢＯＣ−Ｌｅｕ出発材料
を所望の側鎖を含有するアミノ酸に置き換えてスタチン
に記載した操作に従って人造することができる。従って
ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡはまた例えばＢＯＣ−Ｐｈｅの接触
還元によって製造されるＢＯＣ−Ｌ−シクロへキシルア
ラニンから出発してＢＯＣ−ＡＨＰＰＡに記載したと同
様の方法で製造することができる。
本発明の新規な阻害ペプチド類は固体相逐次合成技術を
使用することによって製造される。
次の説明ではアミノ酸成分、特定の好適な保護基、試薬
および溶媒に対して、各々の略語が使用される。かかる
略語の意味は以下の表■で示される。
表■ 略語　　　　　　　アミノ酸 Ａｌａ　　　　　　　　　　Ｌ−アラニンＡｒｇ　　　
　　　　　　　Ｌ−アルギニンＧｌｙＬ−グリシン Ｈｉｓ　　　　　　　　　　ＤまたはＬ−ヒスチジン１
１ｅ　　　　　　　　　　Ｌ−イソロイシンＬｅｕ　　
　　　　　　　　Ｌ−ロイシンＬｙｓ　　　　　　　　
　　Ｌ−リシンＭｅｔ　　　　　　　　　　Ｌ−メチオ
ニンＯｒｎ　　　　　　　　　Ｌ−オルニチンＰｈｅ　
　　　　　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＳｅｒ　　　
　　　　　　Ｌ−セリン Ｓａｒ　　　　　　　　　　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチ
ルグリシン） Ｔｈｒ　　　　　　　　　　Ｌ−スレオニンＴｒｐ　　
　　　　　　　　Ｌ−トリプトファンＴｙｒ　　　　　
　　　　　Ｌ−チロリンｖａｌ　　　　　　　　　Ｌ−
バリン ＢＯＣｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＣＢＺ　　　
　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＤＮＰ　　　　
　　　　　　ジニトロフェニルＯＭｅ　　　　　　　　
　　メチルエステル略語　　　　　　　活性化基 ＨＢＴ　　　　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールＤＣＣＩ　　　　　　　　　ジシクロへキシル
カルボジイミドＤＰＰＡ　　　　　　　　　ジフェニル
ホスホリルアジドＴＥＡ　　　　　　　　　トリエチル
アミンＴＦＡ　　　　　　　　　　トリフルオロ酢酸Ａ
　　　　　　　　　　水酸化アンモニウム（濃縮）Ａｃ
ＯＨ酢酸 Ｃクロロホルム ＤＭＦ　　　　　　　　　ジメチルホルムアミドＥ　　
　　　　　　　酢酸エチル Ｍ　　　　　　　　　　メタノール Ｐ　　　　　　　　　　ピリジン ＴＨＦ　　　　　　　　　テトラヒドロフランＷ水 固体相接術による本発明のペプチド類の合成は、クロロ
メチル化樹脂上で段階的方法で行なわれる。樹脂はスチ
レンと１〜２％のジビニルベンゼンの共重合によって製
造された合成樹脂の微細ビーズ（直径２０〜７０ミクロ
ン）からなる。樹脂中のベンゼン環はクロロメチルメチ
ルエーテルおよび塩化第二スズとフリーデル−クラフッ
反応でクロロメチル化される。フリーデル−クラフッ反
応は樹脂１２当たシ塩素０．５〜５ミリモルを含有する
まで続けられる。
Ｃ末端アミノ酸の線状ペプチドであるように選択される
アミノ酸はそのアミノ保護誘導体に転化される。選択さ
れたＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は不溶性の重合
体樹脂支持体に共有結合され、例えば塩化ベンジルを結
合した樹脂のカルボン酸エステルはクロロメチル置換ボ
リスチレンジ゛ビニルベンゼン樹脂に存在する。アミノ
保護基を除去した後、次のアミノ酸配列の７ミノ保護誘
導体をジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップ
リング剤と共に添加する。アミノ酸反応物はＯＮＰエス
テル、アミノ酸アジドなどのカルボキシル活性化アミノ
酸の形態で使用することができる。連続アミノ酸の脱保
護および添加は、所望の線状ペプチドが生成するまで行
なわれる。
保護基の選択は、特定のカップリング条件によって一部
反応に包含されるアミノ酸およびペプチド成分によって
幾分指示される。
通常使用されるアミノ保護基は当該技術でよく知られる
例えばベンジルオキシ−カルボニルＣカルボベンゾキシ
）、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボ
ベンゾキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどのような
ウレタン保護置換基を包含する。アミノ酸のカルボキシ
ル末端で反応を受けるアミノ酸のα−７ミノ基を保護す
るためにｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を利用
することが好ましい。ＢＯＣ保護基は、かかるカツプリ
ング反応の次にそして比較的緩和な酸（即ちトリフルオ
ロ酢酸または酢酸エチル中塩化水素）の作用による次の
段階に先立って容易に除去される。
ＴｈｒおよびＳｅｒのＯＨ基は、Ｂｚｌ基によって保護
することができ、ＬｙＳのアミノ基は、ｌＮ０Ｃ基また
は２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−α−ＣＢ
Ｚ　）基によって保護することができる。いずれの基も
ＢＯＣ保護基を除去するために使用されるＴＦＡ　Ｋ影
響されない。ペプチドを生成した後、２−α−ＣＢＺお
よびＢｚｌのような保護基はＨＦで処理するか接触水素
添加によって除去することができる。
ペプチドが固体相樹脂で生成された後に当該技術でよく
知られる様々な方法によって樹脂から除去することがで
きる。例えば、ヒドラジンで、メタノール中アンモニア
によってまたはメタノールと適当な塩基によってペプチ
ドを樹脂から脱離させることができる。
固体相技術を利用する本発明の新規な阻害ペプチド類の
製造は次の実施例で具体的に説明されるが、本発明を限
定するものではない。
実施例１ ステップＡ。
ピリジン１０＋ｄ中にｔ−ブトキシカルボニル化（ＢＯ
Ｃ）−スタチンエチルエステル３（２，６０ｆ、　　８
．５７ミリモル）を水冷、攪拌溶解した溶液に、注射器
で０．６６ｍ　（８，５７ミリモル）のトリ弗化メタン
スルホニルクロリドが加えられる。数分かかつて、ピリ
ジン塩酸塩が溶液から析出してくる。反応混合物は、湿
気から遮断されて、室温で一夜放置される。反応混合物
が濾過され、Ｆ液が濃縮されて淡橙色油状物が得られる
。この粗生成物が（エーテル溶離で）５−１０ｔのシリ
カゲルを通して濾過され、淡黄色油３．Ｏ２が得られ、
これは更に精製されることなしで使用される。化合物４
は加水分解されて３に戻り易いので、遅滞なく使用され
なければならない。
ステップＢ。
１．５−ジアザビシクロ［：　４．３．０　］］ノンー
５−エン　Ｄ　Ｂ　Ｎ　’Ｉ　　（０，９４ｍ、　　７
．５４ミリモル）が、−度に、乾燥テトラヒドロフラン
２５−中に化合物４　（２，９２、　６．８５ミリモル
）　を溶かした攪拌された溶液中に加えられる。反応は
僅かに発熱反応であり、数分かかつて濃密な白色沈殿物
が生成される。反応混合物は更に数時間攪拌されてから
、濾過される。戸液が真空で濃縮される。残留油が、エ
ーテルと１０％クエン酸溶液間で、分配される。有機層
が、クエン酸溶液（２Ｘ４０．ｄ）および離水で洗われ
てから、乾燥され（Ｎａ２５ｏ４）、次に濃縮される。
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７：３
ヘキサン−酢酸エチルで溶りにより、分析純度の試料が
油状物（１，６ｆ）として得られる。
ｉｒ　；　ｐｍｒ（ＣＤα、）：　オレフィンプロトン
５．９（ｄ、　Ｊ＝１７）　、　６．８３　（ｄＸｄ。
Ｊ＝１７と５） Ｊ（結合定数）は、トラ ンス型二重結合と一致し ている。
ステップＣ１ α、β−不飽和エステル５（１，ＦＭ、５．３ミリモル
）が、水／ジオキサン２０１Ｒｔ（１：１容量／容量）
中に溶解され、７　ｍｇ　（１，３当量）の１モル水酸
化ナトリウム溶液で処理される。３時間後に、１−の１
モル水酸化ナトリウム溶液が再び加えられる。合計で４
時間の反応時間後に、ジオキサンが真空除去される。ア
ルカリ性の水溶液残留物が、水で２・５ｄに稀釈され、
エーテル（２Ｘ２５ｍ／）で洗われる。水層が１０％ク
エン酸で酸性にされ、エーテルとクロロホルムで抽出さ
れる。−緒にされた有機抽出液が離水で洗われ、乾燥さ
れる（　Ｎａ２５Ｏ＋　）　。減圧濃縮して、１，４６
９の化合物６が得られる。
ステップＤ。
上記の酸６（４００■、１．６ミリモル）が、窒素気流
下で塩化メチレン４−中に溶解される。Ｎ−メチルモル
ホリン（０，１８ｍｊ、　１．６　　ミリモル）が加え
られ、この溶液が一５℃に冷却される。イソブチルクロ
ロホーメイト（０，２１ｓｄ、　１．６ミリモル）が加
えられ、１５分後に０．２２．ｄ（１，９２ミリモル）
のベンジルアミンが、この反応混合物に加えられる。−
５℃で３０分経過した後で、反応混合物は室温にまで加
温され、更に１時間攪拌されて、７０−の塩化メチレン
で稀釈される。有機層が、続いて１０％クエン酸（２Ｘ
３０ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｚｘ３ｏ−）、
および離水で洗われる。有機抽出液が乾燥され（Ｎａ２
　ＳＯ４）、　濃縮されると、４６０１１９の白色固体
が得られ７として同定された。
ステップＥ。
ｔ−ブトキシカルボニル化（ＢＯＣ）−アミド７（２４
０■、　０．６９ミリモル）が、２０−の酢酸エチルに
溶解され、０℃に冷却されて、１時間塩化水素ガス流で
処理される。溶媒と過剰の反応剤が減圧で除去されて、
２００■の淡黄色固体が得られる。
ステップＦ。
ＢＯＣ−Ｐｈｓ　−Ｈｉ　ｓ　−８ｔａ−ＯＥｔ−＋Ｂ
ＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　５−３ｔａ−ＮＨＮＨ！１　　
　　　　　　　且 トリペプチドエステルｔ−ブトキシカルボニル化（ＢＯ
Ｃ）　Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−ＯＥｔ　１　（５２Ｏ
Ｎ！。
０．８９ミリモル）が、　メタノール４−に溶解され、
９５％ヒドラジンの２ｍ（６２ミリモル）で処理される
。室温で１０分後に、反応混合物が真空（０，１トル）
で濃縮され、４２０■の化合物２が黄褐色粉末として得
られる。
ステップＧ。
ヒドラジッド２（２４０■、　０．４２ミリモル）が、
窒素気流下で乾燥ジメチルホルムアミド２−中に溶解さ
れる。この溶液が一２０℃に冷却され、この反応混合物
のｐＨが、塩化水素で飽和されたテトラヒドロフランで
約０．５−１．０に調整される。それから亜硝酸イソア
ミルが、５０μを増分で１５−２０分間隔で加えられ、
沃化カリウム−澱粉試験が陽性になるまで続けられる（
合計で２５０μｔ）。アミン塩８（１９０〜、　０．ロ
アミリモル）が、２−のジメチルホルムアミドに溶解さ
れ、反応混合物に加えられる。添加が完全に行なわれた
後、反応混合物のｐＨがトリエチルアミンで７，５−８
．０に調整され、この反応混合物が一２０℃で２０時間
攪拌される。この後で反応混合物が濾過され、Ｆ液が濃
縮される。残留物が、酢酸エチルと水の間で分配される
。有機層が、続けて１０％クエン酸溶液（２ｘｓｏ＋＋
ｄ）、５０％重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ａＯ１お
よび離水で洗われる。有機抽出液が乾燥され（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、ロータリーエバポレーターで蒸留されて１４０
■の黄色半固体が得られる。
シリカゲルでクロマトグラフィーに掛けられ（８０：１
０：ＩＣＨ偽−エタノール−アンモニア溶離）、実施例
１の表題化合物が淡黄色固体として得られる。
実施例２ ステップＡ。
３−フェニル−１−ブロモプロパン（１９ｄ、７２．８
ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１９，１１、７
２，８ミリモル）が、室温で化合させられて予め１５０
℃に予熱された油浴中に浸漬される。加熱は１５０−１
６０℃　で１．５時間続けられる。暗褐色溶液が冷却さ
れ、アセトン２００−で稀釈される。アセトンが傾斜分
離され、残渣が熱酢酸エチルで摩砕される。
この方法で、灰色がかった白色固体が得られ、更に酢酸
エチルで洗われて２４．２ｆの３が白色粉末で得られ、
融点が２０３−２０７℃　である。
ステップＢ。
乾燥テトラヒドロフラン１５−中に化合物３　（１，８
２Ｆ、　３．９５ミリモル）を急速攪拌で懸濁させた懸
濁液が、０℃で窒素気流中、ｎ−ブチルリチウム（１，
４Ｎ　、　２．８２ｍ、　３．９５ミリモル）を滴下し
ながら処理される。均質になって暗褐色に着色した反応
混合物が、−７８℃に冷却されて、ｔ　ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）　−Ｏイシ”、ｔアルデヒド１の０．５
？（２，３２ミリモル）を含むテトラヒドロフラン５−
で処理される。−７８℃で４時間経過した後で、反応混
合物が１時間かけて一１Ｏ℃に加温され、次に塩化アン
モニウム飽和溶液で急冷される。反応混合物が、エーテ
ルと離水の間で分配される。次に有機層が、１□％クエ
ン酸溶液（３ｘ２０ｙ）、５０％重炭酸ナトリウム溶液
（３Ｘ２０ｄ）、および離水で洗われる。乾燥された（
　Ｎａ２ＳＯ４）抽出液をロータリーエバポレーターで
処理して、粗生成物０．４２９が黄色油として得られる
。分析縁試料は、粗生成物をシリカゲル上クロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１溶離）にかけて得
られる。
ステップＣ０ ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）−オレフイ、ン４（
４１０■、　　１．２９ミリモル）が、酢酸エチル２０
．ｄに溶解され、０℃に冷却されて、１時間塩化水素ガ
スで処理される。反応混合物を真空濃縮し、次に高真空
処理して化合物５の塩酸塩がベージュ色固体として得ら
れる（　３１０〜）。
ステップＤ。
イ ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−８ｔａ　−ＮＨＮＨ！　　（２４０１Ｎ！、　０．４
２ミリモル）〔実施例１．ステップＦに記載されている
ようにして得られ念もの〕が、亜硝酸イソアミル（２０
０μｔ）を使って、対応するｔ−ブトキシカルボニル（
ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−Ｎ３　　（アジド
）に変えられる〔実施例１．ステップＧに記載されてい
るのと同じ反応条件を用いる〕。
それから、アミン塩５　（１６０”Ｗ、　０．６３ミリ
モル）が加えられる〔そして反応が行なわれ、実施例１
．ステップＧに記載されているように処理される〕。シ
リカゲルクロマトグラフィー（８０：１０：Ｉ　　ＣＨ
ｃ２、−１タノールーアンモニア溶離）にかけた後で、
分析縁試料（７０Ｗ）が淡黄色固体として得られる。
実施例３ ステップＡ。
± Ｎ−メチルモルホリン（９，１４ｍ、　８３．２ミリモ
ル）およびｔ−ブトキシカルボニル化（ＢＯＣ）−ロイ
シン水化物（２ｏ、ｏｔ　、　８３．２ミリモル）が、
ＣＨ，αｚ　　（２００−＝ｇ）　　に溶解されて、こ
の溶液が一５℃に冷却される。イソブチルクロロホーメ
イト（１０，８ｄ、　８３．２ミリモル）が加えられ、
この溶液が１５分間攪拌される。ベンジルアミン（１０
，Ｍ、　９９．８ミリモル）を加え、この溶液を１５分
間攪拌する。溶液が２５℃に加温され（３０分間）、ジ
クロロメタン（３００ｍｊ　）が加えられる。有機層が
、１０％クエン酸（２Ｘ　１５Ｍ　）　、水（ｔ　ｘ　
ｔｓｏ−）、１０％重炭酸ナトリウム（２Ｘ　１５０ｔ
Ｒｔ）　、および離水（２Ｘ　１５Ｑ＋ｄ　）で洗われ
：　Ｎａ、Ｓｏ。
上で乾燥され；次に濾過される。Ｐ液は減圧蒸留され、
残渣が真空オーブン中で２５℃で乾燥されて、化合物１
の２４．７５９（９３％収率）がワックス状無色固体と
して得られる。
ステップＢ。
ステップＡからの化合物１（１，Ｏｒ、３．１ミリモル
）が、テトラヒドロフラン（６，２５，／）に溶解され
、この溶液が一２５℃に冷却される。ジボラン（６，２
５−の１モルテトラヒドロフラン溶液、６．２５ミリモ
ル）が、滴下しながら加えられ、この溶液が４８時間−
１０℃で攪拌される。メタノール（５−）が加えられ、
反応混合物が２５℃で１６時間攪拌される。
溶媒が減圧下で除去され、残渣がメタノールで処理され
て、再び溶媒が除去される（３回）。
最終残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィーで処理し、ヘキサン中３５チ酢酸エチルで溶離し
て、化合物２の３８０■（４０％収率）が淡黄色油とし
て得られる。
ステップＣ１ 保護アミン２　（５４０ｒｑ、　１．８ミリモル）が、
酢酸エチル（１０ｓＯに溶解される。この溶液が０℃に
冷却され、Ｈｃｌ（ｇ）で飽和され１５分間攪拌される
。溶媒が真空で除去される。
残渣が酢酸エチルで処理され、酢酸エチルを除去し、こ
の操作を４回繰返して化合物３を、灰色がかった白色固
体として定量的収率（４９０Ｗ　）で得る。
ステップＤ。
ｔ−ブトキシカルボニル化（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｄ
−＝Ｓｔａ−ＯＨ（２４０■、　０．４２１ミリモル）
、　ジアミン・二塩酸塩３　（１３０■、　０．４６６
ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
（ＨＢＴ）　（６２，，９１１９，０，４６６ミリモル
）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）　（８９５■、　
０．４６６ミリモル）が、脱気したジメチルホルムアミ
ド（４−）中に窒素気流中で溶解される。この溶液のｐ
Ｈは、トリエチルアミン（０，３０，ｊ。
Ｚ１６ミリモル）で９．０−９．５に調整される。
２４時間攪拌した後で、２回目分のＨＢＴ　（７岬、　
０．０５２ミリモル）とＥＤ〔（９１Ｎ！、　０．０４
７ミリモル）が加えられ、懸濁液は６時間攪拌される。
ジメチルホルムアミドが、真空で留去される。残留物が
１０％クエン酸で処理されて、酢酸エチルで３回抽出さ
れる。有機層が一緒にされて、水で１回、１０％重炭酸
ナトリウム水溶液で２回、離水で１回読われ、４ｓｏ、
で乾燥され濾過されてから減圧で溶媒を除去すると、白
色泡状物２８０■が得られる。
シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ
、ジクロルメタン／メタノール／水／酢酸の１５０／１
０／１／１　で溶離すると、希望の生成物５が白色泡状
物として得られる（２００〜．　６２．７％収率）。
実施例４ ステップＡ。
１−のジメチルホルムアシド溶液を０℃に保って、これ
に続けてｔ−ブトキシカルボニル化（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ−３ｔａ−ＯＨ（１１４”９．０．２　　ミリ
モル）、２−ピリジルピペラジン（３３，５μ２、３５
■、　０．２２ミリモル）、ジフェニルホスホニルアジ
ド（４７，５μ２、６０．７η、　０．２２　　ミリモ
ル）、および重炭酸ナトリウム（８４■。
１ミリモル）が加えられる。得られた懸濁液が湿気から
絶縁された状態で、０℃において１２時間攪拌される。
更にジフェニルホスホニルアジド（４７，５μ２、　０
．２２ミリモル）が加えられ、０℃で続けて攪拌される
。２日後に、反応混合物が濾過され、Ｆ液が真空濃縮さ
れる。残渣がシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
られ、クロロホルム／メタノール／水／酢酸９０：１０
：１：０．１で溶離されると、白色固体として分析級試
料１２５〜が得られる。
ステップＢ。
ステップＡのトリペプチド（４１■、　０．０６ミリモ
ル）が５ｗｔのクロロホルムに溶解され、得られた溶液
が２０１１ｖの工業用ｍ−クロル過安息香酸（８５％）
で処理される。反応混合物は、室温で１９時間放置され
、それから溶媒が減圧で留去される。残渣は、シリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけられる（クロロホルム−
エタノール−アンモニアｓｏ：ｉ。
：１で溶離）。Ｒ２値０．２４　　の化合物が分離され
て、白色固体（３２ｒｑ）として分析級試料が得られる
。
本発明の別の具体的化合物は、次式のペプチド類である
： Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−Ｅ’−Ｇ’ （■°） ここにおいて： Ａ″′は、水素、またはＲｏ・−、Ｒ’、　Ｃｏ　　ま
たはＲ’　　５ｏ２−ここでＲｏ　およびＲｏ、はアｂ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａルキル、アル
ケニル、アルキニル、シ クロアルキル、アリール、異項環、ア リールオキシ、アルキル、異項環オキ シアルキル、アリールアルキル、異項 環アルキル、異項環オキシアルキル、 そしてＲ＠　とＲ″５はアミノ、ヒドロキシ、アルキル
、ハロゲンおよびアルコ キシ基から選ばれた３置換基まで置換 されることができる。
ＢｏおよびＤｏは、相互に関係なく、不存在でろること
もできるし、またはＢ′またはり。
のいずれか一方のみが無い時には、次 式であることができる。
Ｂ５／ ご Ｅ’は、次式である。
Ｒ”　　ＯＲ” Ｇｏは−Ｒ３／であるか、または次式である。
ｋ・・ Ｒ１／は、アルキル、アルケニル、アルキニノ呟シクロ
アルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、異項環、異項環アルキルで、 その各々はアルキル、ハロゲン、アミ ノおよびアルコキシ基から選ばれる３ 置換基までで置換されることができる。
ｎはＯまたは１である。
Ｒ２／は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケ ニル、シクロアルキルアルキル、アリ ール、アリールアルキル、異項環、異 項環アルキルで、その各々はアルキＪ呟ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノおよび アルコキシ基から選ばれる３置換基ま でで置換されることができる。
Ｒ３／はＯＨ，冊２．罷Ｒ”　、　ＮＲ”　Ｎ”　、　
ＯＲ”ａ　　　　　　　　ａｂ　　　　　　　ｃであり
、ここでＲ”　　、Ｒ”および ａ　　　　　　　ｂ Ｒ３／は態別にアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロ アルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、異項環、異項環アルキルであり、その各
々はア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒ ドロキシ、アルコキシ、アリールオキ シ、アリールアルコキシルまたはハロ ゲンから選ばれる３置換基までで置換 されることができる。
Ｒ３／はまたＲ３　／　−ｃ　ｏ−ｖ／　−ＣＲ３／　
Ｒ３／ｄ　　　　　　　　　　　　　　ｅｆ であることができ、ここではＲ３′はアルキルまたはア
リール；Ｒ３′とＲ３／はｅ　　　　　　　ｆ 水素またはアルキル：ｖ′は一〇−または−ＮＨ−であ
る。
Ｒ４′は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキルで あシ、その各々はアミノ、アルキル７ ミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキ ルアンモニウム、ヒドロキシ、アルコ キシ、ハロゲンまたはアルキル基から 選ばれる３置換基までで置換されるこ とができる。
Ｒ４／はまたＲ’Ｌ’　−Ｃｏ　−Ｖ　’　−ＣＲ８’
　Ｒ’ｃ’　　であることができ、ここでＲ”Ｈアルキ ル、アルケニルまたはアルキニル、ま たけアリールであり、Ｒ４ｂ′とＲ４ｃ′は水素、アル
キル、アルケニル、またはア ルキニルであり、ｖ′は一〇−または−ＮＨ−である。
Ｒ５／は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケ ニル、アリール、シクロアルキルアル キル、アリールアルキル、異項環、異 項環アルキル、アリールオキシアルキ ル、異項環オキシアルキル、異項環オ キシであり、その各々は、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ト リアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、アルコキシ カルボニル、アルキルチオ、アリール チオ、チオール、グアニジノ、カルボ キシアミドおよびＣ１−Ｃ，アルカノイルアミノ基から
選ばれる３置換基までで 置換されることができる。
ＲＱ　／は水素、メチルである。
Ｈ２′はＲ５／であることができ、そしてＮＲ”と−緒
になって次式の環状アミノ酸を 形成することができる： Ｃｏ−Ｒ” ここでＲ７′は、水素、フェニル、ヒドロキシａ フェニル；Ｘは−８−または−ＣＨ２−または−ＣＨ−
Ｒ７：ｍは１または２；そして８％はシクロヘキシル、
フェニル チオ；Ｗ少よびｚｏは一重結合または −ＣＨ２である。
ＲＱＩは、水素、メチルおよびシクロペンチルとインダ
ニルを含むシクロアルキルで あり、Ｒ８′がシクロアルキルである時には、Ｒ６′と
Ｒ２′は共に水素である。
Ｒｏ′Ｈ、ヒドロキシ、ＯＲ”　、　−ＮＨ，、−ＮＨ
Ｒ”。
ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ａＮＲ３；　Ｒ％’　　であシ、ここでＲ３ａ′とＲ３
５′は上述で規定されたとおりであり、ＡｏおよびＢｏ
が共に無い時にはＲＱＩは Ｒ５／ 容できるその塩であることができる。
上述の定義において、アルキルまたはアルク、アルケニ
ル、アルキニルの用語は炭素原子が８個までの炭化水素
基を含んでおり、これらの基は直鎖でも分枝鎖でもあり
得ることができる。好ましいアルキルまたはアルク基は
、１−４個の炭素原子を有している。好ましいアルケニ
ルおよびアルキニル基は、３乃至６個の炭素原子を有し
ている。
ハロゲンという用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を
意味している。
アリールという用語は、１０個炭素原子までの炭化水素
アリールを表わし、例えばフェニル、ナフチル、ビフェ
ニルおよびシクロアルキル−縮合誘導体でインダニルお
よびテトラリニル等を意味している。
異項環という用語は、置換されているおよび置換されて
いない５−または６−員環であって、窒素、酸素および
硫黄からなる基から選ばれた１個乃至３個のへテロ原子
を含み、不飽和結合の程度には変化があり、窒素および
硫黄へテロ原子は随時に酸化されていることもでき、窒
素原子は四級化されていることもでき、上記の異項環が
ベンゼン環に縮合している二環式化合物を含むことがで
きる。窒素がへテロ原子である異項環基が好適であシ、
この内では１個の窒素原子を含む異項環がより好適であ
る。完全飽和異項環も、また適している。かくして、ピ
ペリジンは好適な異項ｉｔ置換基ある。他の好適な異項
環基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ノ呟テトラヒドロフラニル、チェニル、ピリミジニル、
イミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ベンゾチェニルおよびこれらに類する基である。異
項環基が置換されるところでは、好適な置換基はアリー
ル−〇、　−Ｃ４アルキルである。
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、１２個ま
での炭素原子を含んセおり架橋結合されることもできる
。これらには、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロへキセニル、ノルポネニル、アダマ
ンチル、ビシクロ〔３，３，０）−オクタニルパーヒド
ロナフチル、およびこれに類するものが含まれている。
本発明の他の具体的な化合物は、次のようである。
ａ）次式の化合物 Ａ’−Ｄ’−Ｅ’−Ｇ’ （■） および医薬品的に許容できる上式化合物の塩類。
ｂ）次式の化合物 Ａ’−Ｅ’−Ｇ’ （Ｉ　） および医薬品的に許容できる上式化合物の塩類および Ｃ）式Ｉ　、　　Ｉ’、　　Ｉ’および■５の化合物こ
こで１．）　　Ｘ’がＯＲ（であシＲ′４　　が水素以
外の好適にはＣ，−Ｃ，アルキルであるか、または２．
）　　Ｅ’ユニットの中でのＲ′４　が水素以外の好適
にはＣ，−Ｃ，アルキルであること。
本発明のペプチド類は、また通常のアミノ酸成分の用語
で記述することもできるし、アミノ酸化合物に近い関連
類似化合物でも記述でき、（Ｄ式に対応した化合物にお
いては：Ａ’−Ｂ’−Ｄ’−Ｅ’−Ｇ’ （Ｉ） には上述のとおシ同じ意味を有しておシ、におよびＢｏ
は、それぞれが例えば、アラニン（Ａｌａ）、ロイシン
（Ｌｅｕ）　、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）　、チロシ
ン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）　、メチオニ
ン（Ｍｅｔ）　、ホモフェニルアラニン（ＨｏｍｏＰｈ
ｅ　）　、ビスホモフェニルアラニン（Ｂｉｓｈｏｍｏ
Ｐｈｅ　）、ホモチロシン（Ｈｏｍ。
Ｔｙｒ）、ホモトリプトファン（ＨｏｍｏＴｒｐ）、３
−（１−ナフチル）アラニン［：３−（１−Ｎａｐｈｔ
ｈｙｌ　）　Ａｌａ　］、　３−（２−ナフチル）アラ
ニン（３−（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ暑Ａｌａ　）、５−
メトキシトリプトファン（５−ＭｅｔｈｏｘｙＴｒｐ　
）　、Ｎ−メチルフェニルアラニン（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ
Ｐｈｅ　）　、Ｎ−メチル−ホモフェニルアラニン（Ｎ
　−Ｍｅｔｈｙｌ　−ＨｏｍｏＰｈｅ　）、　α−メチ
ルフェニルアラニン（α−ｍｏｔｈｙｌＰｈｅ　）であ
ることができる。
上述の通常アミノ酸の近縁関連化合物は、例えばアラニ
ン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンに付加えて、
アルファアミノ酪酸（Ａｂｕ）等が、（１）式で表わさ
れる本発明ペプチドの広範な種類およびその定義にも含
まれている。
上述の定義において、ＡｏがＲ’ＣＯであり、アルキル
、アリール、７リールアルキル、異項環または異項環ア
ルキルである時には、これらの基は随時にアミノ、Ｃ，
−Ｃ，アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはニト
ロ基であり　Ｂｏは無くて　ｐｏは次式に示すとおシで
あり、 −ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ− そしてＲ６においては、Ｒ６′は水素であり、Ｒ１′は
イソブチルまたは二級ブチル、Ｒ４′は水素、ｎは１、
そしてＲ１／は水素であり、それからＲ３／は洲、・で
ないことができる。
好適なＡ０ユニットは、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、１−ナフチルオキシアセチルお
よび１−ナフチルアセチルを含んでいる。
好適なり０アミノ酸ユニツトは、フェニルアラニン、３
−（１−ナフチル）アラニン、トリプトファンおよびホ
モフェニルアラニンを含んでいる。
好適なり０アミノ酸ユニツトは、ヒスチジン、リジン、
およびフェニルアラニンを含んでいる。
好適なＥ０ユニットは、次の各式を有する基を含んでい
る。
好適なＧ１換基には、−ＯＨ、−０Ｅｔ　、　　−ＮＨ
２が含まれている。
アミノ酸ユニットは不斉中心を有しており、ラセミ体、
ラセミ混合体および個個のジアステレオマーとして表わ
れる。すべての異性体の形が、本発明ペプチド類には含
まれている。
一般的には、アミノ酸ユニットＢ０およびＤｏの好適な
キラル型はＬ型である。Ｉ’＜のペプチド類におけるＥ
°ユニットにある立体化学中心は、一般的に天然に存在
する（Ｑアミノ酸に対応するキラリティーとなっている
。かくして、例えば、下の式のＥ°ユニットは、好適な
形で示される立体化学構造式を有している。
次には、１０式ペプチド類の実例が示されている。
１、　ＣＮ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒスチジル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カル
ボキシ−４−メチルペンチルホスフィニック酸２、　　
ＣＮ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミノ−３
−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒスチジル）−１
−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ
−３−メチルブチルホスフィニック酸 ３、　　（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−アミノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
２−カルボキシ−３−メチルブチルホスフィニック酸 ４、　　（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−ア
ミノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒスチジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキジルエチル〕２−カ
ルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィニック〔（
５，　　ＣＮ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−ア
ミノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒスチジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カ
ルボキサミド−４−メチルペンチルホスフィニック酸 ６−　　〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−アミノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）
２−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド−３−メチル−ブ
チルホスフィニック酸 ７、（Ｎ−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−ヒス
チジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２
−カルボキシ−４−メチルペンチルホスフィニック酸８
、〔Ｎ−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−ヒスチ
ジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド−４−メチルペンチル
ホスフィニック酸 ９．１：Ｎ−カルボベンゾキシ−フエニルアラニル−フ
ェニルアラニル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル〕２−カルボキサミド−４−メチルペンチルホスフ
ィニック酸 １０．１：Ｎ−（Ｎ〜（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−ア
ミノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒスチジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチルヨーカル
ボメトキシメチルホスフィニック酸 ｕ、〔Ｎ　−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒスチジル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕−カルボ
キシメチルホスフィニック酸 １２、　　ＣＮ　−（Ｎ　−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
２−アミノ−３−（ｌ−ナフチル）−プロピオニル）ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
カルボキサミトメチルホスフィニック酸 １３、　　（Ｎ　−（Ｎ　−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
２−アミノ−３−（１−ナフチル）−プロピオニル）ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
２−カルボキシ−３−シクロヘキシルプロピルホスフィ
ニック酸 １４、ＣＮ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−ヒスチジル）−
１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキ
シ−４−メチルペンチルホスフィニック酸 １〔（５，（：Ｎ−（フェニルアラニル）−１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−３−メ
チルブチルホスフィニック酸 １６、ｃＮ−（リジル）−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕２−カルボキシ−３−メチルブチルホスフ
ィニック酸 １７．１：Ｎ−（Ｎ−１−ナフチルオキシアセチル−リ
ジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−
カルボキシ−３−メチルブチルホスフィニック酸 １８、メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２
−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチ
ジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−
カルボキシ−４−メチルペンチルホスフィネート１９、
メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）
−１−アミノ−２−シクロへキシル−エチル〕カルボメ
トキシメチルホスフィネート ２０６　　エチルＩ：Ｎ−（Ｎ−３−フエニルプロピオ
ニル−フエニルアラニル）−１−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル〕２−カルボメトキシ−３−メチルブチル
ホスフィネート １０式化合物は、酸性基およびまたは塩基性基を有する
多くの基を含んでいる。またこれらの化合物の医薬品と
して許容できる塩類も、含まれている。有用な酸付加塩
の中には、次のような塩類がある：酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、
カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペン
タンプロピオネート、ジグルコネート、ドブシール硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタ
ノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、
ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、２−とドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、
パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプ
ロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネー
ト、サクシネート、タートレート、チオシアネート、ト
シレートおよびウンデカノエート等である。
塩基塩の中には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機
塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との
塩およびこれに類するものが含まれている。これらの塩
を製造する為には、慣用される方法が用いられることが
できる。また塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハロ
ゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルクロリド、プロミド、ヨウ化物で四級化されることが
でき、ジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸、ジエチル
硫酸、ジブチル硫酸およびシアミル硫酸での四級化、長
鎖ハロゲン化物、例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩
化ミリスチルおよび塩化ステアリノ呟および同じく臭化
物および沃化物およびアラルキルハロゲン化物例えば臭
化ベンジル、臭化フェネチル等による四級化も、行なわ
れる。
これによって水溶性または油溶性または分散性の良好な
製品が、得られる。
Ｉ°式化合物は、また利尿剤、αおよびまたはβ−アド
レナリン抑制剤、中枢神経系（ＣＮＳ）−作用性抗高血
圧剤、アドレナリン性ニューロン抑制剤、血管拡張剤、
アンギオテンシン■変換酵素阻害剤、カルシウムチャン
ネル抑制剤および上述の抗高血圧作用のある他剤から選
ばれた１個乃至それ以上の薬剤と組合わされることもあ
る。
典型的には、これらの組合わせ薬剤（配合薬剤）の個人
的な毎日の投与量は、臨床的にすすめられる最小限投与
量の約１１５から、単剤で与えられる時の単剤にすすめ
られる最大限投与量までの広い範囲で与えられることが
できる。薬剤配合は、活性薬剤をそれぞれの適正投与量
を組合わせることによって最も容易に達成される。勿論
、他の薬剤配合方法も可能である。
Ｉ°式の新規ペプチド類は、高血圧症およびうつ血性心
臓疾患の治療に優れた効果を有している。■°式化合物
は、また経口投与で効果があるものと期待されている。
これらの目的の為に、１０式化合物は、経口的に、非経
口的に、吸入スプレーあるいは経直腸的に、医薬品とし
て毒性がなく摂取できる担体、アジュバントおよびベヒ
クルを含む処方の投与単位で投与されることができる。
ここで用いられる非経口的という用語は、皮下注射、静
脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入を含んでい
る。マウス、ラット、馬、犬、猫等の温血動物の処置に
加えて、本発明の化合物は人間の治療においても有効で
ある。
■°式ペプチドを含む医薬品製剤は、経口投与の剤型即
ち錠剤、カプセル、水溶液、乳剤等で与えられることが
でき、これらの経口製剤は、通常の製剤操作と担体、稀
釈剤等の賦形成分を用いることによって製造される。製
剤は、また滅菌注射薬の形にすることもでき、例えば滅
菌水性または油性懸濁注射薬にすることができる。この
懸濁液製剤は、従来からよく知られている方法に従って
、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁助剤を使って処
方されることができる。滅菌注射薬は、また毒性のない
非経口的に摂取し得る稀釈剤または溶媒、例えば１．３
−ブタンジオール中に入れた溶液など、滅菌のできる注
射溶液または懸濁液として製剤することができる。使用
されることのできる摂取し得るベヒクルおよび溶剤とし
ては、水、リンゲル溶液および等侵食塩水等がある。更
に滅菌可能な不揮発注油が、習慣的に溶媒または懸濁媒
体として使用される。この為には、合成モノグリセリド
またはジグリセリドを含む無刺激性のすべての不揮発性
油が、使用されることができる。更にオレイン酸等の脂
肪酸類も、注射製剤の製造に使用し得るものである。
本発明のペプチドは、また薬剤の直腸施用の為の生薬形
態でも投与されることができる。
これらの製剤は、薬剤を適当な非刺激性佐薬と混合する
ことで製造されることができ、この佐薬は常温では固体
であって直腸温度では液体となるものであり、そこで直
腸内では融解して薬剤を放出することとなる。このよう
な佐薬は、ココアバターおよびポリエチレングリコール
である。
非経口的投与では、１日当９０．１乃至４．０２の範囲
での投薬水準が、上述で示された条件の治療に有効であ
る。経口投与は、３乃至１０倍高くなることができる。
例えば、レニン関連の高血圧および高アルドステロン症
は、本化合物の１日当り体重に９３りで１．０乃至５０
ｒｒｌｉの非経口的摂取によって効果的に治療される。
単一投薬製剤にする為の担体材料と混合される有効成分
の量は、治療される患者および摂取形態によって変って
くるであろう。
しかしながら、いかなる特別な患者に対する特別な投薬
水準も、使用される特殊化合物の有効性、年齢、体重、
一般的な健康度、性別、食事、摂取時間、摂取過程、排
泄率、薬剤配合および治療を受ける特殊疾患の軽重度に
よって変ってくることは、理解されるところであろう。
かくして、本発明に対応して、高血圧およびうつ血性心
臓疾患を治療する為の薬剤処方、即ち製剤用担体および
１６式ペプチドの治療的有効量を含む処方が更に与えら
れる。
また本発明に対応して、このような治療の必要上から患
者に１０式のペプチドの治療上有効量を投薬することを
含む高血圧症およびうつ血性心臓疾患の治療方法が更に
与えられている。
Ｉ°式のレニン抑制ペプチドは、また特殊患者における
高血圧症またはうつ血性心臓疾患に際しての原因または
寄与因子としてのレニンの重要性を確証する目的での診
断方法に利用されることができる。この目的の為には、
これらのペプチドが体重〜当シで０．１乃至１０ηの一
回投与で投薬されることができる。
生体内試験（インビボ）および試験管試験（インビトロ
）の両方法とも、使われることができる。インビボ方法
においては、本発明の新規ペプチドが、他の非経口投薬
経路もまた適しているが、好適には静脈注射によって患
者に投薬され、その投薬に際しては降圧できる投薬量で
一回投薬とし、その結果−時的な血圧降下が招来される
ことができる。もし血圧降下が起れば、この血圧降下は
異常に高い血漿中レニンの程度を示すことになる。
１式のペプチド類の若干数、特にＩ°式のペプチド類は
、またアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害活性
を有−している。この活性がレニン抑制を増大させて、
血圧降下およびうつ血性心臓疾患の治療に役立っている
。
工０式で特徴づけられる本発明の化合物は、ペプチド分
子鎖Ａ’　−Ｂ’　−Ｄ’がアミド結合を通してリン含
有成分でＥｏと名称されている部分に連結されているも
のと着像されることができる。これらの化合物の製造法
は、下記の踏倒において説明されるが、一般的には次の
ように進行する： １、ａ）Ｄ’の７ミノ基保護形式化合物のＥｏへのカッ
プリング、続いてｂ）によりＤ’−Ｅ’からアミノ基保
護基の除去、およびＣ）Ｄ・−Ｅ・の保護されていない
アミノ基へのＡ−Ｂカップリング、または： ２、　次に続く踏倒中で説明されるようなよく知られた
技術で製造されるＡ’−Ｂ’−Ｄ’のＥへのカップリン
グも、よく知られたカップリング方法によっている。
リン含有成分Ｅ０は　ＢａおよびＤｏのアミノ酸側鎖と
同様に、カップリング反応中に保護を必要とする官能性
を有している。ペプチド合成で従来からよく知られてい
る方法の内で官能基保護は、カップリング反応と両立で
きて、しかも反応後に容易に保護基を外すことのできる
ように選ばれている。これらのアミノ基保護に用いられ
るものの内には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、
ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）　、およびベン
ジル基がある。カルボン酸類は、メチル、エチル、ベン
ジルまたはｔ−ブチルエステルとして保護される。ホス
ホン酸およびホスフィン酸は、メチルまたはエチルエス
テルとして保護される。上記に関連するペプチドのカッ
プリング方法は、ジシクロへキシルカルボジイミド／１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用およびジサクシ
ンイミドオキザレートの使用によって実施される方法を
含んでいる（　Ｋ。
Ｔａｋｅｄａ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔ２、　、　　２４゜４４５１−５４　　（
１９８３）　）。多くの場合において、カルボン酸エス
テルおよびホスホン酸エステル（またはホスフィン酸エ
ステル）は、合成の最終段階としてアミノ基保護基と一
緒に加水分解されることができる。これらの場合には、
リン含有ペプチドの処理は、酢酸中３０係臭化水素酸で
、６Ｎ塩酸で、または水酸化ナトリウム水溶液で同じよ
うに進行し、続いて得られた脱保護基された化合物をイ
オン交換クロマトグラフィーまたは逆相高圧液体クロマ
トグラフィーで精製すれば、目的の化合物が得られる。
リン含有成分Ｅがカルボキシル−末端アミド官能基を有
している例においては、完全にカップリングしている化
合物Ａ−−ＢＯ−Ｄ・−Ｅｏは、１当量の水酸化リチウ
ム（０，Ｉ　Ｎ　）で処理されて選択的にエステル官能
基が加水分解されてＥ・になる。次に標準的なカップリ
ング方法が用いられて、得られた遊離のカルボキシル酸
を相当するアミンとカップリングさせることができる。
これに引続いて、残っている保護基の脱離も、上述のよ
うに行なわれる。他にとるべき方法では、アミド生成が
９成分をＡ’−Ｂ’−Ｄ’単位にカップリングさせる前
に実施されることができる。
リン含有成分Ｅの製造は、次に続く踏倒に説明されてい
るとおシに実施される。
下の踏倒に出発原料として用いられるｌ−アミノアルキ
ルホスホナス酸は、踏倒に説明されているように製造さ
れ、Ｂａｙｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ。
（Ｊ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ
ｒａｎｓ　１．　２８４５−５３　　（１９８４）　　
）の方法によって、光学活性化合物を与えるように分割
されることができる。光学活性化合物およびラセミ体化
合物の両方から誘導される化合物が、本発明において特
許請求されている。
下記の踏倒で用いられる１−アミノアルキルホスホン酸
は、記載されているように製造され、Ｋａｆａｒｓｋｉ
　ｅｔ　ａｌ、　、　　Ｃａｎ、　　Ｊ、　　Ｃｈｅｍ
、。
四、　３０８１−８４　　（１９８２）　　の方法によ
って光学活性物質を与えるように分割されることができ
るし、またはＨｕｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ　、　、　　３０４９−３０５
２　　（１９７９）、　　の方法によって光学活性の形
で製造されることができる。光学活性物質およびラセミ
体物質の両方から誘導される化合物が、本発明において
特許請求されている。
ＢｏまたはＤ０単位体がＮ−メチルアミノ酸である時、
またはＡ″−Ｂ’−Ｄ’にカップリングされるベキＥ’
単位体のアミノ基がＮ−メチル基を有している（　Ｒ’
　＝　−ＣＨ，）時には、ペプチド合成でよく知られて
いる方法が用いられてＡ’−Ｂ’−Ｄ’部分体が製造さ
れ、これをＥ’またはＥ’−Ｇ’にカップリングさせる
。一般的には、混合無水物方法（塩化ピバロイルとＮ−
メチルモルホリンによる）が、Ｒ，Ｍ、　Ｗｅｎｇｅｒ
　。
Ｈｅ１ｖ、　　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、　、　　１９８
４．　６７、　５０２−５２〔（５，で説明されている
ようにして、用いられる。Ｎ−メチルアミノ酸は、Ｍ、
Ｊ、αＤｏｎｎｅｌｌｅｔ　ａ２、　、　Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ２、　、　１９８４．　２５゜３６
５１の方法によって製造されることができる。
次の図式と踏倒が、１式ペプチド類の製造法を説明して
いる。これらの図式および例においては、次の略字が用
いられている＝ＤＰＰＡ−ジフェニルホスホリルアジド
；　ＤＣＣ＝ＣＣニジシクロヘキシルカルボジイミドＯ
８Ｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物：　Ｔ
ＦＡ　＝三弗化酢酸：　ＣＢＺ　＝カルボベンゾキシ；
　ＢＯＣ＝　ｔ−ブトキシカルボニル：　ＤＮＰ　＝２
．４−ジニトロフェニル；　ＦＭＯＣ＝　９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル：　Ｂｚ　＝ベンジル；Ｈ
ｏＡｃ＝酢酸：　ＴＭＳ−α＝トリメチルシリルクロリ
ド；　ＡＩＢＮ　＝アゾビスイソブチロニトリル。
次の図式は、１式ペプチド製造の代表例を概略示したも
のであり、別の置換基を有する類似のベプヂド類も同様
にして、概略示された方法順序でよく製造されることが
できる走理解される筈である。
例えば、成分Ｅ°は、■式のホスフィン酸であることが
できる。
■を含むペプチド剤は、下の図式に概略示されるように
して製造されることができる：■　　　　　　　　　　
　　　　■ ■ ホスフィネート■製造の別の方法は、下の図式に示され
ているニ ζ〒 成分Ｅは、例えばＸＩＶ式のホスフィン酸であることが
できる： ■の保護された形Ｘ■およびＸＸ■　　の製造は、下の
図に示されている： 製造経路Ａ： （ＣＨ３）、　Ｃ−Ｃｏ２Ｈ Ｘ■ 製造経路Ｂ： ＸＶｍ　　　　　　　　　　　　　ＸＩＸｘｘ　　　Ｏ
Ｅ　ｔ ＸＸＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ製造
経路Ｃ： ホスフィン酸エステルＸ■および肩は、■ペプチドの製
造において上記で示されたように、Ａ’−Ｂ’−Ｄ’単
位体にカップリングされることができる。
成分Ｅ０は、ＸＸｍ　　式のホスフィン酸エステルであ
ることができる。
？０ Ｒ″ｄ このような成分Ｅを含むペプチドＸＸ■は、次の図式に
概略水されるようにして製造されることができる： ■　　　　　　　　　　　　し１″１３　　しｌ′ｉ３
ｘｘｒｖ ■ Ｃ＝０ Ｒ３′ ＸＶＩ ＨＯＢＴ　　　　　　　；Ｃ→ Ｚ ＸＸ■ 成分ＸＸ■　　は、下に示されるようにして製造される
ことができる： 融点は、トーマスーツ−バー（Ｔｈｏｍａｓ　−Ｈｏｏ
ｖｅｒ　）融点測定装置で記録されたが、すべての沸点
と同じく補正されていない。’ＨＮＭＲスペクトルは、
パリアン（Ｖａｒｉａｎ　）ＸＬ−３００ＦＴスペクト
ロメーターでとられた。化学シフトは、テトラメチルシ
ランを内部標準としてｐｐｍダウンフィールドで報告さ
れている。
ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ　）　　モデル２９７スペクトロメーター
で記録された。旋光度は、示された溶媒中でパーキンエ
ルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　）１４１自動偏光
計で測定された。質量スペクトル（ＭＳ　）は、パリア
ン（Ｖａｒｉａｎ　）　７３１　　スペクトロメーター
で７０ｅｖ　　で測定された。
ＦＡＢと印されているのは、高速原子衝撃法（Ｆａｓｔ
　Ａｔｏｍ　Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　Ｍｅｔｈｏｄ　
）　　を用いてとられた。
次の踏倒は代表的な化合物の製造法、特に１０式の化合
物類の製造法を示している。特別に記されていない限シ
、温度はすべて℃である。
例　　ＩＡ シクロへキシルアセトアルデヒド 塩化クロム酸ピリジニウム塩１００５’（０，４６モル
）およびセライト１００？を塩化メチレン８００−に入
れた懸濁液が激しく攪拌されているところへ、２−シク
ロヘキシルエタノール３８Ｆ（０，３モル）を塩化メチ
レン２００−に入れた溶液が一度に加えられた。反応液
は瞬時に暗色に変って、若干発熱した。１時間後に、１
ｏｏｏ＋ｇのエーテルが加えられて、反応混合物は円形
フリットガラス戸板上に置かれたシリカゲル（約２５０
９　）床を通して濾過された。ν床は、更に１リツター
のエーテルで洗われた。戸液を一緒にして約２００−に
濃縮されてから、この溶液が６ＮＨｃｔ４０ｍｌで２回
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ゴで１回、飽和Ｎａ
α水５０−で１回、洗浄された。
有機層が硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、真
空蒸発されて淡緑色油状物が得られた。この残留物は、
真空蒸留されて２１ｔ（５６％）の無色油状物（沸点７
４−７６℃／２３＋＋ｏｎＨ９）　　が得られた。ＮＭ
Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）（６０ＭＨｚ）　　：　　０．８−
２．１（ｍ、ＩＩＨ）　　：　　２．２−２．４（ｍ、
２Ｈ）　　；　　９．６　（２、Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）ｐ
ｐｍ　　０例　　２　Ａ １−アミノ−２−シクロヘキシルエチルホス２６．００
９（０，１１８モル）の７ミノジフエニルメタン塩酸塩
を１００−の無水エタノール中に入れ攪拌したスラリー
状になったものが、１５．５０９（０，１２３モル）の
シクロへキシルアセトアルデヒドで処理され、直ちに１
２．８ｍ（０，１２３モル）の次亜リン酸（５０％水溶
液）が加えられた。反応混合物は、油浴中で加熱され１
００℃に保たれた。反応物が還流に近付くに従って、均
質化してきたが、約５分後に再び不均質となった（白色
沈殿物）。４５分間還流した後で、非常に濃厚なスラリ
ー状物になったところへ、更に１００−のエタノールが
加えられた。還流は更に３時間続けられた。
この時点で反応混合物が水浴で０℃に冷却されてから、
固形分が戸数された。白色固体が５０−の水冷エタノー
ルで洗われてから、風乾された。
この白色固体が１５０ｄの氷酢酸に加えられ、次に１５
０ゴの４８％臭化水素酸水溶液が加えられた。５分間か
かつて溶解状態となったところで、反応液は淡黄色にな
った。更に１０分経過した後で、白色固体が溶液から析
出した。室温での攪拌が合計２時間続けられた。
それから、フラスコが１１５℃に予熱された油浴中に浸
漬された。１時間後に、反応物は殆んど均質化した。１
１５℃で合計３時間経過した後で、反応混合物は水浴で
０℃に冷却された。この溶液が、２００ｒｎｔヘキサン
で１回、１００−へキサンで２回洗浄された。洗浄ヘキ
サンは捨てられて、残った酸性水溶液がロータリーエバ
ポレーターで蒸発乾固された。残留した半結晶泡状物が
１２５−の無水エタノール中に溶解されて、氷浴中で０
℃に冷却された。酸化プロピレン（５０，ｊ）が除徐に
加えられて、白色沈殿物が生成した。反応混合物は、攪
拌している間に室温に一致するようになるまで自然と温
められた。合計で１８時間経過した後で、スラリーは再
び０℃に冷却されて、固形物が戸数された。この固形物
が、１０〇−以上の水冷エタノールで洗われてから、乾
燥され、１１．９８５’　　（全体で５３％）の融点２
２０−２２１℃の白色固体が得られた（橙色に変色し泡
立つ）　。ＮＭＲ（Ｄ２０）　（６０ＭＢ２）　　：０
．８−２．１（ｍ、　１４Ｈ）　　：　　３．３（ｍ、
　２Ｈ）　　：　７．０（ｄ。
Ｊ＝５２７１（ｚ、　ＩＨ）ｐｐｍ　０例　　３Ａ Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチ
ルホスフィン酸メチル ７．００９．（０，０３７モル）の１−アミノ−２−シ
クロヘキシル−エチルホスホナス酸を１０５−ジオキサ
ンに溶解した溶液と４０−のｌＮＮａＯＨが、氷浴中で
０℃に冷却され激しく攪拌されているところへ、１０．
５０ｍ／（１２，５３９゜０．０７３モル）のベンジル
クロロホーメイトおよび８０−のＩ　Ｎ　ＮａＯＨが約
１分間で同時に且つ急速に添加された。ｐＨは、Ｉ　Ｎ
　ＮａＯＨを少量ずつ加えて８−９範囲に調整された（
水素イオン試験紙）。反応混合物は室温になるよう放置
されてから、激しい攪拌が４８時間続けられた。ジオキ
サンが真空除去され、水溶液が１００−のエーテルで洗
われた。エーテル層が捨てられ、水溶液がＩ　Ｎ　ＫＨ
ＳＯ３を用いて酸性にされ約１）Ｈ＝１−２にされた（
水素イオン試験紙）。水溶液は、毎回ｉｏｏ、ｇ酢酸エ
チルで５回抽出された。−緒にされた酢酸エチル層が無
水Ｎａ２　ＳＯ４上で乾燥され濾過されて、真空蒸発さ
れて白色固体としてＮ　−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルエチルホスホナス酸が得られた。
この固体が２００−の酢酸エチルに再溶解され、ジアゾ
メタンエーテル溶液１５０−が−度に加えられた。反応
物が室温で１時間攪拌され、この時点で揮発分が真空で
完全に除去されて粘稠油状物が得られた。この物質が、
工−チル：石油エーテルが１：１の混合液２００−を使
って結晶化され、３．４５９の生成物が得られた。ヂ液
を蒸発させた後で得られた母液が、シリカゲルでクロマ
トグラフィーにかけられ、１８：１：１の塩化メチレン
：アセトン：メタノールで溶離されて、同じ生成物が更
に５．６’ｌ得られた。合計生成物＝９．Ｌ４ｒ（７３
％）　。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　（６０ＭＨｚ）　　：
　０．８−２．２　（ｍ、　１４Ｈ）　　：　　３．６
．３．８　　（ｓ、　３Ｈ）　　：　３．８−４．６（
ｂｒ、　ＩＨ）　　：　５．２（ｓ、　２１（）　　：
　６．９（ｄ、　Ｊ＝５４２　Ｈｚ、ＬＨ）　　：　７
．２　（ｓ、５Ｈ）　ｐ　ｐｍ　。
例　　４Ａ Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル
ホスフィン酸メチル ｏ、９５５ｔ　（ｏ、００５モル）の１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル−ホスホナス酸を１０−のジオキ
サンに入れた溶液および１０ｄの０、５　Ｎ　ＮａＯＨ
が、氷浴中で０℃に冷却された。
反応混合物が激しく攪拌されているところへ、１．２６
ｍ（１，２０ｆ、　０．００５５モル）のジ−ターシャ
リ−ブチル−ジカーボネートが一度に加えられた。反応
混合物は、室温になるまで放置された。合計反応時間が
１７時間になった後で、ジオキサンが真空除去されて、
水溶液がＩ　Ｎ　ＫＨＳＯ３で酸性にさ゛れた。混合物
が、１回５０−の酢酸エチルで３回抽出された。−緒に
された酢酸エチル溶液が乾燥されて（無水Ｎａ２　ｓｏ
、　）　、　　真空蒸発され僅かに濁った油状物が得ら
れた。
この油状、物が５０−の酢酸エチルに再溶解され、て、
５０−のジアゾメタンエーテル溶液で処理された。反応
混合物は、室温で２時間攪拌され、次に揮発分が真空で
完全に除去されて粘稠な油状物が得られた。粗生成物が
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけられ、１８：１
：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールで溶離され
て、１．１７９（１００％）　　の目的物が非常に粘稠
な油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）（６０ＭＨｚ）　：　０．０−２
．２　（１，５で９Ｈｓ　　を含むｍ、２３Ｈ（合計）
）；３．７゜３．９（ｓ、　３Ｈ）　　；　　５．２−
６．０（ｍ、　ＩＨ）　　：　　６．９（ｄ、　　Ｊ＝
５５２Ｈｚ、ＩＨ）ｐｐｍ　　０ 例　　５Ａ （Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル
）２−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィン
酸メチル ２．７５９　（０，００８モル）の１−　ＣＢＺ−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチルホスフィン酸メチルを２
５−の無水メタノールに入れた溶液が水浴で０℃に冷却
され、次にメタノール中２モルＮａＯＭｅの４．６０．
ｊ　（０，００９モル）が注射器で加えられた。反応混
合物が０℃で１０分間攪拌され、その時点で１．２１１
　　（０，００９モル）のメチル２−（２−メチルプロ
ピル）アクリレートが一度に加えられた。反応は０℃で
３０分分間性されてから、水浴が除かれて反応は室温で
１８時時間桁させられた。メタノールが真空で除去され
て、残留物が１００−のＩＮＨＣｌで処理された。水溶
液が、１回５０−の酢酸二デルで３回抽出された。−緒
にされた酢酸エチルが無水ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾
過されて、真空蒸発されて無色油状物が得られた。粗生
成物がシリカゲルでクロマトグラフィーにかけられ、１
８；１：１塩化メチレン：アセトン：メタノールで溶離
されて、１．９Ｎ’　　（４９％）の目的物が白色固体
として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（６０ＭＨｚ　）　　：　Ｑ、
８−２．２　（ｍ、　１４Ｈ）：　　３．６．３．８（
ｓ、　３Ｈ）　　；　　５．１（ｓ、　２Ｈ）　　；　
　７．０（ｄ。
Ｊ＝５３５Ｈｚ、　ＬＨ）　　：　　７．３（ｓ、　５
Ｈ）ｐｐｍ　。
例　　６Ａ （Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチ
ル）２−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィ
ン酸メチル 例４Ａからのエステル４．８５？　　（０，０２１モル
）を無水メタノール３５−中に入れた溶液が０℃に冷却
され、そこにメタノール中２　Ｎ　ＮａＯＭｅｌｌ、４
５＋ｎｔ（０，０２３モル）が注射器で加えられた。反
応が１０分間攪拌しながら続けられ、その時点で３．１
０５’　　（０，０２２モル）のメチル２−（２−メチ
ルプロピル）−７クリレートが一度に加えられた。攪拌
が０℃で３０分間続けられてから、水浴が除かれ、更に
室温で攪拌が１９時間続けられた。その時点で、メタノ
ールが真空で除去され、残留物がＩＮＨＣｌ２００−で
処理された。水溶液が、１回５０＋ｄの酢酸エチルで３
回抽出された。−緒にされた酢酸エチルが乾燥され（Ｍ
ｊｓｏｔ）、濾過されて揮発分が真空蒸発されて、油状
物が得られた。粗生成物がシリカゲルクロマトグラフィ
ーで酢酸エチルを溶離剤として用い精製されて、４．７
１　（６１％）の目的物を非常に粘稠な油状物として得
た。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ）（６０ＭＨｚ）　　：　０．９（ｍ
、６Ｈ）　　：０．８−２．２　（１，５で９Ｈｓ　　
を含むｍ、２９Ｈ合計）；　　３．６．３．８　（ｓ、
　３Ｈ）　　：　　３．７　（ｓ、　３Ｈ）ｐｐｍ　０
実施例７Ａ メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
カルボメトキシ−４−メチルペン３０ｍｇの無水メタノ
ール中、実施例５Ａのエステル生成物１．８６９　（０
，００４モル）とカーボン上１０％Ｐｄ０．９！ＩＭと
の混合物をパール（Ｐａｒｒ　）　　型装置によって水
素圧約２．８　Ｋｑ　／ａＡ、　　（４０ｐｓｉｇ　）
　　において２０時間水素化反応を行った。この反応混
合物をセライトの小型パッドによって濾過し、このパッ
ドをメタノールによってよく洗浄した。戸液を充分に真
空下で蒸発して純粋の遊離アミン（１，３４ｆ：　　１
００％）を粘稠な油として収得した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　：　　０．
８−１．０　　（ｍ、　６Ｈ）：　０．８−３．０（ｍ
、　２０Ｈ）　　：　３．７−４．０　（シリーズのＳ
２合計６Ｈ）：８．１（非常に広いＳ、２Ｈ）ＰＰｍ。
実施例８Ａ メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィネート塩
酸塩 無水メタノール２Ｃ１ｄ中実施例６Ａの生成物１．１３
９　　（０，００３モル）の溶液をＨＣｌ／メタノール
（メタノール４００−中１４４９　）Ｈｃｔ）　１２−
によって処理した。この反応混合物を室温において４．
５時間かきまぜた。薄層クロマトグラフィによる分析に
よれば、出発物質はもはや残存していなかった。揮発分
を真空除去し、それよりも多いメタノールを数回混合し
て再蒸発させた。真空乾燥後、ガラス状泡秋物としての
生成物１．０７ｒ　　（１００％）を収得した。ＮＭＲ
（ＣＤαｓ　）　（６０ＭＨｚ）　　：　　０．９　（
ｍ、　　６Ｈ）　　；　０．８−３．０（ｍ、　２０Ｈ
）　　；　　３．５−４．１（ｍ、　６Ｈ）：　８．６
　（きわめてブロードなｓ　、　３Ｈ）　ｐｐｍ。
実施例９Ａ メチ／ＢＮ−ＩＮ−ＢＯＣ−Ｎ”’−ＤＮＰ−ヒスチジ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カ
ルボメトキシ−４−メチルペ乾燥塩化メチレン２０ゴ中
、実施例７への生成物０．６−９４９　　（０，００２
モル）、Ｎ−ＢＯＣ−ｍ Ｎ　　−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒスチジン０
．８８９（０，００２モル）、およびＨＯＢＴｏ、２９
１　　（０，００２２モル）　の混合物をこの反応混合
物が均一になるまで（約１時間）室温においてかきまぜ
た。この反応混合物を水浴中で冷却して０℃とし、ＤＣ
Ｃ０，４５：ｌ　（０，００２２モル）を−度に添加し
た。この反応を自然に室温となるようにまかせたところ
、ゆっくりと不均一になった。室温において２０時間か
きまぜたのち、この混合物をエーテル１０〇−によって
稀釈し、セライトを介して濾過した。
Ｆ液を飽和ＮａＨＣＯ３２０−ずつによって２回洗浄し
、無水Ｎａ　２　ＳＯ４上にて乾燥し、揮発分を真空除
去して粗製黄色泡状物を収得した。
この粗製物質を、溶出液として１８：１：１の塩化メチ
レン：アセトン：メタノールを使用するシリカゲルによ
るクロマトグラフにかけて明黄色ガラス状泡状物として
め生成物０．９４９ｆ（６３％）を収得した。ＮＭＲ（
ＣＤα、）　（３００ＭＨｚ　）　：　０．８−１．０
　（ｍ、　６Ｈ）　：　１．０−２．２　（１，５にお
いて９Ｈｓ　　を含有するｍ２合計＝　２８Ｈ）　；２
．８（ブロードｓ　ｒ　　ＬＨ）　；　３．１　（ｍ、
　２Ｈ）　　：３．６−３．８　　（３のシリーズ、合
計＝６Ｈ）：４．４（ｍ、　２Ｈ）　　：　　５．９−
６．２（ｍ、　ＬＨ）　　：　　６．８−７．４（ｍ、
２Ｈ）　　：　　７．５−７．９（ｍ、２）　　：　　
９．６（ｄｄ、ＩＨ）；　　８．８（ｄ、ＬＨ）ｐｐｍ
　０ 実施例１０Ａ ；Ｉ　チルＣＮ−（Ｎ”　−ＤＮＰ　−ヒ：２．チシル
）　−１−アミノ−２−シクロヘキシルヨー２−カルボ
メトキシ−４−メチルペンチルホスフィネート無水メタ
ノール１０ａｇ中、実施例９Ａの生成物ｏ、９４９ｒ　
（０，００１３モル）の溶液をメタノール中ＨＣｌ（１
４４２ＨＣｌ／４００−メタノール）１５−によって処
理した。この反応混合物を室温において１時間かきまぜ
た。揮発分を充分に真空除去し、かっ色泡状物としての
粗生成物０．７９５Ｆ（９０％）を収得した。ＮＭＲ（
ＣＤＣ／、）（３００ＭＨｚ）　　：　０．８−１．０
　　（ｍ、　６Ｈ）　　：　　０．９−２．４（ｍ、　
２０Ｈ）　：２．９（ブロードｓ　、　２Ｈ）　　：　
３．２　（ｍ。
ＬＨ）　　；　　３．７　（ブロードＢ、　６Ｈ）　　
；　　７．０（ｍ。
ＬＨ）　　：　７．５−７．９（ｍ、　２Ｈ）　　：　
８．６（ｍ、　ＩＨ）　　；８．８（ｍ、ＬＨ）ｐｐｍ
　　。
Ｎ　−ＣＢＺ　−２−アミノ−３−（１−ナフチル）ジ
オキサン１０−およびｌＮＮａＯＨ３，２ａｇ中、２−
アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸０．７００
５’　　（０，００３モル）の溶液を水浴中で冷却して
０℃とし、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ６，４０ｍｌおよびベンジ
ルクロロホーメート０．９２３ｍ／（１，１０ｆ　　：
　０．００６４モル）を注射器によって迅速に同時に添
加した。この反応混合物を強くかきまぜ、またＩ　Ｎ　
ＮａＯＨを滴下してそのｐＨを８−９の範囲に調整した
。この反応物を強くかきまぜながら自然に室温となるよ
うにま１かせた。室温で２４時間ののち、ジオキサンを
真空除去し、水性物をエーテル１ｏ−ずつによって２回
洗浄した。エーテル層を廃棄し、水性層をＩ　Ｎ　ＫＩ
ＳＯ，によって酸性化してｐｌ！＝１−２（ヒドリオン
紙）とした。この水性溶液を酢酸エチル５０ｒｎｔずつ
によって２回抽出した。合わせた酢酸エチル洗浄液を無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去し
て透明な油を収得した。これを石油エーテル５ｄずつに
て５回すシつぶし、真空乾燥して１．０９９Ｃ９７％）
の生成物を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：　３．
４　（ｄｄ、　ＩＨ）　　：３．８（ｄｄ、　ＬＨ）　
　：　４．８（ｄｄ、　ＩＨ）　　：　　５．０（ｓ、
　２Ｈ）：　　５．３（ｄ、　ＬＨ）　　；　７．１−
７．６（ｍ、　９Ｈ）　　：　　７．８（ｄ。
Ｌ　Ｈ）　　：　　７．９　（ｄ、　ＬＨ）　　：　８
−１　（ｄ、ＬＨ）　ｐｐｍ　ｓ実施例１２Ａ Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（１−ナフチル）ジオ
キサン７−および０．５　ＮＮａＯＨ１３ｄ中、２−ア
ミノ−３−（１’−ナフチル）プロピオン酸０．７００
９　（０，００３モル）の溶液を水浴中で冷却して０℃
とし、強くかきまぜ、その間にジーｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート０．８２ｍ（α７７３？　　；　０．００
３６モル）を−度に添加した。水浴をはずして、この不
均一反応混合物を室温において強くかきまぜた。数時間
後、この反応混合物は均一となった。強いかくはんを約
２４時間つづけた。ジオキサンを真空除去し、残渣をｌ
　Ｎ　ＫＩＳＯ，によって酸性化してｐＨ＝１−２とし
た。この水性液を酢酸エチル５０ｄずつによって２回抽
出した。合わせた有機抽出分を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発して無色の油を収得した
。この油を石油エーテルｌｏｍですりっぷして白色粉末
（ゆつくシ結晶化が起こる）としての生成物０．９７９
（９４％）を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：　　０
．７　（ｓ、　９Ｈ）　　：３．２（ｄｄ、　ＩＨ）　
　：　　３．９（ｄｄ、　ＬＨ）　　：　　４．７（ｍ
、　ＬＨ）；　７゜３−７．６（ｍ、　５Ｈ）：　　７
．８（ｄ、　ＬＨ）　　；　７．９（ｄ。
ＬＨ）　　：　８．２（ｄ、　ＬＨ）ｐｐｍ　０実施例
１３Ａ メチル〔Ｎ　−（Ｎ　−（Ｎ　−ＣＢＺ　−２−アミノ
−３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ”　−ＤＮ
Ｐ−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル〕２−カルボメトキ７−の乾燥アセトニトリル中、
Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（１’−ナフチル）−プ
ロピオン酸０．１７６Ｌ？（０，０００５モル）とジサ
クシンイミジルオキザレート０．１５６ｒ　（０，００
０５５モル）との混合物を乾燥ピリジン０．０４！Ｍ　
（０，０００５５モル）によって処理した。この反応混
合物を窒素雰囲気下室温において２０時間かきまぜた。
この混合物はこの期間中に均一となった。
この時点で、乾燥アセトニトリル８−およびトリエチル
アミン０．２８ゴ（０，２０ｚｒ）の混合物中実施例１
０の生成物０．３００ｆ　（０，０００４３モル）の溶
液を全部−度に添加した。反応物はかなり暗色化し、窒
素下室温におけるかくはんを２０時間つづけた。揮発分
を真空蒸発し、残渣を酢酸エチル３０−中へ添加し、こ
れを飽和ＮａＨＣＯ３１０ｄずつにて２回洗浄し、無水
Ｎａ　、　ＳＯ２上にて乾燥し、濾過し、揮発分を真空
除去した。この残渣を、溶出液として１８：１：１の塩
化メチレンニア七トン：メタノールを使用するシリカゲ
ルによるクロマトグラフにかけて黄かつ色ガラス状泡状
物としてのトリペプチド０．３４８ｔ（８６％）を収得
した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：　　０
．７−０．９　（ｍ、　６Ｈ）：　　０．９−２．３　
（ｍ、　２０Ｈ）　：　　２．８−３．５　（ｍ、　３
Ｈ）　　：３．５−３．８　　（シングレットのシリー
ズ、合計＝６　Ｈ）　：　４．１−４．８（ｍ、　２Ｈ
）　　；　５．０（ｓ、　２Ｈ）　　：５．３−５．６
（ｍ、’　ＩＨ）　　：　６．８−７．６　（ｍ、　１
４Ｈ）　　：　　７．８（２、　ＬＨ）　　；　７．９
（２、　ＩＨ）　　：　８．２（ｄ、　ＩＨ）　　：８
．５（ブロード２、　　ＬＨ）　　：　　８．８　（ｓ
、　ＬＨ）　ｐｐｍ。
実施例１４Ａ メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ””　−ＤＮＰ−ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
２−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィネー
ト乾燥アセトニトリル７−中、Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミ
ノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸０．１５’ｌ　
（０，０００５モル）およびジサクシンイミジルオキザ
レート０．１５６ｆ　（０，０００５５モル）の懸濁液
を乾燥ピリジン０．０４５ｍｊ　（０，０４４？　　：
Ｏ，ｏｏｏｓｓモル）によって処理した。およそ５時間
後、この反応物は均一となった。この反応混合物を窒素
雰囲気下室温においてさらに１５時間かきまぜた。この
時点で、トリエチルアミン０．２８０ｍｔ（０，２０２
５’　　；　０．００２モル）を含有する乾燥アセトニ
トリル８ゴ中、実施例１０の生成物０．３００９（０，
０００４３モル）の溶液を全部−度に添加した。反応混
合物は暗色化したが、窒素下のかくはんを２０時間つづ
けた。揮発分を真空除去し、残渣を酢酸エチル３〇−中
へ入れた。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍ／ず
つによって２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
揮発分を真空蒸発させた。この残渣を、溶出液として１
８：１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを使
用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄色
ガラス状泡状物としての所望生成物０．３４８９（８６
％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤα３）（３００ＭＨｚ）
　　：　０．８１．０（ｍ、　６Ｈ）　　；　　０．９
−２．３（１，４において９Ｈを含有するｍ２合計＝２
９Ｈ）；１８−３．５　（ｍ、　４Ｈ）　　：　３．６
−３．８　（シングレットのシリーズ、合計＝　６Ｈ）
　　：　４．６　（ｍ、　２Ｈ）　　：４．７（ｍ、　
ＬＨ）　　；　　５．０（ｍ、　ＬＨ）　　：　　６．
９−８．０（ｍ、　１０Ｈ）　　：　　ｓ、ｚ（ａ、Ｌ
Ｈ）　　：　　ｓ、６（ａｄ、ＬＨ）　　：　　８１（
２、ＬＨ）ｐｐｍ　　。
実施例１５Ａ メチルＣＮ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−ヒスチジル−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−
４−メチルペンチルホスフィネート 乾燥ＤＭＦ　４−中、実施例１３の生成物０．１００２
（０，０００１モル）の溶液をフィッシャー−ポーター
（Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ　）管へ入れ、この管中
ヘアンモニアのおよそ２０ｆｎｔも凝縮させた。この反
応物は暗紫色化した。この管を密封してかくはんをおよ
そ３時間つづけた。
この期間中に色は紫色から淡紅色へ変わった。
この管を開封してアンモニアを蒸発させた。
残存溶液をフラスコへ移し、揮発分を充分に真空除去し
た。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、
明黄色の油としての所望生成物０．０１８９（２２％）
を収得した。ＮＭＲ（ＣＤＣ２、）　（３００ＭＨｚ）
　　：　　０．８−１．０　（ｍ、　６Ｈ）　　：１．
０−１．８（ｍ、　２３Ｈ）　　：　　１．９−３．４
（ｍ、　２Ｈ）　　：　　２．８−３．１（ｍ、　ＬＨ
）　　；　　３．４　　（ｍ、　ＩＨ）　　：　　３．
７−３．８（シングレットのシリーズ、合計＝６Ｈ）　
　：４．６（ｍ、　ＬＨ）：　５．１（ｓ、　ＬＨ）　
　：　５．２（ブロードｓ、　２Ｈ）　　；　５．６（
ｍ、　ＩＨ）　　；　７．２−７．７　　（ｍ、　１１
Ｈ）　　：　７．８（ｄ、　ＬＨ）　　；　　７．９（
ｄ、　ＬＨ）　　；　　８．３Ｃブロードｄ、　ＩＨ）
ｐｐｍ　０ 実施例１６Ａ （Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（１−ナ
フチル）プロピオニル）−ヒスチジル−１−アミノ−２
−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−４−メチル
ペンチルホスフエタノールｌ−中実流側１５Ａの生成物
０．０１８ｔ（０，００００２２モル）の溶液を０．１
ＯＮＮａＯＨ溶液０．４４ｍｊ（０，００００４４モル
）によって処理した。この反応混合物を室温において１
６時間かきまぜた。揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣
を無水エーテルによってすりつぶしく２−づつ３回）、
強い明黄色の無定形固体としてのジナトリウム塩１１■
（６１％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）（３００
ＭＨｚ）　　：　　０．８−１、Ｏ（ｍ、　６Ｈ）　　
：　　１．０−１．８　（ｍ、　２１Ｈ）　　：　　２
．７（ブロードｓ、　ＬＨ）　　；　　３．０　（ｄｄ
、　ＬＨ）　　：　　３．６−３．９（ｍ、　４Ｈ）　
　：　４．１　（ブロードｓ、　ＬＨ）　　：　４．２
（ｄｄ、ＬＨ）　　；　４．５（ｄｄ、ＩＨ）　　：　
　５．０（ｄ、２Ｈ）　　ニア、１−７．６（ｍ、　Ｉ
ＩＨ）　　：　７．８（ｄｄ、　ＬＨ）　　：　　７．
９（ｄ。
ＩＨ）　　：　８．２　（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ　０実
施例１７Ａ １、２．３．６−チトラヒドロフエニルビニル二−この
化合物はバーグスターラー（Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ　
）〔エイ、ダブり二一、バーグスターラー（Ａ９Ｗ、　
Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ　）　およびアイ、シー、ツー
トン（１，Ｃ，Ｎｏｒｔｏｎ　）、ジエイ、アメリ、ケ
ム。
ツク、　　（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ　
、　）、１９６１年。
第８３巻、　１９８−２０６頁〕　の方法を使用し、６
７％の収率において製造した。
１、２．３．６−チトラヒドロフエニルアセトアルこの
化合物はバーグスターラー（エイ、ダブリュー、バーグ
スターラーおよびアイ、シー、ツートン、ジエイ、アメ
リ、ケム、ツク。
１９６１年、第８３巻、　１９８−２０６頁）の方法に
したがって１９５℃における１、　２．３．４−テトラ
ヒドロフェニルビニルエーテルの熱転位によって定量的
に製造した。
実施例１９Ａ １−アミノ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ無水
エタノール４２ゴ中、ベンズヒドリルアミン塩酸塩１１
．５８９　（０，０５３モル）および１゜２、３．６−
チトラヒドロフエニルアセトアルデヒド６．８０９　　
（０，０５５モル）の混合物を５０％水性ジ亜リン酸（
ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｃｉｄ　）　５．７
５＋ｄによって処理した。この反応混合物を１００℃に
まで予熱した油浴に入れて強くかきまぜた。
反応物は約５分後に均一となシ、その後ただちにふたた
び不均一となった。１００℃における加熱を４時間つづ
けた。この時点で、この反応混合物を水浴中で冷却して
０℃とし、固形分を濾過し、水冷エタノール１０−ずつ
によって３回洗浄した。この固形分を真空乾燥して綿毛
状白色粉末としての固体生成物１１．００２を収得した
。
この粗製粉末をトリフルオロ酢酸１２０−へ溶解させ、
得られた溶液を油浴中で加熱して１００℃とした。約５
分後、この反応物は暗紫色化した。加熱を１時間つづけ
た。この反応混合物を室温にまで冷却し、残渣を水２５
Ｍとエーテル１００ｍ１との間へ分配した。エーテル層
を分離し、水性物を他のエーテルＬｏｏｍで洗浄した。
エーテルを廃棄し、水性溶液を充分に真空蒸発させた。
残存白色固形分をメタノール５０−ずつによって１ｏ回
処理し、各回とも回転蒸発器によってメタノールを蒸発
させた。残存した白色固形分を無水エーテル２５１ｎｔ
によってすりつぶして、所望生成物３．７７？　（総括
３６％）を収得した。ＮＭＲ（Ｄ２ｏ）（６０ＭＨｚ）
　　：　１．０−Ｚ４（ｍ、９Ｈ）　　：　　３．２（
ｍ、　ＩＨ）　　；　５．４−５．８（ｍ、　２Ｈ）　
　：　６．９（ｄ、　Ｊ＝５２８Ｈｚ、　ＩＨ）ｐｐｍ
　０ 実施例２０Ａ メチルＮ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−（１，２，３
゜６−チトラヒドロフエニル）−エチルホスフｌＮＮａ
ＯＨ１５−およびジオキサン３０ｍ中、１−アミノ−２
−（１，２，３，６−チトラヒドロフエニル）エチルホ
スホナス酸２．．５０２（０，０１３モル）の溶液を水
浴中で冷却して０℃としておき、これにベンジルクロロ
ホーメイト３．７５＋ｄ（４，４１：　０．０２６モル
）およびｌＮＮａＯＨ３０１Ｒｔを迅速にしかも同時に
添加しながら強くかきまぜた。さらにＩ　Ｎ　ＮａＯＨ
を肩下してこの溶液のｐＨを８−９（ヒドリオン紙）に
調整した。この反応混合物は自然にまかせて室温にまで
加温し、反応物を合計１９時間強くかきまぜた。ジオキ
サンを真空除去し、残存水性物をエーテル５０−によっ
て洗浄した。エーテルを廃棄し、水性物をＩＮＫＨ８Ｏ
４によって酸性化しておよそｐＨ＝１−２（ヒドリオン
紙）とした。この混合物を酢酸エチル１０Ｏ１Ｒ１ずつ
によって３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水Ｎ
ａ！ＳＯ４上にて乾燥し、濾過し、揮発分を真空蒸発さ
せて粘稠な油を収得した。
この油を酢酸エチル７５−へ溶解させ、これにエーテル
中のジアゾメタン７５−を全部−度に添加した。この反
応混合物を室温において２時間かきまぜてから揮発分を
充分に真空蒸発させた。残存油を、溶出液として１８：
１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを使用す
るシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、ワックス
状固体としての生成物３．２９９（７５％）を収得した
。ＮＭＲ（ＣＤα３）（６０ＭＨｚ）　　：　　１．０
−２．２　（ｍ、　９Ｈ）　　：　　３．４．３．７（
シングレット、合計＝　３Ｈ）　　：　　３．８−４．
２　（ｍ。
ＬＨ）　　：　５．０　（ブロードｓ、　２Ｈ）　　：
　５．１−５．７　（ｍ。
２Ｈ）　　：　６．２−６．８（２マルチプレツト、合
計＝Ｌ　Ｈ）　：　　６．８（ｄ、　Ｊ−５５２Ｈｚ、
　ＩＨ）　　：　７．１　（ｓ。
５Ｈ）ｐｐｍａ 実施例２１Ａ Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−（１，２，＆６−チトラ
ヒドロフエニル）エチルホスフィン酸メジオキサン１６
−および０．５　Ｎ　ＮａＯＨ１６−中、１−アミノ−
２−（１，ス３，６−チトラヒドロフエニル）エチルホ
スホナス酸の溶液を水浴中で冷却して０℃とし、これに
ジーｔｅｒｔ−プチルジカーボ、ネート２．ＯＯｓｇ（
１，９０Ｐ　：０．００８７モル）を全部−度に添加し
た。この反応混合物を０℃において５分間強くかきまぜ
てから水浴をはずし、室温において３時間かきまぜた。
ジオキサンを真空除去し、水性溶液をＩ　Ｎ　ＫＩＳＯ
，によって酸性化してｐＨ＝１−２（ヒドリオン紙）と
した。この混合物を酢酸エチル７５−ずつによって２回
抽出した。
合わせた酢酸エチルを無水Ｎａ２ｓＯ４上にて乾燥し、
濾過し、揮発分を真空蒸発させて粘稠な油を収得した。
残存油を酢酸エチル５０−へ溶解させ、エーテル性ジア
ゾメタン溶液４０−によって処理した。この反応混合物
を室温において７０分間かきまぜてから揮発分を充分に
真空蒸発させた。残渣油を、２５：１：１の塩化メチレ
ン：アセトン：メタノールを使用するシリカゲルによる
クロマトグラフにかけて、きわめてゆっくり結晶化する
淡黄電油として生成物１．８３ｆ（ｇ５％）を収得した
。ＮＭＲ（ＣＤα３）（６０ＭＨｚ　）　　：　１．０
−２．２　（１，４において９Ｈｓを含有するｍ２合計
＝　１９Ｈ）　　：　３．７．３．９　（シングレット
、合計＝３Ｈ）　　：　３．９−４．２（ｍ、　ＬＨ）
　：５．０−５．７　（ｍ、　２Ｈ）　ｐｐｍ　０実施
例２２Ａ メチル（：　Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−（１，２
゜３．６−テトラヒドロ）フェニル−エチル〕２−カル
ボメトキシー４−メチルペンチルホス無水メタノール５
−中実流側２１Ａの生成物０．７００？（０，００３モ
ル）の溶液を冷却して０℃とし、これにメタノール中２
　Ｎ　ＮａＯＭｅ　１．６５．７（０，００３３モル）
を１分間にわたって添加した。この反応混合物を０℃に
おいて１０分間かきまぜ、この時点でメチル２−（２−
メチルプロピル）アクリレート０．４４７ｔ（０，００
３２モル）を全部−度に添加した。反応物を０℃におい
て３０分間かきまぜてから水浴をはずし、室温において
６．５時間かきまぜた。メタノールを真空除去し、残渣
をＩＮＨＣｌ３０ｍによって処理した。この水性混合物
を酢酸エチル２５−ずつによって３回抽出した。合わせ
た酢酸エチル層を無水Ａ４５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、
揮発分を真空蒸発させた。残渣油を、溶出液として酢酸
エチル中１％メタノールを使用するシリカゲルによるク
ロマトグラフにかけて精製し、きわめて粘稠な無色の油
として生成物０．９２９ｆ（８２％）を収得した。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）（６０Ｍ’Ｈｚ）’　：　　０．８
−１．０（ｍ、　Ｈ）　　：　　１．０−４２（１，５
において９Ｈｓを含有するｍ２合計＝２４Ｈ）　；　３
．５−３．９（ｍ、　７Ｈ）　：　４．１−４．５（き
わめてブロードなＳ、　ＬＨ）　　：　　５．２−５．
７（ｍ、　２Ｈ）ｐＰｍ。
実施例２３Ａ メチル〔１−アミノ−２−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ）フェニルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メチ
ルペンチルホスフィネート塩無水メタノール１〇−中実
流側２２Ａの生成物０．３２４９　（０，０００８７モ
ル）の溶液をメタノール中ＨＣｌ（１４４りＨＣｌ／４
００Ｗｌｔメタノール）ｚＯ−によって処理した。この
反応混合物を室温において４時間かきまぜ薄層クロマト
グラフィによって監視した。全出発物質が消失したのち
、揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を高真空にまで排
気して残存塩化水素を除去した。この物質を直接次の反
応に使用した。
Ｒ＝　０．６４　　（５：　４　：　ｌの塩化メチレン
：アセトン：メタノール）。
実施例２４Ａ メチル（Ｎ　−（Ｎ　−ＢＯＣ−グリシルグリシル）−
１−アミノ−２−（１，ス３，６−テトラヒドロ）フェ
ニルエチル〕２−カルボメトキシ−乾燥アセトニトリル
１３ｓｓｊ中Ｎ　−ＢＯＣ−グリシルグリシル０．２０
２９　（０，０００８７モル）およびジサクシンイミジ
ルオキザレート０゜２７２９（０，０００９６モル）の
懸濁液を乾燥ピリジン０．０７Ｊ３ｄ（０，０７６ｆ　
　；　０．０００９６モル）によって処理した。この不
均一混合物を窒素雰囲気下室温においてかきまぜたとこ
ろ、数時間かかつてゆつくシと均一になった。この反応
物を室温において合計１７時間かきまぜた。この時点で
、トリエチルアミン０．４８４ｒｄＣ０，３５２ｔ　；
０．００３５モル）を含有するアセトニトリル１４−中
、実施例２３の生成物の溶液を全部−度に添加した。こ
の反応混合物を窒素雰囲気下室温において４８時間かき
まぜた。この時点で、揮発分を真空蒸発させ、残渣を酢
酸エチル３０−へ溶解させた。この有機溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３２０−ずつによって２回洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去した。残渣
を、溶出液として１８：１：１の塩化メチレン：アセト
ン：メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフに
かけて精製し、明黄色の油としての生成物を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３’ＯＯＭＨｚ）　　：　　
０．８−１．０（ｍ、　６Ｈ）　　；　　１．１−１．
９　（１，５において９Ｈを含有するｍ１合計＝２２Ｈ
）　　：　　１．９（ブロードＳ。
ＬＨ）　　：　２．２（ｍ、　ＩＨ）　　：　　２．９
（ｍ、　ＩＨ）　　：　　３．６−３．８（シングレッ
トのシリーズ；合計＝６Ｈ）：　　３．７−４．２（ｍ
、　４Ｈ）　　：　　４．５（ｍ、　ＬＨ）　　：’　
５．３−ｓ、ｓ　（ｍ、　Ｈ）　　；　　６．７−７−
２　（ｍ、Ｈ）　ｐ　ｐｍ　。
実施例２５Ａ ジエチル２−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−塩化メチレ
ン５〇−中ベンジルアミン ４５．８０？　（０，４２７モル）の溶液をかきまぜな
がら新たに蒸留したフェニルアセトアルデヒド５１．３
５９　（０，４２７モル）をこれに添加した。この添加
を半量分だけ行ったとき、反応混合物にくもシを生じ、
添加完了後この混合物は黄色に転じた。この時点で無水
Ｎａ２８０４　４０　？を添加して、この反応混合物を
室温において１時間かきまぜた。この乾燥剤を戸別し、
涙液を真空蒸発させて黄色の液体とした。
この時点で、ジエチルホスファイト５６．０２９（０，
４０６モル）をこの黄色液体へ添加し、この混合物を１
７０℃に維持した油浴の中で加熱した。この溶液をこの
温度において２．５時間維持した。この反応混合物を室
温にまで冷却し、溶出液として２：１のヘキサン類：酢
酸エチルを使用するシリカゲル６００２によるクロマト
グラフにかけておよそ環部の２部分として精製した。よ
シ可動性の不純分が最初に溶出し、つづいて濃黄色液体
としての所望生成物が溶出した。この方法によってジエ
ステル５９．１５Ｆ（４２％）を収得した。Ｎ？ｖＩＲ
（ＣＤα３）（６０ＭＨｚ）　　：　１、Ｏ−１，６（
重複しているｔ２合計＝６Ｈ）　　：　　１．８（ブロ
ードＳ、　２Ｈ）　　：　　２．０（ｓ。
２Ｈ）　　：　　２．５−３．５（ｍ、　２Ｈ）　　：
　　３．７−４．５　（２個の重複しているｑ、　４Ｈ
）　　；　　７．０（ｍ、　１ｏＨ）ｐｐｍ　０実施例
２６Ａ ジエチル２−　（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−無水エー
テル６５〇−中実流側２５Ａの生成物３０．０Ｏｆ　（
０，０８６モル）の溶液をＨｃｔガスによって４５分間
処理した。この反応物を一晩放置してから濾過して少量
の固形物を除去した。残存出発物質２９．１１（０，０
８４モル）を無水エーテル４３０ｔＩｔへ溶解させ、同
じようにして処理した。この２個の反応物から合わせた
Ｆ液を真空蒸発させ、この粘稠な油を四塩化炭素２００
−ずつによって数回処理し、つづいて真空蒸発させた。
この方法によって固着性の結晶物質が得られ、これを無
水エチルニーチルですりつぶし、濾過してから真空乾燥
して白色結晶状固形物としての塩４１．５５？　（６４
％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　（６０ＭＨ，
ｚ　）　　：１．０−１．６　（ｍ、　６Ｈ）　　；　
　Ｚｌ　（ｓ、　２Ｈ）　　；　　３．２−４．５（ｍ
、　９Ｈ）　　：　　７．２（ｓ、　ＩＯＨ）ｐｐｍ　
０実施例２７Ａ ジエチル２−アミノ−３−フェニルエチルホカーボン上
１０％Ｐｄ　０．２０Ｏｒ　　を含有する無水エタノー
ル８−中、実施例２６Ａの生成物２．００９　（０，０
０５２モル）の溶液をパール型装置によって水素圧約２
．８　Ｋｇ／ｉ　（４０ｐｓｉｇ　）において７時間水
素化反応を行った。この反応混合物をセライトパッドを
介して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。合
わせた涙液を真空蒸発させ、きわめて粘稠な無色の油と
しての生成物１．５０９（９９％）を収得した。
ＮＭＲ（ｄ２−アセトン）　（６０ＭＨｚ）　　：　１
．０−１．６（重複する２、６Ｈ）；３．３−５．０ｃ
ｍ、７Ｈ）；７．０−７．６　　（ｍ、　５Ｈ）ｐｐｍ
　０実施例２８Ａ ジエチル２−アミノ−３−シクロヘキシルエチルホスホ
ネート塩酸塩 氷酢酸２〇−中、実施例２７と同様の方法による実施例
２６Ａの生成物１．５０ｆ　（０，００５１モル）の溶
液をＰｔ０．　１．５０ｒによって処理し、これにたい
してパール型装置によって６０℃および水素圧約３．５
　ｈ／ｃｒｌ　（５０ｐｓｉｇ　）において水素化反応
を行った。２時間後、この反応混合物を冷却して室温と
し、セライトパッドを介して濾過し、このパッドを氷酢
酸でよく洗浄した。涙液を充分に真空蒸発させて、本質
的に純粋な生成物１．３４？　（８６％）を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　（６０ＭＨｚ）　　：　０．８
−２．２（ｍ、　１９Ｈ）；　　３．６　　（ブロード
ｓ、　ＬＨ）　　：　　３．９−４．５　（ｍ、　４Ｈ
）：８．６（きわめてブロードな３．３Ｈ）　ｐｐｍ　
。
メチル２−（２−メチルプロピル）アクリレート この化合物は、ジエイ、ハーレイーメイソンら（Ｊ、　
Ｈａｒｌｅｙ−Ｍａｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　　（テ
トラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　、　１９
８０年、第３６巻、　１’０６３頁〕の方法てよってお
よそ３５％の融合収率において製造した。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｑ！３）（３００ＭＨｚ）　　：　０．９（ｄ、６Ｈ）
　　：　　１．８　　（セプテット、　　ＩＨ）　　；
　　２．２（ｄ、２Ｈ）　　；　　３．７（ｓ、３Ｈ）
　　：５．５　（ｄ、　ＬＨ）　　；　６．１　（ｄ、
　ＩＨ）　ｐｐｍ　０メチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル）カルボメトキシメチ
ルホス乾燥トルエン１２０ｍｔ中、ベンジルカルバメー
ト（８，６６５’、　０．０５７モル）、ピバリン酸（
１１，７２？、　０．１１モル）および予め乾燥した粉
末モレキュラーシーブ１１２の混合物へカルボメトキシ
メチルジクロロホスフィン（１０９，０，０５７モル）
を添加した。この混合物を冷却して０℃とし、これにシ
クロへキシルアセトアルデヒド（７，２Ｆ、　０．０５
７モル）を滴下した。０℃において３０分間および室温
において２時間かきまぜたのち、この反応物を濾過し、
溶剤を真空除去した。残渣を０℃にまで冷却したジクロ
ロメタン１００−に再溶解させ、ジアゾメタンのエーテ
ル溶液によってエーテル化した。溶剤類および過剰のジ
アゾメタンを順次真空蒸発によって除去し、粗生成物を
クロマトグラフにかけて精製し、表題化合物ＬＩＦを収
得した。
クロマトグラフィ：シリカ、酢酸エチルＴＬ〔（シリカ
、酢酸エチル）Ｒ＝０．４８ＮＭＲ（ＣＤα、　、　Ｔ
ＭＳ）　０．９−２．０　（ｍ、　１３Ｈ）。
２．９５（ｄ　１６Ｈｚ、　２Ｈ）　、　３．６４（ｓ
、　３Ｈ）、　　３．７（ｄ１２Ｈｚ、　　３Ｈ）、　
　３．９−４．５（ｍ、ＬＨ）、　　５．１（ｓ、２Ｈ
）。
５．４および５．８　（ｄ　１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　　
７．２　（ｓ、　５Ｈ）質量スペクトル（ＭＳ）　　：
　Ｍ” 実施例３１Ａ メチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−３−メチルブチ
ル）カルボメトキシメチルホスフィネート このエステルはシクロへキシルアセトアルデヒドに代え
て３−メチルブチルアルデヒドを使用し、実施例３３Ａ
に記載した方法によって製造した。これはまたピー、エ
イ、バートレットら（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　
ａｔ　ａｌ、　）、　ジエイ、アメリ、ケム、ツク、第
１０６巻４２８２−８３頁（１９８４年）の方法によっ
ても製造できる。
ヘキサヒドロフェニルアセトアルデヒドをパラアルデヒ
ドに代え、実施例２ＡＫ記載した方法を使用して表題化
合物を製造した。
実施例３３Ａ メチル（Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチル−（Ｅおよ
びＺ）−２−ペンテニルホ乾燥メタノール（２，５ｍｔ
　）中実流側４Ａからのホスフィンエステル生成物ｏ、
ｓ　Ｏ４？　（１，６４ミリモル）の溶液へ０℃におい
て２．ＯＮメタノール性ナトリウムメトキシド０．９０
ｍＡ　（１，８ミリモル、１．１当量）を１０分間にわ
たって滴下して処理した。この塩基の添加が完了してか
らトリメチル２−ホスホノアクリレート０．３８ｇ　（
ｏ、４ｓＰ　、　２．４４ミリモル、１．５当量）を２
分間にわたって滴下した。この混合物を室温にまで加温
し、３０分間かきまぜた。この時点のｔｔｃ分析（酢酸
エチル／アセトニトリル／メタノール９：１：５：イー
、メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）　０．２５ｍｍ　シリ
カプレート）によれば、出発ホスホンエステル（Ｒ，０
，８）　　は完全に消失し、０．３のＲ７をもつより極
性の高い新型物質が生成されていた。
この混合物を再冷却して０℃とし、蒸留イソブチルアル
デヒド０．３０ＴＴＴｔ（０，２４９、３，３ミリモル
、２．０当量）を２分間にわたって滴下した。このアル
デヒドの添加が完了してから混合物を室温にまで加温し
た。１時間後のｔｉｃ分析（上記と同じ）によれば、極
性中間体は完全に消失し、新しい紫外線活性物質が生成
されていた。
この混合物を酢酸エチルによって合計容量が３０−にな
るまで稀釈し、ｐＨ７，０のリン酸塩緩衝液によって洗
浄（１０−ずつ２回）した。有機層を分離し、飽和塩化
ナトリウム水溶液（５−）にて−回読浄し、乾燥（、・
吟５Ｏ４）した。濾過および揮発分真空除去ののち、粗
生成物を中圧液相クロマトグラフ（ｍｐｆｃ　）（１０
：　Ｉ　　ＥｔＯＡｃ　：　ＣＨ３ＣＮ　）　　にかけ
て精製した。２種の主要生成物：分画Ａ（０゜１９０Ｆ
　。
０．４３ミリモル、２６％）および分画Ｂ　（０，２１
７９、０，４９ミリモル、３０％）、を単離した。
カラムから最初に溶出した生成物Ａは、３００ＭＨｚの
プロトン即スペクトル分析（６，６８ｐｐｍ　（ＣＤα
、）におけるオレフィンプロトン共鳴）によってＥ異性
体として同定した。生成物Ｂは２異性体（６，Ｏ３ｐｐ
ｍ　　におけるオレフィンプロトン共鳴）でおる。
分析−Ｃｘｔ　Ｈ４０Ｎ０６Ｐ　　としての計算値：Ｃ
，５９，３１；　Ｈ，９，０５：　Ｎ、　３．１４゜測
定値：（分画Ａ　）　Ｃ，５９，０７：　Ｈ，８，８６
：Ｎ、３．０８　　。
Ｃ分画Ｂ　）　Ｃ，５９，４７：　Ｈ，８，８２；Ｎ、
３．１５　　。
ＭＳ（ＦＡＢ）４４６　　（両異性体とも）（Ｍ”＋１
）。
実施例３４Ａ メチル２−（２−メチルプロピル）アクリレート この化合物はジエイ、ハーレイーメインンら、（テトラ
ヘドロン１９８０年、第３６巻。
１０６３頁）の方法によっておよそ３５％の総合収率に
おいて製造した。ＮＭＲ（Ｃ’Ｄα、）（６０ＭＨｚ）
　　：　０．８−ＺＯ（ｍ、ｕＨ）　　：　１２（ｄ、
２Ｈ）　　；３．７　（ｓ、　３Ｈ）　　：　５．４　
（ｍ、　ＬＨ）　　；　６．０　（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。
ｔＨ）ｐｐｍ　。
この化合物は上記と同様にしてジメチルマロネートおよ
びｎ−プロピルプロミドからおよそ４５チの総合収率に
おいて製造した。沸点＝２０■Ｈｔにおいて５１−５３
℃。曳（ＣＤα、）（６０ＭＨｚ）　　：　　０−０．
９　（２、Ｊ−７Ｈｚ。
３Ｈ）　　；　　１．２−１．８（ｍ、２Ｈ）　　：・
２．３（２、Ｊ−７Ｈｚ。
２Ｈ）　　：　　３．８（ｓ、３Ｈ）　　：　　５．５
（ｍ、ＩＨ）　　：　　６．１（ブロードｓ　、　　Ｌ
Ｈ）ｐｐｍ　０この化合物は上記と同様にしてジメチル
マロネートおよびインプロピルプロミドからおよそ１０
％の総合収率において製造した。沸点工大気圧において
１３０−１３２℃：　ＮＭＲ（ＣＤｃ２、）　（６０Ｍ
Ｈｚ）　　：　　１．１　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６ｉ
（）　：２．８（セプテット、　　ＬＨ）　　：　３．
８（ｓ、ＩＨ）　　；５．４（２、ＬＨ）　　；　６．
０　　（ブロードｓ、　ＩＨ）ｐｐｍ０実施例３．８　
Ａ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−ヒスチジル）１−アミ
ノ−２−シクロ−ヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ
−４−メチル乾燥ジメチルホルムアミド５−中実流側１
４Ａの生成物０．３００？（０，３２ミリモル）の溶液
をフィッシャーポーター管へ入れ、無水アンモニア約２
０ゴによって処理した。この管を密封し、反応物を室温
において８．２５時間かきまぜた。管を開封してアンモ
ニアを蒸発させた。残渣をフラスコへ移し、揮発分を充
分く真空除去した。この暗色残渣を無水エーテル４−ず
つによって数回すシつぶした。こうして黄色粉末として
の所望生成物（ｏ、１３ａｐ。
５４％）を収得した。母液を蒸発させ、残渣をｍｐｌｃ
　　および溶出液として１８：１：ｌの塩化メチレン：
アセトン：メタノールを使用するクロマトグラフにかけ
て結晶性固体としての生成物２４ｆｆ（１０％）をさら
疋収得した。
２８Ｈ）　　；　　２．７−３．２（ｍ、６Ｈ）　　：
　　３．５−３．８（ｍ、６Ｈ）；　４．１１−５４（
、３Ｈ）　　：　６．８−７．６（ｍ、　６Ｈ）　　；
７．６−７．９　（ｍ、　２Ｈ）　　：　８．０　（ブ
ロードｓ、ＬＨ）ｐｐｍ口 実施例３９Ａ メチル（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
）２−カルボメトキシ−３−シクロ無水メタノール２５
ｒｎｔ中実施例３Ａの生成物３．３９９　（０，０１０
モル）の溶液をＮ、下冷却して０℃とした。この時点で
メタノール中２ＮＮａＯＭｅ　５．５０　ｔｄの溶液を
約１分間にわたって滴下した。この反応混合物を１０分
間かきまぜ、この時点で、実施例３５の生成物１．９１
（０，０１０５モル）　を１分間にわたって添加した。
この反応混合物を０℃において３０分間、さらに室温に
おいて２３時間かきまぜた。揮発分を真空除去し、残渣
を氷冷ＩＮＨＣｌ５〇−へ添加した。この混合物を酢酸
エチル５０ｄずつによって３回抽出した。合わせた酢酸
エチルを無水４ｓｏ４で乾燥し、濾過し、揮発分を真空
蒸発させて無色の油とした。この残渣を、溶出液として
１８：１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを
使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、きわ
め　　゛て粘稠な油としての所望生成物４．２６９（８
２％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤα、）　（３００ＭＨ
ｚ）　　：０．７−１．９（ｍ、２８Ｈ）　　：　２．
１（ｍ、ＬＨ）　　：　２．９　（ブロードｓ　、　　
ＩＨ）　　：　　３．６−３．８（ｍ、　６Ｈ）　　；
　　４．１（ブロードｓ、　　ＬＨ）　　：　　５．１
（ｓ、２Ｈ）　　；　　７．３（ｓ、　５Ｈ）　ｐｐｍ
　０ メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシル）２−カルボ
メトキシ−３−シクロへキシルプ無水メタノール５〇−
中実施例３９の生成物４．０Ｏｆ　　（７，７ミリモル
）の混合物をＣ上１０％Ｐｄ　１．ＯＯｆによって処理
し、そしてパールの装置によって水素圧的３．５　Ｋｐ
／ｉ　　（５０ｐｓｉｇ　）　　において２０時間水素
化反応を行った。セライトを介して触媒を戸別し、パッ
ドをメタノールでよく洗浄した。このＦ液を真空蒸発さ
せ、残渣を溶出液として１８：１：１の塩化メチレン：
アセトン：メタノールを使用するシリカゲルによるクロ
マトグラフにかけた。こうして粘稠な油としての所望生
成物２．２０９（７４％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤα
、）（３００ＭＨｚ）　　：　　Ｏ１７−１，，９（ｍ
、　２８Ｈ）　　：　　Ｚｌ　（ｔ。
ＬＨ）　　：　２．２（ｍ、　ＩＨ）　　；　２．９　
（ブロードｔｒ、　２Ｈ）：　　３．７　（ｍ、　６Ｈ
）　ｐｐｍ　０実施例４１Ａ メチＪＬ（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ”’　−ＤＮＰ　−ｔ
スチリル）−１−アミノ−２−シクロヘキシル−エチル
〕２−カルボメトキシー３−シクロ乾燥塩化メチレン５
〇−中、実施例４０の生成物２．００？　　（５，２ミ
リモル）、　Ｎ　−ＢＯＣ−Ｎ”　−（ＤＮＰ）　　−
ヒスチジン２．２９９　（５，２ミリモル）およびＨＯ
ＢＴ　Ｏ，７６８９（５，７ミリモル）の混合物を均一
になるまでかきまぜた。この時点で、反応混合物を水浴
中で冷却して０℃としてＤＣＣ１，１８ｒ　（５，７ミ
リモル）を全部−度に添加した。この反応混合物をＮ、
下かきまぜ自然にまかせて室温にまで加温させた。この
混合物は白色粉末が沈殿するにつれてゆっくり不均一に
なった。２０時間後、この反応混合物を無水エーテル１
００−によって稀釈し、セライトを介して濾過した。Ｆ
液を真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン１００−へ溶解
させた。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３５０−ずつに
よって２回洗浄し、無水Ｎ　ａ　！　Ｓ　０４上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発させた。残渣を溶出液と
して１８：１：１の塩化メチレン＝アセトン：メタノー
ルを使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、
粘稠な暗黄色の油としての所望生成物２．６’１（６５
％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨ
ｚ）　　：　　０．７−１．９　（１，４において９Ｈ
ｓを含有するｍ、　３７Ｈ）：２．８（ブロードｓ　、
　　ＩＨ）　　：　　３．１　（ｍ、　ＩＨ）　　；３
．７　（ｍ、　６Ｈ）　　：　、４．４　（ブロードｓ
、ＬＨ）；６．０（ｍ、　ＬＨ）　　；７．０（ｍ、　
ＩＨ）　　：　７．５−８．０（ｍ、　２Ｈ）　　；　
８．６（ｄｄ、　ＩＨ）　　：　８．９（ｓ、　ＬＨ）
ｐｐｍ　０実施例４２Ａ 、）’　チル〔Ｎ　−（Ｎ’ｍ−ＤＮＰ−ヒス’ｆ’；
ル）　−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチルヨー２
−カルボメトキシ−３−シクロ−ヘキシルメタノール２
０ｍ／中実節例４１Ａの生成物２．００９　（２，６ミ
リモル）の溶液をメタノール中ＨＱＩ！（メタノール４
００ｒｎｔ中ＨＯ１３４，４ｒ　）２０−によって全部
−度に処理した。この反応混合物を室温において１時間
１５分間かきまぜた。揮発分を充分に真空除去し、残渣
を無水エーテル１５−ずつによって２回すりつぶして所
望生成物１．８３ｆ（９９％）を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤα３）（３００ＭＨｚ）　　：　０．７−
２．０（ｍ、２８Ｈ）：　　２．２’（ｍ、　ＬＨ）　
：　２．８（ｍ、　ＬＨ）　　：　　３．４−３．９　
（ｍ。
６Ｈ）　　；　４．３　　（ブロードｓ、　ＬＨ）　　
：　４．８　　（ブロードｓ、　ＩＨ）　　：　７．４
−９．６（ｍ、　８Ｈ）ｐｐｍ　。
実施例４３Ａ メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ””　−ＤＮＰ−ヒ
スチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
２−カルボメトキシ−３−シクロヘキシルプロピルホス
フィネート 乾燥アセトニトリル１０−中、実施例１１Ａの生成物０
．３５：ｌ（１，００ミリモル）およびジサクシンイミ
ジルオキザレート０．３１２Ｆ（１，１ミリモル）の混
合物をピリジン０．０８７９　（０，０９＋ｇ　：　　
１．１ミリモル）によって処理した。この反応混合物を
Ｎ、下室温において１６時間かきまぜた。この期間中に
、この混合物は不均一から均一へ転じた。この時点で、
アセトニトリル１０ｍｊ中実節例４２の生成物０．７２
７Ｐ　（０，００１モル）およびトリエチルアミン０．
４０４Ｆ　（４，０ミリモル；０．５６−）を全部−度
に添加した。この混合物はより暗色化し、Ｎ、下室温に
おいて２４時間かきまぜた。この時点で、揮発分を充分
に真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン５０−へ溶解させ
た。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３２０ｆＲｔずつに
よって２回洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４上で乾燥
し、濾過し、揮発分を真空蒸発させた。残渣を、溶出液
として１８：１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノ
ールを使用するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ
、ガラス状泡状物としての所望生成物０．６３１１（６
２％）を収得した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：　０．
４　（，９（ｍ、　２８Ｈ）：　　２．０７−４２　（
ｍ、　ＩＨ）　　：　　２．３−３．２　（ｍ、　２Ｈ
）　　：３．６−３．８（ｍ、　６Ｈ）　　；　４．２
−４．８（ｍ、　２Ｈ）　　：　　５．１（ｄ、　２Ｈ
）　　：　　５．３−５．８　（ｍ、　、、２Ｈ）　　
；　　６．７−８．３　（ｍ。
１５Ｈ）　　：　８−５　（ｄ　２、２Ｈ）　　；　　
＆８　（ｑ　、ＬＨ）ｐｐｍ　。
メチル（Ｎ−（Ｎ−、（Ｎ−ＢＯＣ，＝２−アミノ−３
−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ””　−ＤＮＰ
−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチ
ル）２−カルボメトキシ−３−シクロヘキシルプロピル
ホスフィネ乾燥アセトニトリル１０−中実流側１２の生
成物０．３１！Ｍ　（１，００ミリモル）　およびジサ
クシンイミジルオキザレート０．３１２９　（０，００
１１モル）の混合物をピリジン０．０８７　？　（１，
１ミリモル：　０．０Ｍ　）によって処理した。この反
応混合物をＮ２下室温において１６時間かきまぜた。
この期間中に反応物は不均一から均一へと転じた。この
時点で、アセトニトリル１０ゴ中実施例４２の生成物０
．７２７９（１，００ミリモル）およびトリエチルアミ
ン０．４０４？　（４，００ミリモル：０．５６ｍ）の
混合物を全部−度に添加した。この反応混合物はより暗
色化し、Ｎ、下室温において２４時間かきまぜた。この
時点で、揮発分を真空除去し、残渣を塩化メチレン５０
Ｍｔへ溶解させた。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３５
０ｔｎｔずつによって２回洗浄し、無水Ｎａ２　ｓｏ４
上で乾燥し、濾過し、揮発分を真空除去した。残渣を、
溶出液として１８：１：１の塩化メチレン：アセトン：
メタノールを使用するシリカゲルによるクロマトグラフ
にかけ、ガラス状泡状物としての所望生成物０．５７Ｎ
’（５８％）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）（３０
０ＭＨｚ）　　：　０．７−１．９（１，２において９
Ｈｓを含有するｍ、　３７Ｈ）　　：　２．７−３．３
（ｍ、４Ｈ）　　；３．５−３．８（ｍ、６Ｈ）　　：
　　４．４（ｍ、３Ｈ）　　：　　４．７（ｍ、　　Ｌ
Ｈ）　　：　　５．０（ｍ、ＬＨ）　　：　　６．８−
８．０（ｍ、９Ｈ）　　：８．２（ｄ、２Ｈ）　　：　
　８．６（ｄｄ、２Ｈ）　　Ｓ　　８．８（２、ＬＨ）
ｐｐｍ　。
メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−４−フ
ェニルブチリル）　−Ｎ”’　−ＤＮＰ−ヒスチジル）
−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕−カルボ−
メトキシ−４−メ乾燥アセトニトリル２〇−中Ｎ　−Ｃ
ＢＺ　−２−アミノ−４−フェニル酪酸０．３１３９（
１，００ミリモル）およびジサクシンイミジルオキザレ
ート０．３１２９　（１，１ミリモル）の混合物をピリ
ジン０．０８１　（１，１ミリモル；０．９０ゴ）によ
って処理した。この反応混合物をＮ、下室温において２
４時間かきまぜた。この期間中にこの反応物は不均一か
ら均一へと転じた。この時点で、アセトニトリル１０ｍ
ｔ中実節例１Ｏの生成物０．６８１　（０，００１モル
）およびトリエチルアミン４０４■（４，００ミリモル
：　０．５６ｍ　）の混合物を全部−度に添加した。こ
の反応混合物をＮ２下室温において３０時間かきまぜた
。
揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を塩化メチレン５０
−へ溶解させた。この有機溶液を飽和ＮａＨＣ０，１５
−ずつによって２回洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、１８：１：１の
塩化メチレン：アセトン：メタノールを使用するシリカ
ゲルによるクロマトグラフにかけ、ガラス状泡状物とし
ての所望生成物０．３６：１（３８％）を収得した。Ｎ
ＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：　０．７
−０．９（ｍ、　６Ｈ）　　；　０．９−２．２（ｍ、
　２１Ｈ）　　；　　２．６（ｍ。
２Ｈ）　　；　２．７−３．２（ｍ、　３Ｈ）　　：　
３゜４−３．７　（ｍ、　６Ｈ）；４．１（ｍ、　ＩＨ
）　　：　４．３（ｍ、　ＬＨ）　　：　　４．７（ｍ
、ＬＨ）；　５．０（ｑ、　２Ｈ）　　；　５．３（ｍ
、　ＩＨ）　　；　　６．８−８．２（ｍ。
１３Ｈ）　　：　８．４（ｍ、　２Ｈ）　　：　８．８
（ｍ、　ＩＨ）ｐｐｍ　０メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−Ｂ
ＯＣ−２−アミノ−４−フェニルブチリル）　−Ｎｉｍ
−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル〕２−カルボ−メトキシ−４−メチ乾燥アセ
トニトリル２〇−中Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−４−フ
ェニル酪酸０．２７９５’（１，００ミリモル）および
ジサクシンイミジルオキザレート０．３１２９　（０，
００１１モル）　の混合物をピリジン０．０８７ｒ（１
，１ミリモル：０．９０ｍ１）によって処理した。この
反応混合物をＮ、下室温において２４時間かきまぜた。
この期間中にこの反応混合物は不均一から均一へと転じ
た。この時点で、アセトニトリル１０．ｄ中実流側１０
の生成物０．６８７９（１，００ミリモル）およびトリ
エチルアミン４０４■（’４．００ミリモル；０．５６
ｍ）の混合物を全部−度に添加した。この反応混合物は
暗色化が進み、Ｎ２工室温において３０時間かきまぜた
。揮発分を真空除去し、残渣を塩化メチレン５０−へ溶
解させた。
この有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１５ｍｌずつによっ
て２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、
揮発分を真空蒸発させた。残渣を溶出液として１８：１
：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを使用する
シリカゲルによるクロマトグラフにかけた。こうしてガ
ラス状泡状物としての所望生成物ｏ、４ｃ＋３ｒ（ｓ４
％）を収得した。　　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００
ＭＨｚ）　　：０．７−１．０　（ｍ、　６Ｈ）　　；
　　１．０−１２　（１，５において９Ｈｓを含有する
ｍ、　２８Ｈ）、　２．６　（ｍ、　２Ｈ）　；　２．
７−３．３　（ｍ。
３Ｈ）　　：　　３．５−３．８（ｍ、８Ｈ）　　；　
　４．０（ｍ、２Ｈ）　　：４．４（ｍ、　ＬＨ）　　
：　　４．７（ｍ、　ＬＨ）　　：　　５．０（ｍ、　
ＬＨ）　：６．９−８．０　（ｍ、　７Ｈ）　　；　８
．５　（ｍ、　２Ｈ）　：　　８．８　（ｍ、　ＩＨ）
ｐｐｍ　。
メチ／Ｌ　（Ｎ　−（Ｎ　−（Ｎ　−ＣＢＺ−フェニル
アラニル）−Ｎｉｍ−ＤＮＰ　−ヒスチシ／Ｌ　）　−
１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−２−カルボ
メトキシ−４−メチル−ペンチルホス乾燥アセトニトリ
ル１〇−中ジサクシンイミジルオキザレートＯ，１５６
Ｐ（０，５５ミリモル）およびＮ　−ＣＢＺ−フェニル
アラニン０．１５０９（０，０００５モル）の混合物を
ピリジン０．０４＋＋ｄ（０，５ミリモル）によって処
理した。この反応混合物をＮ２下室温において２時間か
きまぜた。この時点で、ジサクシンイミジルオキザレー
ト追加分０．０１０９を添加し、Ｎ２下かくはんを５時
間つづけた。この期間中に混合物は不均一から均一へと
転じた。この時点で、実施例１０の生成物０．３３０９
を、つづいてすぐにトリエチルアミン０．２０２Ｆ（２
，００ミリモル；０．２８．ｄ）を添加した。この反応
混合物はただちに暗色を増した。この混合物を室温にお
いて１８時間かきまぜた。この時点で、揮発分を充分に
真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル２５ＴＲ１へ溶解させ
た。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３１５−ずつによっ
て３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、
酢酸エチルを真空蒸発させた。残渣を、溶出液として１
８：１：１の塩化メチレン＝アセトン：、メダノッルを
使用するシリカゲルによる′クロマトグラフにかけ、ガ
ラス状泡状物としての所望生成物０．２５０ｆ（５５％
）を収得した。ＮＭＲ（ＣＤαｓ）（３００ＭＨｚ）　
　：　０．７−４．０（ｍ、６Ｈ）　　；１、Ｏ−２，
０（ｍ、１９Ｈ）　　；　　２．５−３．４（ｍ、５Ｈ
）　　：　　３．５−３．７　（ｍ、　６Ｈ）　　；　
４．０　（ブロードｓ、ＬＨ）：４．３（ブロードｓ、
’　ＬＨ）　　：　５．１（ｄ、　２Ｈ）　　：　　５
．３（ｍ、　ＩＨ）　　：　７．１（ｍ、　２Ｈ）　　
：　　７．２−７．４（ｍ、　ｌ０Ｈ）；　７．５−８
．４（ｍ、　２Ｈ）　　：　　８．５（ｍ、　２Ｈ）　
　：　　８．８（ｍ。
ｉＨ）　ｐｐｍ　。
実施例４８Ａ メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−フェニルアラニル）
−Ｎ−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル〕−２−カルボメトキシ−４−メチル−
ペンチルホスフィネート 乾燥アセトニトリル１ｏｓｄ中ジサクシンイミジルオキ
ザレート０．１５６Ｆ（０，５５ミリモル）およびＮ　
−ＢＯＣ−フェニルアラニン０．１３３９（０，５０ミ
リモル）の混合物をピリジン０．０４＋ｗｊ（０，５０
ミリモル）によって処理した。この反応混合物をＮ２下
室温において３時間かきまぜた。この時点で、ジサクシ
ンイミジルオキザレート追加分０．０１Ｏｆを添加し、
Ｎｔ下かくはんを５時間つづけた。この期間中て混合物
は不均一から均一へと転じた。この時点で、実施例１０
の生成物０．３３０？（０，５０ミリモル）を、つづい
てただちにトリエチルアミン０．２０２９（２，００ミ
リモル：　０．２８ｓｄ　）を添加した。この反応混合
物はただちに暗色を増した。この混合物を室温において
１８．５時間かきまぜた。この時点で揮発分を充分真空
蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０−へ溶解させた。この
有機溶液を飽和ＮａＩ（ＣＯ３１５−ずつによって３回
洗浄し、無水Ｎａ、　Ｓｏ、上で乾燥し、濾過し、酢酸
°エチルを真空蒸発させた。残渣を、溶出液として１８
：１：１の塩化メチレン＝アセトン：メタノールを使用
するシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、ガラス状
泡状物としての所望生成物０．２６６Ｆ（６１％）を収
得した。
ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：　　０
．７−０．９（ｍ、　６Ｈ）：０．９−２．０　（１，
３において３Ｈｓを含有するｍ、　２６Ｈ）：　　２．
５−３．５（ｍ、　５Ｈ）　　：　　３．５−３．７　
（ｍ、　６Ｈ）　　；４．０（ブロードｓ、　１１）　
　：　４．３（ブロード３，２Ｈ）　　：　４．７（ブ
ロードｓ、　ＩＨ）　　：　　５．０（ｍ、　ＬＨ）；
　　６．８−７．０（ｍ、　２Ｈ）　　：　　７．０−
７．３（ｍ、　５Ｈ）　　：　７．５−８．０　（ｍ、
　２Ｈ）　　；　　８．６　（ｍ、　２Ｈ）　　：　　
８．９　（ｍ、　ＬＨ）ｐＰｍ。
実施例４９Ａ （Ｎ−（Ｎ−２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピ
オニル−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル〕２−カルボエタノール３−中実流側１３Ａの
生成物０１０４５９（０，０５５ミリモル）の溶液を０
．１００ＮＮａＯＨ（水溶液）１．１０艷によって処理
した。
この反応混合物を室温において２０時間かきまぜ、この
時点で０．１００Ｎ　ＮａＯＨ追加分１．００−を添加
した。かくはんを１時間つづけてから、揮発分を充分に
真空蒸発させた。残渣を無水エーテル２−ずつによって
３回すりつぶし、残渣はドウウエクス５０Ｗ−Ｘ４（Ｄ
ＯＷＥＸ　５０Ｗ−Ｘ４　）水素態イオン交換樹脂（５
，２ｍｅｇ　／乾燥体のダラム）約１５２を含有するカ
ラムを通過させて精製した。こうして強い明黄色のガラ
ス状泡秋物としての所望生成物０．００７ｆ（１５チ）
を収得した。ＮＭＲ（ＣＤα、）（３００ＭＨｚ）　　
：　０．６−０．９　　（ｍ、　６Ｈ）　　；　　１．
１−２．０（ｍ、　２Ｈ）　　：　　２．７（ｍ、　２
Ｈ）　　：　　３．６（ｍ、　３Ｈ）　　：４．２（ブ
ロード１．　ＬＨ）　　；　４−４　（ｒｎ、　ＬＨ）
　　：　　４．６（ｍ、　ＩＨ）　ｐｐｍ　０ 実施例５０Ａ メチＪＬ〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−
（１−ナフチル）プロピオニル）−ヒスチジル）−１−
アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキ
シ−３−シクロヘキシルプロピルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド４ｗｔ中実節例４３Ａの生成
物０．３５０ｆ（０，３４ミリモル）の溶液をフィッシ
ャーポーター管中において無水アンモニア約１５−によ
って処理した。この管を密封し、反応混合物を室温にお
いて２１時間かきまぜた。この期間中に反応物の色は暗
紫色から赤かつ色に転じた。管を開封し、アンモニアを
自然てまかせて蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸
発させ、残渣を無水エーテルによって、流れない結晶状
の固体が得られるまですシつぶした。
実施例５１Ａ メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−ヒスチジル）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル］２−カルボメトキシ
−３−シクロヘキシルプロピルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド４−中実流側４４Ａの生成物
０．３．５．ＯＪ　（０，３６ミリモル）の溶液をフィ
ッシャーポーター管中において無水アンモニア約１５−
によって処理した。この管を密封して、反応混合物を室
温において２１時間かきまぜた。この期間中に反応物の
色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。この管を開封し、
アンモニアを自然にまかせて蒸発させた。残存揮発分を
充分に真空蒸発させ、残渣を無水エーテルによって、流
れない結晶状固体が得られるまですりつぶした。
実施例５２Ａ メチ／Ｌ（Ｎ　−（Ｎ　−（Ｎ　−ＣＢＺ−２−アミノ
−４−フェニル）ブチリル−ヒスチジル）−１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４
−メチルペンチルホス乾燥ジメチルホルムアミド２−中
実流側４５Ａの生成物０．２００？（０，２１ミリモル
）の溶液をフィッシャーポーター管中において無水アン
モニア約１２＋ｄによって処理した。この管を密封し、
反応混合物を室温において２１時間かきまぜた。この期
間中に反応物の色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。こ
の時点で管を開封し、アンモニアを自然にまかせて蒸発
させた。残存揮発分を充分て真空蒸発させ、残渣を無水
エーテルによって、流れない固体が得られるまですシつ
ぶした。
実施例５３Ａ メチル（Ｎ　−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−４−
フェニル）ブチリル−ヒスチジル）−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メチ
ルペンチルホス乾燥メチルホルムアミド２−中実流側４
６Ａの生成物０．２００Ｆ（０，２２ミリモル）の溶液
をフィッシャーポーター管中において無水アンモニア１
２ｇｔＫよって処理した。この管を密封して反応混合物
を室温において２１時間かきまぜた。この期間中に反応
物の色は暗紫色から赤かつ色へと転じた。この時点で、
管を開封し、アンモニアを自然にまかせて蒸発させた。
残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を無水エーテル
によって、流れない固体が得られるまですりつぶした。
メチル（Ｎ−ヒスチジル−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチルペンチル
ホスフィネート ジメチルホルムアミド２−中実流側１０Ａの生成物０．
２００？（０，２８ミリモル）の啓液をフィッシャーポ
ーター管へ入れ、アンモニア約１２−をその中へ凝固さ
せた。この管を密封して反応物を室温において１６時間
かきまぜた。管を開封し１、アンモニアを自然にまかせ
て蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣
を無水エーテルによってずシっぷした。ＤＯＷＥＸ　５
０Ｗ−Ｎ４　によるクロマトグラフにかけて精製したの
ち、黄色固体としての所望生成物を収得した。
実施例５５Ａ メチル（Ｎ−ヒスチジル−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）２−カルボメトキシ−３−シクロヘキシル
プロピルホスフィネート ジメチルホルムアミド２−中実流側４２Ａの生成物０．
２００？（０，２８ミリモル）の溶液をフィッシャーポ
ーター管へ入れ、アンモニア約１２−をその中へ凝固さ
せた。この管を密封して反応物を室温において１６時間
かきまぜた。管を開封し、アンモニアを自然にまかせて
蒸発させた。残存揮発分を充分に真空蒸発させ、残渣を
無水エーテルによってすりつぶした。ＤＯＷＥＸ　５０
Ｗ−Ｎ４によるクロマトグラフにかけて精製したのち、
黄色固体としての所望生成物を収得した。
実施例５６Ａ Ｎ−メチル１−アミノ−２−シクロヘキシルアミノフェ
ニルメタン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩に代え、実施例
２Ａに記載した方法を使用してこの酸を製造する。
実施例５７Ａ メチルＮ　−ＣＢＺ　−Ｎ−メチル１−アミノ−２実施
例３Ａに記載した方法を使用してＮ−メチル−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルホスフィン酸からこのエステル
を製造する。
ジエチルＮ−メチル−１−アミノ−２−フェヘンジルア
ミンを等モル量のメチルアミン塩酸塩とトリエチルアミ
ンとに代え、実ｍ　例２５Ａに記載した方法を使用して
このエステルを製造する。
ジエチルＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル〜ｌ−７ミノ実施例５
８Ａの生成物をＣＨ，ｃｔ２　　中のベンジルクロロホ
ーメートおよびＥ２、Ｎによって処理してこのエステル
を製造し、シリカゲルクロマトグラフにかけて精製する
。
ジエチルＮ　−ＣＢＺ　−１−アミノル２−シクロ実施
例２７Ａの生成物をＣＨ２α２　中のベンジルクロロホ
ーメートおよびＥ　２、Ｈによって処理してこのエステ
ルを製造し、シリカゲルクロマトグラフにかけて精製す
る。
トリメチルアセトキシメチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−ア
ミノ−２−シクロへキシル−エチル）２−カルボメトキ
シ−４−メチルペンチルホスフィネート 無水ＣＨ！α２　中のトリメチルシリルプロミドによる
実施例５の生成物の処理、つづいてブライン中へのこの
混合物の稀釈、および酢酸エチルによる抽出によって、
明黄色泡状物としての（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−
２−シクロヘキシルエチル）−２−カルボメトキシ−４
−メチルペンチルホスフィン酸を収得した。
ＤＭＦ　（０，ｓ−）　　中この酸（ｔｏＯｑ）の溶液
を１ｓｐ２ＮＥｔ（８２μｔ）そしてＤＭＦ　（０，５
ｍ）中クロロメチルトリメチルアセテート（７１■）の
溶液を添加しなからＮ２下攪拌した。３日後、追加１ｓ
ｐ２　ＮＥｔ　（８２μＬ　）およびクロロメチルトリ
メチルアセテート（７５■）を添加した。
合計４日ののち、この混合物を酢酸エチルで稀釈し、Ｉ
Ｍのクエン酸およびブラインによって洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇｓｏ、）２、て無色の油を収得した。１：１の酢酸エ
チル：へキサン類を使用する分取用ｔｌｃ　（シリカゲ
ル）によってこの生成物（６２■、５０％）を単離した
。
質量スペクトル（ＦＡＢ　）　ｒｒｖ’ｅ　５８２（Ｍ
”　＋１）。
３００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤα３）　０．８　Ｚ３　（
３３Ｈ，ｍ）　　；２．９（ＩＨ，ｍ）　　；　　３．
７（３Ｈ，ｓ）　　：　４．２（ＬＨ，ｍ）　；４．８
−５．２（ＬＨ，ｍ）　　：　　５．１５（２Ｈ，ｍ）
　　；　　７．３５（５Ｈ，ｓ）　　。
実施例６２Ａ （１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボ
メトキシ−４−メチル−ペンチルホスフィン酸 実施例８の生成物（６０■；０．１５８ミリモル）へＨ
Ｂ　ｒ　−ＨｏＡｃ　溶液（５当量）および等容量のＨ
ＯＡ　ｃ　　を添加した。この溶液を２４時間かきまぜ
てから濃縮乾固させて生成物（４０■、６１％）を収得
した。ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　　３３４（Ｍ“　＋１）。
　ＮＭＲ（Ｄｚ○）　　：　　０．６−２．３（２２Ｈ
。
ｍ）　　；　　２．８（ＩＨ，ブロードｓ）　　：　　
３．７（３Ｈ，ｍ　）；　　３．３−３．６（ＬＨ，ｍ
）　　；　　４．２（ＩＨ，ｍ）　　：　　８．０　　
（３Ｈ，ブロードＳ）。
実施例６３Ａ メチル（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル
アラニル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕
２−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィネー
ト 実施例８Ａの生成物（０，２６Ｆ）を乾燥ＣＨ，偽（３
−）へ溶解させ、０℃においてＥｔ３Ｎ（０，０９５ｇ
）によって中性化した。この溶液へＮ　−ＢＯＣ−フェ
ニルアラニン（０，２２５’）、ＨＯＢＴ　（０，１８
ｔ）およびＤＣ〔（０，１’ｌ）　　をつづけて添加し
た。この混合物を０℃において４時間かきまぜたのち、
２５℃においてさらに１５時間かきまぜた。この混合物
を濾過し、ＣＨ，α、相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和
ＮａＱ！！で洗浄し、乾燥（ＭｉＳＯ，）ｌ、た。溶剤
を真空除去して泡状物を収得し、これを酢酸エチル−へ
牛サン（３：１）を使用するシリカゲルカラムによる中
圧液相クロマトグラフ（ｍｐ　１　ｃ　）にかけて精製
し、０．２８ｆ（７０％）の泡状物を収得した。　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ、　）　　：　　７．２３　（５Ｈ，ｓ）
。
６．６２　（ＩＨ，ｍ）　、　５．１５　（ＬＨ，ｍ）
　、　４．１−４．４１　（２Ｈ。
ｍ）　、　３．６３（６Ｈ，ｍ）　、　３．１１（２Ｈ
，ｍ）　、　２．８５　（２Ｈ。
ｍ）　、　０．８５−２．０５　（３２Ｈ，ｍ）。ＭＳ
　（ＦＡＢ）　　：ｍ／ｅ　　５９５　（Ｍ”　　＋１
）　　。
実施例６４Ａ 〔Ｎ−（フェニルアラニル）−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル〕２−カルボ−メトキシ−４−メチルペ
ンチルホスフィン酸塩実施例６３Ａの生成物（３９■）
を２５℃において６時間、トリメチルシリルプロミド（
０，２１Ｒｔ）によって処理した。過剰の試薬および溶
剤を真空除去して油を収得し、これをＭｅｏＨ（ｓ＋＋
ｖ）へ溶解させ、２５℃において１５分間かきまぜ、蒸
発させた。こうして収得した泡状物を２５℃において４
５分間、ジオキサン中のＨＣｌ（２Ｎ　）　　（０，１
５ｄ）によって処理した。過剰の試薬を真空除去し、乾
燥エーテルを添加して白色固体（吸湿性）としての生成
物（２５η）を収得した。　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　　
：　８．９５　（ＩＨ，ｂｍ）　、　８．３２　（ＬＨ
，ｍ）　。
７．８５　（ＩＨ，ｍ）　、　　７．３２　（５Ｈ，ｓ
）　、　４．０５−４．５５　（２Ｈ，ｍ）、　３．６
２（３Ｈ，ｍ）、　３．２８（２Ｈ，ｍ）、　　２．８
１（２Ｈ，ｍ）、　　０１８０−２．１　（２３Ｈ，ｍ
）。ＭＳ（Ｆ’ＡＢ）：　ｍ／ｅ　４８１（Ｍ”　＋１
）。
メチル（Ｎ　−（−Ｎ、α−ＢＯＣ−Ｎ　−ＣＢＺ−リ
ジル）−１−アミノ−２−シクロ−ヘキシルエチル〕２
−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィネート 実施例８の生成物（０，３’ｌｌ）とＥｔｓＮ（０，１
４１−）とから得られた遊離アミンを、乾燥ＴＨＦ中Ｈ
ＯＢＴ　（０，２７９）およびｐｃｃ（ｏ、２ｓｙ）の
存在下Ｏ℃においてＮ”−ＢＯＣ−Ｎ　−ＣＢＺ−リジ
ン（０，４４ｔ　）によってカップル化させた。粗生成
物を泡状物として収得し、これを酢酸エチルーへ牛サン
（３：　２　）を使用するｍｐｌｃ　　によって精製し
た。収量０．４５Ｆ（６３％）。ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）
　　：　７．３４　（５Ｈ，ｓ）　、　　６．７５　（
ＬＨ，ｍ）　。
５．３６　（ＬＨ，ｍ）　、　５．１２（３Ｈ，ｍ）　
、　４．４２　（ＬＨ，ｍ）　。
４．１０（ＩＨ，ｍ）、　　３．６６（６Ｈ，ｍ）　、
　３．１６（２Ｈ，ｑ）。
１８８　（２Ｈ，ｍ）　、　０．８８−２．１５　（３
８Ｈ，ｍ）。　ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　ｍ／ｅ　７１０
（Ｍ”　＋１）　　；　ｍ／ｅ　６１０（Ｍ”　＋１−
１００）。
〔Ｎ−（リジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル〕２−カルボキシ−４−メチ実施例６５Ａの生成物
（６Ｃ１ｖ）をアセト：／（１ｍ）中においてＩ　Ｎ　
ＮａＯＨ水溶液（０，１８−）とともに２４時間かきま
ぜた。アセトンの真空除去および冷ＩＮＨＣｌによる酸
性化によって油としての遊離酸を収得した。この油をつ
ぎに２５℃において１２時間ＨＢ　ｒ　−ＡｃＯＨ（３
３％’）（ｌａｄ）によって処理した。過剰のＨＢｒを
真空除去し、乾燥エーテルによって生成物を沈殿させた
。この吸湿性の固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｓｄ）へ溶
解させ、プロピレンオキシド（０，２−７）によって処
理した。
乾燥エーテルによってこの生成物を最終的に沈殿させた
。この固体を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥して
白色の粉末（３９■）を収得した。　ＮＭＲ（ＣＤ３０
Ｄ）　　：　４．１８　（２Ｈ，ｍ）。
２８５　（２Ｈ，ｍ）　、　０．８５−２．１５（２９
Ｈ，ｍ）　　。　ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　ｍ／ｅ　４９
８（Ｍ”　＋１）。
実施例６７Ａ メチル（、Ｎ−（Ｎ、ｉ（Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−
３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−ＣＢＺ−リ
ジル）−１−デミノー２−シクロヘキシルエチル〕２−
カルボ−メトキシ−４−メチルペンチルホスフィネート 実施例６５Ａの生成物（０，２５Ｆ）をＣＨ，α２中５
０％ＴＦＡ　（２ｍ　）へ溶解させ、この混合物を２５
℃において１−１７２時間かきまぜた。
過剰の試薬およびＣＨ，ｃ２、を真空除去して油を収得
し、これをＰ、０．およびＮａＯＨ上で真空乾燥し、泡
状物としてのアミン塩を収得した。
この泡状物をＥｔＯＡｃ　（ｌ　Ｏ＋＋ｄ）へ溶解させ
飽和ＮＪＩＨＣＯ３（水溶液）によって中和した。
このＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、Ｎａ　Ｉ　ＳＯ
４上で乾燥した。溶剤を真空除去して油としての遊離ア
ミンを収得した。この遊離アミンをつぎにＣＨ，α２　
（ｓ、ｇ）中θ℃においてＨＯＢＴ（０，１９）および
ＤＣ〔（０，１１Ｐ　）の存在下、実施例１２Ａの生成
物（０，１８ｆ　）とカップル化させた。この粗生成物
をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：　ｌ　”）を使用するフ
ラッシュクロマトグラフにかけて精製した。収量０．２
５９　（泡状物）。
ＮＭＲ（ＣＤα３　）　　：　６．８５８．１（１３Ｈ
，ｍ）　、　６．５６（ＩＨ，ｍ）　、　５．０５−５
．４０　（４Ｈ，ｍ）　、　４．２５−４．５５（３Ｈ
，ｍ）　、３．６８　（６Ｈ，ｍ）　ｔ　　３．１２　
（２Ｈ）　、２．８５（２Ｈ，ｍ）　、　０．８０−２
．２０　（３９Ｈ，ｍ）　、。ＭＳ　（ＦＡＢ）、：　
ｍ／ｅ　９０７（Ｍ”　＋１）。
実施例６８Ａ メチルＣＮ−（Ｎａ−（２−アミノ−３−（１−ナフチ
ル）プロピオニル）−Ｎ−ＣＢＺ−リジル）−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ４
−メチルペンチ′ルホスフイネート塩酸塩 実施例６７Ａの生成物（６０■）を２５℃において２時
間かけてＣＨ，α、中５０　％　ＴＦＡ（ｌＷｌｔ）へ
溶解させた。溶剤を真空除去して泡状物を収得し、これ
をＰ、０．およびＮａＯＨ上で真空乾燥し、ガラス状の
吸湿性固体（４５■）を収得した。この固体をつぎにＭ
ｅＯＨ中ＩＮＨＣｌによって処理し、溶剤を真空除去し
、塩酸塩としての所望生成物（４０■）を収得した。　
　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　　：　　６．８−８．３　（
１５Ｈ，ｍ）　。
５．３５−５．５５　（２Ｈ，ｍ）　、　　５．１２　
（２Ｈ，ａ）　、　４．４５　（２Ｈ，ｍ）　、　４．
１５（ＬＨ，ｍ）　、　３．６５（６Ｈ，ｍ）　、　　
３．１０（２Ｈ，ｍ）　、　２．８０　（２Ｈ，ｍ）　
、　０．８０−２．１　（３０Ｈ。
ｍ）。　ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　ｍ／ｅ　８０７（Ｍ”
　＋１）。
ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　（Ｍ＋Ｈ）”　８０７゜実施例
６９Ａ メチル（：Ｎ−（Ｎ社−（Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−
３−（１−ナフチル）プロピオニル）−リジル−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ
−４−メチルペンチ実施例６８Ａの生成物（５０りを、
（ＡｃＯＨ（７ｔｔｔ）　　を含有する）　ＭｅＯＨ（
５ｍｌ　）　　中のＰｄ−〔（１０％）（１０■）の存
在下、約２、８　ｂ／ｉ　　（４０ｐｓｉｇ）　　にお
いて３時間Ｈ６によって処理した。触媒を戸別し、Ｆ液
を真空蒸発させ、酢酸塩としての純粋生成物（４０ｍ９
）を収得した。　ＮＭＲ（ＣＤαｇ）：６．９５−８．
１　（ＩＩＨ，ｍ）　、　　５．６０（ＩＨ，ｄ）、　
　５．２２（ＩＨ，ｍ）　。
４．５１　（２Ｈ，ｍ）　、　４．１２　（ＩＨ，ｍ）
　、　３．６８　　（６Ｈ。
ｍ）　、　２．６−２．９５　（４Ｈ，ｍ）　、　２．
０５　（３Ｈ，ｓ）　、　０．８５−２．１５（３９Ｈ
，ｍ）　。ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　ｍ／ｅ　　７７３（
Ｍ”　＋１）。
メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）カル
ボメトキシメチルーホスフィネー実施例３０Ａの生成物
（３゜５８２）にたいして、〔濃Ｈｃｔ（ｏ、７２−）
を含有する〕メタノール（３０，７）中ｐａ−〔（１０
％）　（０，３４Ｍ　）上にて、２５℃、約２．８　Ｋ
ｑｌａＡ　（４０ｐｓｉｇ　）において−晩中水素化反
応を行った。触媒を戸別し、炉液を蒸発させ、ガラス状
固形泡状物としての生成物（２，６７ｆ）（９４％）を
収得した。　ＭＳ　（ＦＡＢ）　　：　ｍ／ｅ　　２７
８　（Ｍ”　＋１）。
メチル［：（Ｎ−ＢＯＣ−フェニルアラニル）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシル−エチル〕カルボメトキシメ
チルホスフィネート 実施例７０Ａの生成物（０，７８？　）を０℃において
ＴＨＦ−ＣＨ，α、（１：１）（６ｍ）中のＥｔｓＮ　
（０，３５ｓｄ　）　　によって処理した。こうして収
得した遊離アミンをＤＣ〔（０，５６２）およびＨＯＢ
Ｔ　（０，５９）の存在下、標準条件においてＮ−ＢＯ
Ｃ−フェニルアラニン（０，６６Ｆ）とカップル化させ
た。濾過およびＦ液の処理によって泡状物としての粗生
成物を収得し、これを酢酸中１０チへキサンを使用する
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフにかけて精
製した。収量（１，１８ｒ）　（９１％）（泡状物）。
ＭＳ　：　Ｍ＋Ｈ＝５２５．　Ｍ−９９−４２５（−Ｂ
ＯＣ）。
’ＨＮＭＲ：　７．３５−７．１５　（５Ｈ，ｍ）　、
　５．１５　（ＬＨ。
ブロードｓ　）　、　　４．９０　（ＩＨ，ブロードｓ
）、４．６（ＬＨ，ｍ）　、　４．４　（ＬＨ，ｍ）　
、　　３．８５−３．６５　（６Ｈ，ｍ）　。
３．２０−３．０　（２Ｈ，ｍ）　、　’３．０　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ　）　。
２．０−１．７　（１３Ｈ，ｍ）　、　１．４　（９Ｈ
，ｍ）。
（Ｎ−フェニルアラニル−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）２−カルボメトキシ実施例７１Ａの生成物
（４３■）を２５℃において１６時間ＨＢｒ−ＡｃＯＨ
（３３％）（０，１５−）によって処理した。過剰のＨ
Ｂｒ　　を真空除去し、残渣を酢酸エチル（２−）へ溶
解させ、過剰のプロピレンオキシドによって処理した。
溶剤を真空除去し、ｐ２ｏ、およびＮａＯＨ上で乾燥し
、ガラス状の固体としての表題化合物（２４７１１９）
を収得した。ＮＭＲ（ＣＤα、）ニア、９−７．５　（
ＩＨ，ｍ）　、　　７．３５　（５Ｈ，’ｍ）　、　　
４．４−４．０　　（３Ｈ，ｍ）１３．７４　（３Ｈ，
ｍ）　、　　３．３１−２．９　（１８，ｍ）　。
２．９−２．６（２Ｈ，ｄｄ）、２．０−０．８（１３
Ｈ，ｍ）、　　　ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　　ｍ／ｅ　　
４１１　（Ｍ”　　＋１）　　。
メチルＣＮ−（Ｎｉ　−ＢＯＣ−Ｎ−ＣＢＺ−リジル）
−１−アミノ−２−シクロヘキシルーエ実施例７０Ａの
生成物（ｏ、７５ｔ　）を乾燥ＴＨＦ　（３ｍ６　）と
ＣＨ！α２（ａ＋ＷＺ）との混合物へ溶解させ、Ｅｔｓ
Ｎ　（０，３３ｙｄ）　　によって中和した。
Ｎ”−ＢＯＣ−Ｎ　−ＣＢＺ−リジンＮ−ヒドロキシザ
クシンイミドエステル（０，３９Ｆ　）を上記溶液へ添
加し、この混合物を２５℃において２４時間かきまぜた
。この反応混合物の濃縮後に得られた粗生成物を、溶出
液として酢酸エチルを使用するシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフにかけて精製した。収量（０，５ｆ
）（泡状物）。　ＮＭＲ（ＣＤα、）ニア、３６　（５
Ｈ，ｓ）　、　６．４５　（ＩＨ，ブロードｓ）、５．
４−４，７（２Ｈ，ｍ）、　　５．１（２Ｈ，ｓ）、４
．６（ＬＨ，ｍ）。
４．０５　（ＩＨ，ｍ）　、　　３．８５−３．６０　
（６Ｈ，ｍ）　、　　３．２　（２Ｈ。
ブロードｓ）　、　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０）　、
　　１．９０−０．８（１９Ｈ，ｍ）、１．６０，１．
４０（９Ｈ，ｓ）、　　ＭＳ（ＦＡＢ）：　　ｍ／ｅ　
　６４０（Ｍ”　　＋ｌ）　　。
メチル（Ｎ　−（Ｎｃｌ−ＢＯＣ−リジル）−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕−カルボ実施例７３Ａ
の生成物（６０■）にたいして、１当量の酢酸を含有す
るＭｅＯＨ（５ａｔ　）中、ｐａ／ｃ［０％）上にて、
標準条件において水素化反応を行い、泡状物としての表
題化合物を収得した。　ＮＭＲ（ｃＤｃｇ、）　　：　
　８．５（３Ｈ，ブロードｓ　）　、　８．２−７．６
　（ＩＨ，ｍ）　、　　５．９−５．５　（ＬＨ，ｍ）
　、　、４．５　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．１　（ＩＨ
，ブロードｓ）　、　３．７　（６Ｈ，ｍ）　、　３．
２−２．８　（４Ｈ，ｍ）　、　　２．０（３Ｈ，ｓ）
　、　　１．９０−　、７（１９Ｈ，ｍ）　、　　１．
４（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　５０６（Ｍ”　＋１）。
メチル（Ｎ−（Ｎ−（２−ナフチルオキシ）アセチル−
フェニルアラニル）−１−アミノ−２−シクロヘキシル
エチル〕カルボメトキシメチルホスフィネート 実施例７１Ａの生成物（０，３９５９）　　を２５℃に
おいて２時間トリフルオロ酢酸−ＣＨ，α２（１：　ｌ
　）　（ｓｉ）によって処理した。過剰の試薬を真空除
去して、泡状物としての遊離アミンのトリフルオロ酢酸
塩を収得し、これを乾燥ＴＨＦ　（〔（５，ｄ　）へ溶
解させ、ＦＡ３Ｎ　（０，１２ｄ）によって中和した。
こうして収得した遊離アミンへ（２−ナフトキシ）酢酸
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル（ｏ、３ｔｌを
添加し、この混合物を２５℃において２４時間かきまぜ
た。溶剤の真空除去後に得られた粗生成物を、酢酸エチ
ル中２５％へ牟サンを使用するｍｐｌｃ　　にかけて精
製した。収量０３４２（６５％）（泡状物）。　ＭＳ　
：　Ｍ＋Ｈ＝６０９　。’ＨＮＭＲ：　７．８−７．０
（１２Ｈ，ｍ）　、　　６．９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５
Ｈｚ）　、　　４．９０　（ＬＨ，ｍ）　、　４．７−
４．４（３Ｈ，ｍ）　、　　３．８−３．６　（６Ｈ，
ｒｎ）　、　　３．２５−２．９　（４Ｈ。
ｍ）、　　３．０−２．８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ
）、　　１．９−０．７（１３Ｈ，ｍ）　　。
メチル〔Ｎ−（Ｎ　−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−
（２−ナフチル）プロピオニル）−フェニルアラニル）
−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕カルボメト
キシ−メチルホスフィネート 実施例７１Ａの生成物（０，４：ｌ）を２５℃において
２．５時間ＣＨ，α、中５０％ＴＦＡ　（５ゴ）と反応
させた。過剰の試薬を真空除去し、泡状物としての相当
ＴＦＡ塩を収得した。この塩を乾燥ＴＨＦ　（５ｍ　）
へ溶解させてＥｔ３Ｎ　（０，１３−）によって処理し
、つづいてＮ　−ＣＢＺ　−２−アミノ−３−（１−ナ
フチル）−プロピオン酸（０，３３９）　、ＨＯＢＴ（
０，１’ｌ　）およびＤＣ〔（０，２１７）を添加した
。この混合物を０℃において２時間および２５℃におい
て１６時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、炉液をＥ
ｔＯＡｃ　（２０ｍｌ　）によって稀釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯｓ　、水で洗浄し、乾燥（、％ＳＯ，）　　した。
溶剤を除去して油としての粗生成物を収得し、これを、
酢酸エチル中２０％へキサンを使用するシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフにかけて精製した。収量０
．４９ｆ（６９％）（泡状物）。　ＮＭＲ（ＣＤＣ２、
　）　　：　８．２−７．０　（１７Ｈ，ｍ）　、　６
．９−６．２　（２Ｈ，ｍ）　、　　５．９−５．５　
（ＬＨ，ｍ）　。
５．２５−４．９０　（４Ｈ，ｍ）　、　４．８５−４
．６　（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ）　。
４．６−４．２　（３Ｈ，ｍ）　、　３．８−３．３　
（６Ｈ）　、　３．０−２．６　（２Ｈ，ｍ）　、　　
１．９−０．７　（ＩＩＨ，ｍ）。
実施例７７Ａ メチル（Ｎ−（Ｎ、−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−
（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−ＣＢＺ−リジル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕カルボメ
トキシ−メチルホスフィネート 実施例７３Ａの生成物（０，２３９）を２５℃において
５０％ＴＦＡ−ＣＨ，α２（２，５ｒｎｔ）によって処
理して前記のようにこのアミンの相当トリフルオロ酢酸
塩を収得した。この塩を乾燥ＴＨＦ　（４ｍ　）へ溶解
させ、Ｅ２、Ｎ　（０，０５ｍ　）によって中和し、Ｈ
ＯＢＴ（０，０７２９）およびＤＣ〔（０，０８１ｙ　
）　　の存在下、標準条件においてＮ−ＣＢＺ−β−ナ
フチルアラニン（０，１２５ｒ　）とカップル化させた
。この反応物を濾過し、炉液を飽和ＮａＨＣＯ３、水に
よって洗浄し、乾燥（Ｎａ５Ｏ４）　　した。溶剤を除
去して油を収得し、これを酢酸エチル中２０％へキサン
を使用するｍｐｌｃ　　にかけて精製した。収量０．２
１（６８％）　　’　ＨＮＭＲ：　８．３−７．１　（
１７Ｈ，ｍ）　。
７．０−５．２　（４Ｈ，ｍ）　、　５．１　（４Ｈ，
ｍ）　、　４．４−４．０　（２Ｈ。
ｍ）　、　４．５　（２Ｈ，ｍ）　、　３．８−３．４
　（６Ｈ，ｍ）　、　３．１−２．８（４Ｈ，ｍ）　、
　１．９−０．６　（１９Ｈ，ｍ）。
手続補正書紡式） 昭和６１年ｉｏ月２４日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ａは、水素または▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｘは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼でありＲ＾２＿ａお よびＲ＾２＿ｂは同一かまたは異なつてよ く、水素、Ｗ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−または Ｗ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｐ
    （Ｗは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール、Ｃ＿
    ３＿〜＿７シクロアルキルまたはＣ＿１＿〜＿３アルキ
    ル、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロからなる群
    から独立に選択される５個 以下の基で置換されたＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルま
    たはアリールでありｎは０ 〜５であり、ｍは０〜２であり、ｐ は０〜２である）である。但し、Ｘ が−Ｏ−の場合、Ｒ＾２＿ａまたはＲ＾２＿ｂの１個だ
    けが存在する｝であり、 Ｂは、存在しないかグリシル、サルコシル または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１は以
    下で定義 される通りである）であり、 Ｄは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
    ｛Ｚは −（ＣＨ＿２）＿ｌ−（ｌは１または２である）または
    −Ｓ−である｝であり、 Ｅは、存在しないか▲数式、化学式、表等があります▼
    （ｍは１ 〜４であり、Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、
    アリール、アリールＣ＿１＿〜＿４アルキル、アリール
    部分がＣ＿１＿〜＿４アルキル、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロからなる群から選
    択される３個以下の基で置 換されたアリールＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはアリー
    ル、またはインドリルであ る）であり、 Ｇは、（１）▲数式、化学式、表等があります▼｛ｑは
    １ 〜４であり、ＸはＯまたはＨ、Ｈで あり、Ｒ＾４は水素または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（Ｒ＾９は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ヒド
    ロキシまたはＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルであり、Ｒ
    ＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール、アリ
    ールＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
    、トリフルオロメチル、ヒドロキ シ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロからなる群か
    ら選択される３個以下の基 で置換されたアリールＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはア
    リール、またはインドリル である）であり、Ｒ＾６はＣ＿３＿〜＿６アルキル、Ｃ
    ＿３＿〜＿７シクロアルキル、アリールまたはＣ＿１＿
    〜＿４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ
    ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロからなる群から選択
    される ３個以下の基で置換されたＣ＿３＿〜＿７シクロアルキ
    ルまたはアリールであり、 Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； （Ｘ′は水素、ＯＲ′＿４（Ｒ′＿４は水素、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、 アリールまたはアリールアルキルで あり各々アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、トリアルキルア ンモニウム、ヒドロキシ、アルコキ シ、アルキル、ハロまたは Ｒ＾４＿ａ−ＣＯ−Ｖ′−ＣＲ＾４＿ｂＲ＾４＿ｃ（Ｒ
    ＾４＿ａはアルキル、アルケニル、ア ルキニルまたはアリールであり、 Ｒ＾４＿ｂおよびＲ＾４＿ｃは水素、アルキル、アルケ
    ニルまたはアルキニルであり、 Ｖ′は−Ｏ−または−ＮＨ−である）か ら選択される３個以下の基で任意に 置換されることができる）、アミノ またはモノまたはジ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノで
    あり、Ｗ′は存在しないか −Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ＿２−であ る）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ″およびＸ′″は独立に存在しない か、Ｓであり、Ｗ″は存在しないか −ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等があります▼
    （Ｒ＾８は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルである）
    である）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼ （Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ホルミル、Ｃ＿
    １＿〜＿４アルカノイル、アロイル、カルボキシ、Ｃ＿
    １＿〜＿４アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニルま たはアリールＣ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニルであ
    る）である）または （２） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ｑは１〜４であり、ｑ′は０〜４で あり、Ｘは０またはＨ、Ｈであり、 Ｒ＾６は上記で定義した通りであり、 Ｒ＾３＾ａ水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ
    、カルボキシ、カルボキシエス テルまたはアミド、アミノ、モノ、 ジまたはトリ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノおよびグ
    アニジルからなる群から独 立に選択される１または２個の基で 置換されたＣ＿２＿〜＿３アルキル（該置換はアルキル
    鎖の最後の１または２個の 炭素原子で生じる）、アリール、 Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、またはＣ＿１＿〜＿４
    アルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロから選択
    される３個以下の基で置換 されたアリールまたはＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで
    あり）上記式の置換基は、 ２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ配置を有する｝で あり、 Ｊは（１）−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾７｛Ｙは−Ｎ
    Ｈ−、−Ｏ−または Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾７であり、ｎは０〜５であり
    、Ｒ＾７は水素（但しｎが０であり、 Ｒ＾７が水素である場合、ＧはＳｔａ以外 であり、ＥはＰｈｅ以外である）、ヒ ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シ
    クロアルキル、アリール、Ｃ＿１〜＿６アルキル、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキ シ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、アミノ、モノまたはジ
    −Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノおよびハロからなる群
    から独立に選択さ れる５個以下の基で置換されたアリ ール、Ｎ（Ｒ′）＿２（Ｒ′は同一かまたは異なつてよ
    く、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール、アリー
    ルＣ＿１＿〜＿４アルキル、複素環、または複素環Ｃ＿
    １＿〜＿４アルキルである）、Ｎ（Ｒ′）＾＋＿３Ａ＾
    −（Ｒ′は上記で定義した通りであり、Ａ＾−は対イオ ンである）、グアニジル、複素環、 Ｃ＿１＿〜＾６アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハロ、アリール、ア
    リールＣ＿１＿〜＿４アルキル、アミノおよびモノまた
    はジ− Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノからなる群から独立に選
    択される５個以下の基で置 換された複素環または同一かまたは 異なる別の複素環で置換された複素 環である）、 （２） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｙは上記で定義した通りであり、 ｎ＿ａは０または１であり、ｎ＿ｂは１ 〜４であり、ｎ＿ｃは０または１であ り、ｎ＿ｄは０または１であり、ｎ＿ｅ は０または１であり（但しｎ＿ｄが０ の場合ｎ＿ｅが１であることはできな い）、ｎ＿ｆは１〜４であり、Ｒ＾４は水 素または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９は
    水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ヒドロキシまたはＣ＿
    ３＿〜＿７シクロアルキルであり、Ｒ＾３は水素、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール、アリールＣ＿１＿
    〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、トリフルオ
    ロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよ
    びハロからなる群か ら選択される３個以下の基で置換さ れたアリールＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはアリールま
    たはインドリルである）で あり、Ｒ＾７およびＲ＾７＿ａは同一かまたは異なつて
    よく、上記Ｒ＾７と同様の意味 を有し、Ｒ＾７はさらに ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （Ｒ＾３は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルである）
    であることができる｝、 （３） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｙは上記で定義した通りであり、 ｎは０または１であり、Ｚ′は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０また
    は１で あり、Ｒ＾３は上記で定義した通りであ る）または（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（
    ｎは０ または１である）である｝または （４） （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、ｑ は１〜５であり、ｑ′は０〜５であり、 Ｒ＾１＾０は水素、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒ″）＿２′（Ｒ
    ″は同一かまたは異なつてよく、 水素またはＣ＿１＿〜４アルキルである）、グアニジル
    またはＮ＾＋（Ｒ”）＿３Ａ＾−（Ｒ″は上記で定義し
    た通りであり、Ａ＾−は 対イオンである）であり（但し、少 なくとも１つのＲ＾１＾０は水素ではない）、Ｒ＾１＾
    １はＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロア
    ルキル、アリール、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ
    ＿１＿〜＿４アルキルアミノ、アミノＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキル、モノ、ジまたはトリ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
    アミノ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ハロ、カルボキシ、
    カルボキシ エステルまたはアミド、カルボキシ −Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、カルボキシ−Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルコキシエステルまたはアミド、α−アミノカル
    ボキシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、α−アミノカルボキ
    シ− Ｃ＿１＿〜＿４アルキルエステルまたはアミド、カルボ
    キシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、カルボキシ−Ｃ＿１＿
    〜＿４アルキルエステルまたはアミド、グアニジルおよ
    びグアニジ ル−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルからなる群から独立に選択
    される３個以下の基で置換 されたアリール、カルボキシ、エス テルまたはアミド、スルホ、複素環 またはＣ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ、トリフル
    オロメチル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハロ、アリー
    ル、アリールＣ＿１＿〜＿４アルキル、アミノおよびモ
    ノまたは ジ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノからなる群から独立
    に選択される５個以下の基 で置換された複素環であり、Ｒ＿１＿２は 水素またはカルボキシ、エステルま たはアミドであり、Ｒ＾１＾３はカルボキ シエステルまたはアミド、スルホま たはアミノ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、モノ、ジまたは
    トリ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿４
    −アルキル、ハロ、カルボキシ、カルボキシエステルま
    たはアミ ド、カルボキシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、カルボキ
    シ−Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシエステルまたはアミド、
    α−アミノ−カル ボキシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、α−アミノカルボキ
    シ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルエステルまたはアミド、カ
    ルボキシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、カルボキシ−Ｃ＿
    １＿〜＿４アルキルエステルまたはアミド、グアニジル およびグアニジル−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルからなる群
    から選択される３個以下の 基で置換されたアリールであり、 Ｒ＾１＾４はカルボキシ、エステルまたは アミドである｝、 （ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼； または （ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼、 （Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、ｋ は０〜４であり、ｋ′は０または１で あり、ｋ″は０〜４、ｋ′″は０または １であり、Ｒ′は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルで
    あり、Ｒ″は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキルである
    ） （５） ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ＺはＮＨ、Ｎ−Ｒ＾７、Ｏ、Ｓまたは ＣＨＲ＾７であり、ｎ′は０〜５であり、 Ｒ＾７＾ａは水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
    ル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、アリール、Ｃ＿１
    ＿〜＿６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
    Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ
    ＿１＿〜＿４アルキルアミノ、およびハロからなる群か ら独立に選択される１〜５個の基で 置換されたアリール、Ｎ（Ｒ′）＿２（Ｒ′は同一かま
    たは異なつてよく、水素、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール、アリールＣ＿１＿
    〜＿４アルキル、複素環または複素環Ｃ＿１＿〜＿４ア
    ルキルである）、Ｎ（Ｒ′）＿３＾＋Ａ＾−（Ｒ′は上
    記で定義した通りであり、 Ａ＾−は対イオンである）、グアニジ ル、複素環、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハロ、
    アリール、アリー ルＣ＿１＿〜＿４アルキル、アミノおよびモノまたはジ
    −Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノ、からなる群から独立
    に選択される５個 以下の基で置換された複素環または 同一かまたは異なる別の複素環で置 換された複素環である｝であり、 Ｒ＾１は、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ヒドロキシ
    Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、アリール、Ｃ＿１＿〜＿４ア
    ルキル、トリフルオロメチル、ヒドロ キシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシおよびハロからなる群
    から選択される３個以下の 基で置換されたアリール、インドリ ル、４−イミダゾリル、アミノＣ＿２＿〜＿４アルキル
    、アシルＣ＿２＿〜＿４アルキル（アシルはＲ＾９▲数
    式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾９は上記で
    定義した通りである）、グアニジル Ｃ＿２＿〜＿３アルキルまたはメチルチオメチルであり
    、 不斉炭素原子のすべてはＳ配置であ るが、Ｂ、ＤおよびＧ置換基ではＳ またはＲ配置であることができる。〕 で表わされるペプチドおよびその医薬的に 許容できる塩。 ２、ペプチドが実質的に次の化合物からなる群から選択
    される化合物である特許請求の 範囲第１項記載のペプチド。 ＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｏ
    Ｅｔ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ＿２ＢＯＣ
    −ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ＮＨ＿２▲数式、
    化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｒ＝アルキル、ア
    リール、 −ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＨ＿２ＯＨ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｒ＝アルキル、ア
    リール、 −ＣＨ＿２ＯＨ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｒ＝Ｈ、 アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｃ＿６Ｈ＿１＿
    ２Ｏ＿５ＮＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｃ＿
    ６Ｈ＿１＿２Ｏ＿４ＮＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
    ＰＡ−Ｃ＿１＿２Ｈ＿２＿６Ｏ＿１＿０ＮＢＯＣ−Ｐｈ
    ｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−ＮＨ−ｉ−ＢｕＢＯ
    Ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−
    ＮＨ−ｉ−ＢｕＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−
    ＬｙｓＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（
    ＣＢＺ）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ
    ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ（ＯＢＺ
    ）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−ＰｒｏＢＯＣ
    −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−（４−ｉ−Ｐｒｏ）Ｐ
    ｒｏＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（
    ２Ｓ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＡＣ
    ＨＰＡ−ＮＨ〔（２Ｓ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−Ｐｈ
    ｅ−Ａｒｇ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ〔（２Ｓ）−メチル〕ブ
    チルＢＯＣ−Ｐｈｅ−〔（Ｓ）−４−ヒドロキシブチル
    ）〕Ｇｌｙ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ− ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ
    ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ＡＣＨＰ
    Ａ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ
    −Ｎｖａ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブ
    チルＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（
    ２Ｓ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−Ｐｈｅ−（Ｓ−Ｍｅ）
    Ｃｙｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチ
    ル ＢＯＣ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ
    ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−（ｐ−ＯＣＨ＿３）Ｐｈｅ
    −Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブ
    チル ＢＯＣ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ
    ）−メチル〕ブチルＢＯＣ−〔３−（１−ナフチル）〕
    Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ〔（２Ｓ）−メチル
    〕ブチル ＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ
    ）−メチル〕ブチル ＢＯＣ−（ｐ−￥ｎ￥−Ｐｒ）Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
    ＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ＣＢＺ−〔３−（１−ナフチル）Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＡＣ
    ＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ｉ−ＰＲＯ＿２Ｃ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
    −〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ＥｔＯ＿２Ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔
    （２Ｓ）−メチル〕ブチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フエニルプロピオニル−Ｈ
    ｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル Ｓ−ベンジルチオアセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
    −〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（
    ２ＳＯ−メチル〕ブチル Ｂｉｓ−（ナフチルメチル）アセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
    ＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル Ｂｉｓ−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）アセチル−
    Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチ
    ル ２−フエニルアミノ−３−フエニルプロピ オニル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチ
    ル〕ブチル ２−フエニルオキシ−３−フエニルプロピ オニル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチ
    ル〕ブチル ２−フエニルチオ−３−フエニルプロピオ ニル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル
    〕ブチル １，３−ジフエニルプロピルオキシカルボニル−Ｈｉｓ
    −ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ２−（１，３−ジフェニル）プロピルオキシカルボニル
    −Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブ
    チル ２−フエニルチオ−３−（１−ナフチル） プロピオニル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）
    −メチル〕ブチル 〔２−ベンジル−２（３，４−ジヒドロキシ）ベンジル
    〕アセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−
    メチル〕ブチル 〔２−ベンジル−２−（４−イソプロピル オキシ）ベンジル〕アセチル−Ｈｉｓ− ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチルＢＯＣ
    −Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−〔５−アミノ−６−シクロヘキシル
    −４−ヒドロキシ−２−イ ソプロピル〕ヘキサノイル２（Ｓ）−アミノブタン ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−〔５−アミノ−６−シクロヘ
    キシル−４−ヒドロキシ−２−イ ソブチル〕ヘキサノイル２（Ｓ）アミノブタン ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−〔５−アミノ−２−ベンジル
    −６−シクロヘキシル−４−ヒド ロキシ〕ヘキサノイル２（Ｓ）−アミノブタン ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−〔５−アミノ−６−シクロヘ
    キシル−２−シクロヘキシル−４ −ヒドロキシ〕ヘキサノイル２（Ｓ）−アミノブタン ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フエニルプロピル−ＨｉＳ
    −ＡＣＨＰＡ−ＮＨ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル Ｓ−ベンジルチオアセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−ＮＨ
    −〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｌｙｓ−Ｎ
    Ｈ〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｉｌｅ−Ｎ
    Ｈ〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−Ｈｉｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｉｌｅ−Ｎ
    Ｈ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ジベンジルアセチル−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰＡ−Ｉｌｅ−Ｎ
    Ｈ−〔（２Ｓ）−メチル〕ブチル ビス−（ナフチルメチル）アセチル−Ｌｙｓ−ＡＣＨＰ
    Ａ−Ｌｙｓ ３、医薬担体および特許請求の範囲第１項記載のペプチ
    ドの治療上有効量を包含してい るレニン関連高血圧症を治療するための医 薬組成物。 ４、医薬担体および特許請求の範囲第２項記載のペプチ
    ドの治療上有効量を包含してい るレニン関連高血圧症を治療するための医 薬組成物。 ５、特許請求の範囲第１項記載のペプチドの治療上有効
    量を治療を必要としている患者 に投与することを特徴とするレニン関連高 血圧症の治療方法。 ６、特許請求の範囲第２項記載のペプチドの治療上有効
    量を治療を必要としている患者 に投与することを特徴とするレニン関連高 血圧症の治療方法。 ７、医薬担体および特許請求の範囲第１項記載のペプチ
    ドの治療上有効量を包含してい るレニン関連過アルドステロン症を治療す るための医薬組成物。 ８、特許請求の範囲第１項記載のペプチドの治療上有効
    量を治療を必要としている患者 に投与することを特徴とするレニン関連過 アルドステロン症の治療方法。 ９、特許請求の範囲第１項記載のペプチドを低血症性の
    用量レベルで一回の服用量とし て患者に投与した後、該患者の血圧を監視 することを特徴とする患者のレニン関連高 血圧症の存在を決定する方法。 １０、式 Ａ゜−Ｂ゜−Ｄ゜−Ｅ゜−Ｇ゜ （ I ゜） 〔式中 Ａ゜は水素またはＲ゜＿ａ−、Ｒ゜＿ｂＣＯまたはＲ゜
    ＿ｂＳＯ＿２−（Ｒ゜＿ａおよびＲ゜＿ｂはアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、 アリール、複素環、アリールオキシア ルキル、複素環オキシアルキル、アリ ールアルキル、複素環アルキル、複素 環オキシアルキルであり、Ｒ゜＿ａおよび Ｒ゜＿ｂはアミノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロおよび
    アルコキシ基から選択され る３個以下の基で置換することができ る）であり、 Ｂ゜およびＤ゜は独立に存在しないかまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼ であることができ、但しＢ゜またはＤ゜の １つだけが存在しなくてもよく、 Ｅ゜は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｇ゜は−Ｒ＾３′または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾１′はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、複素環、複素環アルキル、 （各々アルキル、ハロ、アミノおよび アルコキシ基から選択される３個以下 の基で置換することができる）であり、 ｎ′は０または１であり、 Ｒ＾２′は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、シクロア ルケニル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アリールアルキル、複素環、 複素環アルキル（各々、アルキル、ヒ ドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノおよびアルコ キシから選択される３個以下の基で置 換することができる）であり、 Ｒ＾３′は、ＯＨ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾３′＿ａ、ＮＲ
    ＾３′＿ａＮ＾３′＿ｂ、ＯＲ＾３′＿ｃ（Ｒ＾３′＿
    ａ、Ｒ＾３＿ｂ、およびＲ＾３′＿ｃは独立にアルキル
    、アルケニル、アルキニル、 シクロアルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリール、 アリールアルキル、複素環、複素環ア ルキル（各々、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、トリアルキル アンモニウム、ヒドロキシ、アルコキ シ、アリールオキシ、アリールアルコ キシルまたはハロから選択される３個 以下の基で置換することができる）で あり、Ｒ＾３′＿ｃはまたＲ＾３′＿ｄ−ＣＯ−Ｖ′−
    ＣＲｅ＾３′Ｒ＾３′＿ｆ（Ｒ＾３′＿ｄはアルキルま
    たはアリールであり、Ｒ＾３′＿ｅおよびＲ＾３′＿ｆ
    は水素またはアルキルでありＶ′は−Ｏ−または−ＮＨ
    −で ある）であることができ、 Ｒ＾４′は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
    アリール、アリールアルキル （各々アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、トリアルキルアンモニ ウム、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ またはアルキル基から選択される３個 以下の基で置換することができる）で あり、またＲ＾４′＿ａ−ＣＯ−Ｖ′−ＣＲ＾４′＿ｂ
    Ｒ＾４′＿ｃ（Ｒ＾４′＿ａはアルキル、アルケニルま
    たはアルキニルまたはアリールであり、 Ｒ＾４′＿ｂおよびＲ＾４′＿ｃは水素、アルキル、ア
    ルケニルまたはアルキニルであり、 Ｖ′は−Ｏ−または−ＮＨ−である）であることができ
    、 Ｒ＾５′は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、シクロア ルケニル、アリール、シクロアルキル アルキル、アリールアルキル、複素環、 複素環アルキル、アリールオキシアル キル、複素環オキシアルキル、複素環 オキシ（各々アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、トリアルキルアン モニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アルキルチオ、アリールチオ、チオー ル、グアニジノ、カルボキサミドおよ びＣ＿２〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ基から選択される
    ３個以下の基で置換されるこ とができる）であり、 Ｒ＾６′は、水素、メチルであり、 Ｒ＾７′は、Ｒ＾５′であることができ、さらにＮＲ＾
    ３′と一緒に結合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾７′＿ａは水素、フェニル、ヒドロキシフェニル
    であり、Ｘ゜は−Ｓ−または −ＣＨ＿２−または−ＣＨ−Ｒ＾７＿ｂであり、ｍは１
    または２であり、Ｒ＾７＿ｂはシクロヘキシル、フェニ
    ルチオであり、Ｗ゜とＺ゜は、 単結合または−ＣＨ＿２である）で表わさ れる環状アミノ酸であることができ、 Ｒ＾３′は、水素、メチルおよびシクロペンチル、イン
    ダニルを包含するシクロアル キルであり、Ｒ＾３′がシクロアルキルの 場合、Ｒ＾６′とＲ＾７′は共に水素である。 Ｒ＾９′は、ヒドロキシ、ＯＲ＾３′＿ａ、−ＮＨ＿２
    、−ＮＨＲ＾３′＿ａ、ＮＲ＾３′＿ｂＲ＾３′＿ｂ（
    Ｒ＾３′＿ａとＲ＾３′＿ｂは上記で定義した通りであ
    り、Ａ゜とＢ゜ が共に存在しない場合、Ｒ＾９′は ▲数式、化学式、表等があります▼であることが できる。〕 で表わされるペプチドおよびその医薬的に 許容できる塩。 １１、Ｂ゜が存在しない特許請求の範囲第１０項記載の
    ペプチド。 １２、Ｒ＾１′が−ＣＨ＿２−シクロヘキシルである特
    許請求の範囲第１０項記載のペプチド。 １３、Ｒ＾６′がＨであり、ｎ′が１である特許請求の
    範囲第１２項記載のペプチド。 １４、Ｒ＾２′が−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿２
    −ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿２−シクロヘキシル
    であり、Ｒ＾４′がＨである特許請求の範囲第１３項記
    載のペプ チド。 １５、Ｒ＾６′がＨであり、Ｒ＾２′がＨであり、ｎ′
    が０であり、Ｒ＾４′がＨである特許請求の範囲第１３
    項記載のペプチド。 １６、〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−２−アミ
    ノ−３−（１−ナフチル）− プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２ −カルボキシ−４−メチルペンチルホ スフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− カルボキシ−３−メチルブチルホスフ ィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−２−アミノ−３−（１−ナフチ ル）プロピオニル）ヒスチジル）−１ −アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 ２−カルボキシ−３−メチルブチルホ スフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− カルボメトキシ−４−メチルペンチル ホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− カルボキサミド−４−メチルペンチル ホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−２−アミノ−３−（１−ナフチ ル）プロピオニル）ヒスチジル）−１ −アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 ２−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド −３−メチルブチルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−フエニ ルアラニル−ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− カルボキシ−４−メチルペンチルホス フィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−フエニ ルアラニル−ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− （Ｎ−ベンジル）カルボキサミド−４ −メチルペンチルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−フエニ ルアラニル−フエニルアラニル）−１ −アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 ２−カルボキサミド−４−メチルペン チルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕カル ボメトキシメチルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕カル ボキシメチルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕カル ボキサミドメチルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ− ２−アミノ−３−（１−ナフチル）プ ロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− カルボキシ−３−シクロヘキシルプロ ピルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−ヒスチ ジル）−１−アミノ−２−シクロヘキ シルエチル〕２−カルボキシ−４−メ チルペンチルホスフィン酸 〔Ｎ−（フエニルアラニル）−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２− カルボキシ−３−メチルブチルホスフ ィン酸 〔Ｎ−（リシル）−１−アミノ−２−シ クロヘキシルエチル〕２−カルボキシ −３−メチルブチルホスフィン酸 〔Ｎ−（Ｎα−１−ナフチルオキシアセ チル−リシル）−１−アミノ−２−シ クロヘキシルエチル〕２−カルボキシ −３−メチルブチルホスフィン酸 メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾ キシ−２−アミノ−３−（１−ナフチ ル）プロピオニル）ヒスチジル）−１ −アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 ２−カルボキシ−４−メチルペンチル ホスフィネート メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−カルボベンゾ キシ−２−アミノ−３−（１−ナフチ ル）プロピオニル）ヒスチジル）−１ −アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕 カルボメトキシメチルホスフィネート および エチル〔Ｎ−（Ｎ−３−フエニルプロピ オニル−フエニルアラニル）−１−ア ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２ −カルボメトキシ−３−メチルブチル ホスフィネート から選択される特許請求の範囲第１０項記 載の化合物。 １７、特許請求の範囲第１０項記載の化合物を含有する
    高血圧症または欝血性心麻痺を治 療するための医薬組成物。 １８、特許請求の範囲第１０項記載の化合物の有効量を
    投与することによる高血圧症また は欝血性心麻痺の治療方法。 １９、投与方法が経口である特許請求の範囲第１８項記
    載の方法。 ２０、特許請求の範囲第１または１０項記載の化合物お
    よび実質的に次の薬剤からなる群 から選択される１種以上の抗高血圧剤を含 有する高血圧症を治療するための医薬組成 物 ￥利尿剤￥：アセタゾールアミド、アミロリド、ベンド
    ロフルメチアジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロ
    ロチアジド、クロルタリ ドン、シクロチアジド、エタクリニツクア シツド、フロセミド、ヒドロクロロチアジ ド、ヒドロフルメチアジド、インダクリノ ン（ラセミ混合物または（＋）か（−）の鏡像異性体単
    独または各々操作比例えば９：１の該 鏡像異性体）、メトラゾン、メチクロチア ジド、ムゾリミン、ポリチアジド、キネタ ゾン、ナトリウムエタクリネート、ナトリ ウムニトロプルシツド、スピロノラクトン、チクリナフ
    エン、トリアムテレン、トリク ロルメチアジド、 ￥α−アドレナリン遮断剤￥：ダイベナミン、フエント
    ールアミン、フエノキシベンザミ ン、プラゾシン、トラゾリン ￥β−アドレナリン遮断剤￥：アテノロール、メトプロ
    ロール、ナドロール、プロプラノ ロール、チモロール、 （（±）−２−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
    −ヒドロキシプロポキシ〕−２−フ ランアニリド）（アンカロロール） （２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ− ３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベ ンゾフランＨＣｌ）（ベフノロール） （（±）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（
    ２−シクロプロピルメトキシエ チル）−フェノキシ）−２−プロプラノ ールＨＣｌ）（ベタキソロール） （１−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−
    ３−（ｍ−トリルオキシ）− ２−プロパノールＨＣｌ）（ベバントロー ル） （（（±）−１−（４−（（２−イソプロポキシエトキ
    シ）メチル）フェノキシ）−３ −イソプロピルアミノ−２−プロパノー ル）フマレート）（ビソプロロール） （４−（２−ヒドロキシ−３−〔４−（フ ェノキシメチル）−ピペリジノ〕プロポ キシ）−インドール） （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
    フェノキシ）−エチルアミノ −２−プロパノール （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（
    （２−メチル−１Ｈ−インドー ル−４−イル）オキシ）−２−プロパノ ールベンゾエート）（ポピンドロール） （１−（２−エキソビシクロ〔２，２，１〕−ヘプト−
    ２−イルフエノキシ）−３−〔 （１−メチルエチル）−アミノ〕−２− プロパノールＨＣｌ）（ボルナプロロール）（Ｏ−〔２
    −ヒドロキシ−３−〔（２−イ ンドール−３−イル−１，１−ジメチルエ チル）アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニト リルＨＣｌ）（ブシンドロール） （α−〔（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）メチル〕−７−エ
    チル−２−ベンゾフランメタノ ール）（ブフラロール） （３−〔３−アセチル−４−〔３−（ｔｅｒｔブチルア
    ミノ）−２−ヒドロキシプロピ ル〕フェニル〕−１，１−ジエチルウレア ＨＣｌ）（セリプロロール） （（±）−２−〔２−〔３−〔（１，１−ジメチルエチ
    ル）アミノ〕−２−ヒドロキシプ ロポキシ〕フェノキシ〕−Ｎ−メチルア セトアミドＨＣｌ）（セタモロール） （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２ −イソプロピルアミノプロパノール）） （（±）−３′−アセチル−４′−（２−ヒドロキシ−
    ３−イソプロピルアミノプロポキシ） アセトアニリドＨＣｌ）（ジアセトロール）（メチル−
    ４−〔２−ヒドロキシ−３− 〔（１−メチルエチル）アミノプロポキ シ〕〕−ベンゼンプロパノエートＨＣｌ） （エスモロール） （エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルイン タン−４−イルオキシ）−３−イソプロ ピルアミノブタン−２−オール） （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔Ｏ−（２−
    プロピニルオキシ）フェノキシ〕 −２−プロパノール（パルゴロール） （１−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔Ｏ−（６−
    ヒドラジノ−３−ピリダジニ ル）フェノキシ〕−２−プロパノールジ ＨＣｌ）（プリジジロール） （（−）−２−ヒドロキシ−５−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシ−２−〔（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプロ
    ピル）アミノ〕エチル〕 ベンズアミド （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ −３−（イソプロピルアミノ）−プロポ キシ〕−７−メチル−５Ｈ−フロ〔３，２ −ｇ〕〔１〕−ベンゾピラン−５−オン） （イプロクロロ−ル） （（−）−５−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒド
    ロキシプロポキシ〕−３，４−ジヒド ロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンＨＣｌ） （レボブノロ−ル） （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ ルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベンズ イソチアゾ−ルＨＣｌ） （４−〔３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
    キシプロポキシ〕−Ｎ−メチル イソカルボスチリルＨＣｌ） （（±）−Ｎ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
    プロピルアミノプロポキシ）− フェニル〕エチル−Ｎ′−イソプロピルウ レア）（パフエノロール） （３−〔〔（２−トリフルオロアセトアミ ド）エチル〕アミノ〕−１−フエノキシ プロパン−２−オール） （Ｎ−（３−（Ｏ−クロロフェノキシ）− ２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（４′−クロロ−２
    ，３−ジヒドロ−３−オキソ− ５−ピリダジニル）エチレンジアミン） （（±）−Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ
    −３−〔（１−メチルエチル） アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ブタン アミド）（アセブトロ−ル） （（±）−４′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
    ２−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ 〔シクロヘキサン−１，２′−インダン〕−１′−オン
    ）（スピレンドロ−ル） （７−〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔 （２−メチルインドール−４−イル）オ キシ〕プロピル〕アミノ〕ブチル〕チオ フィリン）（チオプロロール） （（±）−１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−３−（チオク
    ロマン−８−イルオキシ）−２−プ ロパノ−ル）（タータトロール） （（±）−１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−３−（２，３
    −キシリルオキシ）−２−プロパノー ルＨＣｌ）（キシベノロール） （８−〔３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
    キシプロポキシ〕−５−メチル クマリン）（ブクモロール） （２−（３−（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−２−ヒドロ
    キシプロポキシ）ベンゾニトリ ルＨＣｌ）（ブニトロロール） （（±）−２′−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−
    ２−ヒドロキシプロポキシ−５′−フル オロブチロフェノン）（ブトフイロロー ル） （１−（カルバゾル−４−イルオキシ）− ３−（イソプロピルアミノ）−２−プロ パノール）（カラゾロール） （５−（３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
    ）プロポキシ−３，４−ジヒドロ カルボスチリルＨＣｌ）（カルテオロール）（１−（ｔ
    ｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフェ
    ノキシ）−２−プロパ ノール）（クロラノロール） （１−（インデン−４（または７）−イル オキシ）−３−（イソプロピルアミノ） −２−プロパノールＨＣｌ）（インデノロ ール） （１−イソプロピルアミノ−３−〔（２− メチルインドール−４−イル）オキシ〕 −２−プロパノール）（メピンドロール） （１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
    ノキシ）−３−イソプロピルア ミノプロパン−２−オール）（メチプラ ノロール） （１−（イソプロピルアミノ）−３−（Ｏ −メトキシフェノキシ）−３−〔（１− メチルエチル）アミノ〕−２−プロパノ ール）（モプロロール） 〔（１−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）−３−〔（５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−ジヒドロキシ−
    １−ナフチル）オキシ〕 −２−プロパノール〕（ナドロール） （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
    −〔（１，１−ジメチルエチル） アミノ〕−２−プロパノールスルフェー ト（２：１））（ペンブトロール） （４′−〔１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メ
    タンスルホンアニリド）（ソ タロール） （２−メチル−３−〔４−（２−ヒドロキ シ−３−ｔｅｒｔ．ブチルアミノプロポキシ）フェニル
    〕−７−メトキシ−イソキノリ ン−１−（２Ｈ）−オン） （１−（４−（２−（４−フルオロフェニ ルオキシ）エトキシ）フェノキシ）−３ −イソプロピルアミノ−２−プロパノー ルＨＣｌ） （（−）−ｐ−〔３−〔（３，４−ジメトキシフエネチ
    ル）アミノ〕−２−ヒドロキシプ ロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリ ル）（パクリノロール） （（±）−２−（３′−ｔｅｒｔ．ブチルアミノ−２′
    −ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５′ −カルバモイル−２′−チエニル）チアゾ ールＨＣｌ）（アロチノロール） （（±）−１−〔ｐ−〔２−（シクロプロピルメトキシ
    ）エトキシ〕フェノキシ〕−３ −（イソプロピルアミノ）−２−プロパ ノール）（シクロプロロール） （（±）−１−〔（３−クロロ−２−メチルインドール
    −４−イル）オキシ〕−３−〔 （２−フェノキシエチル）アミノ〕−２ −プロパノール）（インドパノロール） （（±）−６−〔〔２−〔〔３−（ｐ−ブトキシフエノ
    キシ）−２−ヒドロキシプロピ ル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−１，３− ジメチルウラシル）（ピレポロール） （４−（シクロヘキシルアミノ）−１−（ １−ナフトレニルオキシ）−２−ブタノ ール） （１−フエニル−３−〔２−〔３−（２− シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ ロピル〕アミノエチル〕ヒダントインＨ Ｃｌ） （３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソ
    プロピルアミノプロポキシ） −３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン）（ニプラドロール） ￥αおよびβ−アドレナリン遮断剤￥ （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−〔Ｏ−
    〔２−（３−メチル−５−イソキサ ゾリル）ビニル〕フェノキシ〕−２−プ ロパノール）（イソキサプロロール） （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（ ２−ニトロキシエトキシ）フェノキシ） −２−プロパノールＨＣｌ） （４−ヒドロキシ−α−〔〔３−（４−メ トキシフェニル）−１−メチルプロピル〕 アミノメチル〕−３−（メチルスルフィ ニル）−ベンズメタノールＨＣｌ）（スル フイナロール） （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔２−（ Ｏ−メトキシフェノキシ）エチル〕アミ ノ〕エチル〕−２−メチルベンゼンスル ホンアミドＨＣｌ） （５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ〕 エチル〕サリチルアミドＨＣｌ（ラベタ ロール） （１−（（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ −インドール−４−イル）オキシ）−３ −（（２−フェノキシエチル）アミノ） −２−プロパノール−マロン酸水素） （イフエンドロール） （４−（２−ヒドロキシ−３−〔（１−メ チル−３−フェニルプロピル）アミノ〕 プロポキシ）ベンゼンアセトアミド） （１−〔３−〔〔３−（１−ナフトキシ） −２−ヒドロキシプロピル〕−アミノ〕 −３，３−ジメチル−プロピル〕−２−ベ ンズイミダゾリノン） （３−（１−（２−ヒドロキシ−２−（４ −クロロフェニルエチル）−４−ピペリ ジル）−３，４−ジヒドロキシ）キノキソ リン−２（１Ｈ）−オン） ＣＮＳ作用剤：クロニジン、メチルドパ、 ￥アドレナリンニューロン遮断剤￥：グアネチジン、レ
    セルピンおよびレスシナミンの ような他のラウオルフイアアルカロイド 類 ￥血管拡張剤￥：ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
    シジル、 ￥カルシウム経路遮断剤￥ α−〔３−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
    チル〕メチルアミノ〕プロピ ル〕−３，４−ジメトキシ−α−（１−メ チルエチル）ベンゼンアセトニトリル （ベラパミル） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニト
    ロフェニル）−３，５−ピリジン ジカルボン酸ジメチルエステル（ニフエ ジピン） ２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン（
    パーヘキシリン） Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル） −フェニルベンゼンプロパンアミン（プ レニルアミン） ３−（アミノスルホニル）−４−クロロ− Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミ ド（インダパミド） （２′−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
    ルプロピオフェノン（エタフ エノン） （４−〔４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
    ル〕−Ｎ−（２，６−ジメチル フエニル）−１−ピペラジンアセトアミ ド）（リドフラジン） （２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド）エチルメチ
    ル−２，６−ジメチル−４−（ ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ −３，５−ピリジンジカルボキシレ−トＨ Ｃｌ）（ニカルジピン） （Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，
    ４−ジメトキシフェニル）−Ｎ −メチル−ｍ−ジチアン−２−プロピル アミン−１，１，３，３−テトラオキシド）（チアパミ
    ル） （５，６−ジメトキシ−２−（３−〔（α−（３，４−
    ジメトキシ）フェニルエチル） メチルアミノ〕プロピル）フタルイミジ ン）（ハリパミル） （β−〔（２−メチルプロポキシ）メチル〕−Ｎ−フエ
    ニル−Ｎ−フエニルメチル− １−ピロリジンエタンアミンＨＣｌ水和 物）（ベプリジル） （（＋）−シス−３−（アセチルオキシ）−５−〔２−
    （ジメチルアミノ）エチル〕− ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ ェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４ −（５Ｈ）−オン）（ジルチアゼム） （（Ｅ）−１−〔ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メチ
    ル〕−４−シンナミルピペラジ ンジＨＣｌ）（フルナリジン） （５−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
    ノ〕−２−イソプロピル−２ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリ
    ル、（ガロパミル） （エチルメチル（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
    −ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカ
    ルボキシレート（フェ ロジピン） （イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒド
    ロ−２，６−ジメチル−４−（ ３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン カルボキシレ−ト）（ニモジピン） （３−エチル−５−メチル−１，４−ジヒドロ−２，６
    −ジメチル−４−（３−ニトロ フェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボ キシレート）（ニトレンジピン） ￥アンギオテンシン I 転化酵素阻害剤￥ １−（３−メルカプト−２−メチル−１− オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カプ トプリル） （１−（４−エトキシカルボニル−２，４ （Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）−イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸 （２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニ ル）−３−フェニル−プロピル〕アミノ〕 −１−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−３−イソキノリンカルボン 酸 （（Ｓ）−１−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）
    −３−フェニルプロピル〕アミ ノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒド ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ＨＣｌ） （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル
    −１−オキソプロピル）チオ −ル−２−メチル−１−オキソプロピル） グリシン）（ピバロプリル） （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ フェニル）−３−（３−メルカプトプロ ピオニル）−４−チアゾリジンカルボン 酸 （１−（Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル〕−（Ｓ）−アラニル）−シス，シン−
    オクタヒドロインド ール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣｌ） （（−）−（Ｓ）−１−〔（Ｓ）−３−メルカプト−２
    −メチル−１−オキソプロピル〕インド リン−２−カルボン酸） （〔１（Ｓ），４Ｓ〕−１−〔３−（ベンゾイルチオ）
    −２−メチル−１−オキソプロ ピル〕−４−フエニルチオ−Ｌ−プロリ ン （３−（〔１−エトキシカルボニル−３− フェニル−（１Ｓ）−プロピル〕アミノ） −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（
    ３Ｓ）−ベンズアゼピン−１− 酢酸ＨＣｌ） （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプ ロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−システ イン）およびＳ−メチル類似体 （Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
    プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ −プロリンマレエート）（エナラプリル） Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル
    〕−Ｌ−アラニル−１−プロリ ン Ｎ＾２−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
    ピル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン （リシノプリル） ￥他の抗高血圧剤￥：アミノフィリン、クリプテナミン
    酢酸塩およびタンニン酸塩、デセ ルピジン、メレメトキシリンプロカイン、 パルギリン、トリメタフアンカムシレート、およびその
    医薬塩およびエステル形態を包 含する。〕。
JP61172937A 1985-07-24 1986-07-24 ペプチド酵素阻害剤 Pending JPS6330498A (ja)

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